Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från UCB Nordic AS omfattas av Läkemedelsförsäkringen
KYGEVVI 2 g/2 g pulver till oral lösning
Varje dospåse innehåller 2 g doxecitin och 2 g doxribtimin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Pulver till oral lösning.
Vitt till benvitt pulver.
UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Belgien
EU/1/25/2013/001
Första godkännandet: 26/03/2026
Förnyat godkännande: 26/03/2026
Tabellerna 2, 3, 4 och 5 visar lämpligt antal pulverdospåsar med KYGEVVI och erforderlig spädningsvolym baserat på kroppsvikt för de rekommenderade dosnivåerna.
Försenad eller utebliven dos
Om en dos missas ska dosen tas så snart som möjligt. Om det är inom 2 timmar till nästa dos, ska dosen dock inte tas. Patienten ska ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. En dubbel eller extra dos ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.
Om en dos spottas ut eller om det är osäkert om hela dosen har tagits, ska en ny dos inte tas. Vänta till nästa schemalagda dos.
Särskilda populationer
Äldre
Specifika farmakokinetiska utvärderingar hos äldre har inte utförts. Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter baserat på begränsade data från patienter i åldern 65 år och äldre.
Nedsatt njurfunktion
Det finns ingen erfarenhet av användning av doxecitin och doxribtimin hos patienter med TK2d med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 60 och ≤ 90 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion. Specifika doseringsrekommendationer kan inte ges för patienter med måttligt (eGFR ≥ 30 och ≤ 59 ml/min/1,73 m2) eller kraftigt (eGFR ≥ 15 och ≤ 29 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
På grund av risken för hög exponering hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2) bör en långsammare titrering (minst 4 veckor mellan varje dosökning) användas för att möjliggöra en bedömning av hur väl dosen tolereras och för att mildra potentiella konsekvenser av denna höga exponering för KYGEVVI.
Nedsatt leverfunktion
Det finns begränsad erfarenhet av användning av doxecitin och doxribtimin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (kriterier från National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)) (se avsnitt 4.4). Otillräckliga data finns tillgängliga för att kunna ge en rekommendation om dosjustering för patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion.
Administreringssätt
KYGEVVI är avsedd för oral användning.
Den beredda orala lösningen ska tas med föda 3 gånger dagligen i lika stora doser med cirka 6 timmars ± 2 timmars mellanrum.
OBS: Det finns mycket begränsad erfarenhet av patienter som väger > 85 kg. För en patient som väger > 85,0 kg kommer den totala dagliga volymen att överstiga 640 ml och den individuella dosen av oral lösning bör beredas tre gånger per dag istället för att bereda lösningen en gång per dag.
När den individuella dosvolymen överstiger 225 ml ska den delas upp i två separata portioner som tas omedelbart efter varandra. Doseringsbägaren från kittet med doseringstillbehör måste användas för att noggrant mäta upp och administrera varje portion.
Om patienten inte kan svälja, kan den ordinerade dosen av KYGEVVI administreras via en näringssond. Följ instruktionerna för näringssonden för att administrera läkemedlet.
Bered den orala lösningen med hjälp av det rekommenderade kittet med doseringstillbehör.
Lös upp det ordinerade antalet pulverdospåsar med rumstempererat vatten.
Använd 40 ml vatten per dospåse.
Blanda inte med andra läkemedel, vätskor, pulver eller livsmedel.
Gör en dags totaldos av oral lösning varje morgon. För en total daglig volym som överstiger 640 ml, för patienter som väger > 85,0 kg, ska lösningen beredas separat för varje enskild dos.
Häll först den ordinerade mängden vatten i blandningsflaskan. Tillsätt sedan pulvret från dospåsarna.
Förslut blandningsflaskan med doseringsbägaren och vänd den upp och ned minst 20 gånger för att blanda.
Efter administrering ska blandningsflaskan förvaras i rumstemperatur eller i kylskåp.
Före varje administrering ska blandningsflaskan långsamt vändas upp och ned minst 3 gånger.
Eventuellt överblivet läkemedel efter att den tredje dosen för dagen har tagits ska kasseras.
För detaljerade anvisningar om beredning och administrering av läkemedlet, se avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Förhöjda leverenzymer och leverdysfunktion/-svikt har observerats som en klinisk manifestation av TK2d. I kliniska studier har förhöjningar av alaninaminotransferas [ALAT] och/eller aspartataminotransferas [ASAT] förekommit hos patienter med TK2d efter behandling med KYGEVVI. Transaminasnivåerna ska kontrolleras innan behandlingen påbörjas och förändringar i leverfunktionen ska kontrolleras regelbundet under behandlingen med KYGEVVI och enligt rutin.
Diarré är ett TK2d-relaterat symtom samt en känd biverkning av KYGEVVI (se avsnitt 4.8). Diarré kan hanteras enligt rutin, inklusive läkemedel mot diarré. Baserat på diarréns svårighetsgrad ska dosen av KYGEVVI antingen minskas eller tillfälligt sättas ut tills diarrén förbättras eller återgår till baslinjen, och sedan återupptas gradvis (se avsnitt 4.2) till en tolererbar dosnivå.
Inga interaktionsstudier in vivo har utförts på vuxna eller pediatriska patienter. Vissa cytotoxiska och antivirala läkemedel (t.ex. cedazuridin, cisplatin, tipiracil, brivudin, stavudin, ribavirin, fludarabin) kan interagera med doxecitin och doxribtimin genom att påverka enzymer som metaboliserar doxecitin eller doxribtimin eller nukleosidtransportörer. Dessa interaktioner har inte observerats hos patienter med TK2d som behandlats med doxecitin och doxribtimin; deras kliniska betydelse är okänd.
Graviditet
Det finns begränsade uppgifter om användning av doxecitin och doxribtimin hos gravida kvinnor. Endogena pyrimidinnukleosider transporteras över placenta av placentala nukleosidtransportörer för att bidra till att tillgodose fostrets behov av nukleosider.
Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Användning av KYGEVVI kan övervägas vid planering för och under graviditet om den kliniska nyttan överväger risken.
Amning
Det är okänt om doxecitin och doxribtimin utsöndras i bröstmjölk men endogena pyrimidinnukleosider och -nukleotider förekommer naturligt i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av KYGEVVI förväntas inga effekter på ammade spädbarn. KYGEVVI kan användas under amning.
Fertilitet
Effekten av doxecitin och doxribtimin på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet (se avsnitt 5.3).
Doxecitin och doxribtimin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Frekvensen av biverkningar baseras på sammanslagna data från kliniska studier (MT‑1621‑101 och TK0102) på 50 patienter, som exponerades för KYGEVVI under en mediantid på 78,2 månader (min. 4, max. 157), med en median underhållsdos på 387,2 mg/kg/dag doxecitin och 387,2 mg/kg/dag doxribtimin (min. 170; max. 400).
De vanligast rapporterade biverkningarna var diarré (86 %), kräkningar (28 %), buksmärta (inklusive buksmärta i övre delen av buken) (26 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar från kliniska studier klassificeras enligt MedDRA:s organsystem och föredragen term och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). På grund av den låga prevalensen av TK2d och ringa storlek på säkerhetsdatabasen för läkemedel är det inte möjligt att upptäcka biverkningar som klassificeras som sällsynta eller mycket sällsynta.
Beskrivning av valda biverkningar
Gastrointestinala störningar
Gastrointestinala störningar såsom diarré, kräkningar och buksmärta (inklusive buksmärta i övre delen av buken) är mycket vanliga rapporterade biverkningar vid behandling med doxecitin och doxribtimin. I den sammanslagna säkerhetspopulationen upplevde 37 av 50 deltagare (74 %) diarré tidigt efter behandlingsstart (< 3 månader). Majoriteten av diarréerna var milda till måttliga i svårighetsgrad och var i allmänhet självbegränsande eller förbättrades med tillfällig dosreduktion. Av 133 diarréer krävde 12 % (16/133) dosreduktion med en medianvaraktighet på 80 dagar (Q1, Q3 = 33,0; 201,5). Ingen av de 50 deltagarna avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala störningar, inklusive diarré.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i Bilaga V.
Det finns inga uppgifter om symtom i samband med överdosering.
Doser på 130 mg/kg/dag doxecitin och 130 mg/kg/dag doxribtimin upptitrerade till en underhållsdos på 400 mg/kg/dag doxecitin och 400 mg/kg/dag doxribtimin med en mellandos på 260 mg/kg/dag doxecitin och 260 mg/kg/dag doxribtimin har administrerats i 3 lika stora dagliga doser i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet.
I händelse av överdosering rekommenderas att patienterna övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.
KYGEVVI är indicerat för behandling av pediatriska och vuxna patienter med genetiskt bekräftad tymidinkinas 2-brist (TK2d) med symtomdebut upp till och med 12 års ålder.
KYGEVVI är avsett att användas enligt instruktioner och under överinseende av specialiserad sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av patienter med mitokondriella sjukdomar.
Dosering
Doseringen av KYGEVVI baseras på patientens vikt; en ny bedömning av vikten ska göras av den förskrivande läkaren.
KYGEVVI titreras och doseras baserat på den enskilda patientens tolerans, upp till en maximal rekommenderad underhållsdos på 400 mg/kg/dag doxecitin och 400 mg/kg/dag doxribtimin.
KYGEVVI ska administreras varje dag i 3 lika stora doser tillsammans med föda.
1För patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion bör en långsammare titrering (minst 4 veckor mellan varje dosökning) användas.
Tabellerna 2, 3, 4 och 5 visar lämpligt antal pulverdospåsar med KYGEVVI och erforderlig spädningsvolym baserat på kroppsvikt för de rekommenderade dosnivåerna.
Försenad eller utebliven dos
Om en dos missas ska dosen tas så snart som möjligt. Om det är inom 2 timmar till nästa dos, ska dosen dock inte tas. Patienten ska ta nästa dos vid den vanliga tidpunkten. En dubbel eller extra dos ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.
Om en dos spottas ut eller om det är osäkert om hela dosen har tagits, ska en ny dos inte tas. Vänta till nästa schemalagda dos.
Särskilda populationer
Äldre
Specifika farmakokinetiska utvärderingar hos äldre har inte utförts. Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter baserat på begränsade data från patienter i åldern 65 år och äldre.
Nedsatt njurfunktion
Det finns ingen erfarenhet av användning av doxecitin och doxribtimin hos patienter med TK2d med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 60 och ≤ 90 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion. Specifika doseringsrekommendationer kan inte ges för patienter med måttligt (eGFR ≥ 30 och ≤ 59 ml/min/1,73 m2) eller kraftigt (eGFR ≥ 15 och ≤ 29 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
På grund av risken för hög exponering hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2) bör en långsammare titrering (minst 4 veckor mellan varje dosökning) användas för att möjliggöra en bedömning av hur väl dosen tolereras och för att mildra potentiella konsekvenser av denna höga exponering för KYGEVVI.
Nedsatt leverfunktion
Det finns begränsad erfarenhet av användning av doxecitin och doxribtimin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (kriterier från National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)) (se avsnitt 4.4). Otillräckliga data finns tillgängliga för att kunna ge en rekommendation om dosjustering för patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion.
Administreringssätt
KYGEVVI är avsedd för oral användning.
Den beredda orala lösningen ska tas med föda 3 gånger dagligen i lika stora doser med cirka 6 timmars ± 2 timmars mellanrum.
OBS: Det finns mycket begränsad erfarenhet av patienter som väger > 85 kg. För en patient som väger > 85,0 kg kommer den totala dagliga volymen att överstiga 640 ml och den individuella dosen av oral lösning bör beredas tre gånger per dag istället för att bereda lösningen en gång per dag.
När den individuella dosvolymen överstiger 225 ml ska den delas upp i två separata portioner som tas omedelbart efter varandra. Doseringsbägaren från kittet med doseringstillbehör måste användas för att noggrant mäta upp och administrera varje portion.
Om patienten inte kan svälja, kan den ordinerade dosen av KYGEVVI administreras via en näringssond. Följ instruktionerna för näringssonden för att administrera läkemedlet.
Bered den orala lösningen med hjälp av det rekommenderade kittet med doseringstillbehör.
Lös upp det ordinerade antalet pulverdospåsar med rumstempererat vatten.
Använd 40 ml vatten per dospåse.
Blanda inte med andra läkemedel, vätskor, pulver eller livsmedel.
Gör en dags totaldos av oral lösning varje morgon. För en total daglig volym som överstiger 640 ml, för patienter som väger > 85,0 kg, ska lösningen beredas separat för varje enskild dos.
Häll först den ordinerade mängden vatten i blandningsflaskan. Tillsätt sedan pulvret från dospåsarna.
Förslut blandningsflaskan med doseringsbägaren och vänd den upp och ned minst 20 gånger för att blanda.
Efter administrering ska blandningsflaskan förvaras i rumstemperatur eller i kylskåp.
Före varje administrering ska blandningsflaskan långsamt vändas upp och ned minst 3 gånger.
Eventuellt överblivet läkemedel efter att den tredje dosen för dagen har tagits ska kasseras.
För detaljerade anvisningar om beredning och administrering av läkemedlet, se avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Förhöjda leverenzymer och leverdysfunktion/-svikt har observerats som en klinisk manifestation av TK2d. I kliniska studier har förhöjningar av alaninaminotransferas [ALAT] och/eller aspartataminotransferas [ASAT] förekommit hos patienter med TK2d efter behandling med KYGEVVI. Transaminasnivåerna ska kontrolleras innan behandlingen påbörjas och förändringar i leverfunktionen ska kontrolleras regelbundet under behandlingen med KYGEVVI och enligt rutin.
Diarré är ett TK2d-relaterat symtom samt en känd biverkning av KYGEVVI (se avsnitt 4.8). Diarré kan hanteras enligt rutin, inklusive läkemedel mot diarré. Baserat på diarréns svårighetsgrad ska dosen av KYGEVVI antingen minskas eller tillfälligt sättas ut tills diarrén förbättras eller återgår till baslinjen, och sedan återupptas gradvis (se avsnitt 4.2) till en tolererbar dosnivå.
Inga interaktionsstudier in vivo har utförts på vuxna eller pediatriska patienter. Vissa cytotoxiska och antivirala läkemedel (t.ex. cedazuridin, cisplatin, tipiracil, brivudin, stavudin, ribavirin, fludarabin) kan interagera med doxecitin och doxribtimin genom att påverka enzymer som metaboliserar doxecitin eller doxribtimin eller nukleosidtransportörer. Dessa interaktioner har inte observerats hos patienter med TK2d som behandlats med doxecitin och doxribtimin; deras kliniska betydelse är okänd.
Graviditet
Det finns begränsade uppgifter om användning av doxecitin och doxribtimin hos gravida kvinnor. Endogena pyrimidinnukleosider transporteras över placenta av placentala nukleosidtransportörer för att bidra till att tillgodose fostrets behov av nukleosider.
Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Användning av KYGEVVI kan övervägas vid planering för och under graviditet om den kliniska nyttan överväger risken.
Amning
Det är okänt om doxecitin och doxribtimin utsöndras i bröstmjölk men endogena pyrimidinnukleosider och -nukleotider förekommer naturligt i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av KYGEVVI förväntas inga effekter på ammade spädbarn. KYGEVVI kan användas under amning.
Fertilitet
Effekten av doxecitin och doxribtimin på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet (se avsnitt 5.3).
Doxecitin och doxribtimin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Frekvensen av biverkningar baseras på sammanslagna data från kliniska studier (MT‑1621‑101 och TK0102) på 50 patienter, som exponerades för KYGEVVI under en mediantid på 78,2 månader (min. 4, max. 157), med en median underhållsdos på 387,2 mg/kg/dag doxecitin och 387,2 mg/kg/dag doxribtimin (min. 170; max. 400).
De vanligast rapporterade biverkningarna var diarré (86 %), kräkningar (28 %), buksmärta (inklusive buksmärta i övre delen av buken) (26 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar från kliniska studier klassificeras enligt MedDRA:s organsystem och föredragen term och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). På grund av den låga prevalensen av TK2d och ringa storlek på säkerhetsdatabasen för läkemedel är det inte möjligt att upptäcka biverkningar som klassificeras som sällsynta eller mycket sällsynta.
Beskrivning av valda biverkningar
Gastrointestinala störningar
Gastrointestinala störningar såsom diarré, kräkningar och buksmärta (inklusive buksmärta i övre delen av buken) är mycket vanliga rapporterade biverkningar vid behandling med doxecitin och doxribtimin. I den sammanslagna säkerhetspopulationen upplevde 37 av 50 deltagare (74 %) diarré tidigt efter behandlingsstart (< 3 månader). Majoriteten av diarréerna var milda till måttliga i svårighetsgrad och var i allmänhet självbegränsande eller förbättrades med tillfällig dosreduktion. Av 133 diarréer krävde 12 % (16/133) dosreduktion med en medianvaraktighet på 80 dagar (Q1, Q3 = 33,0; 201,5). Ingen av de 50 deltagarna avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala störningar, inklusive diarré.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i Bilaga V.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns inga uppgifter om symtom i samband med överdosering.
Doser på 130 mg/kg/dag doxecitin och 130 mg/kg/dag doxribtimin upptitrerade till en underhållsdos på 400 mg/kg/dag doxecitin och 400 mg/kg/dag doxribtimin med en mellandos på 260 mg/kg/dag doxecitin och 260 mg/kg/dag doxribtimin har administrerats i 3 lika stora dagliga doser i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet.
I händelse av överdosering rekommenderas att patienterna övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.
Data från två kliniska studier (MT‑1621‑101 och TK0102) sammanställdes för att studera effekt och säkerhet för doxecitin och doxribtimin hos patienter med genetiskt bekräftad TK2d.
MT‑1621‑101, en retrospektiv journalgranskningsstudie, samlade in data om 38 behandlade pediatriska och vuxna studiedeltagare med TK2d som behandlades med pyrimidinnukleos(t)ider. TK0102 är en öppen, enarmad klinisk studie på deltagare med TK2d som tidigare behandlats med pyrimidinnukleos(t)ider. Totalt 47 studiedeltagare deltog i TK0102, 35 kom från MT‑1621‑101. Efter inskrivning i studie TK0102 inledde studiedeltagarna behandling med (eller bytte till) doxecitin och doxribtimin.
Tillsammans omfattar MT‑1621‑101 och TK0102 39 deltagare med en ålder vid TK2d-symtomdebut ≤ 12 år. Totalt 26 patienter (67 %) var män; medianåldern vid TK2d-symtomdebut var 1,89 år (Q1, Q3 = 1,2; 2,7) och medianbehandlingstiden var 91,4 månader (Q1, Q3 = 80,2; 117,8; alla behandlade i > 5 år).
Motoriska utvecklingsmässiga milstolpar, ventilationsstöd och näringsstöd jämfördes före och efter behandling.
Motoriska milstolpar
Förlorade och återvunna motoriska utvecklingsmilstolpar före och efter behandling för den MT‑1621‑101 + TK0102-behandlade populationsundergruppen med en ålder vid TK2d-symtomdebut ≤ 12 år sammanfattas i tabell 7.
Ventilations- och näringsstöd
I den MT‑1621‑101 + TK0102-behandlade populationen med en ålder vid TK2d-symtomdebut ≤ 12 år, före behandlingsstart, påbörjade 18/39 (46 %) deltagare ventilationsstöd och ingen deltagare avbröt ventilationsstödet. Efter behandlingsstart påbörjade 5/21 (24 %) deltagare ventilationsstöd medan 5/23 (22 %) avbröt ventilationsstödet.
Vad beträffar näringsstöd före behandlingsstart hade 12/39 (31 %) av deltagarna näringssond. Efter påbörjad behandling påbörjade 4/28 (14 %) deltagare näringsstöd, och 2 av dessa deltagare avbröt senare näringsstödet efter påbörjad behandling.
Godkännande i undantagsfall
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.
Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt.
Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
De farmakokinetiska egenskaperna hos doxecitin och doxribtimin har studerats hos friska frivilliga, hos deltagare med måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion samt hos pediatriska och vuxna deltagare med TK2d. Farmakokinetiken för doxecitin och doxribtimin kännetecknades av måttlig till hög variabilitet inom och mellan försökspersonerna.
Absorption
Den absoluta orala biotillgängligheten för doxecitin och doxribtimin hos människa är inte känd men förväntas vara låg (< 10 %). Efter oral administrering av doxecitin och doxribtimin uppnås genomsnittliga toppkoncentrationer (Cmax) av dC och dT inom cirka 1,5 timmar (Tmax) i tillstånd av fasta. Systemisk exponering (baslinjejusterad Cmax och AUC0-t) efter ökande orala engångsdoser av doxecitin och doxribtimin (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg och 266,6 mg/kg) hos friska frivilliga ökar på ett mindre än dosproportionellt sätt för dC (geometriskt medelvärde [%geoCV] AUC0-t-värden på 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] respektive 30,79 [76,5] ng*h/ml) och på ett mer än dosproportionellt sätt för dT (geometriskt medelvärde [%geoCV] AUC0-t-värden på 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] respektive 91,15 [94,1] ng*h/ml).
Administrering av 266,6 mg/kg doxecitin och doxribtimin med en fettrik måltid med högt kaloriinnehåll ökade baslinjejusterat Cmax och AUC0-t med 79 % respektive 137 % för plasma dC och med 27 % respektive 74 % för plasma dT jämfört med fastande tillstånd, vilket bekräftar en betydande effekt av föda. En måltid med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll tenderade att förlänga Tmax för dC och dT till medianvärden på 2,02 h för dC respektive 4,00 h för dT.
KYGEVVI bör tas tillsammans med mat för att säkerställa högre biotillgänglighet av doxecitin och doxribtimin och för att minimera farmakokinetisk variabilitet på grund av inkonsekvent dosering vid tillstånd av födointag och fasta.
Distribution
Plasmaproteinbindningen av doxecitin och doxribtimin är relativt svag (mindre än 10 % bundet).
Metabolism
Deoxicytidin och dT bryts primärt ned (kataboliseras) av cytidindeaminas respektive tymidinfosforylas till nukleobaser och 2‑deoxi‑α‑D‑ribos‑1‑fosfat-delen. Mellanprodukter i katabolismen av deoxicytidin är deoxiuridin, uracil och dihydrouracil med slutprodukterna β‑alanin, ammoniak och CO2. Tymin, pyrimidinnukleobasen i deoxitymidin, kataboliseras därefter till dihydrotymin och slutligen till γ‑aminoisosmörsyra och CO2. Doxecitin och doxribtimin är inte substrat för kända CYP-enzymer.
Eliminering
Massbalans för dC och dT efter oral administrering av doxecitin och doxribtimin har inte fastställts. Hepatisk och extrahepatisk metabolism anses vara den huvudsakliga vägen för clearance av dC och dT vid plasmakoncentrationer som är relevanta för det föreslagna dosintervallet för doxecitin och doxribtimin.
Utsöndringen i urin av intakt dC och dT är mycket låg (< 1 % av dosen) hos friska frivilliga efter oral engångsdosering av doxecitin och doxribtimin. Med hänsyn till den förväntade låga orala biotillgängligheten kan dock renal eliminering bli mer uttalad. Renal eliminering av oförändrat dC och dT är sannolikt en mindre viktig väg i det föreslagna dosintervallet.
Särskilda populationer
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var ålder (intervall: 0,8 till 81 år), kön och etnicitet inte signifikanta kovariater för variabilitet i farmakokinetiken för doxecitin och doxribtimin; ålder var en signifikant kovariat för de uppskattade baslinjekoncentrationerna av dT i plasma. Inga dosjusteringar för ålder, kön eller etnicitet rekommenderas.
Nedsatt njurfunktion
I en särskild klinisk studie förknippades nedsatt njurfunktion med en väsentlig ökning av systemiska exponeringar (Cmax, AUC0-t) av dC och dT efter en oral engångsdosering av 266,6 mg/kg doxecitin och doxribtimin (133,3 mg/kg doxecitin och 133,3 mg/kg doxribtimin) hos vuxna icke-TK2d-frivilliga med måttligt (eGFR mellan ≥ 30 och ≤ 59 ml/min/1,73 m2) eller kraftigt (eGFR mellan ≥ 15 och ≤ 29 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion jämfört med matchade friska frivilliga med normal njurfunktion. Systemiska exponeringar för dC och dT kännetecknades av hög variabilitet mellan försökspersonerna. Baslinjejusterad plasma dC AUC0-t (geometriskt medelvärde) var 122 % (56,4 vs 25,4 ng*h/ml) och 66 % (52,8 vs 31,8 ng*h/ml) högre hos deltagare med måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med matchade kontrollgrupper av friska studiedeltagare. Baslinjejusterad plasma dT AUC0-t (geometriskt medelvärde) var 447 % (23,7 vs 4,34 ng*h/ml) och 148% (31,5 vs 12,7 ng*h/ml) högre hos deltagare med måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med matchade friska deltagare. Utsöndringen i urin av intakt dC och dT var låg (< 1 % av dosen) i alla grupper. Den absoluta orala biotillgängligheten förväntas dock vara låg och därför kan påverkan av njurfunktionen underskattas baserat enbart på data om utsöndring i urinen.
Nedsatt leverfunktion
Ingen specifik studie har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för doxecitin och doxribtimin vid nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Pediatriska deltagare med TK2d i det kliniska programmet administrerades doxecitin och doxribtimin med samma doseringsregim (baserad på kroppsvikt) som hos vuxna. Systematiska skillnader i exponering för dC och dT var inte uppenbara mellan pediatriska och vuxna deltagare med hänsyn till interindividuell variabilitet och begränsat antal deltagare. En påverkan av mognadsprocesser i de metaboliska vägarna kan inte uteslutas.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling, samt juvenil toxicitet, visade inte några särskilda risker för människa.
Ökad förekomst av utspänd aorta, smal lungartär, missbildade sternebrae, ofullständigt förbenade sternebrae och ofullständigt förbenade cervikala centra observerades hos kaninernas avkomma. Dessa missbildningar och skelettvariationer observerades dock vid exponeringar som var mycket högre än den maximala exponeringen hos människa och förekom endast hos foster som fötts av mödrar med maternell toxicitet. Vidare konstaterades ingen embryofetal toxicitet hos råttor. Dessa effekter anses därför vara av ringa betydelse för klinisk användning.
Farmakoterapeutisk grupp: övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX29
Verkningsmekanism
Den primära verkningsmekanismen för doxecitin och doxribtimin är inkorporering av nukleosiderna deoxicytidin (dC) och deoxitymidin (dT) i mitokondriell deoxiribonukleinsyra (DNA) i skelettmuskulaturen för att återställa antalet kopior av mitokondriellt DNA och förbättra skelettmuskelfunktionen hos patienter med TK2d. Doxecitin och doxribtimin utnyttjar sannolikt kvarvarande TK2-aktivitet samt cytosoliska fosforyleringsvägar såsom tymidinkinas 1 och deoxicytidinkinas för att öka mitokondriella DNA-prekursorer deoxicytidintrifosfat och deoxitymidintrifosfat i mitokondrierna.
Farmakodynamisk effekt
Inga formella farmakodynamiska studier har utförts med doxecitin och doxribtimin. Effekter av doxecitin och doxribtimin på hjärtats elektrofysiologi har inte fastställts i en formell klinisk prövning eftersom doxecitin och doxribtimin är kemiskt identiska med allmänt förekommande endogena nukleosider.
Klinisk effekt
Data från två kliniska studier (MT‑1621‑101 och TK0102) sammanställdes för att studera effekt och säkerhet för doxecitin och doxribtimin hos patienter med genetiskt bekräftad TK2d.
MT‑1621‑101, en retrospektiv journalgranskningsstudie, samlade in data om 38 behandlade pediatriska och vuxna studiedeltagare med TK2d som behandlades med pyrimidinnukleos(t)ider. TK0102 är en öppen, enarmad klinisk studie på deltagare med TK2d som tidigare behandlats med pyrimidinnukleos(t)ider. Totalt 47 studiedeltagare deltog i TK0102, 35 kom från MT‑1621‑101. Efter inskrivning i studie TK0102 inledde studiedeltagarna behandling med (eller bytte till) doxecitin och doxribtimin.
Tillsammans omfattar MT‑1621‑101 och TK0102 39 deltagare med en ålder vid TK2d-symtomdebut ≤ 12 år. Totalt 26 patienter (67 %) var män; medianåldern vid TK2d-symtomdebut var 1,89 år (Q1, Q3 = 1,2; 2,7) och medianbehandlingstiden var 91,4 månader (Q1, Q3 = 80,2; 117,8; alla behandlade i > 5 år).
Motoriska utvecklingsmässiga milstolpar, ventilationsstöd och näringsstöd jämfördes före och efter behandling.
Motoriska milstolpar
Förlorade och återvunna motoriska utvecklingsmilstolpar före och efter behandling för den MT‑1621‑101 + TK0102-behandlade populationsundergruppen med en ålder vid TK2d-symtomdebut ≤ 12 år sammanfattas i tabell 7.
Ventilations- och näringsstöd
I den MT‑1621‑101 + TK0102-behandlade populationen med en ålder vid TK2d-symtomdebut ≤ 12 år, före behandlingsstart, påbörjade 18/39 (46 %) deltagare ventilationsstöd och ingen deltagare avbröt ventilationsstödet. Efter behandlingsstart påbörjade 5/21 (24 %) deltagare ventilationsstöd medan 5/23 (22 %) avbröt ventilationsstödet.
Vad beträffar näringsstöd före behandlingsstart hade 12/39 (31 %) av deltagarna näringssond. Efter påbörjad behandling påbörjade 4/28 (14 %) deltagare näringsstöd, och 2 av dessa deltagare avbröt senare näringsstödet efter påbörjad behandling.
Godkännande i undantagsfall
Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.
Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt.
Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.
De farmakokinetiska egenskaperna hos doxecitin och doxribtimin har studerats hos friska frivilliga, hos deltagare med måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion samt hos pediatriska och vuxna deltagare med TK2d. Farmakokinetiken för doxecitin och doxribtimin kännetecknades av måttlig till hög variabilitet inom och mellan försökspersonerna.
Absorption
Den absoluta orala biotillgängligheten för doxecitin och doxribtimin hos människa är inte känd men förväntas vara låg (< 10 %). Efter oral administrering av doxecitin och doxribtimin uppnås genomsnittliga toppkoncentrationer (Cmax) av dC och dT inom cirka 1,5 timmar (Tmax) i tillstånd av fasta. Systemisk exponering (baslinjejusterad Cmax och AUC0-t) efter ökande orala engångsdoser av doxecitin och doxribtimin (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg och 266,6 mg/kg) hos friska frivilliga ökar på ett mindre än dosproportionellt sätt för dC (geometriskt medelvärde [%geoCV] AUC0-t-värden på 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] respektive 30,79 [76,5] ng*h/ml) och på ett mer än dosproportionellt sätt för dT (geometriskt medelvärde [%geoCV] AUC0-t-värden på 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] respektive 91,15 [94,1] ng*h/ml).
Administrering av 266,6 mg/kg doxecitin och doxribtimin med en fettrik måltid med högt kaloriinnehåll ökade baslinjejusterat Cmax och AUC0-t med 79 % respektive 137 % för plasma dC och med 27 % respektive 74 % för plasma dT jämfört med fastande tillstånd, vilket bekräftar en betydande effekt av föda. En måltid med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll tenderade att förlänga Tmax för dC och dT till medianvärden på 2,02 h för dC respektive 4,00 h för dT.
KYGEVVI bör tas tillsammans med mat för att säkerställa högre biotillgänglighet av doxecitin och doxribtimin och för att minimera farmakokinetisk variabilitet på grund av inkonsekvent dosering vid tillstånd av födointag och fasta.
Distribution
Plasmaproteinbindningen av doxecitin och doxribtimin är relativt svag (mindre än 10 % bundet).
Metabolism
Deoxicytidin och dT bryts primärt ned (kataboliseras) av cytidindeaminas respektive tymidinfosforylas till nukleobaser och 2‑deoxi‑α‑D‑ribos‑1‑fosfat-delen. Mellanprodukter i katabolismen av deoxicytidin är deoxiuridin, uracil och dihydrouracil med slutprodukterna β‑alanin, ammoniak och CO2. Tymin, pyrimidinnukleobasen i deoxitymidin, kataboliseras därefter till dihydrotymin och slutligen till γ‑aminoisosmörsyra och CO2. Doxecitin och doxribtimin är inte substrat för kända CYP-enzymer.
Eliminering
Massbalans för dC och dT efter oral administrering av doxecitin och doxribtimin har inte fastställts. Hepatisk och extrahepatisk metabolism anses vara den huvudsakliga vägen för clearance av dC och dT vid plasmakoncentrationer som är relevanta för det föreslagna dosintervallet för doxecitin och doxribtimin.
Utsöndringen i urin av intakt dC och dT är mycket låg (< 1 % av dosen) hos friska frivilliga efter oral engångsdosering av doxecitin och doxribtimin. Med hänsyn till den förväntade låga orala biotillgängligheten kan dock renal eliminering bli mer uttalad. Renal eliminering av oförändrat dC och dT är sannolikt en mindre viktig väg i det föreslagna dosintervallet.
Särskilda populationer
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var ålder (intervall: 0,8 till 81 år), kön och etnicitet inte signifikanta kovariater för variabilitet i farmakokinetiken för doxecitin och doxribtimin; ålder var en signifikant kovariat för de uppskattade baslinjekoncentrationerna av dT i plasma. Inga dosjusteringar för ålder, kön eller etnicitet rekommenderas.
Nedsatt njurfunktion
I en särskild klinisk studie förknippades nedsatt njurfunktion med en väsentlig ökning av systemiska exponeringar (Cmax, AUC0-t) av dC och dT efter en oral engångsdosering av 266,6 mg/kg doxecitin och doxribtimin (133,3 mg/kg doxecitin och 133,3 mg/kg doxribtimin) hos vuxna icke-TK2d-frivilliga med måttligt (eGFR mellan ≥ 30 och ≤ 59 ml/min/1,73 m2) eller kraftigt (eGFR mellan ≥ 15 och ≤ 29 ml/min/1,73 m2) nedsatt njurfunktion jämfört med matchade friska frivilliga med normal njurfunktion. Systemiska exponeringar för dC och dT kännetecknades av hög variabilitet mellan försökspersonerna. Baslinjejusterad plasma dC AUC0-t (geometriskt medelvärde) var 122 % (56,4 vs 25,4 ng*h/ml) och 66 % (52,8 vs 31,8 ng*h/ml) högre hos deltagare med måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med matchade kontrollgrupper av friska studiedeltagare. Baslinjejusterad plasma dT AUC0-t (geometriskt medelvärde) var 447 % (23,7 vs 4,34 ng*h/ml) och 148% (31,5 vs 12,7 ng*h/ml) högre hos deltagare med måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med matchade friska deltagare. Utsöndringen i urin av intakt dC och dT var låg (< 1 % av dosen) i alla grupper. Den absoluta orala biotillgängligheten förväntas dock vara låg och därför kan påverkan av njurfunktionen underskattas baserat enbart på data om utsöndring i urinen.
Nedsatt leverfunktion
Ingen specifik studie har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för doxecitin och doxribtimin vid nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Pediatriska deltagare med TK2d i det kliniska programmet administrerades doxecitin och doxribtimin med samma doseringsregim (baserad på kroppsvikt) som hos vuxna. Systematiska skillnader i exponering för dC och dT var inte uppenbara mellan pediatriska och vuxna deltagare med hänsyn till interindividuell variabilitet och begränsat antal deltagare. En påverkan av mognadsprocesser i de metaboliska vägarna kan inte uteslutas.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling, samt juvenil toxicitet, visade inte några särskilda risker för människa.
Ökad förekomst av utspänd aorta, smal lungartär, missbildade sternebrae, ofullständigt förbenade sternebrae och ofullständigt förbenade cervikala centra observerades hos kaninernas avkomma. Dessa missbildningar och skelettvariationer observerades dock vid exponeringar som var mycket högre än den maximala exponeringen hos människa och förekom endast hos foster som fötts av mödrar med maternell toxicitet. Vidare konstaterades ingen embryofetal toxicitet hos råttor. Dessa effekter anses därför vara av ringa betydelse för klinisk användning.
Laminerad foliepåse av PET/Al/lågdensitetspolyeten.
Förpackningsstorlek 30 dospåsar.
Beredning
Bered doxecitin och doxribtimin oral lösning vid rumstemperatur.
Använd blandningsflaskan och doseringsbägaren (”doseringssystemet”) som medföljer i kittet med doseringstillbehör.
Lös upp det ordinerade antalet pulverdospåsar med rumstempererat vatten.
Varje dospåse innehåller 2 g doxecitin och 2 g doxribtimin.
Använd 40 ml vatten per dospåse.
Gör en dags totaldos av oral lösning varje morgon. För en total daglig volym som överstiger 640 ml, för patienter som väger > 85,0 kg, ska lösningen beredas separat för varje enskild dos.
Häll först den ordinerade mängden vatten i blandningsflaskan. Tillsätt sedan pulvret från dospåsarna.
Förslut blandningsflaskan med doseringsbägaren och vänd den upp och ned minst 20 gånger för att blanda.
När den orala lösningen har beretts ska den intas inom 16 timmar.
Före varje administrering ska blandningsflaskan långsamt vändas upp och ned minst 3 gånger.
Kassera eventuellt överblivet läkemedel efter att den tredje dosen för dagen har tagits.
Näringssonder
KYGEVVI beredd oral lösning är kompatibel med de vanligaste näringssonderna (polyuretan, polyvinylklorid, silikon) från storlek 4 French och uppåt, med en maximal längd på 125 cm. För att spola slangen räcker det med en enda spolning med en vattenvolym som motsvarar slangens primingvolym. Följ instruktionerna för näringssonden för att administrera läkemedlet.
Den beredda lösningen är opalescent och färglös och kan ha vissa pulverrester i botten eller toppen.
Se bruksanvisningen som finns i slutet av bipacksedeln.
Kassering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, vätskor, pulver och livsmedel.
30 månader.
Efter beredning
Förvaras vid högst 25 °C. Kan förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C). Får ej frysas.
Om den orala lösningen inte används inom 16 timmar ska den kasseras.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
Laminerad foliepåse av PET/Al/lågdensitetspolyeten.
Förpackningsstorlek 30 dospåsar.
Beredning
Bered doxecitin och doxribtimin oral lösning vid rumstemperatur.
Använd blandningsflaskan och doseringsbägaren (”doseringssystemet”) som medföljer i kittet med doseringstillbehör.
Lös upp det ordinerade antalet pulverdospåsar med rumstempererat vatten.
Varje dospåse innehåller 2 g doxecitin och 2 g doxribtimin.
Använd 40 ml vatten per dospåse.
Gör en dags totaldos av oral lösning varje morgon. För en total daglig volym som överstiger 640 ml, för patienter som väger > 85,0 kg, ska lösningen beredas separat för varje enskild dos.
Häll först den ordinerade mängden vatten i blandningsflaskan. Tillsätt sedan pulvret från dospåsarna.
Förslut blandningsflaskan med doseringsbägaren och vänd den upp och ned minst 20 gånger för att blanda.
När den orala lösningen har beretts ska den intas inom 16 timmar.
Före varje administrering ska blandningsflaskan långsamt vändas upp och ned minst 3 gånger.
Kassera eventuellt överblivet läkemedel efter att den tredje dosen för dagen har tagits.
Näringssonder
KYGEVVI beredd oral lösning är kompatibel med de vanligaste näringssonderna (polyuretan, polyvinylklorid, silikon) från storlek 4 French och uppåt, med en maximal längd på 125 cm. För att spola slangen räcker det med en enda spolning med en vattenvolym som motsvarar slangens primingvolym. Följ instruktionerna för näringssonden för att administrera läkemedlet.
Den beredda lösningen är opalescent och färglös och kan ha vissa pulverrester i botten eller toppen.
Se bruksanvisningen som finns i slutet av bipacksedeln.
Kassering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.