Yeytuo, Injektionsvätska, lösning 464 mg

Dosering

Yeytuo ska förskrivas av vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hiv-prevention.

Varje injektion ska administreras av sjukvårdspersonal.

Alla personer måste screenas för hiv-1 innan behandling med lenakapavir påbörjas, före varje efterföljande injektion och dessutom när det anses vara kliniskt lämpligt (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Ett kombinerat antigen/antikroppstest och ett hiv-RNA-baserat test ska vara negativa. Förskrivare rekommenderas att utföra båda testerna, även om resultatet av det hiv-RNA-baserade testet blir tillgängligt efter insättningen av lenakapavir. Om en kombinerad teststrategi som inbegriper båda testerna inte är tillgänglig ska testningen följa lokala riktlinjer.

Innan Yeytuo-behandling påbörjas ska hälso- och sjukvårdspersonal identifiera personer för vilka det erforderliga doseringsschemat- för inledande behandling och fortsatta injektioner var sjätte månad- är lämpligt, samt informera dem om vikten av att komma på de schemalagda doseringsbesöken (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Doseringsschemat för vuxna och ungdomar som väger minst 35 kg består av en erforderlig inledande dosering (subkutana injektioner och orala tabletter) följt av fortsättningsdosering (subkutana injektioner) en gång var sjätte månad (tabell 1).

Orala tabletter kan tas med eller utan mat (se produktresumén för Yeytuo tablett).

Tabell 1: Doseringsschema för inledande behandling och fortsättningsbehandling med lenakapavir

a    Det fullständiga doseringsschemat för inledande behandling, bestående av subkutana injektioner och orala tabletter, krävs: effekten av lenakapavir har endast fastställts med detta doseringsschema.

b    Två injektioner, varav den andra injektionen minst 5 centimeter från den första (se Administreringssätt).

c    Från dagen för den senaste injektionen.

Missad dos

Förväntade försenade injektioner

Om den planerade 6-månadersinjektionen förväntas bli försenad med mer än 2 veckor under fortsättningsbehandlingen kan lenakapavir-tabletter användas som en tillfällig oral överbryggande behandling (i upp till 6 månader vid behov) tills injektionerna återupptas. Oral överbryggande behandling ska påbörjas inom 26 till 28 veckor efter den sista injektionen. Doseringsschemat är 300 mg (1 tablett) som tas peroralt en gång var sjunde dag. Återuppta fortsättningsbehandlingens injektion inom 7 dagar efter den sista perorala dosen (se tabell 1).

Missade injektioner

Om mer än 28 veckor har gått sedan den senaste injektionen under den fortsatta behandlingsperioden, och lenakapavir-tabletter inte har tagits som oral överbryggande behandling, ska doseringsschemat för inledande behandling börjas om från dag 1 (se tabell 1).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av lenakapavir krävs för äldre personer. Det finns begränsade data om användningen av lenakapavir hos personer från 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av lenakapavir krävs för personer med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance (CrCl) ≥ 15 ml/min). Lenakapavir har inte studerats hos personer med terminal njursjukdom (CrCl < 15 ml/min eller som står på njurersättningsterapi) (se avsnitt Farmakokinetik). Därför ska lenakapavir användas med försiktighet hos dessa personer.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av lenakapavir krävs för personer med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Lenakapavir har inte studerats hos personer med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt Farmakokinetik). Lenakapavir ska därför användas med försiktighet hos dessa personer.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för lenakapavir för barn och ungdomar som väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för subkutan användning.

Lenakapavir-injektioner får endast administreras subkutant i buken eller låret (två injektioner, varav den andra injektionen minst 5 centimeter från den första) av hälso- och sjukvårdspersonal (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Administrera INTE intradermalt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För anvisningar gällande beredning och administrering, se ”Bruksanvisning” i bipacksedeln. ”Bruksanvisning” återfinns också som ett medföljande kort i injektionssetet.

Efter injektion av lenakapavir bildas en subkutan läkemedelsdepå varigenom lenakapavir långsamt frisätts från administreringsstället. Hos vissa personer kan detta leda till en knöl på injektionsstället (se avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Förebyggande strategi

Yeytuo ska endast användas för att förebygga hiv-1-infektion hos personer som har bekräftats vara hiv-negativa. Hiv-1-statusen ska vara kontrollerat negativ innan lenakapavir sätts in. Personer ska testas på nytt för hiv-1 före varje efterföljande injektion av lenakapavir, och dessutom vid behov.

Om nylig (< 1 månad) exponering för hiv-1 misstänks eller kliniska symtom som överensstämmer med akut hiv-1-infektion föreligger ska hiv-1-statusen kontrolleras på nytt.

Yeytuo ska användas för att förhindra hiv-1-infektion som en del av en strategi för att minska risken för sexuellt överförbara infektioner. Personer ska identifieras för vilka det erforderliga doseringsschemat för inledande behandling och fortsatta injektioner var sjätte månad är lämpligt. Underlåtenhet att följa det erforderliga doseringsschemat för inledande behandling och fortsättningsbehandling (se avsnitt Dosering) kan leda till hiv-1-infektion. Personer ska få rådgivning och stöd för att säkerställa följsamhet till administrationsschemat för lenakapavir, om användning av andra åtgärder för att förebygga sexuellt överförbara infektioner, samt om vikten av att testa sig för hiv-1 och andra sexuellt överförbara infektioner.

Genomsnittliga plasmakoncentrationer av lenakapavir associerade med signifikant antiviral aktivitet uppnåddes på dag 2 av den nödvändiga initiala doseringen, och bibehölls under doseringsintervallet på 26 veckor (se avsnitt Farmakokinetik). Den exakta tiden från start av lenakapavir för hiv-1 PrEP till maximalt skydd mot hiv-1-infektion är okänd.

Risk för resistens

Lenakapavir kanske inte alltid är effektivt för att förebygga hiv-1-infektion (se avsnitt Farmakodynamik). Det finns en risk för att utveckla resistens mot lenakapavir om en person får hiv-1 antingen före eller under behandling med Yeytuo, eller efter avslutad behandling med Yeytuo. För att minimera denna risk är det viktigt att bekräfta hiv-1-negativ status före varje efterföljande injektion, och dessutom när det anses vara kliniskt lämpligt. Yeytuo utgör inte ensamt en komplett behandlingsregim för hiv-1 och mutationer har uppstått hos vissa personer med oupptäckt hiv-1-infektion som endast tagit Yeytuo. Personer som bekräftas ha hiv-1 måste omedelbart påbörja en fullständig hiv-1-behandlingsregim för att minska risken för att utveckla resistens.

Långverkande egenskaper

Restkoncentrationer av lenakapavir kan finnas kvar i den systemiska cirkulationen hos personer under längre perioder (upp till 12 månader eller längre).

Dessa koncentrationer kan påverka exponeringen av andra läkemedel (d.v.s. känsliga CYP3A- eller P-gp-substrat) som sätts in inom 9 månader efter den sista subkutana dosen av lenakapavir (se avsnitt Interaktioner).

Om lenakapavir-behandlingen avbryts och det är kliniskt lämpligt att fortsätta med PrEP ska alternativa former av PrEP övervägas och påbörjas inom 28 veckor efter den sista lenakapavir-injektionen.

Reaktioner på injektionsstället

Reaktioner på injektionsstället vid felaktig administrering

Felaktig administrering (intradermal injektion) har förknippats med allvarliga reaktioner på injektionsstället, inklusive nekros och sår. Injektioner av Yeytuo ska endast administreras subkutant (se avsnitt Dosering).

Långdragna eller permanenta knutor och indurationer på injektionsstället

Administrering av Yeytuo kan resultera i lokala reaktioner på injektionsstället, som knutor och indurationer. Hälso- och sjukvårdspersonal ska informera patienterna om att knutor och indurationer på injektionsstället kan ta längre tid att gå tillbaka än andra reaktioner på injektionsstället. De kan även bli permanenta (se avsnitt Biverkningar). Mekanismen bakom kvarvarande knutor på injektionsstället hos vissa individer är inte helt klarlagd, men kan vara relaterad till den subkutana läkemedelsdepån och en associerad främmandekroppsreaktion på injektionsstället. Kvarstående reaktioner på injektionsstället ska följas upp kliniskt.

Samtidigt administrering av andra läkemedel

Samtidig administrering av läkemedel som är måttliga inducerare av CYP3A och P‑gp rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av läkemedel som är starka hämmare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 tillsammans (d.v.s. alla tre vägar) rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktioner

Andra läkemedels effekt på lenakapavirs farmakokinetik

Lenakapavir är ett substrat för CYP3A, P-gp och UGT1A1. Starka inducerare av CYP3A, P‑gp och UGT1A1 kan signifikant minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir, vilket kan resultera i minskad effekt av lenakapavir. Samtidig administrering av lenakapavir med starka inducerare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Måttliga inducerare av CYP3A och P‑gp kan minska plasmakoncentrationerna av lenakapavir. Samtidig administrering av lenakapavir med måttliga inducerare av CYP3A och P-gp rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Starka hämmare av CYP3A, P-gp och UGT1A1 tillsammans (d.v.s. alla tre vägar) kan öka plasmakoncentrationerna av lenakapavir signifikant och därför rekommenderas inte samtidig administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Starka hämmare av CYP3A4 ensamma eller starka hämmare av CYP3A4 och P-gp tillsammans resulterar inte i kliniskt betydelsefull ökad exponering av lenakapavir.

Lenakapavirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik

Lenakapavir är en måttlig hämmare av CYP3A och en P‑gp-hämmare. Försiktighet bör vidtas om lenakapavir administreras samtidigt med ett känsligt CYP3A- och/eller P‑gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index. Lenakapavir är inte en kliniskt betydelsefull hämmare av BCRP och hämmar inte OATP.

Kliniska data om läkemedelsinteraktioner för lenakapavir som substrat kommer från studier med oralt lenakapavir. Kliniska data om läkemedelsinteraktioner för subkutant lenakapavir finns inte tillgängliga.

Tabell 2: Interaktioner mellan Yeytuo och andra läkemedel

a    På fastande mage.

b    Denna studie genomfördes med användning av lenakapavir 300 mg enkeldos administrerat oralt.

c    Postprandiellt.

d    Dessa antiretrovirala läkemedel är sonder för de refererade enzymerna/transportörerna och ska inte administreras samtidigt med lenakapavir för PrEP.

e    Denna studie genomfördes med användning av lenakapavir 600 mg enkeldos efter en laddningsdos på 600 mg två gånger dagligen under 2 dagar, enkeldoser på 600 mg lenakapavir administrerades oralt med varje samtidigt administrerat läkemedel.

f     Tenofoviralafenamid omvandlas till tenofovir in vivo.

g    Midazolams huvudsakliga aktiva metabolit.

h    Denna studie genomfördes med användning av vorikonazol 400 mg laddningsdos två gånger dagligen under en dag, följt av en 200 mg underhållsdos två gånger dagligen.

Graviditet

Fertila personer

Fertila personer ska informeras om lenakapavir-injektioners långverkande egenskaper.

Om en person planerar en graviditet ska fördelarna och riskerna med att påbörja eller fortsätta behandling med Yeytuo under graviditeten diskuteras.

Det finns begränsadedata (130 födslar) från användning av lenakapavir hos gravida kvinnor. Frekvensen av negativa graviditetsutfall hos deltagare som fick Yeytuo var liknande de rapporterade bakgrundsnivåerna.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Yeytuo kan övervägas under graviditet om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Lenakapavir övergår i bröstmjölk. Lenakapavir upptäcktes i låga nivåer hos spädbarn som ammades av personer som blev gravida medan de fick Yeytuo (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns otillräcklig information om effekterna av lenakapavir hos nyfödda/spädbarn.

Yeytuo kan övervägas under amning om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken för barnet.

Fertilitet

Inga humandata om lenakapavirs effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på att lenakapavir har några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Yeytuo förväntas ha ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen i PURPOSE 1 och PURPOSE 2 var reaktioner vid injektionsstället (71 % respektive 85 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Lista över biverkningar i tabellform

a    Frekvensen baseras på alla biverkningar i PURPOSE 1 och PURPOSE 2 (se avsnitt Farmakodynamik) som tillskrivits lenakapavir (eller proceduren) av prövaren.

b    Innefattar knöl på injektionsstället,smärta, induration, erytem, svullnad, klåda, blåmärken, värmekänsla, missfärgning, ödem, sår, hematom, blödning och obehag.

Beskrivning av injektionsrelaterade biverkningar

Lokala reaktioner vid injektionsstället

PURPOSE 1

I PURPOSE 1 fick 71 % av deltagarna som fick lenakapavir reaktioner vid injektionsstället, jämfört med 38 % av deltagarna som fick placeboinjektioner (och emtricitabin/tenofoviralafenamid [FTC/TAF] eller emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]). De flesta deltagarna som fick lenakapavir fick reaktioner vid injektionsstället av mild (grad 1, 50 %) eller måttlig (grad 2, 21 %) svårighetsgrad. Reaktioner vid injektionsstället av grad 3 rapporterades hos 4 deltagare (0,2 %), och innefattade sår och knöl. Lenakapavir-behandlingen avbröts på grund av reaktioner vid injektionsstället hos 4 deltagare (0,2 %).

Knölar: Knöl på injektionsstället rapporterades hos 66 % av deltagarna som fick lenakapavir och gick tillbaka långsammare än andra reaktioner vid injektionsstället. Mediantiden för förekomsten av knölar var 274 (180, 407) dagar. Av knölreaktionerna på injektionsstället i samband med lenakapavir-injektioner på dag 1 hade 70 % försvunnit inom en mediantid på 276 dagar.

Övriga reaktioner vid injektionsstället: De övriga reaktionerna vid injektionsstället som rapporterades hos fler än 2 % av deltagarna som fick lenakapavir var smärta (34 %), svullnad (5 %), induration (4 %) och klåda (3 %). Mediantiden för reaktioner vid injektionsstället var, med undantag av knölar och indurationer, 9 (4 till 30) dagar.

PURPOSE 2

I PURPOSE 2 fick 85 % av deltagarna som fick lenakapavir reaktioner vid injektionsstället, jämfört med 70 % av deltagarna som fick placeboinjektioner (och FTC/TDF). De flesta deltagarna fick reaktioner vid injektionsstället av mild (grad 1, 66 %) eller måttlig (grad 2, 18 %) svårighetsgrad. Reaktioner vid injektionsstället av grad 3 rapporterades hos 14 deltagare (0,6 %), och innefattade sår, smärta, erytem, ödem och dermatit. Lenakapavir-behandlingen avbröts på grund av reaktioner vid injektionsstället hos 26 deltagare (1,2 %).

Knölar: Knöl på injektionsstället rapporterades hos 65 % av deltagarna och gick tillbaka långsammare än andra reaktioner vid injektionsstället. Mediantiden för förekomsten av knölar var 239 (163, 362) dagar. Av knölreaktionerna på injektionsstället i samband med lenakapavir-injektioner på dag 1 hade 70 % försvunnit inom en mediantid på 269 dagar.

Övriga reaktioner vid injektionsstället: De övriga reaktionerna vid injektionsstället som rapporterades hos fler än 2 % av deltagarna som fick lenakapavir var smärta (58 %), erytem (18 %), induration (16 %), svullnad (7 %), klåda (4 %), blåmärken (3 %) och värmekänsla (2 %). Mediantiden för reaktioner vid injektionsstället var, med undantag av knölar och indurationer, 4 (2 till 8) dagar.

Pediatrisk population

Lenakapavirs säkerhet utvärderades hos 59 ungdomar i åldern 16 till < 18 år med en vikt på ≥ 35 kg i PURPOSE 1 och PURPOSE 2. Biverkningarna hos ungdomarna överensstämde med dem hos vuxna.

Överdosering

Om överdosering inträffar måste personen övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar (se avsnitt Biverkningar). Behandling av överdosering av Yeytuo består av allmänna understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala tecken och observation av personens kliniska status. Eftersom lenakapavir är starkt bundet till plasmaproteiner, är det osannolikt att det avlägsnas märkbart genom dialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Lenakapavir är en flerstegs-, selektiv hämmare av hiv-1-kapsidfunktionen, som direkt binder till gränssnittet mellan kapsidproteinets (CA) subenheter. Lenakapavir hämmar hiv-1-replikering genom att interferera med flera, grundläggande steg i virusets livscykel, inklusive kapsidmedierat nukleärt upptag av proviralt hiv-1-DNA (genom att blockera bindning av nukleära importproteiner till kapsiden), sammansättning och frisättning av viruset (genom störning av Gag/Gag-Pol-funktionen, minskning av produktionen av CA-subenheter), och bildning av kapsidkärna (genom störning av graden av kapsidsubenhetsassociering, som resulterar i missbildade kapsider).

Antiviral aktivitet och selektivitet in vitro

Lenakapavirs antivirala aktivitet mot laboratorieisolat och kliniska isolat av hiv‑1 undersöktes i lymfoblastoida cellinjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC), primära monocyt-/makrofagceller och CD4+ T-lymfocyter. Värdena för EC₅₀ och selektivitet (CC₅₀/EC₅₀) varierade mellan 30 och 190 pM samt 140 000 och > 1 670 000 för vildtyps hiv‑1-virus. Det proteinjusterade EC₉₅ för lenakapavir var 4 nM (3,87 ng/ml) i MT‑4 T-cellinjen för vildtyps hiv‑1-virus.

Lenakapavir uppvisade antiviral aktivitet i cellodling mot alla hiv-1-grupper (M, N, O), inklusive subtyperna A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir var 15 till 25 gånger mindre aktivt mot hiv-2-isolat i förhållande till hiv-1.

Resistens

I cellodling

Hiv-1-varianter med minskad känslighet för lenakapavir selekterades i cellodling. I resistenselektion med lenakapavir in vitro identifierades 7 mutationer i CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S och T107N ensamma eller i kombination av två. Fenotypisk känslighet för lenakapavir minskade 4 till > 3226-faldigt i förhållande till vildtypsvirus.

I kliniska prövningar

Det förekom 2 incidenta infektioner (infektioner som inträffade efter påbörjad behandling med lenakapavir för hiv-1-PrEP) bland deltagarna i lenakapavir-gruppen i PURPOSE 1-prövningen. Båda infektionerna inträffade efter tidpunkten för den primära analysen. Genotypning för virus hos en av deltagarna visade inga lenakapavirresistensassocierade kapsidsubstitutioner. Den andra hade virusmängder som var för låga för genotypning.

Det förekom 3 incidenta infektioner bland deltagarna i lenakapavir-gruppen i PURPOSE 2-prövningen. En av infektionerna inträffade efter tidpunkten för den primära analysen. Lenkapavirresistensassocierade substitutioner detekterades i virus från de 3 deltagarna med incidenta infektioner, Två med N74D och en med Q67H/K70R.

Korsresistens

Lenakapavirs antivirala aktivitet in vitro bestämdes mot ett brett spektrum av lägesspecifika hiv-1-mutanter och hiv-1-isolat från patienter med resistens mot de 4 huvudklasserna av antiretrovirala substanser (NRTI, NNRTI, INSTI och PI; n = 58), samt mot virus resistenta för mognadshämmare (n = 32) och mot virus resistenta för inträdeshämmare (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok och enfuvirtid, n = 42). Dessa data tydde på att lenakapavir förblev helt aktivt mot alla testade varianter och visade därmed en icke-överlappande resistensprofil. Dessutom påverkades inte lenakapavirs antivirala aktivitet i patientisolat av närvaron av naturligt förekommande Gag-polymorfismer.

Effekter på elektrokardiogram

I en grundlig QT/QTc-studie med parallelldesign hade lenakapavir ingen kliniskt relevant effekt på QTcF-intervallet. Vid supraterapeutisk exponering av lenakapavir (16‑faldigt högre än den terapeutiska exponeringen av lenakapavir) var den förväntade genomsnittliga (övre 90 % konfidensintervall) ökningen i QTcF-intervallet 2,6 (4,8) msek och det fanns inget samband (p = 0,36) mellan observerade plasmakoncentrationer av lenakapavir och förändringar i QTcF.

Kliniska data

Lenakapavirs effektivitet och säkerhet för att förebygga hiv-1-infektion har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade, multinationella prövningar (PURPOSE 1 och PURPOSE 2).

PURPOSE 1

Denna studie genomfördes på sexuellt aktiva ciskvinnor. Deltagarna randomiserades till att få lenakapavir enligt det rekommenderade doseringsschemat (se tabell 1, avsnitt Dosering, n = 2 134), FTC/TAF en gång dagligen (n = 2 136) eller FTC/TDF en gång dagligen (n = 1 068) i förhållandet 2:2:1.

Deltagarnas medianålder var 21 år (intervall: 16–26) och 99,9 % var svarta. Baslinjekarakteristika hos de randomiserade deltagarna liknade den hos den screenade populationen.

Effekten av lenakapavir fastställdes genom att man jämförde hiv‑1-incidensen i lenakapavir-gruppen med hiv‑1-incidensen i FTC/TDF-gruppen. Incidenta hiv-1-infektioner observerades hos ingen av deltagarna (0 %) i lenakapavir-gruppen jämfört med hos 16 deltagare (1,5 %) i FTC/TDF-gruppen. Lenakapavir uppvisade överlägsenhet med 100 % minskning av risken för hiv-1-infektion jämfört med FTC/TDF (tabell 4).

Tabell 4: Totala hiv‑1-infektionsutfall i PURPOSE 1

KI = konfidensintervall

PURPOSE 2

Denna studie genomfördes på sexuellt aktiva cismän, transkvinnor, transmän och personer med icke-binär könsuppfattning. Deltagarna randomiserades till att få lenakapavir enligt det rekommenderade doseringsschemat (se tabell 1, avsnitt Dosering, n = 2 179) eller FTC/TDF en gång dagligen (n = 1 086) i förhållandet 2:1.

Medianåldern på deltagarna var 29 år (intervall: 17–74), 33 % var vita, 27 % var svarta, 13 % var asiater; 63 % var spansktalande/latinamerikaner, 22 % identifierade sig som könsdiversa (transkvinnor, transmän och personer med icke-binär könsuppfattning) och 1 % var över 65 år. Baslinjekarakteristika hos de randomiserade deltagarna liknade den hos den screenade populationen.

Effekten av lenakapavir fastställdes genom att man jämförde hiv-1-incidensen i lenakapavir-gruppen med hiv-1-incidensen i FTC/TDF-gruppen. Incidenta hiv-1-infektioner observerades hos 2 deltagare (0,1 %) i lenakapavir-gruppen jämfört med hos 9 deltagare (0,8 %) i FTC/TDF-gruppen. Lenakapavir uppvisade överlägsenhet med 89 % minskning jämfört med FTC/TDF (tabell 5). Hiv-1-infektioner hos de två deltagarna som fick lenakapavir diagnostiserades med hjälp av serologisk hiv-standardtestning.

Tabell 5: Totala hiv‑1-infektionsutfall i PURPOSE 2

KI = konfidensintervall

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för lenakapavir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av hiv 1 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Subkutan administrering

Lenakapavirs absoluta biotillgänglighet efter subkutan administrering var 91 % baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Subkutant administrerat lenakapavir bildar en läkemedelsdepå varigenom lenakapavir långsamt frisätts från administreringsstället. Maximala plasmakoncentrationer uppnås 84 dagar efter dosen.

Oral administrering

Lenakapavir absorberas efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer cirka 4 timmar efter administrering av lenakapavir. Absolut biotillgänglighet efter oral administrering av lenakapavir är låg baserat på populationsfarmakokinetisk analys (cirka 4–7 %). Lenakapavir är ett substrat för P-gp.

Lenakapavirs AUC, C_max och T_max var jämförbara efter administrering av en fettfattig måltid (~400 kcal, 25 % fett) eller en fettrik måltid (~1 000 kcal, 50 % fett) jämfört med fastande tillstånd. Oralt lenakapavir kan administreras med eller utan mat.

Farmakokinetiska parametrar

De populationsfarmakokinetiska parameteruppskattningarna för lenakapavir efter peroral och subkutan administrering till vuxna och ungdomar (som väger minst 35 kg) visas i tabell 6. Liknande exponeringar uppnås när lenakapavir administreras subkutant i buken eller låret.

Tabell 6: Farmakokinetiska parametrar för lenakapavir efter oral och subkutan administrering till vuxna och ungdomar som fick Yeytuo

CV = variationskoefficient

a    Simulerade exponeringar med hjälp av farmakokinetisk analys.

b    Genomsnittliga plasmakoncentrationer av lenakapavir nådde en inhibitorisk kvot 4 (IQ4, 4 gånger högre än den in vitro-proteinjusterade 95-procentiga effektiva koncentrationen) som förknippas med signifikant antiviral aktivitet dag 2 av den erforderliga inledande doseringen och bibehölls över IQ4 under doseringsintervallet på 26 veckor.

Distribution

Lenakapavirs distributionsvolym vid steady-state var 1 657 liter baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Lenakapavir binds i hög grad till plasmaproteiner (99,8 %).

Metabolism

Efter en enstaka intravenös dos av radiomärkt lenakapavir till friska försökspersoner återfanns 76 % av den totala radioaktiviteten i feces och < 1 % i urin. Oförändrat lenakapavir var den dominerande substansen i plasma (69 %) och feces (33 %). Metabolism spelade en mindre roll för elimineringen av lenakapavir. Lenakapavir metaboliserades via oxidering, N-dealkylering, hydrogenering, amidhydrolys, glukuronidering, hexoskonjugation, pentoskonjugation och glutationkonjugation, primärt via CYP3A och UGT1A1. Ingen enskild cirkulerande metabolit stod för > 10 % av den läkemedelsrelaterade exponeringen i plasma.

Eliminering

Medianhalveringstiden efter oral och subkutan administrering varierade mellan 10 och 12 dagar respektive 8 och 12 veckor. Lenakapavirs systemiska clearance var 3,4 l/h baserat på populationsfarmakokinetisk analys.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för en enkeldos lenakapavir efter oral administrering är icke-linjär och mindre än dosproportionell över dosintervallet 50–1 800 mg.

Farmakokinetiken för en enkeldos lenakapavir efter subkutan injektion (309 mg/ml) är dosproportionell över dosintervallet 309–927 mg.

Andra särskilda populationer

Ålder, kön, könsidentitet, ras, etnicitet och vikt

I en populationsfarmakokinetisk analys med data från prövningar på vuxna, inklusive ett begränsat antal äldre patienter (n = 19; ≥ 65 till 78 år) och ungdomar som vägde minst 35 kg identifierades inga kliniskt relevanta skillnader i exponeringen för lenakapavir på grund av ålder, födelsekön, könsidentitet, ras, etnicitet eller vikt.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för en oral enkeldos på 300 mg lenakapavir utvärderades i en särskild fas 1-prövning på studiedeltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B). Den genomsnittliga exponeringen av lenakapavir (total och obunden) var 1,47–2,84-faldigt och 2,61–5,03-faldigt högre för AUC_inf respektive C_max hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) jämfört med studiedeltagare med normal leverfunktion. Denna ökning anses emellertid inte vara kliniskt relevant baserat på svaret på lenakapavir-exponering. Lenakapavirs farmakokinetik har inte studerats hos personer med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för en oral enkeldos på 300 mg lenakapavir utvärderades i en särskild studie på studiedeltagare med gravt nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance ≥ 15 och < 30 ml/minut). Exponeringen av lenakapavir ökade (84 % och 162 % för AUC_inf respektive C_max) hos studiedeltagare med gravt nedsatt njurfunktion jämfört med studiedeltagare med normal njurfunktion. Ökningen ansågs emellertid inte vara kliniskt relevant. Lenakapavirs farmakokinetik har inte studerats hos personer med terminal njursjukdom, inklusive dialyspatienter (se avsnitt Dosering). Då lenakapavir är till cirka 99,8 % proteinbundet förväntas inte dialys ändra exponeringarna av lenakapavir.

Graviditet

Inga kliniskt relevanta förändringar av lenakapavirexponeringen under graviditet eller postpartum observerades jämfört med lenakapavirexponeringar hos icke-gravida deltagare.

Amning

Förhållandet i median (Q1, Q3) för lenakapavirkoncentrationen i bröstmjölk jämfört med moderns plasma hos deltagarna (n = 102 matchade par) som fick Yeytuo var 0,52 (0,38, 0,77). Koncentrationen i median (Q1, Q3) i spädbarns plasma (n = 98) var 1,63 ng/ml (0,87, 2,85) jämfört med den matchade koncentrationen i median (Q1, Q3) i mödrars plasma (n = 96) på 65,65 ng/ml (46,00, 91,10). Förhållandet i median (Q1, Q3) mellan spädbarn och mödrar för lenakapavir hos spädbarn (n = 98 matchade par) som ammades av deltagare som fick Yeytuo var 0,02 (0,01, 0,05).

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Lenakapavir var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier.

Lenakapavir var inte karcinogent i en 6 månaders rasH2 transgen musstudie vid doser upp till 300 mg/kg/dos en gång var 13:e vecka, vilket resulterade i exponeringar som var cirka 88 gånger exponeringen hos människor vid den rekommenderade humandosen (RHD).

I en 2-årig karcinogenicitetsstudie på råttor förekom subkutana primära sarkom orsakade av lenakapavirbehandling som var associerade med fibros och inflammation vid injektionsställena hos djur som fick 927 mg/kg/dos en gång var 13:e vecka. 11/110 djur uppvisade sarkom vid den höga dosen där varje djur hade upp till 16 injektionsställen - vilket motsvarar en incidens på < 1 % av det totala antalet injektionsställen hos alla djur vid den höga dosen. Läkemedelskoncentrationerna i injektionsdepåerna är svåra att fastställa, men systemiskt motsvarar dosen på 927 mg/kg 44 gånger exponeringen hos människor vid RHD. På nivån ingen observerad biverkning (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) motsvarar 309 mg/kg/dosen 25 gånger exponeringen hos människor vid RHD. Råttor är benägna att bilda sarkom vid det subkutana injektionsstället, men en klinisk relevans kan inte uteslutas med tanke på den långa varaktigheten av läkemedelsdepån hos människor. Inga neoplasmer förknippades med systemisk exponering för lenakapavir vid någon dos.

I avkommor från rått- och kaninhonor, som behandlats med lenakapavir under dräktigheten, fanns inga toxikologiskt signifikanta effekter på utvecklingseffektmått.

Han- och honfertiliteten påverkades inte hos råttor vid lenakapavirexponeringar som var upp till 9 (hanar) och 6 (honor) gånger så höga som exponeringen hos människor vid RHD. Den embryofetala utvecklingen hos råttor och kaniner påverkades inte vid exponeringar som var upp till 20 respektive 159 gånger så höga som exponeringen hos människa vid RHD. Den pre- och postnatala utvecklingen hos råttor påverkades inte vid exponeringar som var upp till 6 gånger så höga som exponeringen hos människa vid RHD.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En endosinjektionsflaska på 1,5 ml innehåller lenakapavirnatrium motsvarande 463,5 mg lenakapavir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Makrogol (E1521)

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år

Ur mikrobiologisk synvinkel ska injektionerna ges omedelbart när lösningen har dragits upp i sprutorna. Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats i 4 timmar vid 25 °C utanför förpackningen.

Om lösningen inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstiderna och förvaringsförhållandena.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Använd aseptisk teknik. Inspektera visuellt lösningen i injektionsflaskorna för partiklar och missfärgning före administrering. Yeytuo injektion är en gul till brun lösning. Använd inte Yeytuo injektion om lösningen är missfärgad eller om den innehåller partiklar. Efter att lösningen sugits upp ur injektionsflaskorna ska de subkutana injektionerna administreras så snart som möjligt.

Injektionssetet komponenter är endast för engångsbruk. 18 gauge-nålen är endast för uppdragning Två 1,5 ml injektioner krävs för en fullständig dos.

Fullständiga anvisningar om användning och hantering av Yeytuo injektion finns i bipacksedeln (se Bruksanvisning).

Egenskaper hos läkemedelsformen

Injektionsvätska, lösning (injektion).

Klar, gul till brun lösning.