Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från AstraZeneca AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Saphnelo 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 150 mg anifrolumab.En injektionsflaska med 2,0 ml koncentrat innehåller 300 mg anifrolumab (150 mg/ml).
Anifrolumab är en human, immunglobulin G1‑kappa (IgG1κ) monoklonal antikropp som framställs i myelomceller från möss (NS0) med rekombinant DNA-teknik.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)
Klar till opalescent, färglös till svagt gul lösning med pH 5,9.
AstraZeneca AB
SE‑151 85
Södertälje
Sverige
EU/1/21/1623/001
Första godkännandet: 14 februari 2022
2024-05-16
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs. Det finns begränsad information för patienter ≥ 65 år (n=20). Inga data finns tillgängliga för patienter över 75 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs. Erfarenhet från patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet saknas (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Saphnelo för barn och ungdomar (i åldern < 18 år) har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För intravenös användning.
Saphnelo får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.
Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, administreras Saphnelo som en infusion under 30 minuter. Infusionen ges genom en intravenös infusionsslang innehållande ett sterilt in‑line‑filter eller add-on-filter med låg proteinbindning och en porstorlek på 0,2 till15 µm.
Om patienten utvecklar en infusionsreaktion kan infusionshastigheten sänkas eller tillfälligt avbrytas.
Efter avslutad infusion ska infusionsaggregatet spolas med 25 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Detta görs för att säkerställa att all infusionslösning har administrerats.
Administrera inte andra läkemedel samtidigt genom samma infusionsslang.
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Patientgrupper som exkluderades från kliniska studier
Anifrolumab har inte studerats i kombination med andra biologiska läkemedel, inklusive behandlingar som är riktade mot B-celler. Behandling med anifrolumab i kombination med biologiska läkemedel rekommenderas därför inte.
Anifrolumab har inte studerats hos patienter med svår aktiv systemisk lupus i centrala nervsystemet eller svår aktiv lupusnefrit (se avsnitt 5.1).
Överkänslighet
Svåra överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi har rapporterats efter administrering av anifrolumab (se avsnitt 4.8).
I de 52 veckor långa placebokontrollerade kliniska studierna rapporterades svåra överkänslighetsreaktioner (inklusive angioödem) hos 0,6 % av patienterna som fick anifrolumab.
Hos patienter med infusionsrelaterade och/eller överkänslighetsreaktioner i anamnesen kan premedicinering (t.ex. en antihistamin) administreras före infusion av anifrolumab (se avsnitt 4.2).
Om en allvarlig infusionsrelaterad reaktion eller överkänslighetsreaktion (t.ex. anafylaxi) inträffar ska administrering av anifrolumab avbrytas omedelbart och lämplig behandling sättas in.
Infektioner
Anifrolumab ökar risken för respiratoriska infektioner och herpes zoster (händelser av spridd herpes zoster har observerats), se avsnitt 4.8. SLE-patienter som också behandlas med immundämpande läkemedel kan ha högre risk för infektioner orsakade av herpes zoster.
I kontrollerade kliniska studier har allvarliga och ibland dödliga infektioner (inklusive pneumoni) inträffat, inklusive hos patienter som fått anifrolumab.
På grund av verkningsmekanismen ska anifrolumab användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion, återkommande infektioner i anamnesen eller kända riskfaktorer för infektion. Behandling med anifrolumab bör inte initieras hos patienter med någon kliniskt signifikant aktiv infektion förrän infektionen har försvunnit eller är adekvat behandlad. Patienten bör instrueras att söka läkarvård om tecken eller symtom på en kliniskt signifikant infektion uppkommer. Om en patient utvecklar en infektion eller inte svarar på standardbehandling, ska hen övervakas noga och uppehåll i behandlingen med anifrolumab bör noga övervägas tills dess att infektionen försvunnit.
Studier på patienter med primär immunbrist i anamnesen har inte utförts.
De placebokontrollerade kliniska studierna exkluderade patienter med aktiv tuberkulos i anamnesen eller latent tuberkulos för vilka en adekvat behandling inte kunde bekräftas. Behandling mot tuberkulos bör övervägas innan behandling med anifrolumab initieras hos patienter med obehandlad latent tuberkulos. Anifrolumab bör inte administreras till patienter med aktiv tuberkulos.
Immuniseringar
Inga data finns tillgängliga avseende immunsvar för vacciner.
Innan behandling initieras ska man överväga att fullfölja alla tillämpliga immuniseringar enligt gällande riktlinjer om immunisering. Samtidig användning av levande eller försvagade vacciner bör undvikas hos patienter som behandlas med anifrolumab.
Malignitet
Påverkan av behandling med anifrolumab på den potentiella utvecklingen av maligniteter är inte känd. Studier på patienter med tidigare maligniteter har inte utförts, men patienter med skvamös cancer, basalcellscancer och uterin livmoderhalscancer som helt avlägsnats eller behandlats adekvat var tillåtna att inkluderas i de kliniska SLE studierna.
Maligna neoplasmer (inklusive icke-melanom hudcancer) rapporterades i de 52 veckor långa placebokontrollerade kliniska studierna hos 1,2 % av patienterna som fick anifrolumab, oavsett dos, jämfört med 0,6 % av patienterna som fick placebo (exponeringsjusterad incidens [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 1,2 respektive 0,7 händelser per 100 patientår). Maligniteter exklusive icke-melanom hudcancer observerades hos 0,7 % respektive 0,6 % av patienterna som fick anifrolumab respektive placebo. Bland patienter som fick anifrolumab var bröstcancer och skivepitelcancer de maligniteter som observerades hos mer än en patient.
Individuell risk-nytta ska beaktas hos patienter med kända riskfaktorer för utveckling av maligniteter eller återkommande maligniteter. Försiktighet ska iakttas vid övervägande av fortsatt behandling av patienter som utvecklar maligniteter.
Inga interaktionsstudier har utförts.
Anifrolumab förväntas inte genomgå metabolism genom leverenzymer eller renal eliminering.
Bildandet av vissa CYP450-enzymer hämmas av ökade nivåer av vissa cytokiner vid kronisk inflammation. Anifrolumab hämmar nivåerna av vissa cytokiner i måttlig omfattning; påverkan på CYP450‑aktiviteten är okänd. Övervakning av behandlingen rekommenderas hos patienter som behandlas med andra läkemedel som är CYP‑substrater med ett smalt terapeutiskt index, där dosen anpassas individuellt (t.ex. warfarin).
Immunrespons
Samtidig användning av anifrolumab och vacciner har inte studerats (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns begränsad mängd data (färre än 300 graviditeter) från användning av Saphnelo i gravida kvinnor.
Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Saphnelo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel såvida inte den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken.
Amning
Det är okänt om anifrolumab utsöndras i bröstmjölk. Anifrolumab återfanns i mjölk från cynomolgus-honapor (se avsnitt 5.3).
En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Saphnelo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga data avseende fertilitet hos människa.
Djurstudier visar inte på några negativa effekter av anifrolumab på indirekta mått på fertilitet (se avsnitt 5.3).
Saphnelo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med anifrolumab var övre luftvägsinfektion (34 %), bronkit (11 %), infusionsrelaterade reaktioner (9,4 %) och herpes zoster (6,1 %). Den vanligaste allvarliga biverkningen var herpes zoster (0,4 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som rapporterats från kontrollerade kliniska studier och data efter godkännande för försäljning anges enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC), se tabell 1. Inom varje organsystem anges biverkningarna med föredragna termer i fallande frekvens och sedan i fallande ordning efter allvarlighetsgrad. Frekvenserna för biverkningarna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
* Grupperade termer: Övre luftvägsinfektion (inklusive övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, faryngit); bronkit (inklusive bronkit, viral bronkit, trakeobronkit); luftvägsinfektion (inklusive luftvägsinfektion, viral luftvägsinfektion, bakteriell luftvägsinfektion).
§ Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan och avsnitt 4.4.
Långtidssäkerhet
Patienter som fullföljde studierna 1 och 2 (inledande fas III-studier) fram till vecka 52 var tillåtna att fortsätta behandlingen i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad långsiktig förlängningsstudie (LTE) i ytterligare 3 år (se avsnitt 5.1). Den övergripande långtidssäkerhetsprofilen för anifrolumab var förenlig med de 52 veckor långa studierna.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Överkänslighets- och infusionsrelaterade reaktioner
Incidensen av överkänslighetsreaktioner var 2,8 % i anifrolumab gruppen och 0,6 % i placebogruppen. Alla överkänslighetsreaktioner rapporterades inom de första 6 infusionerna. Överkänslighetsreaktioner var övervägande lätta till måttliga i intensitet och ledde inte till utsättning av behandling med anifrolumab. En allvarlig biverkning med överkänslighet rapporterades under patientens första infusion. Patienten fortsatte att behandlas med anifrolumab samt premedicinering som gavs vid efterföljande infusioner.
I det kliniska utvecklingsprogrammet med anifrolumab för SLE rapporterades anafylaktiska reaktioner hos 0,1 % (1/837) av patienterna. Händelsen inträffade efter administrering av 150 mg anifrolumab och patienten behandlades och återhämtade sig (se avsnitt 4.4).
Incidensen av infusionsrelaterade reaktioner var 9,4 % i anifrolumabgruppen och 7,1 % i placebogruppen. Infusionsrelaterade reaktioner var lätta till måttliga i intensitet (de vanligaste symtomen var huvudvärk, illamående, kräkningar, trötthet och yrsel); inga var allvarliga och inga ledde till utsättning av anifrolumab. Infusionsrelaterade reaktioner rapporterades främst efter behandlingsstart, vid de första och andra infusionerna, med färre rapporter vid efterföljande infusioner.
Luftvägsinfektioner
Rapporteringsfrekvensen för anifrolumab jämfört med placebo var; övre luftvägsinfektion (34,4 % jämfört med 23,2 %), bronkit (10,7 % jämfört med 5,2 %) och luftvägsinfektion (3,3 % jämfört med 1,5 %). Infektionerna var i huvudsak inte allvarliga, utan lätta till måttliga i intensitet och gick tillbaka utan att sätta ut behandling med anifrolumab (se avsnitt 4.4).
Herpes zoster
I de 52 veckor långa kliniska studierna var incidensen av infektioner av herpes zoster 6,1 % i anifrolumabgruppen och 1,3 % i placeboguppen (se avsnitt 4.4), tiden till debut var i genomsnitt 139 dagar (intervall 2 ‑ 351 dagar). Incidensen minskade därefter över tid i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE).
Infektionerna av herpes zoster var huvudsakligen lokaliserade, kutana, lätta till måttliga i intensitet och gick tillbaka utan att sätta ut behandling med anifrolumab. Fall med multidermatomal påverkan och fall av spridd sjukdom (inklusive involvering av centrala nervsystemet) har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Immunogenicitet
I fas III-studierna detekterades behandlingsutlösta läkemedelsantikroppar hos 6 av 352 (1,7 %) patienter som behandlades med anifrolumab vid den rekommenderade dosregimen under studieperioden på 60 veckor.
I den långsiktiga fas III-förlängningsstudien (LTE) (år 2 till 4 av behandlingen) detekterades behandlingsutlösta läkemedelsantikroppar hos ytterligare 5 patienter som behandlades med anifrolumab.
På grund av metodologiska begränsningar är den kliniska relevansen av dessa fynd inte känd.
I kliniska studier har doser på upp till 1 000 mg administerats intravenöst hos patienter med SLE, utan några tecken på dosbegränsande toxicitet.
Det finns ingen specifik behandling mot en överdos av anifrolumab. Vid överdosering ska patienten få stödjande behandling med lämplig övervakning vid behov.
Saphnelo är avsett som tilläggsbehandling hos vuxna patienter med måttlig till svår, aktiv, autoantikroppspositiv systemisk lupus erythematosus (SLE), trots standardbehandling.
Behandling ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av SLE behandling.
Dosering
Rekommenderad dos är 300 mg, administrerad som intravenös infusion under en 30‑minutersperiod var fjärde vecka.
Hos patienter med infusionsrelaterade reaktioner i anamnesen kan premedicinering (t.ex. en antihistamin) administreras före infusion av anifrolumab (se avsnitt 4.4).
Missad dos
Om man missar en planerad infusion ska behandlingen ges så snart som möjligt. Ett intervall på minst 14 dagar mellan doserna ska bibehållas.
Särskilda populationer
Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs. Det finns begränsad information för patienter ≥ 65 år (n=20). Inga data finns tillgängliga för patienter över 75 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs. Erfarenhet från patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet saknas (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Saphnelo för barn och ungdomar (i åldern < 18 år) har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För intravenös användning.
Saphnelo får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.
Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, administreras Saphnelo som en infusion under 30 minuter. Infusionen ges genom en intravenös infusionsslang innehållande ett sterilt in‑line‑filter eller add-on-filter med låg proteinbindning och en porstorlek på 0,2 till15 µm.
Om patienten utvecklar en infusionsreaktion kan infusionshastigheten sänkas eller tillfälligt avbrytas.
Efter avslutad infusion ska infusionsaggregatet spolas med 25 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Detta görs för att säkerställa att all infusionslösning har administrerats.
Administrera inte andra läkemedel samtidigt genom samma infusionsslang.
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Patientgrupper som exkluderades från kliniska studier
Anifrolumab har inte studerats i kombination med andra biologiska läkemedel, inklusive behandlingar som är riktade mot B-celler. Behandling med anifrolumab i kombination med biologiska läkemedel rekommenderas därför inte.
Anifrolumab har inte studerats hos patienter med svår aktiv systemisk lupus i centrala nervsystemet eller svår aktiv lupusnefrit (se avsnitt 5.1).
Överkänslighet
Svåra överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi har rapporterats efter administrering av anifrolumab (se avsnitt 4.8).
I de 52 veckor långa placebokontrollerade kliniska studierna rapporterades svåra överkänslighetsreaktioner (inklusive angioödem) hos 0,6 % av patienterna som fick anifrolumab.
Hos patienter med infusionsrelaterade och/eller överkänslighetsreaktioner i anamnesen kan premedicinering (t.ex. en antihistamin) administreras före infusion av anifrolumab (se avsnitt 4.2).
Om en allvarlig infusionsrelaterad reaktion eller överkänslighetsreaktion (t.ex. anafylaxi) inträffar ska administrering av anifrolumab avbrytas omedelbart och lämplig behandling sättas in.
Infektioner
Anifrolumab ökar risken för respiratoriska infektioner och herpes zoster (händelser av spridd herpes zoster har observerats), se avsnitt 4.8. SLE-patienter som också behandlas med immundämpande läkemedel kan ha högre risk för infektioner orsakade av herpes zoster.
I kontrollerade kliniska studier har allvarliga och ibland dödliga infektioner (inklusive pneumoni) inträffat, inklusive hos patienter som fått anifrolumab.
På grund av verkningsmekanismen ska anifrolumab användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion, återkommande infektioner i anamnesen eller kända riskfaktorer för infektion. Behandling med anifrolumab bör inte initieras hos patienter med någon kliniskt signifikant aktiv infektion förrän infektionen har försvunnit eller är adekvat behandlad. Patienten bör instrueras att söka läkarvård om tecken eller symtom på en kliniskt signifikant infektion uppkommer. Om en patient utvecklar en infektion eller inte svarar på standardbehandling, ska hen övervakas noga och uppehåll i behandlingen med anifrolumab bör noga övervägas tills dess att infektionen försvunnit.
Studier på patienter med primär immunbrist i anamnesen har inte utförts.
De placebokontrollerade kliniska studierna exkluderade patienter med aktiv tuberkulos i anamnesen eller latent tuberkulos för vilka en adekvat behandling inte kunde bekräftas. Behandling mot tuberkulos bör övervägas innan behandling med anifrolumab initieras hos patienter med obehandlad latent tuberkulos. Anifrolumab bör inte administreras till patienter med aktiv tuberkulos.
Immuniseringar
Inga data finns tillgängliga avseende immunsvar för vacciner.
Innan behandling initieras ska man överväga att fullfölja alla tillämpliga immuniseringar enligt gällande riktlinjer om immunisering. Samtidig användning av levande eller försvagade vacciner bör undvikas hos patienter som behandlas med anifrolumab.
Malignitet
Påverkan av behandling med anifrolumab på den potentiella utvecklingen av maligniteter är inte känd. Studier på patienter med tidigare maligniteter har inte utförts, men patienter med skvamös cancer, basalcellscancer och uterin livmoderhalscancer som helt avlägsnats eller behandlats adekvat var tillåtna att inkluderas i de kliniska SLE studierna.
Maligna neoplasmer (inklusive icke-melanom hudcancer) rapporterades i de 52 veckor långa placebokontrollerade kliniska studierna hos 1,2 % av patienterna som fick anifrolumab, oavsett dos, jämfört med 0,6 % av patienterna som fick placebo (exponeringsjusterad incidens [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 1,2 respektive 0,7 händelser per 100 patientår). Maligniteter exklusive icke-melanom hudcancer observerades hos 0,7 % respektive 0,6 % av patienterna som fick anifrolumab respektive placebo. Bland patienter som fick anifrolumab var bröstcancer och skivepitelcancer de maligniteter som observerades hos mer än en patient.
Individuell risk-nytta ska beaktas hos patienter med kända riskfaktorer för utveckling av maligniteter eller återkommande maligniteter. Försiktighet ska iakttas vid övervägande av fortsatt behandling av patienter som utvecklar maligniteter.
Inga interaktionsstudier har utförts.
Anifrolumab förväntas inte genomgå metabolism genom leverenzymer eller renal eliminering.
Bildandet av vissa CYP450-enzymer hämmas av ökade nivåer av vissa cytokiner vid kronisk inflammation. Anifrolumab hämmar nivåerna av vissa cytokiner i måttlig omfattning; påverkan på CYP450‑aktiviteten är okänd. Övervakning av behandlingen rekommenderas hos patienter som behandlas med andra läkemedel som är CYP‑substrater med ett smalt terapeutiskt index, där dosen anpassas individuellt (t.ex. warfarin).
Immunrespons
Samtidig användning av anifrolumab och vacciner har inte studerats (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns begränsad mängd data (färre än 300 graviditeter) från användning av Saphnelo i gravida kvinnor.
Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Saphnelo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel såvida inte den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken.
Amning
Det är okänt om anifrolumab utsöndras i bröstmjölk. Anifrolumab återfanns i mjölk från cynomolgus-honapor (se avsnitt 5.3).
En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Saphnelo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga data avseende fertilitet hos människa.
Djurstudier visar inte på några negativa effekter av anifrolumab på indirekta mått på fertilitet (se avsnitt 5.3).
Saphnelo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med anifrolumab var övre luftvägsinfektion (34 %), bronkit (11 %), infusionsrelaterade reaktioner (9,4 %) och herpes zoster (6,1 %). Den vanligaste allvarliga biverkningen var herpes zoster (0,4 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som rapporterats från kontrollerade kliniska studier och data efter godkännande för försäljning anges enligt MedDRA-klassificering av organsystem (SOC), se tabell 1. Inom varje organsystem anges biverkningarna med föredragna termer i fallande frekvens och sedan i fallande ordning efter allvarlighetsgrad. Frekvenserna för biverkningarna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
* Grupperade termer: Övre luftvägsinfektion (inklusive övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, faryngit); bronkit (inklusive bronkit, viral bronkit, trakeobronkit); luftvägsinfektion (inklusive luftvägsinfektion, viral luftvägsinfektion, bakteriell luftvägsinfektion).
§ Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan och avsnitt 4.4.
Långtidssäkerhet
Patienter som fullföljde studierna 1 och 2 (inledande fas III-studier) fram till vecka 52 var tillåtna att fortsätta behandlingen i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad långsiktig förlängningsstudie (LTE) i ytterligare 3 år (se avsnitt 5.1). Den övergripande långtidssäkerhetsprofilen för anifrolumab var förenlig med de 52 veckor långa studierna.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Överkänslighets- och infusionsrelaterade reaktioner
Incidensen av överkänslighetsreaktioner var 2,8 % i anifrolumab gruppen och 0,6 % i placebogruppen. Alla överkänslighetsreaktioner rapporterades inom de första 6 infusionerna. Överkänslighetsreaktioner var övervägande lätta till måttliga i intensitet och ledde inte till utsättning av behandling med anifrolumab. En allvarlig biverkning med överkänslighet rapporterades under patientens första infusion. Patienten fortsatte att behandlas med anifrolumab samt premedicinering som gavs vid efterföljande infusioner.
I det kliniska utvecklingsprogrammet med anifrolumab för SLE rapporterades anafylaktiska reaktioner hos 0,1 % (1/837) av patienterna. Händelsen inträffade efter administrering av 150 mg anifrolumab och patienten behandlades och återhämtade sig (se avsnitt 4.4).
Incidensen av infusionsrelaterade reaktioner var 9,4 % i anifrolumabgruppen och 7,1 % i placebogruppen. Infusionsrelaterade reaktioner var lätta till måttliga i intensitet (de vanligaste symtomen var huvudvärk, illamående, kräkningar, trötthet och yrsel); inga var allvarliga och inga ledde till utsättning av anifrolumab. Infusionsrelaterade reaktioner rapporterades främst efter behandlingsstart, vid de första och andra infusionerna, med färre rapporter vid efterföljande infusioner.
Luftvägsinfektioner
Rapporteringsfrekvensen för anifrolumab jämfört med placebo var; övre luftvägsinfektion (34,4 % jämfört med 23,2 %), bronkit (10,7 % jämfört med 5,2 %) och luftvägsinfektion (3,3 % jämfört med 1,5 %). Infektionerna var i huvudsak inte allvarliga, utan lätta till måttliga i intensitet och gick tillbaka utan att sätta ut behandling med anifrolumab (se avsnitt 4.4).
Herpes zoster
I de 52 veckor långa kliniska studierna var incidensen av infektioner av herpes zoster 6,1 % i anifrolumabgruppen och 1,3 % i placeboguppen (se avsnitt 4.4), tiden till debut var i genomsnitt 139 dagar (intervall 2 ‑ 351 dagar). Incidensen minskade därefter över tid i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE).
Infektionerna av herpes zoster var huvudsakligen lokaliserade, kutana, lätta till måttliga i intensitet och gick tillbaka utan att sätta ut behandling med anifrolumab. Fall med multidermatomal påverkan och fall av spridd sjukdom (inklusive involvering av centrala nervsystemet) har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Immunogenicitet
I fas III-studierna detekterades behandlingsutlösta läkemedelsantikroppar hos 6 av 352 (1,7 %) patienter som behandlades med anifrolumab vid den rekommenderade dosregimen under studieperioden på 60 veckor.
I den långsiktiga fas III-förlängningsstudien (LTE) (år 2 till 4 av behandlingen) detekterades behandlingsutlösta läkemedelsantikroppar hos ytterligare 5 patienter som behandlades med anifrolumab.
På grund av metodologiska begränsningar är den kliniska relevansen av dessa fynd inte känd.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I kliniska studier har doser på upp till 1 000 mg administerats intravenöst hos patienter med SLE, utan några tecken på dosbegränsande toxicitet.
Det finns ingen specifik behandling mot en överdos av anifrolumab. Vid överdosering ska patienten få stödjande behandling med lämplig övervakning vid behov.
Hos SLE-patienter som hade positiva antikroppar mot dubbelsträngat (ds) DNA vid baslinjen ledde behandling med anifrolumab 300 mg till en numerisk minskning av dessa antikroppar över tid fram till vecka 52.
Hos patienter med låga komplementnivåer (C3 och C4) observerades ökningar av komplementnivåer hos patienter som fick anifrolumab fram till vecka 52.
Klinisk effekt
Säkerhet och effekt för anifrolumab utvärderades i två 52 veckor långa, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III multicenterstudier (Studie 1 [TULIP 1] och Studie 2 [TULIP 2]). Patienterna diagnostiserades med SLE enligt klassifikationskriterierna fastställda av American College of Rheumatology (ACR) från 1997.
Alla patienter var 18 år eller äldre och hade måttlig till svår sjukdom, med en SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) på ≥ 6 poäng, graden av organengagemang baserades på bedömning enligt British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) och PGA-poäng (Physician’s Global Assessment) ≥ 1 trots standardbehandling mot SLE bestående av antingen en eller en kombination av orala kortikosteroider (OCS), antimalaria och/eller immundämpande terapi vid baslinjen. Med undantag av OCS (prednison eller motsvarande) där gradvis utsättning var en del av protokollet, fick patienterna fortsätta med sin befintliga SLE-behandling vid stabila doser under de kliniska studierna. Patienter med svår aktiv lupusnefrit och patienter med svår aktiv SLE i CNS exkluderades från att delta i studierna. Användning av andra biologiska läkemedel och cyklofosfamid var inte heller tillåtet. Patienter som behandlades med andra biologiska läkemedel skulle fullfölja en wash-out-period på minst 5 halveringstider före inklusion. Båda studierna utfördes i Nordamerika, Europa, Sydamerika och Asien. Patienter som fick anifrolumab eller placebo administerades via intravenös infusion var fjärde vecka.
Studie 1 (n = 457) och Studie 2 (n = 362) var liknande avseende studiernas utformning.
I studie 1 var det primära effektmåttet SLE Responder Index (SRI‑4)-respons, definierat som att vart och ett av följande kriterier var uppfyllda vecka 52 jämfört med baslinjen:
Minskning av SLEDAI-2K på ≥ 4 poäng från baslinjen;
Inga nya organsystem påverkade, definierat som 1 eller flera BILAG A eller 2 eller flera BILAG B jämfört med baslinjen;
Ingen förvärring från baslinjen av sjukdomsaktiviteten av SLE, definierat som en ökning på ≥ 0,30 poäng på en 3‑gradig PGA visuell analog skala (VAS);
Ingen användning av begränsade läkemedel över tillåten gräns enligt protokollet;
Ingen avbruten behandling.
I studie 2 var det primära effektmåttet British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA)-respons vid vecka 52, definierat som förbättring i alla organområden med måttlig eller svår aktivitet vid baslinjen:
Minskning av alla BILAG A vid baslinjen till B/C/D och BILAG B vid baslinjen till C/D, och inga förvärringar av BILAG i andra organsystem, definierat som ≥ 1 ny BILAG A eller ≥ 2 nya BILAG B;
Ingen förvärring av SLEDAI-2K från baslinjen, där förvärring definieras som en ökning från baslinjen med > 0 poäng;
Ingen förvärring från baslinjen av sjukdomsaktiviteten av SLE, där förvärring definieras som en ökning på ≥ 0,30 poäng på en 3‑gradig PGA VAS;
Ingen användning av begränsade läkemedel över tillåten gräns enligt protokollet;
Ingen avbruten behandling.
De sekundära effektmåtten i båda studierna inkluderade bibehållen minskning av OCS och antal skov per år. I båda studierna utvärderades effekten av anifrolumab 300 mg jämfört med placebo.
Patientdemografin var i allmänhet liknande i båda studierna; medianåldern var 41,3 respektive 42,1 år (intervall 18‑69), 4,4 % respektive 1,7 % var ≥ 65 år, 92 % respektive 93 % var kvinnor, 71 % respektive 60 % var vita, 14 % respektive 12 % var svarta/afroamerikaner och 5 % respektive 17 % var asiater i Studie 1 respektive Studie 2. I båda studierna hade 72 % av patienterna hög sjukdomsaktivitet (SLEDAI‑2K‑poäng ≥ 10). I Studie 1 och Studie 2 hade 47 % respektive 49 % svår sjukdom (BILAG A) i minst 1 organsystem och 46 % respektive 47 % av patienterna hade måttlig sjukdom (BILAG B) i minst 2 organsystem. Det vanligast påverkade organsystemen (BILAG A eller B vid baslinjen) var det mukokutana (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) och muskuloskeletala (Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %) systemen.
I Studie 1 och 2 var 90 % av patienterna (båda studierna) seropositiva för antinukleära antikroppar (ANA), och 45 % respektive 44 % för antikroppar mot dubbelsträngat (ds) DNA ; 34 % respektive 40 % av patienterna hade låg C3, och 21 % respektive 26 % hade låg C4.
Samtidig standardbehandling med läkemedel vid baslinjen inkluderade orala kortikosterioder, (Studie 1: 83 %, Studie 2: 81 %), antimalariamedel (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) och immundämpande behandling (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; inklusive azatioprin, metotrexat, mykofenolat och mizoribin). För de patienter som tog OCS (prednison eller motsvarande) vid baslinjen var den genomsnittliga dagliga dosen 12,3 mg i Studie 1 och 10,7 mg i Studie 2. Patienter med en OCS ≥ 10 mg/dag vid baslinjen var tvungna att trappa ner sin OCS-dos till ≤ 7,5 mg/dag under vecka 8‑40, såvida inte sjukdomsaktiviteten förvärrades.
För BICLA och SRI(4)-respons betraktades de patienter som avbröt behandlingen före vecka 52 som non-responders. I studie 1 respektive 2 var det 35 (19 %) respektive 27 (15 %) patienter som fick anifrolumab och 38 (21 %) respektive 52 (29 %) patienter som fick placebo som avbröt behandlingen före vecka 52. Resultaten presenteras i tabell 2.
Tabell 2 Effektresultat hos vuxna med SLE i Studie 1 och Studie 2
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI‑2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Alla patienter fick standardbehandling.
* BICLA och SRI(4) baseras på den sammansatta uppskattningen där behandlingsavbrott eller begränsad läkemedelsanvändning är del av responskriterierna.
† Patienter som avbröt behandlingen eller som använde begränsade läkemedel utöver den tillåtna gränsen enligt protokollet betraktas som non-responders.
‡ Subgrupper av patienter med OCS ≥ 10 mg/dag vid baslinjen. Responders definierades som patienter med minskning av OCS till ≤ 7,5 mg/dag vecka 40, och bibehållen till vecka 52.
Långsiktig förlängningsstudie (LTE)
Patienter som fullföljde studie 1 och 2 (inledande studier) fram till vecka 52 var tillåtna att fortsätta behandlingen i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad långsiktig förlängningsstudie (LTE) i 3 år. Patienter som hade fått anifrolumab, antingen 150 mg eller 300 mg, i studie 1 och 2 fick anifrolumab 300 mg i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE). Patienter som hade fått placebo i studie 1 och 2 randomiserades åter 1:1 till att få antingen anifrolumab 300 mg eller placebo, vilket gav ett ungefärligt förhållande mellan anifrolumab 300 mg och placebo på 4:1 i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE).
Långsiktig effekt utvärderades hos patienter som fick anifrolumab 300 mg eller placebo i en inledande studie och fortsatte att få samma behandling i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE) (anifrolumab N = 257; placebo N = 112). Av dessa fullföljde 69 % av de patienter som fick anifrolumab (177/257) och 46 % av de patienter som fick placebo (52/112) totalt 4 års behandling. Vid vecka 208 var de genomsnittliga SLEDAI-2K-poängen (SE) 3,4 (0,25) och 4,0 (0,46) hos patienter som fick anifrolumab (n = 140) respektive placebo (n = 44).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för anifrolumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av systemisk lupus erythematosus (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Farmakokinetiken (PK) för anifrolumab studerades hos vuxna patienter ned SLE efter intravenösa doser i intervallet 100 till 1 000 mg, en gång var fjärde vecka, och hos friska frivilliga efter en engångsdos.
Anifrolumab uppvisar icke-linjär PK i dosintervallet 100 till 1 000 mg. PK-exponering minskade snabbare vid doser lägre än 300 mg var fjärde vecka (den rekommenderade dosen).
Absorption
Anifrolumab administreras genom intravenös infusion.
Distribution
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var uppskattad central och perifer distributionsvolym för anifrolumab 2,93 liter (med en CV interindividuell variabilitet på 26,9 %) respektive 3,3 liter för en patient som vägde 69,1 kg.
Metabolism
Anifrolumab är ett protein och specifika metabolismstudier har därför inte utförts.
Anifrolumab metaboliseras via IFNAR-medierad elimineringsväg och retikuloendotelialt system där anifrolumab förväntas degraderas till små peptider och individuella aminosyror genom proteolytiska enzymer som finns utbredda i kroppen.
Eliminering
På grund av mättnad av IFNAR1-medierad clearance vid höga doser ökar exponeringen mer än dosproportionellt.
Estimerad typisk systemisk clearance (CL) i populationsfarmakokinetiska modeller var 0,193 liter/dag med en CV interindividuell variabilitet på 33 %. Medianvärdet för CL minskar sakta över tid, med en minskning på 8,4 % efter 1 års behandling. Efter långtidsobservationer påvisades clearance för anifrolumab vara stabilt från år 2 till 4 av behandlingen.
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var serumkoncentrationerna under detektionsnivå hos majoriteten (95 %) av patienterna ca 16 veckor efter den sista dosen av anifrolumab när anifrolumab hade doserats i ett år.
Särskilda patientgrupper
Det fanns ingen kliniskt betydelsefull skillnad i systemisk clearance som kräver dosjustering, baserat på ålder, ras, etnicitet, region, kön, IFN-status eller kroppsvikt.
Äldre patienter (≥ 65 år)
Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen hade ålder (intervall 18 till 69 år) ingen påverkan på clearance av anifrolumab; den populationsfarmakokinetiska datauppsättningen inkluderade 20 (3 %) patienter som var ≥ 65 år gamla.
Nedsatt njurfunktion
Inga specifika kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på anifrolumab. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var clearance för anifrolumab jämförbar hos SLE-patienter med lätt (60‑89 ml/min/1,73 m2) och måttlig minskning av eGFR-värden (30‑59 ml/min/1,73 m2) och patienter med normal njurfunktion (≥ 90 ml/min/1,73 m2). SLE-patienter med kraftig minskning av eGFR eller njursjukdom i slutstadiet (< 30 ml/min/1,73 m2) exkluderades från de kliniska studierna; anifrolumab utsöndras inte via njurarna.
Patienter med urinprotein/kreatinin-förhållande (UPCR) > 2 mg/ml exkluderades från de kliniska studierna. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser påverkade inte förhöjt UPCR clearance av anifrolumab signifikant.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på anifrolumab.
Anifrolumab är en IgG1 monoklonal antikropp som huvudsakligen elimineras via katabolism och förväntas inte genomgå metabolism via leverenzymer, och det är därför osannolikt att förändringar av leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av anifrolumab. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade biomarkörer för leverfunktion (ALAT och ASAT ≤ 2,0 × ULN, och totalt bilirubin) vid baslinjen ingen kliniskt relevant effekt på clearance av anifrolumab.
Interaktioner
Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade inte samtidig användning av orala kortikosteroider, antimalariamedel, immundämpande behandling (inklusive azatioprin, metotrexat, mykofenolat och mizoribin), NSAID, ACE-hämmare eller HMG-CoA-reduktashämmare någon signifikant påverkan på PK för anifrolumab.
Preklinik
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet i cynomolgus apor visade inte några särskilda risker för människa.
Mutagenicitet och karcinogenicitet
Anifrolumab är en monoklonal antikropp och därför har gentoxicitets- och karcinogenicitetsstudier inte utförts.
I gnagarmodeller för IFNAR1-blockad har ökad karcinogen potential observerats. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.
Reproduktionseffekter
Utvecklingstoxicitet
I studier avseende pre- och postnatal utveckling som utfördes på cynomolgusapor observerades en ökad incidens av embryofetal förlust; incidensen av dessa fynd var inom historiska kontrollvärden och var inte statistiskt signifikanta. Relevansen av dessa fynd för människor är inte känd. Inga effekter på modern eller postnatal utveckling observerades vid exponering upp till cirka 28 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) baserat på AUC. Utifrån tillgänglig data kan en potentiell effekt av anifrolumab på befruktning och implantation inte uteslutas.
Fertilitet
Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats direkt i djurstudier. I den 9 månader långa studien på cynomolgusapor, med upprepad dosering med cirka 58 gånger MRHD baserat på AUC, sågs inga anifrolumab-relaterade negativa effekter på indirekta mått på manlig eller kvinnlig fertilitet, baserat på spermaanalys, spermatogenes staging, menstruationscykel, organvikt och histopatologiska fynd i reproduktionsorganen.
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L04AG11
Verkningsmekanism
Anifrolumab är en human, immunglobulin G1‑kappa monoklonal antikropp som binder till subenhet 1 på typ I interferonreceptorn (IFNAR1) med hög specificitet och affinitet. Denna bindning hämmar typ I IFN-signaleringen och således även den biologiska aktiviteten av typ I IFN. Anifrolumab inducerar även internalisering av IFNAR1 vilket bidrar till att reducera antalet IFNAR1 på cellytan. Inhibering av receptormedierad typ I IFN-signalering hämmar IFN-driven genexpression samt inflammatoriska och immunologiska processer nedströms. Hämning av typ I IFN blockerar även differentiering av plasmaceller och normaliserar perifera undergrupper av T-celler, samt återställer balansen mellan adaptiv och medfödd immunitet, som är dysreglerad vid SLE.
Farmakodynamisk effekt
Administrering av anifrolumab vid doser ≥ 300 mg via intravenös infusion var fjärde vecka visade konsekvent neutralisering (≥ 80 %) av en farmakodynamisk (PD) signatur för 21-gen typ I interferon i blod hos vuxna patienter med SLE. Denna neutralisering inträffade så tidigt som 4 veckor efter behandlingen och var antingen bibehållen eller ytterligare hämmad under behandlingsperioden på 52 veckor. Efter utsättning av anifrolumab vid slutet av den 52 veckor långa behandlingsperioden i kliniska studier avseende SLE återgick PD-signaturen för typ I IFN i blodprover tillbaka till baslinjevärden inom 8 till 12 veckor. Anifrolumab 150 mg intravenöst visade < 20 % neutralisering av gensignaturen vid tidiga tidpunkter och som nådde ett maximum på < 60 % vid slutet av behandlingsperioden.
Hos SLE-patienter som hade positiva antikroppar mot dubbelsträngat (ds) DNA vid baslinjen ledde behandling med anifrolumab 300 mg till en numerisk minskning av dessa antikroppar över tid fram till vecka 52.
Hos patienter med låga komplementnivåer (C3 och C4) observerades ökningar av komplementnivåer hos patienter som fick anifrolumab fram till vecka 52.
Klinisk effekt
Säkerhet och effekt för anifrolumab utvärderades i två 52 veckor långa, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III multicenterstudier (Studie 1 [TULIP 1] och Studie 2 [TULIP 2]). Patienterna diagnostiserades med SLE enligt klassifikationskriterierna fastställda av American College of Rheumatology (ACR) från 1997.
Alla patienter var 18 år eller äldre och hade måttlig till svår sjukdom, med en SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) på ≥ 6 poäng, graden av organengagemang baserades på bedömning enligt British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) och PGA-poäng (Physician’s Global Assessment) ≥ 1 trots standardbehandling mot SLE bestående av antingen en eller en kombination av orala kortikosteroider (OCS), antimalaria och/eller immundämpande terapi vid baslinjen. Med undantag av OCS (prednison eller motsvarande) där gradvis utsättning var en del av protokollet, fick patienterna fortsätta med sin befintliga SLE-behandling vid stabila doser under de kliniska studierna. Patienter med svår aktiv lupusnefrit och patienter med svår aktiv SLE i CNS exkluderades från att delta i studierna. Användning av andra biologiska läkemedel och cyklofosfamid var inte heller tillåtet. Patienter som behandlades med andra biologiska läkemedel skulle fullfölja en wash-out-period på minst 5 halveringstider före inklusion. Båda studierna utfördes i Nordamerika, Europa, Sydamerika och Asien. Patienter som fick anifrolumab eller placebo administerades via intravenös infusion var fjärde vecka.
Studie 1 (n = 457) och Studie 2 (n = 362) var liknande avseende studiernas utformning.
I studie 1 var det primära effektmåttet SLE Responder Index (SRI‑4)-respons, definierat som att vart och ett av följande kriterier var uppfyllda vecka 52 jämfört med baslinjen:
Minskning av SLEDAI-2K på ≥ 4 poäng från baslinjen;
Inga nya organsystem påverkade, definierat som 1 eller flera BILAG A eller 2 eller flera BILAG B jämfört med baslinjen;
Ingen förvärring från baslinjen av sjukdomsaktiviteten av SLE, definierat som en ökning på ≥ 0,30 poäng på en 3‑gradig PGA visuell analog skala (VAS);
Ingen användning av begränsade läkemedel över tillåten gräns enligt protokollet;
Ingen avbruten behandling.
I studie 2 var det primära effektmåttet British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment (BICLA)-respons vid vecka 52, definierat som förbättring i alla organområden med måttlig eller svår aktivitet vid baslinjen:
Minskning av alla BILAG A vid baslinjen till B/C/D och BILAG B vid baslinjen till C/D, och inga förvärringar av BILAG i andra organsystem, definierat som ≥ 1 ny BILAG A eller ≥ 2 nya BILAG B;
Ingen förvärring av SLEDAI-2K från baslinjen, där förvärring definieras som en ökning från baslinjen med > 0 poäng;
Ingen förvärring från baslinjen av sjukdomsaktiviteten av SLE, där förvärring definieras som en ökning på ≥ 0,30 poäng på en 3‑gradig PGA VAS;
Ingen användning av begränsade läkemedel över tillåten gräns enligt protokollet;
Ingen avbruten behandling.
De sekundära effektmåtten i båda studierna inkluderade bibehållen minskning av OCS och antal skov per år. I båda studierna utvärderades effekten av anifrolumab 300 mg jämfört med placebo.
Patientdemografin var i allmänhet liknande i båda studierna; medianåldern var 41,3 respektive 42,1 år (intervall 18‑69), 4,4 % respektive 1,7 % var ≥ 65 år, 92 % respektive 93 % var kvinnor, 71 % respektive 60 % var vita, 14 % respektive 12 % var svarta/afroamerikaner och 5 % respektive 17 % var asiater i Studie 1 respektive Studie 2. I båda studierna hade 72 % av patienterna hög sjukdomsaktivitet (SLEDAI‑2K‑poäng ≥ 10). I Studie 1 och Studie 2 hade 47 % respektive 49 % svår sjukdom (BILAG A) i minst 1 organsystem och 46 % respektive 47 % av patienterna hade måttlig sjukdom (BILAG B) i minst 2 organsystem. Det vanligast påverkade organsystemen (BILAG A eller B vid baslinjen) var det mukokutana (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) och muskuloskeletala (Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %) systemen.
I Studie 1 och 2 var 90 % av patienterna (båda studierna) seropositiva för antinukleära antikroppar (ANA), och 45 % respektive 44 % för antikroppar mot dubbelsträngat (ds) DNA ; 34 % respektive 40 % av patienterna hade låg C3, och 21 % respektive 26 % hade låg C4.
Samtidig standardbehandling med läkemedel vid baslinjen inkluderade orala kortikosterioder, (Studie 1: 83 %, Studie 2: 81 %), antimalariamedel (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) och immundämpande behandling (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; inklusive azatioprin, metotrexat, mykofenolat och mizoribin). För de patienter som tog OCS (prednison eller motsvarande) vid baslinjen var den genomsnittliga dagliga dosen 12,3 mg i Studie 1 och 10,7 mg i Studie 2. Patienter med en OCS ≥ 10 mg/dag vid baslinjen var tvungna att trappa ner sin OCS-dos till ≤ 7,5 mg/dag under vecka 8‑40, såvida inte sjukdomsaktiviteten förvärrades.
För BICLA och SRI(4)-respons betraktades de patienter som avbröt behandlingen före vecka 52 som non-responders. I studie 1 respektive 2 var det 35 (19 %) respektive 27 (15 %) patienter som fick anifrolumab och 38 (21 %) respektive 52 (29 %) patienter som fick placebo som avbröt behandlingen före vecka 52. Resultaten presenteras i tabell 2.
Tabell 2 Effektresultat hos vuxna med SLE i Studie 1 och Studie 2
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI‑2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Alla patienter fick standardbehandling.
* BICLA och SRI(4) baseras på den sammansatta uppskattningen där behandlingsavbrott eller begränsad läkemedelsanvändning är del av responskriterierna.
† Patienter som avbröt behandlingen eller som använde begränsade läkemedel utöver den tillåtna gränsen enligt protokollet betraktas som non-responders.
‡ Subgrupper av patienter med OCS ≥ 10 mg/dag vid baslinjen. Responders definierades som patienter med minskning av OCS till ≤ 7,5 mg/dag vecka 40, och bibehållen till vecka 52.
Långsiktig förlängningsstudie (LTE)
Patienter som fullföljde studie 1 och 2 (inledande studier) fram till vecka 52 var tillåtna att fortsätta behandlingen i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad långsiktig förlängningsstudie (LTE) i 3 år. Patienter som hade fått anifrolumab, antingen 150 mg eller 300 mg, i studie 1 och 2 fick anifrolumab 300 mg i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE). Patienter som hade fått placebo i studie 1 och 2 randomiserades åter 1:1 till att få antingen anifrolumab 300 mg eller placebo, vilket gav ett ungefärligt förhållande mellan anifrolumab 300 mg och placebo på 4:1 i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE).
Långsiktig effekt utvärderades hos patienter som fick anifrolumab 300 mg eller placebo i en inledande studie och fortsatte att få samma behandling i den långsiktiga förlängningsstudien (LTE) (anifrolumab N = 257; placebo N = 112). Av dessa fullföljde 69 % av de patienter som fick anifrolumab (177/257) och 46 % av de patienter som fick placebo (52/112) totalt 4 års behandling. Vid vecka 208 var de genomsnittliga SLEDAI-2K-poängen (SE) 3,4 (0,25) och 4,0 (0,46) hos patienter som fick anifrolumab (n = 140) respektive placebo (n = 44).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för anifrolumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av systemisk lupus erythematosus (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Farmakokinetiken (PK) för anifrolumab studerades hos vuxna patienter ned SLE efter intravenösa doser i intervallet 100 till 1 000 mg, en gång var fjärde vecka, och hos friska frivilliga efter en engångsdos.
Anifrolumab uppvisar icke-linjär PK i dosintervallet 100 till 1 000 mg. PK-exponering minskade snabbare vid doser lägre än 300 mg var fjärde vecka (den rekommenderade dosen).
Absorption
Anifrolumab administreras genom intravenös infusion.
Distribution
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var uppskattad central och perifer distributionsvolym för anifrolumab 2,93 liter (med en CV interindividuell variabilitet på 26,9 %) respektive 3,3 liter för en patient som vägde 69,1 kg.
Metabolism
Anifrolumab är ett protein och specifika metabolismstudier har därför inte utförts.
Anifrolumab metaboliseras via IFNAR-medierad elimineringsväg och retikuloendotelialt system där anifrolumab förväntas degraderas till små peptider och individuella aminosyror genom proteolytiska enzymer som finns utbredda i kroppen.
Eliminering
På grund av mättnad av IFNAR1-medierad clearance vid höga doser ökar exponeringen mer än dosproportionellt.
Estimerad typisk systemisk clearance (CL) i populationsfarmakokinetiska modeller var 0,193 liter/dag med en CV interindividuell variabilitet på 33 %. Medianvärdet för CL minskar sakta över tid, med en minskning på 8,4 % efter 1 års behandling. Efter långtidsobservationer påvisades clearance för anifrolumab vara stabilt från år 2 till 4 av behandlingen.
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var serumkoncentrationerna under detektionsnivå hos majoriteten (95 %) av patienterna ca 16 veckor efter den sista dosen av anifrolumab när anifrolumab hade doserats i ett år.
Särskilda patientgrupper
Det fanns ingen kliniskt betydelsefull skillnad i systemisk clearance som kräver dosjustering, baserat på ålder, ras, etnicitet, region, kön, IFN-status eller kroppsvikt.
Äldre patienter (≥ 65 år)
Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen hade ålder (intervall 18 till 69 år) ingen påverkan på clearance av anifrolumab; den populationsfarmakokinetiska datauppsättningen inkluderade 20 (3 %) patienter som var ≥ 65 år gamla.
Nedsatt njurfunktion
Inga specifika kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på anifrolumab. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var clearance för anifrolumab jämförbar hos SLE-patienter med lätt (60‑89 ml/min/1,73 m2) och måttlig minskning av eGFR-värden (30‑59 ml/min/1,73 m2) och patienter med normal njurfunktion (≥ 90 ml/min/1,73 m2). SLE-patienter med kraftig minskning av eGFR eller njursjukdom i slutstadiet (< 30 ml/min/1,73 m2) exkluderades från de kliniska studierna; anifrolumab utsöndras inte via njurarna.
Patienter med urinprotein/kreatinin-förhållande (UPCR) > 2 mg/ml exkluderades från de kliniska studierna. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser påverkade inte förhöjt UPCR clearance av anifrolumab signifikant.
Nedsatt leverfunktion
Inga specifika kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på anifrolumab.
Anifrolumab är en IgG1 monoklonal antikropp som huvudsakligen elimineras via katabolism och förväntas inte genomgå metabolism via leverenzymer, och det är därför osannolikt att förändringar av leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av anifrolumab. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade biomarkörer för leverfunktion (ALAT och ASAT ≤ 2,0 × ULN, och totalt bilirubin) vid baslinjen ingen kliniskt relevant effekt på clearance av anifrolumab.
Interaktioner
Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade inte samtidig användning av orala kortikosteroider, antimalariamedel, immundämpande behandling (inklusive azatioprin, metotrexat, mykofenolat och mizoribin), NSAID, ACE-hämmare eller HMG-CoA-reduktashämmare någon signifikant påverkan på PK för anifrolumab.
Preklinik
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet i cynomolgus apor visade inte några särskilda risker för människa.
Mutagenicitet och karcinogenicitet
Anifrolumab är en monoklonal antikropp och därför har gentoxicitets- och karcinogenicitetsstudier inte utförts.
I gnagarmodeller för IFNAR1-blockad har ökad karcinogen potential observerats. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.
Reproduktionseffekter
Utvecklingstoxicitet
I studier avseende pre- och postnatal utveckling som utfördes på cynomolgusapor observerades en ökad incidens av embryofetal förlust; incidensen av dessa fynd var inom historiska kontrollvärden och var inte statistiskt signifikanta. Relevansen av dessa fynd för människor är inte känd. Inga effekter på modern eller postnatal utveckling observerades vid exponering upp till cirka 28 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) baserat på AUC. Utifrån tillgänglig data kan en potentiell effekt av anifrolumab på befruktning och implantation inte uteslutas.
Fertilitet
Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats direkt i djurstudier. I den 9 månader långa studien på cynomolgusapor, med upprepad dosering med cirka 58 gånger MRHD baserat på AUC, sågs inga anifrolumab-relaterade negativa effekter på indirekta mått på manlig eller kvinnlig fertilitet, baserat på spermaanalys, spermatogenes staging, menstruationscykel, organvikt och histopatologiska fynd i reproduktionsorganen.
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 24 timmar vid 2 °C – 8 °C och i 4 timmar vid 25 °C.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart efter spädning. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C – 8 °C.
Oöppnad injektionsflaska
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Får ej frysas eller skakas.
Spädd lösning för infusion
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
2,0 ml koncentrat i en injektionsflaska av klart typ I-glas med en elastomerpropp och en grå flip-off-försegling av aluminium.
Förpackningsstorlek på 1 injektionsflaska.
Saphnelo tillhandahålls som en endosinjektionsflaska. Infusionslösningen ska beredas och administreras av sjukvårdspersonal med hjälp av aseptisk teknik enligt följande:
Beredning av lösning
Inspektera injektionsflaskan visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Saphnelo är en klar till opalescent, färglös till svagt gul lösning. Kassera injektionsflaskan om innehållet är grumligt, missfärgat eller om synliga partiklar observeras. Skaka inte injektionsflaskan.
Späd 2,0 ml Saphnelo injektionsvätska, lösning, i en infusionspåse till 50 ml eller 100 ml med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.
Blanda genom att försiktigt vända påsen. Skaka inte.
Koncentrat som finns kvar i injektionsflaskan måste kasseras.
Det rekommenderas att infusionslösningen administreras omedelbart efter beredning. Om infusionslösningen har förvarats i kylskåp (se avsnitt 6.3), låt den bli rumstempererad (15 °C – 25 °C) före administrering.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Histidin
Histidinhydrokloridmonohydrat
Lysinhydroklorid
Trehalosdihydrat
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Oöppnad injektionsflaska
3 år.
Spädd lösning för infusion
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 24 timmar vid 2 °C – 8 °C och i 4 timmar vid 25 °C.
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart efter spädning. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C – 8 °C.
Oöppnad injektionsflaska
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Får ej frysas eller skakas.
Spädd lösning för infusion
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
2,0 ml koncentrat i en injektionsflaska av klart typ I-glas med en elastomerpropp och en grå flip-off-försegling av aluminium.
Förpackningsstorlek på 1 injektionsflaska.
Saphnelo tillhandahålls som en endosinjektionsflaska. Infusionslösningen ska beredas och administreras av sjukvårdspersonal med hjälp av aseptisk teknik enligt följande:
Beredning av lösning
Inspektera injektionsflaskan visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Saphnelo är en klar till opalescent, färglös till svagt gul lösning. Kassera injektionsflaskan om innehållet är grumligt, missfärgat eller om synliga partiklar observeras. Skaka inte injektionsflaskan.
Späd 2,0 ml Saphnelo injektionsvätska, lösning, i en infusionspåse till 50 ml eller 100 ml med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.
Blanda genom att försiktigt vända påsen. Skaka inte.
Koncentrat som finns kvar i injektionsflaskan måste kasseras.
Det rekommenderas att infusionslösningen administreras omedelbart efter beredning. Om infusionslösningen har förvarats i kylskåp (se avsnitt 6.3), låt den bli rumstempererad (15 °C – 25 °C) före administrering.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.