hormonreceptor (HR)-positiv, HER2-låg eller HER2-ultralåg bröstcancer som har fått minst en endokrin behandling för metastaserad sjukdom och som inte anses vara lämpliga för endokrin behandling som nästa behandlingslinje (se avsnitten 4.2 och 5.1).
HER2-låg bröstcancer som tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom eller utvecklat recidiv under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi (se avsnitt 4.2).

Icke småcellig lungcancer (NSCLC)

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC vars tumörer har en aktiverande HER2 (ERBB2)-mutation och som behöver systemisk behandling efter platinabaserad kemoterapi med eller utan immunterapi.

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerat HER2-positivt adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (GEJ), som tidigare genomgått en trastuzumabbaserad regim.

Andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabla eller metastaserande HER2-positiva (IHC 3+) solida tumörer som har behandlats tidigare och som inte har några tillfredsställande behandlingsalternativ (se avsnitten 4.4 och 5.1; för val av patienter baserat på biomarkörer, se avsnitt 4.2).

4.2 Dosering och administreringssätt

Enhertu ska ordineras av läkare och administreras under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att använda cancerläkemedel. För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera märkningen på injektionsflaskorna för att säkerställa att det läkemedel som bereds och administreras är Enhertu (trastuzumab deruxtekan) och inte trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Enhertu får inte bytas ut mot trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Patienturval

HER2-positiv bröstcancer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan eller trastuzumab deruxtekan i kombination med pertuzumab för bröstcancer ska ha dokumenterad HER2-positiv tumörstatus, vilket definieras som en poäng på +3 genom immunhistokemi (IHC) eller en kvot på ≥ 2,0 genom in situ-hybridisering (ISH) eller in situ-hybridisering med fluorescens (FISH) som har bedömts med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test.

HER2-låg eller HER2-ultralåg bröstcancer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan ska ha dokumenterad HER2-låg tumörstatus, definierad som IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-negativ eller HER2-ultralåg tumörstatus, beskriven som IHC 0 med membranfärgning (IHC > 0, < 1+), enligt en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD). Om ingen CE-märkt medicinteknisk produkt för IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test (se avsnitt 5.1).

NSCLC

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan för avancerad NSCLC ska ha en aktiverande HER2 (ERBB2)-mutation som detekterats med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-mutationsstatus bedömas genom ett annat godkänt test.

Magsäckscancer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan för cancer i magsäcken eller GEJ ska ha dokumenterad HER2-positiv tumörstatus, vilket definieras som en poäng på +3 genom immunhistokemi (IHC) eller en kvot på ≥ 2 genom in situ-hybridisering (ISH) eller in situ-hybridisering med fluorescens (FISH), som har bedömts med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test.

Andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer

Patienter som behandlas med trastuzumab deruxtekan för solida tumörer ska ha en dokumenterad HER2-positiv (IHC 3+) tumörstatus som har bedömts med CE-märkt in vitro-diagnostisk (IVD) medicinteknisk utrustning. Om ingen CE-märkt IVD finns tillgänglig ska HER2-status bedömas genom ett annat godkänt test.

Dosering

Tabell 1: Rekommenderad dosering

Indikation	Rekommenderad Enhertu-dos	Behandlingens varaktighet
Monoterapi
Tidig bröstcancer – Efter neoadjuvant behandling	5,4 mg/kg kroppsvikt givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler)	14 cykler om inte sjukdomsåterfall eller oacceptabel toxicitet sker
Metastaserande bröstcancer, NSCLC och andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer	5,4 mg/kg kroppsvikt givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler)	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet
Magsäckscancer	6,4 mg/kg kroppsvikt givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler)	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet
Kombinationsbehandling
Metastaserande bröstcancer	5,4 mg/kg kroppsvikt givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykler) med cirka 30 minuter mellan infusionerna: Cykel 1, dag 1: administrera 5,4 mg/kg Enhertu följt av en separat intravenös infusion av pertuzumab 840 mg Efterföljande cykler, dag 1: administrera 5,4 mg/kg Enhertu följt av en separat intravenös infusion av pertuzumab 420 mg	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet

Den första dosen ska ges som intravenös infusion under 90 minuter. Om den första infusionen tolererades väl kan efterföljande doser Enhertu ges under 30 minuter.

Enhertu ska ges långsammare eller avbrytas om patienten får infusionsrelaterade symtom (se avsnitt 4.8). Enhertu ska sättas ut permanent vid allvarliga infusionsreaktioner.

Premedicinering

Enhertu är emetogent (se avsnitt 4.8), vilket inkluderar fördröjt illamående och/eller fördröjd kräkning. Före varje dos Enhertu ska patienterna premedicineras med en kombinationsbehandling med två eller tre läkemedel (t.ex. dexametason tillsammans med antingen en 5-HT3-receptorantagonist och/eller en NK1-receptorantagonist, samt andra läkemedel enligt indikation) för förebyggande av illamående och kräkningar inducerade av kemoterapi.

Dosjusteringar

För att hantera biverkningar kan doseringen av Enhertu behöva avbrytas tillfälligt, dosen minskas, eller behandlingen sättas ut enligt riktlinjerna i tabellerna 2 och 3.

Enhertu-dosen ska inte ökas igen efter en dosminskning.

Enhertu i kombination med pertuzumab

Vid tillfälligt avbrytande, justering eller utsättning av Enhertu, se tabell 2. Dosjusteringar av pertuzumab ska hanteras enligt produktresumén för pertuzumab. Pertuzumab ska inte administreras som enda behandling.

Tabell 2: Schema för dosminskning

Schema för dosminskning	Bröstcancer, NSCLC och andra solida tumörer	Magsäckscancer
Rekommenderad startdos	5,4 mg/kg	6,4 mg/kg
Första dosminskningen	4,4 mg/kg	5,4 mg/kg
Andra dosminskningen	3,2 mg/kg	4,4 mg/kg
Vid behov av ytterligare dosminskning	Sätt ut behandlingen	Sätt ut behandlingen

Tabell 3: Dosjusteringar p.g.a. biverkningar

Biverkning	Svårighetsgrad		Behandlingsjustering
Interstitiell lungsjukdom (ILS)/pneumonit (för strålbehandlingsrelaterad pneumonit, se nedan)	Asymtomatisk interstitiell lungsjukdom (ILS)/pneumonit (grad 1)		Avbryt Enhertu tills tillbakagång till grad 0, varefter: om tillbakagång skett inom 28 dagar från debuten, fortsätt med samma dos, om tillbakagång skett efter mer än 28 dagar från debuten, minska en dosnivå (se tabell 2), överväg kortikosteroider så snart interstitiell lungsjukdom (ILS)/pneumonit misstänks (se avsnitt 4.4).
	Symtomatisk interstitiell lungsjukdom/pneumonit (grad 2 eller högre)		Sätt ut Enhertu permanent. Sätt omedelbart in kortikosteroider så snart interstitiell lungsjukdom (ILS)/pneumonit misstänks (se avsnitt 4.4).
Neutropeni	Grad 3 (färre än 1,0‑0,5 × 10⁹/l)		Avbryt Enhertu tills tillbakagång till grad 2 eller lägre, fortsätt sedan med samma dos.
Neutropeni	Grad 4 (färre än 0,5 × 10⁹/l)		Avbryt Enhertu tills tillbakagång till grad 2 eller lägre. Minska dosen med en nivå (se tabell 2).
Febril neutropeni	Absolut neutrofiltal färre än 1,0 × 10⁹/l och kroppstemperatur över 38,3 °C eller kvarstående kroppstemperatur på 38 °C eller högre i mer än en timme.		Avbryt Enhertu tills biverkningen avklingat. Minska dosen med en nivå (se tabell 2).
Vänster hjärtkammardysfunktion (LVD)	Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) större än 45 % och absolut minskning från baslinjen med 10–20 %		Fortsätt behandlingen med Enhertu.
	LVEF 40 % till 45 %	Och absolut minskning från baslinjen är mindre än 10 %	Fortsätt behandlingen med Enhertu. Upprepa LVEF-mätningen inom 3 veckor.
	LVEF 40 % till 45 %	Och absolut minskning från baslinjen är 10–20 %	Avbryt Enhertu. Upprepa LVEF-mätningen inom 3 veckor. Om LVEF inte har återgått till inom 10 % från baslinjevärdet ska Enhertu sättas ut permanent. Om LVEF återgår till inom 10 % från baslinjevärdet, ska behandlingen återupptas med Enhertu med samma dos.
	LVEF mindre än 40 % eller absolut minskning från baslinjen är större än 20 %		Avbryt Enhertu. Upprepa LVEF-mätningen inom 3 veckor. Om LVEF bekräftas vara mindre än 40 % eller den absoluta minskningen från baslinjen är större än 20 %, sätt ut Enhertu permanent.
	Symtomatisk hjärtsvikt		Sätt ut Enhertu permanent.
Dosjusteringar p.g.a. strålbehandlingsrelaterad pneumonit efter neoadjuvant behandling av tidig bröstcancer
Strålbehandlingsrelaterad pneumonit efter sekventiell eller samtidig adjuvant strålbehandling (radiotherapy, RT)	Grad 1 (asymtomatisk)		Fortsätt behandlingen med Enhertu.
	Grad 2 (symtomatisk)		Avbryt Enhertu tills tillbakagång till baslinjevärdet eller grad ≤ 1. Hantera enligt standardvård.
	Grad 3 eller 4 (symtomatisk, svår eller livshotande)		Sätt ut Enhertu permanent. Hantera enligt standardvård.

Toxicitetsgrader i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI‑CTCAE v.5.0).

Uppskjuten eller missad dos

Om en planerad dos skjuts upp eller missas ska den ges så snart som möjligt utan att vänta till nästa planerade cykel. Administreringsschemat ska justeras så att 3-veckorsintervallet mellan doserna bibehålls. Infusionen ska ges med den dos och hastighet som patienten tolererade vid den senaste infusionen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Enhertu krävs för patienter 65 år eller äldre. Tillgängliga data om patienter ≥ 75 år är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] ≥ 60 och < 90 ml/min) eller måttligt (CLcr ≥ 30 och < 60 ml/min) nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Eventuellt behov av dosjustering för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i terminalfas kan inte fastställas eftersom svårt nedsatt njurfunktion var ett exklusionskriterium i kliniska studier. En högre incidens av ILS/pneumonit av grad 1 och 2 som leder till ett ökat antal behandlingsutsättningar har observerats hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen som fått Enhertu 6,4 mg/kg sågs en högre incidens av allvarliga biverkningar jämfört med patienter med normal njurfunktion. Patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant avseende biverkningar inklusive ILS/pneumonit (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med ett totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgränsen (ULN) oavsett aspartattransaminasvärde (ASAT). Eventuellt behov av dosjustering för patienter med ett totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN oavsett ASAT-värde kan inte fastställas på grund av begränsade data. Dessa patienter måste därför övervakas noga (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Enhertu för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Enhertu är avsett för intravenöst bruk. Det måste beredas och spädas av hälso- och sjukvårdspersonal och administreras som intravenös infusion. Enhertu får inte administreras med intravenöst tryck eller som bolus.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

För att förhindra medicineringsfel är det viktigt att kontrollera märkningen på injektionsflaskorna för att säkerställa att det läkemedel som bereds och administreras är Enhertu (trastuzumab deruxtekan) och inte trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Fall av interstitiell lungsjukdom (ILS) och/eller pneumonit har rapporterats med Enhertu eller Enhertu i kombination med pertuzumab (se avsnitt 4.8). Fall med dödlig utgång har observerats. Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera hosta, dyspné, feber och/eller alla nya eller förvärrade symtom från andningsvägarna. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på ILS/pneumonit. Tecken på ILS/pneumonit ska utredas omedelbart. Patienter med misstänkt ILS/pneumonit ska röntgenundersökas, företrädesvis med datortomografi (CT). Konsultation med lungspecialist ska övervägas. Vid asymtomatisk (grad 1) ILS/pneumonit ska behandling med kortikosteroider övervägas (t.ex. ≥ 0,5 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande). Uppehåll ska göras i behandlingen med Enhertu tills återhämtning skett till grad 0 och kan då återupptas enligt anvisningarna i tabell 3 (se avsnitt 4.2). Vid symtomatisk ILS/pneumonit (grad 2 eller högre) ska kortikosteroider omedelbart sättas in (t.ex. ≥ 1 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande) och fortsätta i minst 14 dagar följt av gradvis nedtrappning i minst 4 veckor. Enhertu ska sättas ut permanent om patienten diagnostiseras med symtomatisk (grad 2 eller högre) ILS/pneumonit (se avsnitt 4.2). Patienter med ILS/pneumonit i anamnesen eller patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion kan ha ökad risk att utveckla ILS/pneumonit och ska övervakas noggrant (se avsnitt 4.2). Fall av pneumoni med dödlig utgång, inklusive två fall som bedömts som ILS, observerades.

Neutropeni

Fall av neutropeni, inklusive febril neutropeni med dödlig utgång, har rapporterats i kliniska studier på Enhertu eller Enhertu i kombination med pertuzumab.

. Fullständig blodstatus ska övervakas före insättning av Enhertu och före varje dos och enligt vad som är kliniskt motiverat. Baserat på svårighetsgraden av neutropeni kan dosavbrott eller dossänkning av Enhertu krävas (se avsnitt 4.2).

Vänster hjärtkammardysfunktion

Vänster hjärtkammardysfunktion (LVD) har observerats vid behandling riktad mot HER2.

Rutinmässiga undersökningar av hjärtfunktionen (ekokardiografi eller MUGA [multigated acquisition]-skanning) ska utföras för att bedöma LVEF innan Enhertu

eller Enhertu i kombination med pertuzumab påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen enligt kliniskt behov. LVD ska hanteras genom behandlingsavbrott. Om LVEF är mindre än 40 % av baslinjevärdet eller den absoluta minskningen från baslinjen är större än 20 % ska Enhertu sättas ut permanent. Enhertu ska sättas ut permanent om patienten har symtomatisk hjärtsvikt (se tabell 3 i avsnitt 4.2).

Embryofetal toxicitet

Enhertu kan orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. I rapporter efter godkännandet för försäljning har trastuzumab, en HER2-receptorantagonist, givet under graviditet resulterat i fall av oligohydramnios som lett till fatal lunghypoplasi, skelettmissbildningar och neonatal död. Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan den topoisomeras I-hämmande komponenten i Enhertu, DXd, också orsaka embryofetala skador när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt 4.6).

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Enhertu sätts in. Patienten ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Fertila kvinnor ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 7 månader efter den sista dosen Enhertu. Manliga patienter vars partner är en fertil kvinna ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen Enhertu (se avsnitt 4.6).

Patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion

Det finns begränsade data om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och inga data om patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Eftersom metabolism och gallvägsutsöndring är de viktigaste elimineringsvägarna för topoisomeras I-hämmaren DXd ska Enhertu administreras med försiktighet till patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Effekt på andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer

Enhertus effekt på andra icke-resektabla eller metastaserande HER2-positiva (IHC 3+) solida tumörer har fastställts i studier med vuxna patienter (N = 192). Gynnsamma effekter av Enhertu för denna indikation har uppvisats baserat på objektiv responsfrekvens och responsduration för olika tumörtyper. Effekten kan skilja sig åt kvantitativt beroende på tumörtyp (se avsnitt 5.1). Av denna anledning bör Enhertu endast användas om det saknas behandlingsalternativ med fastställd klinisk nytta, eller om sådana behandlingsalternativ har uttömts (dvs. om det inte finns tillfredsställande behandlingsalternativ).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Administrering samtidigt med ritonavir, en hämmare av OATP1B, CYP3A och P-gp, eller med itrakonazol, en stark hämmare av CYP3A och P-gp, resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull (cirka 10-20 %) ökning av exponeringen för trastuzumab deruxtekan eller den frisatta topoisomeras I-hämmaren, DXd. Ingen dosjustering krävs vid samtidig administrering av trastuzumab deruxtekan och läkemedel som CYP3A- eller OATP1B-hämmare eller P-gp-transportörer (se avsnitt 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Enhertu sätts in.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Enhertu och i minst 7 månader efter den sista dosen.

Män med fertil kvinnlig partner ska informeras om att använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Enhertu och i minst 4 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data om användning av Enhertu till gravida kvinnor. Trastuzumab, en HER2-receptorantagonist, kan emellertid orsaka fosterskador om det ges till en gravid kvinna. I rapporter efter godkännandet för försäljning har trastuzumab, givet under graviditet resulterat i fall av oligohydramnios som i vissa fall lett till fatal lunghypoplasi, skelettmissbildningar och neonatal död. Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan den topoisomeras I‑hämmande komponenten i Enhertu, DXd, förväntas orsaka embryofetala skador när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt 5.3).

Enhertu rekommenderas inte till gravida kvinnor. Kvinnan ska informeras om de potentiella riskerna för fostret innan hon blir gravid. Kvinnor som blir gravida måste omedelbart kontakta läkaren. Noggrann övervakning rekommenderas om en kvinna blir gravid under behandlingen med Enhertu eller inom 7 månader efter den sista dosen.

Amning

Det är okänt om trastuzumab deruxtekan utsöndras i bröstmjölk. Humant IgG utsöndras i bröstmjölk och möjligheten att det absorberas och orsakar allvarliga biverkningar hos spädbarnet är okänd. Kvinnor ska därför inte amma under behandlingen med Enhertu och i 7 månader efter den sista dosen. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen, efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och/eller fördelen med Enhertu-behandling för modern.

Fertilitet

Inga dedikerade fertilitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan. Baserat på resultat från toxicitetsstudier på djur skulle Enhertu kunna försämra reproduktionsförmågan och fertiliteten hos män. Det är okänt om trastuzumab deruxtekan eller dess metaboliter återfinns i sädesvätska. Innan behandling inleds ska manliga patienter rekommenderas att söka rådgivning om spermaförvaring. Manliga patienter får inte frysa ner eller donera sperma under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen Enhertu.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Enhertu kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska rekommenderas att vara försiktiga vid framförande av fordon och användning av maskiner om de drabbas av trötthet, huvudvärk eller yrsel under behandlingen med Enhertu (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enhertu som monoterapi

Enhertu 5,4 mg/kg

Den sammanslagna säkerhetspopulationen har utvärderats för flera olika tumörtyper i kliniska studier hos patienter som fått minst en dos av Enhertu 5,4 mg/kg (n = 4 146). Medianvärdet för behandlingens varaktighet i denna grupp var 9,7 månader (intervall: 0,1 till 76,0 månader).

De vanligaste biverkningarna var illamående (70,5 %), trötthet (55,5 %), neutropeni (37,1 %), kräkningar (35,3 %), anemi (33,0 %), förstoppning (32,9 %), alopeci (31,3 %), lös avföring (28,5 %), förhöjda transaminaser (27,9 %), muskuloskeletal smärta (27,1 %), minskad aptit (26,7 %), leukopeni (23,3 %) och trombocytopeni (22,7 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5.0) var neutropeni (18,7 %), anemi (8,2 %), trötthet (7,4 %), leukopeni (6,6 %), trombocytopeni (5,4 %), lymfopeni (5,0 %), illamående (4,5 %), förhöjda transaminaser (3,3 %), hypokalemi (3,1 %), pancytopeni (2,8 %), lös avföring (2,1 %), kräkningar (2,0 %), minskad aptit (1,4 %) och pneumoni (1,2 %). Biverkningar av grad 5 förekom hos 0,9 % av patienterna, inklusive ILS/pneumonit (0,8 %).

Behandlingsuppehåll på grund av biverkningar gjordes hos 34,5 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med behandlingsuppehåll var neutropeni (12,7 %), ILS/pneumonit (5,0 %), trötthet (4,2 %), anemi (3,9 %), leukopeni (3,6 %), övre luftvägsinfektion (3,6 %), trombocytopeni (2,9 %) och pneumoni (2,1 %). Dosen minskades hos 20,9 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med dosminskning var trötthet (5,6 %), illamående (4,9 %), neutropeni (3,3 %) och trombocytopeni (2,3 %). Hos 11,6 % av patienterna som behandlades med Enhertu sattes behandlingen ut permanent på grund av biverkning. Den vanligaste biverkningen i samband med permanent utsättning var ILS/pneumonit (9,3 %).

Enhertu 6,4 mg/kg

Den sammanslagna säkerhetspopulationen har utvärderats för flera olika tumörtyper i kliniska studier, hos patienter som fått minst en dos av Enhertu 6,4 mg/kg (n = 1133). Medianvärdet för behandlingens varaktighet i denna grupp var 5,1 månader (intervall: 0,4 till 41,0 månader).

De vanligaste biverkningarna var illamående (64,3 %), trötthet (57,3 %), anemi (47,9 %), minskad aptit (46,8 %), neutropeni (45,9 %), kräkningar (34,7 %), lös avföring (33,0 %), trombocytopeni (32,9 %), leukopeni (31,2 %), håravfall (29,0 %), förstoppning (28,2 %) och förhöjda transaminaser (26,4 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events var neutropeni (28,4 %), anemi (22,8 %), leukopeni (12,3 %), trombocytopeni (10,8 %), trötthet (8,6 %), hypokalemi (5,8 %), pancytopeni (5,6 %), illamående (5,6 %), lymfopeni (5,5 %), minskad aptit (5,3 %), förhöjda transaminaser (3,6 %), pneumoni (3,0 %), febril neutropeni (2,6 %), kräkningar (2,6 %), lös avföring (1,9 %), minskad vikt (1,7 %), buksmärta (1,5 %), förhöjd halt av alkaliskt fosfatas i blodet (1,2 %), ökat bilirubin i blodet (1,2 %), interstitiell lungsjukdom (ILS, 1,1 %) och sänkt ejektionsfraktion (1,1 %). Biverkningar av grad 5 förekom hos 2,2 % av patienterna, inklusive ILS (1,6 %).

Behandlingsuppehåll på grund av biverkningar gjordes hos 40,7 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med behandlingsuppehåll var neutropeni (14,7 %), anemi (8,5 %), trötthet (6,0 %), ILS (4,7 %), leukopeni (3,9 %), pneumoni (3,3 %), trombocytopeni (3,2 %), minskad aptit (2,7 %) och övre luftvägsinfektion (2,6 %). Dosen minskades hos 29,1 % av patienterna som behandlades med Enhertu. De vanligaste biverkningarna i samband med dosminskning var trötthet (8,4 %), neutropeni (6,4 %), illamående (5,6 %), minskad aptit (4,1 %) och trombocytopeni (3,8 %). Hos 13,8 % av patienterna som behandlades med Enhertu sattes behandlingen ut permanent på grund av biverkning. Den vanligaste biverkningen i samband med permanent utsättning var ILS (10,1 %).

Hos patienter med magsäckscancer som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg (n = 546) fick 19,2 % en transfusion inom 28 dagar efter debut av anemi eller trombocytopeni. Transfusionerna var främst för anemi.

Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab

Den beskrivna sammanslagna säkerhetspopulationen har utvärderats för patienter som fått minst en dos av Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab i en sammanslagen analys av 431 patienter med icke-resektabel eller metastaserad bröstcancer i DESTINY-Breast07 (n = 50) och DESTINY-Breast09 (n = 381). Medianvärdet för behandlingens varaktighet var 22 månader (intervall 0,3 till 44,5).De vanligaste biverkningarna var illamående (74,2 %), lös avföring (64,0 %), trötthet (53,4 %), neutropeni (49,0 %), alopeci (47,8 %), kräkningar (45,7 %), anemi (40,4 %), förhöjda transaminaser (38,7 %), övre luftvägsinfektion (32,0 %), förstoppning (31,3 %), minskad aptit (31,3 %), leukopeni (29,7 %), minskad vikt (28,1 %), hypokalemi (26,7 %), trombocytopeni (25,8 %), sänkt ejektionsfraktion (25,3 %), muskuloskeletal smärta (23,0 %) och buksmärta (22,3 %).De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5.0) var neutropeni (24,8 %), hypokalemi (13,2 %), anemi (10,7 %), lös avföring (7,4 %), trötthet (7,2 %), trombocytopeni (7,0 %), förhöjda transaminaser (5,3 %), leukopeni (5,1 %), illamående (4,9 %), lymfopeni (3,9 %), sänkt ejektionsfraktion (3,2 %), minskad vikt (2,8 %), febril neutropeni (2,3 %), minskad aptit (2,1 %), kräkningar (2,1 %), övre luftvägsinfektion (1,6 %), pneumoni (1,2 %) och stomatit (1,2 %). Biverkningar av grad 5 förekom hos 1,6 % av patienterna, inklusive pneumoni (0,9 %), ILS/pneumonit (0,5 %), dyspné (0,2 %) och febril neutropeni (0,2 %).Behandlingsuppehåll på grund av biverkningar gjordes hos 54,1 % av patienterna som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab. De vanligaste biverkningarna (> 2 %) i samband med behandlingsuppehåll var neutropeni (15,5 %), övre luftvägsinfektion (12,3 %), anemi (7,2 %), trötthet (7,2 %), ILS (7,0 %), hypokalemi (6,3 %), lös avföring (5,8 %), trombocytopeni (5,3 %), pneumoni (4,6 %), leukopeni (3,9 %), förhöjda transaminaser (3,7 %), hosta (2,6 %), ökat bilirubin i blodet (2,3 %), minskad aptit (2,1 %), pyrexi (2,1 %) och kräkningar (2,1 %). Dosen minskades hos 38,5 % av patienterna som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab. De vanligaste biverkningarna (> 2 %) i samband med dosminskning var trötthet (11,6 %), neutropeni (7,4 %), illamående (6,5 %), lös avföring (6,0 %), ILS (3,2 %), trombocytopeni (3,2 %), kräkningar (3,0 %), förhöjda transaminaser (2,8 %), minskad vikt (2,3 %) och febril neutropeni (2,1 %). Hos 15,5 % av patienterna som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab sattes något läkemedel ut permanent på grund av biverkning. Den vanligaste biverkningen (> 2 %) i samband med permanent utsättning var ILS (6,3 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningarna hos patienter som fått minst en dos Enhertu eller Enhertu i kombination med pertuzumab i kliniska studier redovisas i tabell 4. Biverkningarna är indelade efter organsystem och frekvenskategori enligt MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4: Biverkningar hos patienter som behandlats med trastuzumab deruxtekan

Systemorganklass Frekvenskategori	5,4 mg/kg monoterapi Biverkning	6,4 mg/kg monoterapi Biverkning	5,4 mg/kg + pertuzumab Biverkning
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	Övre luftvägsinfektion^a	Övre luftvägsinfektion^a	Övre luftvägsinfektion^a
Vanliga	Pneumoni	Pneumoni	Pneumoni
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	Anemi^b, trombocytopeni^d, neutropeni^c, leukopeni^e, lymfopeni^f	Anemi^b, neutropeni^c, trombocytopeni^d, leukopeni^e, lymfopeni^f	Neutropeni^c, trombocytopeni^d, anemi^b, leukopeni^e, lymfopeni^f
Vanliga	Pancytopeni^g	Febril neutropeni, pancytopeni^g	Febril neutropeni, pancytopeni^g
Mindre vanliga	Febril neutropeni
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	Hypokalemi^h, minskad aptit	Hypokalemi^h, minskad aptit	Hypokalemi^h, minskad aptit
Vanliga	Dehydrering	Dehydrering	Dehydrering
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	Huvudvärkⁱ		Huvudvärkⁱ, yrsel, dysgeusi
Vanliga	Yrsel, dysgeusi	Yrsel, huvudvärkⁱ, dysgeusi
Ögon
Mycket vanliga			Torra ögon
Vanliga	Torra ögon, dimsyn^j	Torra ögon, dimsyn^j	Dimsyn^j
Respiratoriska, torakala och mediastinala sjukdomar
Mycket vanliga	Interstitiell lungsjukdom^k, hosta	Interstitiell lungsjukdom^k, hosta	Interstitiell lungsjukdom^k, hosta
Vanliga	Dyspné, epistaxis	Dyspné, epistaxis	Dyspné, epistaxis
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Kräkningar, illamående, lös avföring, buksmärta^l, förstoppning, stomatit^m, dyspepsi	Illamående, kräkningar, lös avföring, förstoppning, buksmärta^l, stomatit^m	Lös avföring, kräkningar, illamående, stomatit^m, buksmärta^l, förstoppning, dyspepsi
Vanliga	Gastrit, bukdistension, gasbildning	Dyspepsi, bukdistension, gastrit, gasbildning	Gastrit, bukdistension, gasbildning
Lever och gallvägar
Mycket vanliga	Förhöjda transaminaserⁿ	Förhöjda transaminaserⁿ	Förhöjda transaminaserⁿ
Sjukdomar i hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	Alopeci	Alopeci	Hudutslag^p, klåda, alopeci
Vanliga	Hyperpigmentering av huden^o, hudutslag^p, klåda	Hudutslag^p, klåda, hyperpigmentering av huden^o	Torr hud, hyperpigmentering av huden^o
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	Muskuloskeletal smärta^q	Muskuloskeletal smärta^q	Muskuloskeletal smärta^q
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administreringsställe
Mycket vanliga	Trötthet^r, pyrexi	Trötthet^r, pyrexi, perifert ödem	Trötthet^r, pyrexi,
Vanliga	Perifert ödem		Slemhinne-inflammation
Utredningar
Mycket vanliga	Sänkt ejektionsfraktion^s, minskad vikt	Sänkt ejektionsfraktion^s, minskad vikt	Sänkt ejektionsfraktion^s, minskad vikt, ökat alkaliskt fosfatas i blodet
Vanliga	Ökat bilirubin i blodet^t, ökat kreatinin i blodet, ökat alkaliskt fosfatas i blodet	Ökat alkaliskt fosfatas i blodet, ökat bilirubin i blodet^t, ökat kreatinin i blodet	Ökat bilirubin i blodet^t, ökat kreatinin i blodet
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga	Infusionsrelaterade reaktioner^u		Infusionsrelaterade reaktioner^u
Mindre vanliga		Infusionsrelaterade reaktioner^u

^a För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar influensa, influensaliknande sjukdom, nasofaryngit, faryngit, sinuit, rinit, laryngit samt övre luftvägsinfektion. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar influensa, influensaliknande sjukdom, laryngit, nasofaryngit, faryngit, rinit, sinuit samt övre luftvägsinfektion.

^b För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar anemi, sänkt hemoglobin, minskat antal röda blodkroppar samt minskat hematokrit. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar anemi, sänkt hemoglobin, minskat hematokrit och minskat antal röda blodkroppar. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar anemi, minskat hematokrit, sänkt hemoglobin och minskat antal röda blodkroppar

^c Omfattar neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^d För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar trombocytopeni och minskat antal trombocyter. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar minskat antal trombocyter och trombocytopeni.

^e Omfattar leukopeni och minskat antal vita blodkroppar.

^f För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar lymfopeni och minskat antal lymfocyter. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar minskat antal lymfocyter och lymfopeni.

^g Pancytopeni definierades som en patient som uppfyller alla 3 kriterierna, dvs. hemoglobinnivå < 100 g/l, neutrofiler < 1,5 x 10⁹/l samt trombocyter < 100x10⁹/l baserat på samma datum för laboratorieprovtagning och/eller den föredragna termen pancytopeni.

^h För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar hypokalemi och minskat kalium i blodet. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar minskat kalium i blodet och hypokalemi.

ⁱ För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar huvudvärk, sinushuvudvärk och migrän. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg och 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar huvudvärk och migrän.

^j Omfattar dimsyn och synnedsättning.

^k För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: interstitiell lungsjukdom omfattar biverkningar som bedömts vara ILS: akut andningssvikt (n = 2), alveolit (n =2), atypisk pneumoni (n = 1), bronkiektasi (n = 1), bronkiolit (n = 1), bronkit (n = 2), kronisk bronkit (n = 1), covid-19 (n = 1), covid-19-pneumoni (n = 2), sjukdomsprogression (n = 1), hypersensitivetspneumoni (n = 1), hypokalemi (n = 1), idiopatisk interstitiell pneumoni (n = 1), interstitiell lungsjukdom (n = 180), nedre luftvägsinfektion (n = 1), lungsjukdom (n = 1), lunginfiltrat (n = 2), opacitet i lungorna (n = 7), lymfangit (n = 1), obliterativ bronkiolit (n = 1), organiserande pneumoni (n = 14), pneumocystis jirovecii-pneumoni (n = 1), pneumoni (n = 12), bakteriell pneumoni (n = 2), svamppneumoni (n = 1), pneumonit (n = 260), lungfibros (n = 2), lungtumör (n = 1), lungstrålskada (n = 5), lungtoxicitet (n = 6), strålningsfibros – lunga (n = 2), strålningspneumonit (n = 230), andningssjukdom (n = 1) och andningssvikt (n = 5). Några studier hade ingen bedömning och uteslöts för ILS som grupperad term. Antalet patienter i gruppen som fick T-DXd 5,4 mg/kg alla tumörtyper för ILS som grupperad term var 3 642. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: interstitiell lungsjukdom omfattar händelser som bedömts vara ILS: alveolit (n = 1), interstitiell lungsjukdom (n = 68), opacitet i lungorna (n = 2), organiserande pneumoni (n = 4), pneumoni (n = 1), pneumonit (n = 98), lungtoxicitet (n = 1), strålningspneumonit (n = 1) och andningssvikt (n = 5). För 5,4 mg/kg + pertuzumab: interstitiell lungsjukdom omfattar händelser som bedömdes som ILS: kronisk obstruktiv lungsjukdom (n = 1), interstitiell lungsjukdom (n = 25), organiserande pneumoni (n = 1), pneumoni (n = 4), pneumonit (n = 27) och strålningspneumonit (n = 2).

^l För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar obehag i buken, mag-tarmsmärta, buksmärta, lågt sittande buksmärta och högt sittande buksmärta. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar obehag i buken, buksmärta, lågt sittande buksmärta, högt sittande buksmärta och mag-tarmsmärta.

^m För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar stomatit, aftös stomatit, munsår, oral slemhinneerosion och oral slemhinneeruption. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar stomati, aftös stomatit och munsår. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar aftös stomatit, munsår, oral slemhinneeruption och stomatit.

ⁿ För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar ökade transaminaser, ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat gamma-glutamyltransferas, onormal leverfunktion, onormala resultat i leverfunktionstest, förhöjt resultat i leverfunktionstest och hypertransaminasemi. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat gamma-glutamyltransferas, onormal leverfunktion, hypertransaminasemi, förhöjt resultat i leverfunktionstest och ökade transaminaser.

^o För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar hyperpigmentering av hud, missfärgning av hud och pigmentrubbning. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar hyperpigmentering av hud och pigmentrubbning. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar pigmentrubbning, missfärgning av hud och hyperpigmentering av hud.

^p För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar hudutslag, pustulöst hudutslag, makulopapulöst hudutslag, papulärt hudutslag, makulärt hudutslag och kliande hudutslag. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar hudutslag, pustulöst hudutslag, makulopapulärt hudutslag, papulärt hudutslag och kliande hudutslag. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulärt hudutslag, kliande hudutslag och pustulöst hudutslag.

^q För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar ryggsmärta, myalgi, smärta i extremitet, muskuloskeletal smärta, muskelspasmer, skelettsmärta, nacksmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, artralgi och obehag i extremiteter. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar ryggsmärta, myalgi, smärta i extremitet, muskuloskeletal smärta, muskelspasmer, skelettsmärta, nacksmärta, muskuloskeletal bröstsmärta och obehag i extremiteter. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar ryggsmärta, skelettsmärta, muskelspasmer, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletal smärta, myalgi, nacksmärta och smärta i extremitet.

^r För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg och alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar asteni, trötthet, allmän sjukdomskänsla och letargi. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar asteni, trötthet, letargi och allmän sjukdomskänsla.

^s För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: minskad ejektionsfraktion omfattar laboratorieparametrar för LVEF-minskning (n = 562) och/eller rekommenderad term för minskad ejektionsfraktion (n = 197), hjärtsvikt (n = 6), akut hjärtsvikt (n = 1), kronisk hjärtsvikt (n = 2), kongestiv hjärtsvikt (n = 1) och vänster hjärtkammardysfunktion (n = 5). För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: minskad ejektionsfraktion omfattar laboratorieparametrar för LVEF-minskning (n = 125) och/eller rekommenderad term för minskad ejektionsfraktion (n = 20), vänster hjärtkammardysfunktion (n = 1), hjärtsvikt (n = 2), akut hjärtsvikt (n = 1) och kongestiv hjärtsvikt (n = 1). För 5,4 mg/kg + pertuzumab: minskad ejektionsfraktion omfattar laboratorieparametrar för LVEF-minskning (n = 104) och/eller rekommenderad term för minskad ejektionsfraktion (n = 36), hjärtsvikt (n = 5), kronisk hjärtsvikt (n = 1) och vänster hjärtkammardysfunktion (n = 5).

^t För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg: omfattar ökat bilirubin i blodet, hyperbilirubinemi, ökat konjugerat bilirubin och ökat okonjugerat bilirubin i blodet. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg: omfattar ökat bilirubin i blodet, hyperbilirubinemi och ökat konjugerat bilirubin i blodet. För 5,4 mg/kg + pertuzumab: omfattar ökat konjugerat bilirubin, ökat bilirubin i blodet, ökat okonjugerat bilirubin i blodet och hyperbilirubinemi.

^u För alla tumörtyper vid 5,4 mg/kg omfattar fall av infusionsreaktioner infusionsrelaterad reaktion (n = 39) och överkänslighet (n = 4). De flesta infusionsrelaterade reaktionerna var av grad 1 och grad 2, medan en (1) patient upplevde grad 3, vilket ledde till utsättning. För alla tumörtyper vid 6,4 mg/kg omfattar fall av infusionsrelaterade reaktioner infusionsrelaterad reaktion (n = 6) och överkänslighet (n = 1). Majoriteten av fall med infusionsrelaterade reaktioner var av grad 1 och grad 2. För 5,4 mg/kg + pertuzumab, omfattar infusionsrelaterad reaktion (n = 10).

Beskrivning av valda biverkningar

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Enhertu som monoterapi

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 3 642) rapporterade prövaren ILS, pneumonit, organiserande pneumoni och akut interstitiell pneumonit hos 14,6 % av patienterna. ILS/pneumonit oavsett orsak bekräftades genom bedömning hos 19,0 % av patienterna (varav 11,4 % var läkemedelsrelaterad ILS/pneumonit och 7,6 % var icke-läkemedelsrelaterad ILS/pneumonit, inklusive strålningspneumonit), vilket ledde till utsättning av läkemedlet hos 9,3 % av patienterna och läkemedelsuppehåll hos 5,0 % av patienterna. De flesta ILS-/pneumonitfallen var av grad 1 (6,8 %) och grad 2 (10,6 %). Fall av grad 3 inträffade hos 0,8 % och två fall av grad 4 inträffade. Händelser av grad 5 (med dödlig utgång) inträffade hos 0,8 % av patienterna. Mediantiden till debut var 4,1 månader (intervall: -1,9 till 40,2), inklusive sex patienter som bedömdes ha en redan befintlig ILS. Ingen återhämtning rapporterades för 28,9 % av patienterna med bedömd ILS/pneumonit vid en medianuppföljning på 596,5 dagar (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 1133) rapporterades ILS, pneumonit, organiserande pneumoni och akut interstitiell pneumonit av prövaren hos 16,9 % av patienterna. ILS/pneumonit bekräftades genom bedömning hos 15,4 % av patienterna, vilket ledde till utsättning av läkemedlet hos 10,1 % av patienterna och läkemedelsuppehåll hos 4,7 % av patienterna. De flesta ILS-/pneumonitfallen var av grad 1 (4,1 %) och grad 2 (8,6 %). Fall av grad 3 inträffade hos 1,1 % och ett fall av grad 4 inträffade. Händelser av grad 5 (med dödlig utgång) inträffade hos 1,6 % av patienterna. Mediantiden till första biverkningen var 4,1 månader (−0,5 till 21,0 månader), inklusive två patienter som bedömdes ha en redan befintlig ILS. Ingen återhämtning rapporterades för 37,4 % av patienterna med bedömd ILS/pneumonit vid en medianuppföljning på 251 dagar (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab (n = 431) rapporterade prövaren ILS, pneumonit, organiserande pneumoni och akut interstitiell pneumonit hos 16,7 % av patienterna. ILS bekräftades genom bedömning hos 13,0 % av patienterna, vilket ledde till utsättning av läkemedlet hos 6,3 % av patienterna och läkemedelsuppehåll hos 7,0 % av patienterna. De flesta ILS-fallen var av grad 1 (3,9 %) och grad 2 (8,4 %). Fall av grad 3 inträffade hos 0,2 %. Inget fall av grad 4 inträffade. Händelser av grad 5 (med dödlig utgång) inträffade hos 0,5 % av patienterna. Mediantiden till debut var 8,1 månader (intervall: 0,6 till 33,8). Ingen återhämtning rapporterades för 26,8 % av patienterna med bedömd ILS/pneumonit vid en medianuppföljning på 336 dagar (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Strålbehandlingsrelaterad pneumonit och ILS/pneumonit efter neoadjuvant behandling av tidig bröstcancer

Enligt prövarens rapport förekom i studien DESTINY-Breast05, med patienter som fick sekventiell eller samtidig adjuvant strålbehandling, strålningspneumonit hos 31,4 % av patienterna som fick Enhertu 5,4 mg/kg (N = 757) och hos 30,5 % av patienterna som fick trastuzumab emtansin (T-DM1) 3,6 mg/kg (N = 750). Alla fall där patienterna fick Enhertu och adjuvant strålbehandling var av antingen grad 1 (26,6 %) eller grad 2 (4,9 %). Alla fall där patienterna fick T-DM1 och adjuvant strålbehandling var av antingen grad 1 (23,6 %) eller grad 2 (6,9 %).

Hos de patienter i DESTINY-Breast05 som fick Enhertu och adjuvant strålbehandling (N = 757) bedömdes ILS/pneumonit som läkemedelsrelaterad hos 10,0 % av patienterna medan ILS/pneumonit, inklusive strålningspneumonit, bedömdes som icke-läkemedelsrelaterad hos 34,9 % av patienterna, vilket innebär att totalt 44,9 % av dessa patienter bedömdes ha ILS/pneumonit oavsett orsak. Vid tidpunkten för den primära analysen av överlevnad utan invasiv sjukdom (invasive disease-free survival, IDFS) hade 50,3 % av alla bedömda fall av ILS/pneumonit oavsett orsak upphört efter en median varaktighet på 75 dagar (intervall 1 till 1 029 dagar). Allvarlig bedömd ILS/pneumonit oavsett orsak rapporterades hos 5,5 % av patienterna.

Neutropeni

Enhertu som monoterapi

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier (n = 4 146) för flera olika tumörtyper rapporterades neutropeni hos 37,1 % av patienterna och händelserna var av grad 3 eller 4 hos 18,7 % av patienterna. Mediantiden till debut var 22 dagar (intervall: 0 dagar till 51,5 månader), och mediandurationen för den första händelsen var 21 dagar (intervall: 1 dag till 30,8 månader). Febril neutropeni rapporterades hos 0,8 % av patienterna och < 0,1 % var av grad 5 (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier (n = 1133) för flera olika tumörtyper rapporterades neutropeni hos 45,9 % av patienterna och händelserna var av grad 3 eller 4 hos 28,4 % av patienterna. Mediantiden till debut var 16 dagar (1 dag till 24,8 månader), och mediandurationen för den första händelsen var 9 dagar (1 dag till 17,2 månader). Febril neutropeni rapporterades hos 2,6 % av patienterna och 0,1 % var av grad 5 (se avsnitt 4.2).

Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab i kliniska studier (n = 431) rapporterades neutropeni hos 49 % av patienterna och händelserna var av grad 3 eller 4 hos 24,8 % av patienterna. Mediantiden till debut var 42 dagar (intervall: 1 dag till 36,8 månader) och mediandurationen för den första händelsen var 20 dagar (intervall: 1 dag till 27,6 månader). Febril neutropeni rapporterades hos 2,6 % av patienterna och en händelse (0,2 %) var grad 5 (se avsnitt 4.2).

Vänster hjärtkammardysfunktion

Enhertu som monoterapi

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 4 146) rapporterades vänster hjärtkammardysfunktion hos 210 patienter (5,1 %), av vilka 18 (0,4 %) var av grad 1, 172 (4,1 %) av grad 2, 19 (0,5 %) av grad 3 och 1 (< 0,1 %) var av grad 4. Den observerade frekvensen av minskad LVEF baserat på laboratorieparametrar (ekokardiografi eller MUGA-skanning) var 533/3 754 (14,2 %) för grad 2 och 28/3 754 (0,7 %) för grad 3. Behandling med Enhertu har inte studerats hos patienter med en LVEF under 50 % före behandlingsstart (se avsnitt 4.2).

Vänster hjärtkammardysfunktion ledde till behandlingsavbrott hos 35/4 146 patienter (0,8 %). Mediantiden till LVEF av svåraste graden var 6,2 månader och mediantiden till återhämtning (≥ 90 % av baslinjen) från LVEF av svåraste graden var 2,8 månader.

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 1133) rapporterades LVEF-minskning hos 23 patienter (2,0 %), av vilka 1 (0,1 %) var av grad 1, 16 (1,4 %) av grad 2 och 6 (0,5 %) av grad 3. Den observerade frekvensen av minskad LVEF baserat på laboratorieparametrar (ekokardiografi eller MUGA-skanning) var 114/953 (12,0 %) för grad 2 och 11/953 (1,2 %) för grad 3.

Vänster hjärtkammardysfunktion ledde till behandlingsavbrott hos 6/1133 patienter (0,5 %). Mediantiden till LVEF av svåraste graden var 5,5 månader och mediantiden till återhämtning (≥ 90 % av baslinjen) från LVEF av svåraste graden var 2,8 månader.

Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab (n = 431) rapporterades vänster hjärtkammardysfunktion hos 46 patienter (10,7 %), av vilka 4 (0,9 %) var av grad 1, 33 (7,7 %) av grad 2, 8 (1,9 %) av grad 3 och 1 (0,2 %) av grad 4. Den observerade frekvensen av minskad LVEF baserat på laboratorieparametrar (ekokardiografi eller MUGA-skanning) var 90/407 (22,1 %) för grad 2 och 14/407 (3,4 %) för grad 3. Behandling med Enhertu har inte studerats hos patienter med en LVEF under 50 % före behandlingsstart (se avsnitt 4.2).

Vänster hjärtkammardysfunktion ledde till att behandlingen sattes ut hos 8/431 patienter (1,9 %) och behandlingsavbrott hos 6/431 patienter (1,4 %). Mediantiden till LVEF av svåraste graden var 11,6 månader och mediantiden till återhämtning (≥ 90 % av baslinjen) från LVEF av svåraste graden var 3,0 månader.

Infusionsrelaterade reaktioner

Enhertu som monoterapi

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier (n = 4 146) för flera olika tumörtyper rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 43 patienter (1,0 %), av vilka de flesta var av svårighetsgrad 1 eller 2. Elva (11) händelser (0,3 %) avseende infusionsrelaterade reaktioner ledde till dosavbrott och en händelse (< 0,1 %) ledde till utsättning.

Hos patienter som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier (n = 1133) för flera olika tumörtyper rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 7 patienter (0,6 %), som alla var av svårighetsgrad 1 eller 2. Inga händelser av grad 3 rapporterades. En händelse (0,1 %) avseende infusionsrelaterade reaktioner ledde till dosavbrott och inga händelser ledde till utsättning.

Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab i kliniska studier (n = 431) rapporterades infusionsrelaterade reaktioner hos 10 patienter (2,3 %), av vilka de flesta var av svårighetsgrad 1 eller 2. Sju händelser (1,6 %) avseende infusionsrelaterade reaktioner ledde till dosavbrott och inga händelser ledde till utsättning.

Immunogenicitet

Liksom med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. Vid de doser på 5,4 mg/kg och 6,4 mg/kg som utvärderades i kliniska studier hade 2,2 % (70/3124) av de utvärderade patienterna utvecklat antikroppar mot trastuzumab deruxtekan efter behandling med Enhertu. Incidensen av behandlingsrelaterade neutraliserande antikroppar mot trastuzumab deruxtekan var 0,1 % (3/3124). Det fanns ingen uppenbar effekt av utveckling av antikroppar på farmakokinetiken, säkerheten och/eller effekten hos Enhertu.

Pediatrisk population

Säkerheten har inte fastställts i denna population.

Äldre

Enhertu som monoterapi

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper (n = 4 146) var 22,8 % 65 år eller äldre och 4,5 % var 75 år eller äldre. Incidensen av biverkningar av grad 3–4 var högre hos patienter i åldern 65 år eller äldre (46,7 %) än hos patienter under 65 år (43,1 %), vilket ledde till fler avbrott till följd av biverkningar. Incidensen av dödliga biverkningar var 2,0 % hos patienter som var 65 år eller äldre och 0,6 % hos patienter som var yngre än 65 år.

Av de 1133 patienterna som behandlades med Enhertu 6,4 mg/kg i kliniska studier för flera olika tumörtyper var 39,6 % 65 år eller äldre och 7,9 % var 75 år eller äldre. Hos patienter som var 65 år eller äldre förekom biverkningar av grad 3–4 hos 60,8 %; hos yngre patienter var motsvarande siffra 61,1 %. Biverkningar av grad 3–4 förekom oftare hos patienter som var 75 år eller äldre (64,4 %) jämfört med patienter som var yngre än 75 år (60,7 %). Hos patienter som var 75 år eller äldre förekom allvarliga biverkningar (34,4 %) och dödsfall (4,4 %) oftare jämfört med hos patienter som var yngre än 75 år (21,2 % respektive 1,6 %). Det finns endast begränsade data vad gäller säkerheten hos patienter som är 75 år eller äldre.

Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab

Hos patienter som behandlades med Enhertu 5,4 mg/kg i kombination med pertuzumab (n = 431), var 17,4 % 65 år eller äldre och 3 % var 75 år eller äldre. Incidensen av biverkningar av grad 3-4 hos patienter i åldern 65 år eller äldre var 52 % och hos yngre patienter var den 55,1 %. Incidensen av dödliga biverkningar var 4,0 % hos patienter som var 65 år eller äldre och 1,1 % hos patienter som var yngre än 65 år. Incidensen av bedömd ILS/pneumonit var 20,0 % hos patienter som var 65 år eller äldre och 11,5 % hos patienter som var yngre än 65 år.

Etniska skillnader

I kliniska studier observerades inga relevanta skillnader i exponering eller effekt mellan patienter från olika etniska grupper. Hos asiater som fått Enhertu 6,4 mg/kg förekom följande tillstånd oftare än hos icke-asiater (≥ 10 % skillnad): neutropeni (58,3 % kontra 29,4 %), anemi (55,2 % kontra 38,3 %), leukopeni (46,7 % kontra 10,5 %) och trombocytopeni (43,1 % kontra 19,3 %). Hos asiater drabbades 3,4 % av en blödningshändelse inom 14 dagar efter debut av trombocytopeni, jämfört med 0,8 % av icke-asiater.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Maximal tolererad dos av trastuzumab deruxtekan har inte fastställts. I kliniska studier har inga engångsdoser över 8,0 mg/kg testats. Vid överdosering måste patienterna övervakas noga avseende tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Bröstcancer

HER2-positiv bröstcancer

Tidig bröstcancer

Enhertu som monoterapi är avsett för adjuvant behandling av vuxna patienter med resekterad HER2-positiv bröstcancer som har kvarvarande invasiv sjukdom efter neoadjuvant taxanbaserad och HER2-riktad behandling (för val av patienter baserat på biomarkörer, se avsnitt 4.2).

Metastaserande bröstcancer

Enhertu i kombination med pertuzumab är avsett

för första linjens behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer (för val av patienter baserat på biomarkörer, se avsnitt 4.2).

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer som tidigare har fått en eller fler behandlingsregimer riktade mot HER2.

HER2-låg och HER2-ultralåg bröstcancer

Enhertu som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad

hormonreceptor (HR)-positiv, HER2-låg eller HER2-ultralåg bröstcancer som har fått minst en endokrin behandling för metastaserad sjukdom och som inte anses vara lämpliga för endokrin behandling som nästa behandlingslinje (se avsnitten 4.2 och 5.1).
HER2-låg bröstcancer som tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom eller utvecklat recidiv under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi (se avsnitt 4.2).

Icke småcellig lungcancer (NSCLC)

Magsäckscancer

Andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer

4.2Dosering och administreringssätt

Enhertu får inte bytas ut mot trastuzumab eller trastuzumab emtansin.

Patienturval

HER2-positiv bröstcancer

HER2-låg eller HER2-ultralåg bröstcancer

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Enhertu sätts in.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Enhertu och i minst 7 månader efter den sista dosen.

Män med fertil kvinnlig partner ska informeras om att använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Enhertu och i minst 4 månader efter den sista dosen.

Graviditet

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enhertu som monoterapi

Enhertu 5,4 mg/kg

4.9Överdosering

HER2-positiv bröstcancer

DESTINY-Breast05 (NCT04622319)

Effekten och säkerheten för Enhertu utvärderades i DESTINY-Breast05, en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 som inkluderade 1 635 vuxna patienter med HER2-positiv bröstcancer med kvarvarande invasiv sjukdom efter neoadjuvant behandling. HER2-positivitet (IHC3+ eller ISH+) fastställdes med PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) och VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail vid ett centralt laboratorium.

Patienter var lämpade om de hade HER2-positiv bröstcancer med kvarvarande invasiv sjukdom efter neoadjuvant behandling och uppfyllde minst ett kriterium för hög risk: inoperabel vid sjukdomsdiagnos (kliniska stadier T4, N0-3, M0 eller T1-3, N2-3, M0) med kvarvarande invasiv sjukdom i bröst eller armhålans lymfkörtlar eller operabel vid sjukdomsdiagnos (kliniska stadier T1-3, N0-1, M0) med positiv patologisk lymfkörtelstatus (ypN1-3) efter neoadjuvant behandling.

I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävt behandling med steroider, ILS/pneumonit vid screening, patienter med T1N0-tumör, ECOG-funktionsstatus > 1 eller patienter som fått tidigare behandling med anti-HER2 antikropp-läkemedelskonjugat (ADC).

Patienterna fick samtidig eller sekventiell adjuvant strålbehandling enligt prövarens gottfinnande och hormonbehandling enligt lokala riktlinjer. Förutom de datortomografiska undersökningar (DT-undersökningar) av bröstet som alla patienter genomgick vid screening fick de patienter som fick strålbehandling även genomgå regelbundna DT-undersökningar av bröstet under behandlingsperioden samt en DT-undersökning 40 dagar efter behandlingens slut.

Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen 14 cykler Enhertu 5,4 mg/kg (N = 818) via intravenös infusion var tredje vecka eller 14 cykler trastuzumab emtansin (T-DM1) (N = 817) 3,6 mg/kg via intravenös infusion var tredje vecka. Patienterna stratifierades enligt operationsstatus vid sjukdomsdiagnos (operabel, inoperabel), patologisk lymfkörtelstatus efter neoadjuvant behandling (positiv, negativ), tumörens hormonreceptorstatus (positiv, negativ) och HER2-riktad neoadjuvant behandling (enkel, dubbel). Behandling med Enhertu administrerades under högst 14 cykler eller fram till sjukdomsåterfall, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var invasiv sjukdomsfri överlevnad (invasive disease-free survival, IDFS), definierat som tiden från randomisering till första förekomsten av ipsilateralt lokalt eller regionalt invasivt bröstcancerrecidiv, distalt recidiv, kontralateral invasiv bröstcancer, eller död oavsett orsak. Viktiga sekundära effektmått var sjukdomsfri överlevnad (disease-free survival, DFS). Det sekundära effektmåttet var total överlevnad (OS).

Studiepopulationens egenskaper för patienter var en medianålder på 50,5 år (intervall: 21 till 83), 10,0 % var 65 år eller äldre; 99,6 % var kvinnor; 38,8 % var vita, 48,0 % var asiater och 2,1 % var svarta. Tumörkarakteristika var: 71,2 % hade HR-positiv status och 28,8 % hade HR-negativ status; 52,3 % hade inoperabla tumörer vid sjukdomsdiagnos (T4, N0-3, M0 eller T1-3, N2-3, M0); 80,6 % hade en patologisk lymfkörtelstatus efter neoadjuvant behandling (ypN1-3). Egenskaperna hos den neoadjuvanta behandlingen var: 21,2 % av patienterna fick enkel HER2-riktad neoadjuvant behandling; 78,8 % fick dubbel HER2-riktad neoadjuvant behandling; 50,3 % av patienterna fick antracykliner och 100 % fick taxaner som en del av den neoadjuvanta regimen. Egenskaperna hos den adjuvanta strålbehandlingen var: 37,0 % av patienterna fick sekventiell adjuvant strålbehandling och 56,1 % av patienterna fick samtidig adjuvant strålbehandling.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 5 och figur 1.

Tabell 5. Effektresultat i DESTINY-Breast05

Effektparameter	Enhertu (5,4 mg/kg) N=818	Trastuzumab emtansin (3,6 mg/kg) N=817
Invasiv sjukdomsfri överlevnad (IDFS)
Antal händelser (%)	51 (6,2)	102 (12,5)
Frekvens av 3 händelsefria år, % (95 % KI)	92,4 (89,7; 94,4)	83,7 (80,2; 86,7)
Riskkvot (95 % KI)	0,47 (0,34; 0,66)
p-värde^a	p < 0,0001
Sjukdomsfri överlevnad (DFS)
Antal händelser (%)	52 (6,4)	103 (12,6)
Frekvens av 3 händelsefria år, % (95 % KI)	92,3 (89,5; 94,3)	83,5 (79,9; 86,4)
Riskkvot (95% KI)	0,47 (0,34; 0,66)
p-värde^b	p < 0,0001

^a Tvåsidigt p-värde baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,0183.

^b Tvåsidigt p-värde baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,0144.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för invasiv sjukdomsfri överlevnad (IDFS)

DESTINY-Breast09 (NCT04784715)

Effekten och säkerheten för Enhertu i kombination med pertuzumab utvärderades i DESTINY-Breast09, en randomiserad, global multicenterstudie i fas 3 med tre behandlingsarmar, som inkluderade 1 157 vuxna patienter med HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) avancerad eller metastaserad bröstcancer, enligt vad som fastställts vid ett centralt laboratorium med PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) och VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail.

Studien inkluderade vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer som inte tidigare fått cytostatikabehandling eller HER2-riktad behandling för avancerad eller metastaserad bröstcancer. Patienter var lämpade om de (a) hade de novo-metastaserad bröstcancersjukdom eller (b) hade fått neoadjuvant eller adjuvant cytostatikabehandling och/eller HER2-riktad behandling som hade slutförts mer än sex månader före diagnosen av avancerad eller metastaserad sjukdom. En enda tidigare endokrin behandling var tillåten vid avancerad eller metastaserad bröstcancer. I studien exkluderades patiener med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, patienter med symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus enligt ECOG > 1 och patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom.

Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1:1 till att få antingen Enhertu 5,4 mg/kg monoterapi (n = 387), Enhertu 5,4 mg/kg plus pertuzumab (n = 383) eller THP (taxan [docetaxel eller paklitaxel], trastuzumab och pertuzumab) (n = 387) via intravenös infusion var tredje vecka. Patienter som fick Enhertu plus pertuzumab eller THP och som hade HR-positiva tumörer (n = 416) tilläts få samtidig endokrin behandling efter sex cykler av Enhertu eller efter utsättning av taxanen i THP-armen. Detta förekom hos 13,5 % (n = 28) av patienterna med HR-positiva tumörer i armen med Enhertu plus pertuzumab respektive 38,3 % (n = 80) av patienterna i THP-armen.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt genom blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST v1.1.

Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Sekundära effektmått var PFS baserat på prövarens bedömning, bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) samt responsduration (DOR).

I den totala populationen var demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen liknande mellan behandlingsgrupperna. Hos de 1 157 randomiserade patienterna var medianåldern 54 år (intervall: 20-88); 82 % var < 65 år; 100 % var kvinnor; 50 % av patienterna var asiater, 37,2 % var vita och 2,6 % var svarta eller afroamerikaner. Procentandelen patienter som hade de novo-sjukdom var 52,2 % och recidiverande sjukdom var 47,8 %. Procentandelen patienter som hade HR-positiva tumörer var 53,2 %, HR-negativa var 46,8 % och 30,9 % av patienterna hade en PIK3CA-mutation.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 6 och figur 2. OS-data var omogna vid PFS-interimanalysen.

Tabell 6: Effektresultat i DESTINY-Breast09

Effektparameter	Enhertu 5,4 mg/kg + pertuzumab* N = 383	THP^§ N = 387
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR
Antal händelser (%)	118 (30,8)	172 (44,4)
Median, månader (95 % KI)	40,7 (36,5; NE)	26,9 (21,8; NE)
Riskkvot (95 % KI)	0,56 (0,44; 0,71)
p-värde^{† ¶}	< 0,00001
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	58 (15,1)	68 (17,6)
Median, månader (95 % KI)	NE	NE
Riskkvot (95 % KI)	0,84 (0,59; 1,19)
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR^‡
n (%)	326 (85,1)	304 (78,6)
95 % KI	(81,2; 88,5)	(74,1; 82,5)

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas.

^§ THP = taxan [docetaxel eller paklitaxel], trastuzumab och pertuzumab.

* Patienter som avbröt Enhertu på grund av toxicitet före sjukdomsprogression kunde fortsätta studiebehandlingen med trastuzumab och detta inträffade hos 8,7 % av patienterna i gruppen som fick Enhertu i kombination med pertuzumab.

^¶ Vid detta DCO (26 februari 2025), var interimsanalysens kriterium för överlägsenhet (p-värde < 0,00043) redan uppfyllt för Enhertu i kombination med pertuzumab jämfört med THP. Enhertu plus placebo förblir blindat tills slutlig PFS-analys, som planeras efter ett fördefinierat antal PFS-händelser i alla grupper.

^† P-värdet beräknades med hjälp av ett stratifierat log-rank-test.

^‡ Ej multiplicitetskontrollerad

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Breast03, en öppen, randomiserad multicenterstudie med aktiv kontroll i fas 3 med två behandlingsarmar, som rekryterade patienter med HER2-positiv, icke-resektabel eller metastaserad bröstcancer som tidigare hade fått trastuzumab och taxanbehandling för metastaserad sjukdom eller fått sjukdomsåterfall under eller inom 6 månader efter slutförande av adjuvant behandling.

Arkiverade bröstcancerprover krävdes för att påvisa HER2-positivitet, definierat som HER2 IHC 3+ eller ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, patienter med obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter som tidigare hade behandlats med ett anti-HER2 antikropps-läkemedelskonjugat för metastaser. Patienterna randomiserades 1:1 till antingen Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) eller trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg (N = 263) administrerat via intravenös infusion en gång var tredje vecka. Randomiseringen stratifierades enligt hormonreceptorstatus, tidigare behandling med pertuzumab och anamnes med visceral sjukdom. Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt genom blindad central granskning (BICR) enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Sekundära effektmått var PFS baserat på prövarens bedömning, bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) samt responsduration (DOR).

Patientdemografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen fördelades jämnt mellan behandlingsgrupperna. Av de 524 patienterna som randomiserades var demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen: medianålder 54 år (intervall: 20 till 83 år); 65 år eller äldre (20,2 %); kvinnor (99,6 %); asiater (59,9 %); kaukasier (27,3 %); svarta eller afroamerikaner (3,6 %); funktionsstatus 0 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (62,8 %) eller 1 (36,8 %); hormonreceptorstatus (positiv: 51,9 %); förekomst av visceral sjukdom (73,3 %); förekomst av hjärnmetastaser vid baslinjen (15,6 %); och 48,3 % av patienterna hade fått en linje av tidigare systemiska behandlingar av metastaser. Procentandelen patienter som inte hade behandlats för metastaser tidigare var 9,5 %. Procentandelen patienter som tidigare hade behandlats med pertuzumab var 61,1 %.

Vid den förspecificerade interimsanalysen för PFS baserad på 245 händelser (73 % av totala händelser planerade för slutlig analys) visade studien en statistiskt signifikant förbättring av PFS enligt BICR hos patienter som randomiserats till Enhertu jämfört med trastuzumab emtansin. PFS enligt BICR-data från den primära analysen (data cut-off 21 maj 2021) och uppdaterade OS-, ORR- och DOR-resultat från data cut-off 25 juli 2022 presenteras i tabell 7.

Tabell 7: Effektresultat i DESTINY-Breast03

Effektparameter	Enhertu N = 261	trastuzumab emtansin N = 263
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR^a
Antal händelser (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Median, månader (95 % KI)	NR (18,5; NE)	6,8 (5,6; 8,2)
Riskkvot (95 % KI)	0,28 (0,22; 0,37)
p-värde	p < 0,000001^†
Total överlevnad (OS)^b
Antal händelser (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Median, månader (95 % KI)	NR (40,5; NE)	NR (34,0; NE)
Riskkvot (95 % KI)	0,64 (0,47; 0,87)
p-värde^c	p = 0,0037
PFS enligt BICR (uppdaterad)^b
Antal händelser (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Median, månader (95 % KI)	28,8 (22,4; 37,9)	6,8 (5,6; 8,2)
Riskkvot (95 % KI)	0,33 (0,26; 0,43)
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR^b
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
95 % KI	(73,1; 83,4)	(29,2; 41,1)
Komplett respons n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Partiell respons n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
Responsduration enligt BICR^b
Median, månader (95 % KI)	36,6 (22,4; NE)	23,8 (12,6; 34,7)

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas; NR = ej uppnådd

^† Redovisas som 6 decimaler

^a Data cut-off 21 maj 2021

^b Data cut-off 25 juli 2022 för en förplanerad interimsanalys av total överlevnad

^c P-värdet är baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,013.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (data cut-off 25 juli 2022)

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR (data cut-off 25 juli 2022)

Liknande PFS-resultat observerades i förspecificerade undergrupper inklusive tidigare behandling med pertuzumab, hormonreceptorstatus och förekomst av visceral sjukdom.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Effekten och säkerheten för Enhertu bedömdes i studien DESTINY-Breast02, en randomiserad, öppen multicenterstudie med aktiv kontroll i fas 3 som rekryterade patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer som var resistenta eller refraktära mot tidigare T-DM1-behandling. Arkiverade bröstcancerprover krävdes för att påvisa HER2-positivitet, definierat som HER2 IHC 3+ eller ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, patienter med obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser och patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienterna randomiserades 2:1 till antingen Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) via intravenös infusion var tredje vecka, eller behandling enligt läkarens val (n = 202, trastuzumab plus kapecitabin eller lapatinib plus kapecitabin). Randomiseringen stratifierades enligt hormonreceptorstatus, tidigare behandling med pertuzumab och tidigare visceral sjukdom. Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallat samtycke eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt genom blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST v1.1. Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Sekundära effektmått var PFS baserat på prövarens bedömning, bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) samt responsduration (DOR).

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var likartade mellan behandlingsgrupperna. Av de 608 patienterna som randomiserades var medianåldern 54 år (intervall 22 till 88); kvinnor (99,2 %); vita (63,2 %), asiater (29,3 %), svarta eller afroamerikaner (2,8 %); funktionsstatus 0 enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (57,4 %) eller 1 (42,4 %); hormonreceptorstatus (positiv: 58,6 %); förekomst av visceral sjukdom (78,3 %); förekomst av hjärnmetastaser vid baslinjen (18,1 %) och 4,9 % av patienterna hade fått en linje av tidigare systemisk behandling av metastaser.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 8 samt figurerna 5 och 6.

Tabell 8: Effektresultat i DESTINY-Breast02

Effektparameter	Enhertu N = 406	Behandling enligt läkarens val N = 202
PFS enligt BICR
Antal händelser (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Median, månader (95 % KI)	17,8 (14,3; 20,8)	6,9 (5,5; 8,4)
Riskkvot (95 % KI)	0,36 (0,28; 0,45)
p-värde	p < 0,000001^†
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Median, månader (95 % KI)	39,2 (32,7; NE)	26,5 (21,0; NE)
Riskkvot (95 % KI)	0,66 (0,50; 0,86)
p-värde^a	p = 0,0021
PFS baserat på prövarens bedömning
Antal händelser (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Median, månader (95 % KI)	16,7 (14,3; 19,6)	5,5 (4,4; 7,0)
Riskkvot (95 % KI)	0,28 (0,23; 0,35)
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
95 % KI	(65,0; 74,1)	(23,0; 36,0)
Komplett respons n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Partiell respons n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
Responsduration enligt BICR
Median, månader (95 % KI)	19,6 (15,9; NE)	8,3 (5,8; 9,5)

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas

^† Redovisas som 6 decimaler

^a P-värdet är baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,004.

Figur 5: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR

Figur 6: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY‑Breast01, en öppen multicenterstudie i fas 2 med en behandlingsarm, som rekryterade patienter med HER2‑positiv, icke-resektabel och/eller metastaserad bröstcancer som tidigare hade fått två eller fler regimer riktade mot HER2, såsom trastuzumab emtansin (100 %), trastuzumab (100 %) och pertuzumab (65,8 %). Sparade bröstcancerprover krävdes för att påvisa HER2-positivitet, definierat som HER2 IHC 3+ eller ISH‑positiv. Patienter med anamnes på behandlad ILS eller som hade ILS vid screeningen, patienter med obehandlade eller symtomatiska hjärnmetastaser, samt patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom exkluderades från studien. De patienter som skrevs in i studien hade minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1. Enhertu gavs via intravenös infusion med dosen 5,4 mg/kg en gång var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt RECIST v1.1 i intent-to-treat-populationen (ITT), bedömt genom oberoende central granskning (ICR). Sekundärt effektmått var responsduration (DOR).

Av de 184 patienter som skrevs in i DESTINY‑Breast01 var följande demografiska och sjukdomskarakteristika vid baslinjen: medianålder 55 år (28 till 96 år); 65 år eller äldre (23,9 %); kvinnor (100 %); kaukasier (54,9 %); asiater (38,0 %); svarta eller afroamerikaner (2,2 %); funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55,4 %) eller 1 (44,0 %); hormonreceptorstatus (positiv: 52,7 %); visceral sjukdom (91,8 %); tidigare behandlade och stabila hjärnmetastaser (13,0 %); medianantal tidigare behandlingar av metastaser: 5 (2 till 17); summan av mållesionernas diameter (< 5 cm: 42,4 %, ≥ 5 cm: 50,0 %).

En tidigare analys (medianduration för uppföljningen 11,1 månader [intervall: 0,7 till 19,9 månader]) visade en bekräftad objektiv responsfrekvens på 60,9 % (95 % KI: 53,4; 68,0). 6,0 % uppvisade komplett respons och 54,9 % partiell respons; 36,4 % hade stabil sjukdom, 1,6 % hade progredierande sjukdom och 1,1 % var inte bedömningsbara. Mediandurationen för respons vid denna tid var 14,8 månader (95 % KI: 13,8; 16,9). 81,3 % av patienterna med respons hade en respons som varade ≥ 6 månader (95% KI: 71,9; 87,8). Tabell 9 visar effektresultat från ett uppdaterat data cut-off med en medianduration för uppföljningen på 20,5 månader (intervall: 0,7 till 31,4 månader).

Tabell 9: Effektresultat i DESTINY‑Breast01 (intent‑to‑treat-analysgruppen)

	DESTINY‑Breast01 N = 184
Bekräftad objektiv responsfrekvens (95 % KI)*^†	61,4 % (54,0; 68,5)
Komplett respons (CR)	6,5 %
Partiell respons (PR)	54,9 %
Responsduration^‡
Median, månader (95 % KI)	20,8 (15,0; NR)
% med responsduration ≥ 6 månader (95 % KI)^§	81,5 % (72,2; 88,0)

ORR 95 % KI beräknat med Clopper‑Pearsons metod

KI = konfidensintervall

95% KI beräknat med Brookmeyer‑Crowleys metod

*Bekräftad respons (genom blindad oberoende central granskning) definierades som en dokumenterad respons med antingen CR eller PR, bekräftad genom upprepad avbildning minst 4 veckor efter det besök då responsen först observerades.

^†Av de 184 patienterna hade 35,9 % stabil sjukdom, 1,6 % hade progredierande sjukdom och 1,1 % var inte bedömningsbara.

^‡Omfattar 73 patienter med censurerade data

^§Baserat på Kaplan‑Meier-skattning

Konsekvent antitumöraktivitet observerades i förspecificerade undergrupper baserade på tidigare behandling med pertuzumab och hormonreceptorstatus.

HER2-låg och HER2-ultralåg bröstcancer

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Effekten och säkerheten för Enhertu utvärderades i DESTINY-Breast06, en randomiserad, öppen fas 3-studie med multicenterupplägg som randomiserade 866 vuxna patienter med avancerad eller metastaserad HR+-bröstcancer med HER2-lågt (IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-negativ) eller HER2-ultralågt uttryck, enligt bestämning med PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5), som utvärderats vid ett centralt laboratorium. HER2-ultralåg (IHC 0 med membranfärgning, beskrivet som IHC >0<1+ i studien) definierades som svag och ofullständig HER2-membranfärgning som observerades i 10 % eller färre av tumörcellerna. Patienterna var kvalificerade för deltagande om de hade sjukdomsprogression efter (a) minst 2 linjers endokrin behandling vid metastaserad sjukdom eller (b) en linjes endokrin behandling vid metastaserad sjukdom och påvisad progression inom 24 månader efter start av adjuvant endokrin behandling eller inom 6 månader efter att ha påbörjat första linjens endokrin behandling i kombination med en CDK4/6-hämmare vid metastaserad sjukdom. Patienter som tidigare fått kemoterapi vid neoadjuvant eller adjuvant sjukdom var kvalificerade om de haft ett sjukdomsfritt intervall på mer än 12 månader. I studien exkluderades patienter som tidigare fått kemoterapi mot framskriden eller metastaserad sjukdom, patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, okontrollerad eller signifikant hjärtkärlsjukdom, obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus enligt ECOG > 1.

Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) via intravenös infusion var tredje vecka eller läkarens val av kemoterapi (N = 430, kapecitabin 60 %, nab-paklitaxel 24 % eller paklitaxel 16 %). Randomiseringen stratifierades enligt tidigare behandling med CDK4/6-hämmare (ja eller nej), tidigare behandling med taxan vid icke-metastaserad sjukdom (ja eller nej) och tumörprovernas HER2 IHC-status (IHC 2+/ISH-negativ, IHC 1+, IHC > 0, < 1+). Behandlingen med Enhertu administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallat samtycke eller oacceptabel toxicitet.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med HER2-låg bröstcancer bedömd genom BICR baserat på RECIST v1.1. De viktigaste sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad bedömd genom BICR baserat på RECIST v1.1 i den totala populationen (HER2-låg och HER2-ultralåg), total överlevnad (OS) hos HER2-låga patienter och OS i den totala populationen. ORR och DOR var sekundära effektmått.

I den totala populationen var demografi och tumörkarakteristika vid baslinjen liknande mellan behandlingsgrupperna. Hos de 866 randomiserade patienterna var medianåldern 57 år (intervall: 28 till 87); 31 % var 65 år eller äldre; 99,9 % var kvinnor; 53 % var vita, 35 % var asiater och 1 % var svarta eller afroamerikaner. Patienternas funktionsstatus enligt ECOG var 0 (59 %) eller 1 (39 %) vid baslinjen; 18 % var IHC > 0 < 1+, 55 % var IHC 1+, 27 % var IHC 2+/ISH-negativa; 67 % hade levermetastaser, 32 % hade lungmetastaser, 8 % hade hjärnmetastaser och 3 % hade enbart metastaser i skelettben. Patienterna hade ett medianvärde på två tidigare behandlingslinjer med endokrin behandling vid metastaserad sjukdom (intervall: 1 till 5), där 17 % hade fått en och 68 % hade fått två endokrina behandlingar. 89 % av patienterna hade tidigare fått endokrin behandling i kombination med CDK4/6-hämmare vid metastaserad sjukdom, 47 % hade tidigare använt antracyklin och 41 % hade tidigare använt taxan vid icke-metastaserad sjukdom.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 10 samt figurerna 7 och 8.

Tabell 10: Effektresultat i DESTINY-Breast06

Effektparameter	HER2-låg		Total population (HER2-låg och HER2-ultralåg)
Effektparameter	Enhertu (N = 359)	Kemoterapi (N = 354)	Enhertu (N = 436)	Kemoterapi (N = 430)
Progressionsfri överlevnad enligt BICR
Antal händelser (%)	225 (62,7)	232 (65,5)	269 (61,7)	271 (63,0)
Median, månader (95 % KI)	13,2 (11,4; 15,2)	8,1 (7,0; 9,0)	13,2 (12,0; 15,2)	8,1 (7,0; 9,0)
Riskkvot (95 % KI)	0,62 (0,52; 0,75)		0,64 (0,54; 0,76)
p-värde	< 0,0001		< 0,0001
Total överlevnad *
Antal händelser (%)	136 (37,9)	146 (41,2)	161 (36,9)	174 (40,5)
Median, månader (95 % KI)	28,9 (25,7; 33,7)	27,1 (23,5; 29,9)	28,9 (26,4; 32,7)	27,4 (23,9; 29,9)
Riskkvot (95 % KI)	0,83 (0,66; 1,05)		0,81 (0,66; 1,01)
Bekräftad objektiv responsfrekvens enligt BICR^†
n (%)	203 (56,5)	114 (32,2)	250 (57,3)	134 (31,2)
95 % KI	51,2; 61,7	27,4; 37,3	52,5; 62,0	26,8; 35,8
Responsduration enligt BICR^†
Median, månader (95 % KI)	14,1 (11,8; 15,9)	8.6 (6,7; 11,3)	14,3 (12,5; 15,9)	8,6 (6,9; 11,5)

Data cut-off: 18 mars 2024

KI =konfidensintervall

*Första planerade interimsanalys

†Resultaten har inte kontrollerats för typ 1-fel och ska tolkas deskriptivt

Konsekvent nytta avseende PFS sågs i flera fördefinierade subgrupper, inklusive HER2-uttryck (IHC > 0, < 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-negativ), tidigare användning av CDK4/6-hämmare (ja eller nej), tidigare användning av taxan vid icke-metastaserad sjukdom (ja eller nej) och antalet tidigare linjer av endokrin behandling vid metastaserad sjukdom.

I den HER2-ultralåga subgruppen (n = 152) var medianvärdet för PFS 13,2 månader (95 % KI: 9,8; 17,3) hos patienter som randomiserats till Enhertu (n = 76) och 8,3 månader (95 % KI: 5,8; 15,2) hos patienter som randomiserats till kemoterapi med en riskkvot på 0,78 (95 % KI: 0,50; 1,21). Median-OS var 29,5 månader (95 % KI: 27,9, NE) hos patienter som randomiserats till Enhertu och 27,4 månader (95 % KI: 19,4, NE) hos patienter som randomiserats till kemoterapi med en riskkvot på 0,75 (95 % KI: 0,43; 1,29). Bekräftad objektiv responsfrekvens var 61,8 % (95 % KI: 50,0; 72,8) och 26,3 % (95 % KI: 16,9; 37,7) hos patienter som randomiserats till Enhertu respektive kemoterapi. Mediandurationen för respons var 14,3 månader (95 % KI: 9,2; 20,7) och 14,1 månader (95 % KI: 5,9, kan inte beräknas) hos patienter som randomiserats till Enhertu respektive kemoterapi.

Figur 7: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (i den totala populationen)

Figur 8: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (i den totala populationen)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Breast04, en randomiserad, öppen fas 3-studie med multicenterupplägg som inkluderade 557 vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad HER2-låg bröstcancer. Studien inkluderade 2 kohorter: 494 patienter med hormonreceptorpositiv (HR-positiv) bröstcancer och 63 patienter med hormonreceptornegativ (HR-negativ) bröstcancer. HER2-lågt uttryck definierades som IHC 1+ (definierat som svag, partiell färgning av membranet hos fler än 10 % av cancercellerna) eller IHC 2+/ISH-negativ, enligt bestämning med PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) som utvärderats vid ett centralt laboratorium. Patienterna måste ha fått kemoterapi vid metastaserad sjukdom eller ha utvecklat recidiv under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi. Enligt inklusionskriterierna måste patienter som var HR-positiva ha fått minst en endokrin behandling och inte vara lämpliga för ytterligare endokrin behandling vid tiden för randomiseringen. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) via intravenös infusion var tredje vecka eller läkarens val av kemoterapi (N = 184, eribulin 51,1 %, kapecitabin 20,1 %, gemcitabin 10,3 %, nab-paklitaxel 10,3 % eller paklitaxel 8,2 %). Randomiseringen stratifierades enligt tumörprovernas HER2-IHC-status (IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-negativ), antal tidigare behandlingslinjer med kemoterapi vid metastaserad sjukdom (en eller två) och HR-status/tidigare behandling med CDK4/6-hämmare (HR-positiv med tidigare behandling med CDK4/6-hämmare, HR-positiv utan tidigare behandling med CDK4/6-hämmare eller HR-negativ). Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression, död, återkallat samtycke eller oacceptabel toxicitet. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen och kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienter exkluderades också vid obehandlade eller symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus enligt ECOG > 1.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med HR-positiv bröstcancer bedömd genom BICR baserat på RECIST v1.1. De viktigaste sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad bedömd genom BICR baserat på RECIST v1.1 i den totala populationen (samtliga randomiserade HR-positiva och HR-negativa patienter), totalöverlevnad (OS) hos HR-positiva patienter och OS i den totala populationen. ORR, DOR och patientrapporterade resultat var sekundära effektmått.

Demografi och tumörkarakteristika vid baslinjen var liknande mellan behandlingsgrupperna. Hos de 557 randomiserade patienterna var medianåldern 57 år (intervall: 28 till 81); 23,5 % var 65 år eller äldre; 99,6 % var kvinnor och 0,4 % var män; 47,9 % var vita, 40,0 % var asiater och 1,8 % var svarta eller afroamerikaner. Patienternas funktionsstatus enligt ECOG var 0 (54,8 %) eller 1 (45,2 %) vid baslinjen; 57,6 % var IHC 1+, 42,4 % var IHC 2+/ISH-negativa; 88,7 % var HR-positiva och 11,3 % HR-negativa; 69,8 % hade levermetastaser, 32,9 % hade lungmetastaser och 5,7 % hade hjärnmetastaser. Procentandelen patienter som tidigare hade fått antracyklin vid neoadjuvant eller adjuvant behandling var 46,3 % respektive 19,4 % vid lokalt framskriden och/eller metastaserad sjukdom. Vid metastaserad sjukdom hade patienterna ett medianvärde på 3 tidigare behandlingslinjer med systemisk behandling (intervall: 1 till 9), där 57,6 % hade fått 1 och 40,9 % hade fått 2 tidigare kemoterapiregimer; 3,9 % hade tidigt progredierad sjukdom (progression vid neoadjuvant eller adjuvant regim). Hos HR-positiva patienter var medianantalet tidigare behandlingslinjer med endokrin behandling 2 (intervall: 0 till 9) och 70 % hade tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 11 samt figurerna 9 och 10.

Tabell 11: Effektresultat i DESTINY-Breast04

Effekt-parameter	HR-positiv kohort		Total population (HR-positiv och HR-negativ kohort)
Effekt-parameter	Enhertu (N = 331)	Kemoterapi (N = 163)	Enhertu (N = 373)	Kemoterapi (N = 184)
Total överlevnad
Antal händelser (%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Median, månader (95 % KI)	23,9 (20,8; 24,8)	17,5 (15,2; 22,4)	23,4 (20,0; 24,8)	16,8 (14,5; 20,0)
Riskkvot (95 % KI)	0,64 (0,48; 0,86)		0,64 (0,49; 0,84)
p-värde	0,0028		0,001
Progressionsfri överlevnad enligt BICR
Antal händelser (%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Median, månader (95 % KI)	10,1 (9,5; 11,5)	5,4 (4,4; 7,1)	9,9 (9,0; 11,3)	5,1 (4,2; 6,8)
Riskkvot (95 % KI)	0,51 (0,40; 0,64)		0,50 (0,40; 0,63)
p-värde	< 0,0001		< 0,0001
Bekräftad objektiv responsfrekvens enligt BICR*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
95 % KI	47,0; 58,0	11,0; 22,8	47,1; 57,4	11,3; 22,5
Komplett respons n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Partiell respons n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
Responsduration enligt BICR*
Median, månader (95 % KI)	10,7 (8,5; 13,7)	6,8 (6,5; 9,9)	10,7 (8,5; 13,2)	6,8 (6,0; 9,9)

KI = konfidensintervall

*Baserat på data från e-CRF för den HR-positiva kohorten: N = 333 för Enhertu-armen och N = 166 kemoterapiarmen.

Konsekvent nytta avseende OS och PFS sågs i alla fördefinierade subgrupper, inklusive HR-status, tidigare behandling med CDK4/6-hämmare, antal tidigare kemoterapibehandlingar samt status på IHC 1+ och IHC 2+/ISH-negativitet. I den HR-negativa subgruppen var medianvärdet för OS 18,2 månader (95 % KI: 13,6; ej estimerbart) hos patienterna som randomiserats till Enhertu jämfört med 8,3 månader (95 % KI: 5,6; 20,6) hos patienterna som randomiserats till kemoterapi med en riskkvot på 0,48 (95 % KI: 0,24; 0,95). Medianvärdet för PFS var 8,5 månader (95 % KI: 4,3; 11,7) hos patienter som randomiserats till Enhertu och 2,9 månader (95 % KI: 1,4; 5,1) hos patienter som randomiserats till kemoterapi med en riskkvot på 0,46 (95 % KI: 0,24; 0,89).

I en uppdaterad deskriptiv analys med en medianuppföljning på 32 månader överensstämde förbättringarna av OS med den primära analysen. HR i den totala populationen var 0,69 (95 % KI: 0,55; 0,86) med ett medianvärde för OS på 22,9 månader (95 % KI: 21,2; 24,5) i Enhertu-gruppen jämfört med 16,8 månader (95% KI: 14,1; 19,5) i kemoterapigruppen. Kaplan-Meier-kurvan för den uppdaterade OS-analysen visas i figur 9.

Figur 9: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (i den totala populationen) (uppdaterad analys)

Figur 10: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR (i den totala populationen)

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Lung02, en randomiserad fas 2-studie där två dosnivåer utvärderades. Tilldelningen av behandlingsdos var blindad för patienterna och prövarna. Studien innefattade vuxna patienter med metastaserad HER2-muterad NSCLC som hade fått minst en regim innehållande platinabaserad kemoterapi. Identifiering av en aktiverande HER2 (ERBB2)-mutation fastställdes prospektivt i tumörvävnad av lokala laboratorier med hjälp av ett godkänt test, till exempel nästa generations sekvensering, polymeraskedjereaktion eller masspektrometri.

Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få Enhertu 5,4 mg/kg eller 6,4 mg/kg var tredje vecka. Randomiseringen stratifierades enligt tidigare behandling med anti-programmerad celldödsreceptor-1 (PD-1) och/eller anti-programmerad celldödsligand 1 (PD-L1) (ja eller nej). Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen och anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienter exkluderades även om de hade obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus >1 enligt ECOG.

Det primära effektmåttet var bekräftad ORR bedömt genom BICR enligt RECIST v1.1. Det sekundära effektmåttet var DOR.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen för de 102 patienter som deltog i gruppen som fick 5,4 mg/kg var följande: medianålder 59,4 år (intervall 31 till 84); kvinnor (63,7 %); asiater (63,7 %), vita (22,5 %) eller övriga (13,7 %); ECOG-funktionsstatus 0 (28,4 %) eller 1 (71,6 %);97,1 % hade en mutation i ERBB2-kinasdomänen, 2,9 % i den extracellulära domänen; 96,1 % hade en HER2-mutation i exon 19 eller exon 20; 34,3 % hade stabila hjärnmetastaser; 46,1 % var tidigare rökare, inga var nuvarande rökare; 21,6 % hade tidigare genomgått en lungresektion. Vid metastaserad sjukdom hade 32,4 % fått mer än 2 tidigare systemiska behandlingar, 100 % hade fått platinabaserad behandling, 73,5 % hade fått anti-PD-1/PD-L1-behandling och 50,0 % hade fått tidigare platinabehandling och anti-PD-1/PD-L1-behandling i kombination.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 12. Medianduration för uppföljningen var 11,5 månader (slutdatum för datainsamling: 23 december 2022).

Tabell 12: Effektresultat i DESTINY-Lung02

Effektparameter	DESTINY-Lung02 5,4 mg/kg N = 102
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR
n (%)	50 (49,0)
(95 % KI)*	(39,0; 59,1)
Komplett respons (CR) n (%)	1 (1,0)
Partiell respons (PR) n (%)	49 (48,0)
Responsduration
Median, månader (95 % KI) ^†	16,8 (6,4 NE)

* 95 % KI beräknat med Clopper-Pearsons metod

KI = konfidensintervall, NE = kan inte beräknas

^† 95 % KI beräknat med Brookmeyer-Crowleys metod

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Gastric04, en randomiserad, öppen multicenterstudie med aktiv kontroll i fas 3. Studien inkluderade vuxna patienter med HER2-positivt lokalt avancerat icke-resektabelt eller metastaserat adenokarcinom i magsäck eller GEJ som progredierat på eller efter en tidigare trastuzumabbaserad regim. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen Enhertu (N = 246) eller ramucirumab plus paklitaxel (N = 248). Randomisering stratifierades enligt HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH-positiv), geografisk region (Asien [ej inberäknat Fastlandskina] kontra Västeuropa kontra Fastlandskina/resten av världen) och tid till progression på första linjens behandling (< 6 månader eller ≥ 6 månader). Tumörproverna skulle vara lokalt eller centralt bekräftat HER2-positiva, vilket definierades som IHC 3+ eller IHC 2+/ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter med aktiva hjärnmetastaser. Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död eller oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Progressionsfri överlevnad (PFS), bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) och responsduration (DOR) var sekundära effektmått.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var liknande mellan behandlingsgrupperna. Hos de 494 patienterna som var inskrivna i DESTINY-Gastric04 var medianåldern 63,7 år (intervall 21,1 till 87,0), 79,4 % var män och 49,8 % var vita, 40,1 % asiater och 0,4 % var svarta eller afroamerikaner. Patienterna hade en funktionsstatus enligt ECOG på antingen 0 (37,4 %) eller 1 (61,9 %); 61,1 % hade adenokarcinom i magsäcken och 38,9 % hade GEJ-adenokarcinom; 84 % var IHC 3+ och 16 % var IHC 2+/ISH-positiva; 70 % av patienterna hade metastaser på två eller fler ställen, 61,7 % hade levermetastaser, 6,9 % hade hjärnmetastaser, 15,6 % av patienterna hade tidigare fått immunterapi.

Effektresultat sammanfattas i tabell 13 och figur 11.

Tabell 13: Effektresultat i DESTINY-Gastric04

Effektparameter	Enhertu N = 246	Ramucirumab plus paklitaxel N = 248
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	124 (50,4)	142 (57,3)
Median, månader (95 % KI)	14,7 (12,1; 16,6)	11,4 (9,9; 15,5)
Riskkvot (95 % KI)*	0,70 (0,55; 0,90)
p-värde^†	p = 0,0044
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarens bedömning
Antal händelser (%)	166 (67,5)	156 (62.9)
Median, månader (95 % KI)	6,7 (5,6; 7,1)	5,6 (4,9; 5,8)
Riskkvot (95 % KI)*	0,74 (0,59; 0,92)
p-värde^†	p = 0,0074
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt prövarens bedömning^††
n (%)	104 (44,3)	69 (29,1)
95 % KI	(37,8; 50,9)	(23,4; 35,3)
p-värde^§	p = 0,0006
Komplett respons n (%)	7 (3,0)	3 (1,3)
Partiell respons n (%)	97 (41,3)	66 (27,8)
Responsduration (DOR) enligt prövarens bedömning
Median, månader (95 % KI)	7,4 (5,7; 10,1)	5,3 (4,1; 5,7)

KI = konfidensintervall

*Tvåsidigt p-värdet från stratifierat log-rank-test och stratifierad Cox proportionella riskmodell, justerat för IRT-stratifieringsfaktorer: HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+).

^†Baserat på log-rank-test stratifierat enligt HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+).

^††ORR-kvalificerade patienter utgjordes av dem som randomiserades minst 77 dagar (dvs. 2 × 6 veckor – 1 vecka) före interimsanalysens brytdatum (DCO). Bekräftad ORR beräknas genom att använda kvalificerade patienter som nämnaren: Enhertu = 235, ramucirumab plus paklitaxel = 237.

^§p-värde för skillnaden i ORR använder sig av Cochran-Mantel-Haenszel-testet justerat för stratifieringsfaktor: HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+).

Figur 11: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (fullständig analysuppsättning)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Gastric02, en öppen, enarmad fas 2-studie med multicenterupplägg som genomfördes på prövningsställen i Europa och USA. Studien inkluderade patienter med lokalt avancerat eller metastaserat HER2-positivt adenokarcinom i magsäcken eller GEJ som progredierat på en tidigare trastuzumabbaserad regim. Patienterna skulle ha centralt bekräftad HER2-positivitet, vilket definierades som IHC 3+ eller IHC 2+/ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter med aktiva hjärnmetastaser. Enhertu gavs via intravenös infusion med dosen 6,4 mg/kg var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var bekräftad ORR bedömt genom ICR enligt RECIST v1.1. DOR och OS var sekundära utfallsmått.

Hos de 79 patienter som ingick i DESTINY-Gastric02 var demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen följande: medianålder 61 år (intervall 20 till 78); 72 % män; 87 % vita, 5,0 % asiater och 1,0 % svarta eller afroamerikaner. Patienterna hade en funktionsstatus enligt ECOG på antingen 0 (37 %) eller 1 (63 %); 34 % hade adenokarcinom i magsäcken och 66 % hade GEJ-adenokarcinom; 86 % var IHC 3+ och 13 % var IHC 2+/ISH-positiva, och 63 % hade levermetastaser.

Effektresultaten för ORR och DOR sammanfattas i tabell 14.

Tabell 14: Effektresultat i DESTINY-Gastric02 (fullständig analysuppsättning*)

Effektparameter	DESTINY-Gastric02 N = 79
Slutdatum för datainsamling 8 november 2021
Bekräftad objektiv responsfrekvens^† % (95 % KI)^‡	41,8 (30,8; 53,4)
Komplett respons n (%)	4 (5,1)
Partiell respons n (%)	29 (36,7)
Responsduration Median^§, månader (95 % KI)	8,1 (5,9; NE)

NE = Ej möjligt att utvärdera

*Omfattar alla patienter som fått minst en dos Enhertu

^†Bedömd genom oberoende central granskning

^‡Beräknat med Clopper-Pearsons metod

^§Baserat på Kaplan-Meier-skattning

^¶Beräknat med Brookmeyer och Crowley-metoden

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Effekten och säkerheten för Enhertu studerades i DESTINY-Gastric01, en öppen, randomiserad fas 2-studie med multicenterupplägg som genomfördes på prövningsställen i Japan och Sydkorea. Denna stödjande studie innefattade vuxna patienter med lokalt avancerat eller metastaserat HER2-positivt adenokarcinom i magsäcken eller GEJ som progredierat under minst två tidigare regimer, inklusive trastuzumab, ett fluoropyrimidinmedel och ett platinamedel. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen Enhertu (N = 126) eller läkarens val av cytostatikabehandling: antingen irinotekan (N = 55) eller paklitaxel (N = 7). Tumörproverna skulle vara centralt bekräftat HER2-positiva, vilket definierades som IHC 3+ eller IHC 2+/ISH-positiv. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen, patienter med anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom samt patienter med aktiva hjärnmetastaser. Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var obekräftad ORR bedömt genom ICR enligt RECIST v1.1. Total överlevnad (OS), progressionsfri överlevnad (PFS), DOR och bekräftad ORR var sekundära effektmått.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var liknande mellan behandlingsgrupperna. Hos de 188 patienterna var medianåldern 66 år (intervall 28 till 82), 76 % var män och 100 % var asiater. Patienterna hade en funktionsstatus enligt ECOG på antingen 0 (49 %) eller 1 (51 %); 87 % hade adenokarcinom i magsäcken och 13 % hade GEJ-adenokarcinom; 76 % var IHC 3+ och 23 % var IHC 2+/ISH-positiva; 54 % hade levermetastaser; 29 % hade lungmetastaser; summan av mållesionernas diametrar var < 5 cm hos 47 %, ≥ 5 till < 10 cm hos 30 % och ≥ 10 cm hos 17 %; 55 % hade fått två och 45 % tre eller fler tidigare regimer för lokalt avancerad eller metastaserad cancer.

Effektresultaten (cut-off-datum: 3 juni 2020) för Enhertu (n = 126) jämfört med läkarens val av cytostatikabehandling (n = 62) bekräftade ORR 39,7 % (95 % KI: 31,1; 48,8) jämfört med 11,3 % (95 % KI: 4,7; 21,9). Frekvensen för komplett respons var 7,9 % jämfört med 0 % och frekvensen för partiell respons var 31,7 % jämfört med 11,3 %. Ytterligare effektresultat för Enhertu jämfört med läkarens val av cytostatikabehandling var medianvärdet för DOR på 12,5 månader (95 % KI: 5,6; NE) jämfört med 3,9 månader (95 % KI: 3,0; 4,9). Medianvärdet för PFS var 5,6 månader (95 % KI: 4,3; 6,9) jämfört med 3,5 månader (95 % KI: 2,0; 4,3; riskkvot = 0,47 [95 % KI: 0,31; 0,71]). En OS-analys, fördefinierad till 133 dödsfall, visade överlevnadsnytta med Enhertu-behandling jämfört med gruppen med läkarens val (riskkvot = 0,60). Medianvärdet för OS var 12,5 månader (95 % KI: 10,3; 15,2) i Enhertu-gruppen och 8,9 månader (95 % KI: 6,4; 10,4) i gruppen med läkarens val.

Andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer

Effekt och säkerhet för Enhertu utvärderades hos vuxna patienter med tidigare behandlade, icke-resektabla eller metastaserande HER2-positiva solida tumörer som deltog i en av tre fas 2-studier med multicenterupplägg: DESTINY-PanTumor02 och de stödjande studierna DESTINY-Lung01 och DESTINY-CRC02.

DESTINY-PanTumor02 var en öppen fas 2-studie med multicenterupplägg som rekryterade och behandlade 267 vuxna patienter med lokalt avancerade, icke-resektabla eller metastaserande HER2-uttryckande (IHC 3+, IHC 2+) solida tumörer som progredierat efter minst en tidigare systemisk behandlingsregim eller som inte hade något annat tillfredsställande behandlingsalternativ. Patienterna fick Enhertu 5,4 mg/kg via intravenös infusion var tredje vecka. Behandling administrerades fram till sjukdomsprogression, död, tillbakadraget samtycke eller oacceptabel toxicitet. I studien exkluderades patienter med anamnes på ILS/pneumonit som krävde behandling med steroider eller som hade ILS/pneumonit vid screeningen och anamnes på kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienter exkluderades även om de hade obehandlade och symtomatiska hjärnmetastaser eller funktionsstatus > 1 enligt ECOG.

Effekten bedömdes i efterhand i undergruppen (N = 111) med HER2-positiva (IHC 3+ enligt antingen lokal eller central bedömning) solida tumörer. Det primära effektmåttet var prövarbedömd bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) och ett sekundärt effektmått var responsduration (DOR). En oberoende central granskning (ICR) baserad på RECIST v1.1 applicerades retrospektivt i studien.

Hos de 111 patienterna var demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen följande: medianålder 64 år (intervall 23 till 85); 59,5 % var kvinnor; 57,7 % var vita, 34,2 % var asiater och 3,6 % var svarta eller afroamerikaner. Patienterna hade en funktionsstatus enligt ECOG på antingen 0 (48,6 %) eller 1 (51,4 %) vid baslinjen. Medianantalet tidigare behandlingsregimer var 2 (intervall: 0 till 9).

Effektresultaten för HER2-positiva (IHC 3+) solida tumörer sammanfattas i tabell 15 och tabell 16.

Tabell 15: Effektresultat för HER2-positiva (IHC 3+) patienter i DESTINY-PanTumor02

Effektparameter	DESTINY-PanTumor02 N = 111
Bekräftad objektiv responsfrekvens^†
n (%)	58 (52,3)
95 % KI^‡	(42,6; 61,8)
Komplett respons, n (%)	12 (10,8)
Partiell respons, n (%)	46 (41,4)
Responsduration^†
Median^§, månader (95 % KI)^¶	21,1 (10,6; 25,0)

KI = Konfidensintervall

^†Bedömd av prövare

^‡KI härleds med Clopper-Pearsons metod

^§Beräknas med Kaplan-Meier-tekniken

^¶KI härleds med Brookmeyer-Crowleys metod.

Tabell 16: Effektresultat för HER2-positiva (IHC 3+) patienter enligt tumörtyp i DESTINY-PanTumor02

Tumörtyp	Patienter N	Bekräftad ORR^† % (95 % KI) ^‡	DOR Median^§, månader (95 % KI)^‡
Urinblåsecancer	27	44,4 (25,5; 64,7)	8,7 (4,1; 10,6)
Gallvägscancer	22	40,9 (20,7; 63,6)	8,6 (2,1; NE)
Endometriecancer	16	62,5 (35,4; 84,8)	28,8 (4,2; NE)
Äggstockscancer	15	73,3 (44,9; 92,2)	22,1 (2,8; NE)
Livmoderhalscancer	10	80,0 (44,4; 97,5)	NE (9,3; NE)
Spottkörtelcancer	9	55,6 (21,2; 86,3)	10,9 (4,1; NE)
Bukspottkörtelcancer	5	0,0 (0,0; 52,2)	NE
Extramammär Pagets sjukdom	1	100,0 (2,5; 100,0)	23,6 (NE, NE)
Huvud och hals	1	100,0 (2,5; 100,0)	NE
Cancer i läpp och/eller munhåla	1	0,0 (0; 97,5)	NE
Esofagusadenokarcinom	1	100 (2,5; 100)	NE
Skivepitelcancer i esofagus	1	0,0 (0; 97,5)	NE
Orofarynxtumör	1	100,0 (2,5; 100,0)	21,1 (NE, NE)
Vulvacancer	1	100,0 (2,5; 100,0)	NE

KI = Konfidensintervall, NE = Ej möjligt att utvärdera

^†Bedömd av prövare

^‡KI härleds med Clopper-Pearsons metod

^§Beräknas med Kaplan-Meier-tekniken

DESTINY-Lung01 var en öppen fas 2-studie med 2 kohorter och multicenterupplägg som rekryterade och behandlade 181 patienter med tidigare behandlad, icke-resektabel eller metastaserande, HER2-uttryckande (IHC 3+ eller IHC 2+) eller HER2-muterad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Patienterna fick Enhertu 5,4 mg/kg via intravenös infusion var tredje vecka. Effekten bedömdes i undergruppen (N = 17) med centralt bekräftad HER2-positiv (IHC 3+) icke-småcellig lungcancer. Det primära effektmåttet, bekräftad ORR, var 52,9 % (95 % KI 27,8; 77,0) och det huvudsakliga sekundära effektmåttet, DOR, var 6,9 månader (95 % KI 4,0; 9,8). Alla utfall bedömdes genom oberoende central granskning (ICR) baserad på RECIST v1.1.

DESTINY-CRC02 var en randomiserad, tvåarmad fas 2-studie med multicenterupplägg som rekryterade och behandlade 122 patienter med tidigare behandlad, icke-resektabel eller metastaserande HER2-uttryckande (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+) kolorektal cancer (CRC). Patienterna fick Enhertu 5,4 mg/kg via intravenös infusion var tredje vecka. Effekten bedömdes i undergruppen (N = 64) med centralt bekräftad HER2-positiv (IHC 3+) CRC. Det primära effektmåttet, bekräftad ORR, var 46,9 % (95 % KI 34,3; 59,8) och det huvudsakliga sekundära effektmåttet, DOR, var 5,5 månader (95 % KI 4,2; 8,1). Alla utfall bedömdes genom oberoende central granskning (ICR) baserad på RECIST v1.1.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer, NSCLC och magsäckscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vid rekommenderad dos av Enhertu för patienter med metastaserande bröstcancer, NSCLC och HER2-positiva (IHC 3+) solida tumörer (5,4 mg/kg), var geometriskt medelvärde (variationskoefficient [CV]%) för C_max vid steady-state för trastuzumab deruxtekan och topoisomeras I-hämmare, DXd, 131 μg/ml (22 %) respektive 5,1 ng/ml (47 %). AUC vid steady-state för trastuzumab deruxtekan och DXd var 739 μg dag/ml (34 %) respektive 30,7 ng dag/ml (49 %).

Vid rekommenderad dos av Enhertu för patienter med HER2-positiv magsäckscancer (6,4 mg/kg), var geometriskt medelvärde för C_max vid steady-state för trastuzumab deruxtekan och DXd 131 μg/ml (21 %) respektive 5,2 ng/ml (42,0 %). AUC vid steady-state för trastuzumab deruxtekan och DXd var 762 μg dag/ml (29 %) respektive 32,1 ng dag/ml (44,1 %).

Absorption

Trastuzumab deruxtekan administreras intravenöst. Inga studier har utförts med andra administreringsvägar.

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys beräknades distributionsvolymen i det centrala kompartmentet (Vc) till 2,8 l för trastuzumab deruxtekan och 28,0 l för DXd. Distributionsvolymen i det perifera kompartmentet (Vp) beräknades till 6,0 l för trastuzumab deruxtekan.

In vitro, var den genomsnittliga proteinbindningsgraden för DXd i human plasma cirka 97 %.

In vitro, var kvoten mellan blod och plasma för koncentrationen av DXd cirka 0,6.

Metabolism

Trastuzumab deruxtekan genomgår intracellulär klyvning av lysosomala enzymer varvid DXd frisätts.

Den humaniserade monoklonala IgG1-antikroppen mot HER2 förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism på samma sätt som endogent IgG.

Metabolismstudier in vitro på humana levermikrosomer tyder på att DXd främst bryts ner av CYP3A4 genom oxidation och inte genomgår någon signifikant nedbrytning av uridindifosfat-glukuronosyltransferaser (UGT) eller andra CYP-enzymer.

Eliminering

Efter intravenös administrering till patienter med metastaserad HER2-positiv, HER2-låg bröstcancer eller HER2-muterad NSCLC beräknades clearance för trastuzumab deruxtekan i den populationsfarmakokinetiska analysen till 0,4 l/dag och clearance av DXd var 18,4 l/timme. Hos patienter med lokalt avancerat eller metastaserat adenokarcinom i magsäcken eller GEJ var clearance av trastuzumab deruxtekan cirka 20 % högre än hos patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer. Skenbar elimineringshalveringstid i cykel 3 (t_1/2) för trastuzumab deruxtekan och frisatt DXd var cirka 7 dagar. Måttlig ackumulering (cirka 35 % i cykel 3 jämfört med cykel 1) av trastuzumab deruxtekan observerades.

Efter intravenös administrering av DXd till råtta var den främsta utsöndringsvägen via feces genom gallvägsutsöndring. DXd var den rikligast förekommande komponenten i urin, feces och galla. Efter en intravenös engångsdos trastuzumab deruxtekan (6,4 mg/kg) till apa, var oförändrat frisatt DXd den rikligast förekommande komponenten i urin och feces. DXd-utsöndring har inte studerats hos människa.

Interaktioner in vitro

Effekter av Enhertu på farmakokinetiken hos andra läkemedel

In vitro-studier tyder på att DXd inte hämmar de viktiga CYP450-enzymerna CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A. In vitro-studier tyder på att DXd inte hämmar transportörerna OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2‑K, P‑gp, BCRP eller BSEP-transportörer.

Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken hos Enhertu

In vitro var DXd substrat till P‑gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2‑K, MRP1 och BCRP.

Inga kliniskt meningsfulla interaktioner förväntas med läkemedel som hämmar MATE2‑K-, MRP1-, P‑gp-, OATP1B- eller BCRP-transportörer (se avsnitt 4.5).

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för trastuzumab deruxtekan och frisatt DXd som administreras intravenöst ökade proportionellt till dosen inom intervallet 3,2 mg/kg till 8,0 mg/kg (cirka 0,6 till 1,5 gånger den rekommenderade dosen) med låg till måttlig variabilitet mellan deltagarna. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var variabiliteten mellan deltagarna avseende clearance av trastuzumab deruxtekan och DXd 24 % respektive 28 %, och för central distributionsvolym var den 16 % respektive 55 %. Variabiliteten mellan deltagarna avseende AUC-värdena (area under kurvan för serumkoncentration kontra tid) för trastuzumab deruxtekan och DXd var cirka 8 % respektive 14 %.

Särskilda populationer

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade ålder (20–96 år), etnicitet, kön eller kroppsvikt inte någon kliniskt meningsfull effekt på exponeringen för trastuzumab deruxtekan eller frisatt DXd.

Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys visade att ålder (20–96 år) inte påverkade PK för trastuzumab deruxtekan.

Nedsatt njurfunktion

Inga dedikerade studier av nedsatt njurfunktion har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys av patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] ≥ 60 och < 90 ml/min) eller måttligt (CLcr ≥ 30 och < 60 ml/min) nedsatt njurfunktion (beräknat med Cockcroft‑Gault), påverkades inte farmakokinetiken för frisatt DXd av lindrig eller måttlig njurfunktionsnedsättning jämfört med vid normal njurfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Inga dedikerade studier av nedsatt leverfunktion har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är inverkan av förändringar på farmakokinetiken för trastuzumab deruxtekan hos patienter med ett totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN oavsett ASAT-nivå inte kliniskt betydelsefulla. Data för patienter med ett totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN oavsett ASAT-nivå är inte tillräckliga för att några slutsatser ska kunna dras och det saknas tillgängliga data om patienter med ett totalt bilirubin > 3 gånger ULN oavsett ASAT-nivå (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population

Inga studier för att undersöka farmakokinetiken för trastuzumab deruxtekan hos barn och ungdomar har utförts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hos djur observerades toxiciteter i lymfa och hematopoetiska organ, tarmar, njurar, lungor, testiklar och hud efter administrering av trastuzumab deruxtekan vid exponeringsnivåer för topoisomeras I‑hämmaren (DXd) lägre än klinisk exponering i plasma. Hos dessa djur var exponeringsnivåerna för antikropp-läkemedelskonjugatet (ADC) motsvarande eller över klinisk exponering i plasma.

DXd var klastogent i såväl en in vivo-analys av mikrokärnor i benmärgen hos råtta som i en in vitro‑analys av kromosomavvikelser i lungan hos kinesisk hamster, och var inte mutagent i en in vitro‑analys av omvänd mutation hos bakterier.

Inga karcinogenitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan.

Inga dedikerade fertilitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan. Baserat på resultat från allmäntoxicitetsstudier på djur skulle trastuzumab deruxtekan kunna försämra reproduktionsförmågan och fertiliteten hos män.

Inga studier av reproduktions- eller utvecklingstoxicitet har utförts med trastuzumab deruxtekan. Baserat på resultat från allmäntoxicitetsstudier på djur var trastuzumab deruxtekan och DXd toxiska för celler med snabb delningshastighet (lymfatiska/hematopoetiska organ, tarmar, testiklar) och DXd var gentoxiskt, vilket tyder på att det finns en risk för embryotoxicitet och teratogenicitet.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, HER2-hämmare (human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2), ATC-kod: L01FD04

Verkningsmekanism

Enhertu, trastuzumab deruxtekan, är ett antikropp-läkemedelskonjugat riktat mot HER2. Antikroppen är en humaniserad IgG1-antikropp riktad mot HER2 som är fäst på deruxtekan, en topoisomeras I‑hämmare (DXd), bunden via en tetrapeptidbaserad klyvbar bindning. Antikropp- läkemedelskonjugatet är stabilt i plasma. Antikroppsdelens funktion är att binda till HER2-receptorn som uttrycks på ytan av vissa tumörceller. Efter receptorbindningen internaliseras trastuzumab deruxtekan-komplexet och genomgår intracellulär klyvning av bindningen av lysosomala enzymer som är uppreglerade i cancerceller. När det membranpermeabla DXd frisätts orsakar det DNA-skada och apoptos. DXd, ett exatekanderivat, är cirka 10 gånger mer potent än SN-38, irinotekans aktiva metabolit.

In vitro-studier tyder på att antikroppsdelen i trastuzumab deruxtekan, som har samma aminosyrasekvens som trastuzumab, även binder till FcγRIIIa och komplement C1q. Antikroppen medierar antikroppsberoende celltoxicitet (ADCC) i humana bröstcancerceller som överuttrycker HER2. Utöver detta hämmar antikroppen signalering genom fosfatidylinositol-3-kinas (PI3‑K) i humana bröstcancerceller som överuttrycker HER2.

Klinisk effekt

HER2-positiv bröstcancer

DESTINY-Breast05 (NCT04622319)

Effektresultaten sammanfattas i tabell 5 och figur 1.

Tabell 5. Effektresultat i DESTINY-Breast05

Effektparameter	Enhertu (5,4 mg/kg) N=818	Trastuzumab emtansin (3,6 mg/kg) N=817
Invasiv sjukdomsfri överlevnad (IDFS)
Antal händelser (%)	51 (6,2)	102 (12,5)
Frekvens av 3 händelsefria år, % (95 % KI)	92,4 (89,7; 94,4)	83,7 (80,2; 86,7)
Riskkvot (95 % KI)	0,47 (0,34; 0,66)
p-värde^a	p < 0,0001
Sjukdomsfri överlevnad (DFS)
Antal händelser (%)	52 (6,4)	103 (12,6)
Frekvens av 3 händelsefria år, % (95 % KI)	92,3 (89,5; 94,3)	83,5 (79,9; 86,4)
Riskkvot (95% KI)	0,47 (0,34; 0,66)
p-värde^b	p < 0,0001

^a Tvåsidigt p-värde baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,0183.

^b Tvåsidigt p-värde baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,0144.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för invasiv sjukdomsfri överlevnad (IDFS)

DESTINY-Breast09 (NCT04784715)

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt genom blindad oberoende central granskning (BICR) enligt RECIST v1.1.

Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått. Sekundära effektmått var PFS baserat på prövarens bedömning, bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) samt responsduration (DOR).

Effektresultaten sammanfattas i tabell 6 och figur 2. OS-data var omogna vid PFS-interimanalysen.

Tabell 6: Effektresultat i DESTINY-Breast09

Effektparameter	Enhertu 5,4 mg/kg + pertuzumab* N = 383	THP^§ N = 387
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR
Antal händelser (%)	118 (30,8)	172 (44,4)
Median, månader (95 % KI)	40,7 (36,5; NE)	26,9 (21,8; NE)
Riskkvot (95 % KI)	0,56 (0,44; 0,71)
p-värde^{† ¶}	< 0,00001
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	58 (15,1)	68 (17,6)
Median, månader (95 % KI)	NE	NE
Riskkvot (95 % KI)	0,84 (0,59; 1,19)
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR^‡
n (%)	326 (85,1)	304 (78,6)
95 % KI	(81,2; 88,5)	(74,1; 82,5)

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas.

^§ THP = taxan [docetaxel eller paklitaxel], trastuzumab och pertuzumab.

^† P-värdet beräknades med hjälp av ett stratifierat log-rank-test.

^‡ Ej multiplicitetskontrollerad

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Tabell 7: Effektresultat i DESTINY-Breast03

Effektparameter	Enhertu N = 261	trastuzumab emtansin N = 263
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR^a
Antal händelser (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Median, månader (95 % KI)	NR (18,5; NE)	6,8 (5,6; 8,2)
Riskkvot (95 % KI)	0,28 (0,22; 0,37)
p-värde	p < 0,000001^†
Total överlevnad (OS)^b
Antal händelser (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Median, månader (95 % KI)	NR (40,5; NE)	NR (34,0; NE)
Riskkvot (95 % KI)	0,64 (0,47; 0,87)
p-värde^c	p = 0,0037
PFS enligt BICR (uppdaterad)^b
Antal händelser (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Median, månader (95 % KI)	28,8 (22,4; 37,9)	6,8 (5,6; 8,2)
Riskkvot (95 % KI)	0,33 (0,26; 0,43)
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR^b
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
95 % KI	(73,1; 83,4)	(29,2; 41,1)
Komplett respons n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Partiell respons n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
Responsduration enligt BICR^b
Median, månader (95 % KI)	36,6 (22,4; NE)	23,8 (12,6; 34,7)

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas; NR = ej uppnådd

^† Redovisas som 6 decimaler

^a Data cut-off 21 maj 2021

^b Data cut-off 25 juli 2022 för en förplanerad interimsanalys av total överlevnad

^c P-värdet är baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,013.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (data cut-off 25 juli 2022)

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR (data cut-off 25 juli 2022)

Liknande PFS-resultat observerades i förspecificerade undergrupper inklusive tidigare behandling med pertuzumab, hormonreceptorstatus och förekomst av visceral sjukdom.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Effektresultaten sammanfattas i tabell 8 samt figurerna 5 och 6.

Tabell 8: Effektresultat i DESTINY-Breast02

Effektparameter	Enhertu N = 406	Behandling enligt läkarens val N = 202
PFS enligt BICR
Antal händelser (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Median, månader (95 % KI)	17,8 (14,3; 20,8)	6,9 (5,5; 8,4)
Riskkvot (95 % KI)	0,36 (0,28; 0,45)
p-värde	p < 0,000001^†
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Median, månader (95 % KI)	39,2 (32,7; NE)	26,5 (21,0; NE)
Riskkvot (95 % KI)	0,66 (0,50; 0,86)
p-värde^a	p = 0,0021
PFS baserat på prövarens bedömning
Antal händelser (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Median, månader (95 % KI)	16,7 (14,3; 19,6)	5,5 (4,4; 7,0)
Riskkvot (95 % KI)	0,28 (0,23; 0,35)
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
95 % KI	(65,0; 74,1)	(23,0; 36,0)
Komplett respons n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Partiell respons n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
Responsduration enligt BICR
Median, månader (95 % KI)	19,6 (15,9; NE)	8,3 (5,8; 9,5)

KI = konfidensintervall; NE = kan inte beräknas

^† Redovisas som 6 decimaler

^a P-värdet är baserat på ett stratifierat log-rank-test; passerade effektgränsen 0,004.

Figur 5: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR

Figur 6: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Tabell 9: Effektresultat i DESTINY‑Breast01 (intent‑to‑treat-analysgruppen)

	DESTINY‑Breast01 N = 184
Bekräftad objektiv responsfrekvens (95 % KI)*^†	61,4 % (54,0; 68,5)
Komplett respons (CR)	6,5 %
Partiell respons (PR)	54,9 %
Responsduration^‡
Median, månader (95 % KI)	20,8 (15,0; NR)
% med responsduration ≥ 6 månader (95 % KI)^§	81,5 % (72,2; 88,0)

ORR 95 % KI beräknat med Clopper‑Pearsons metod

KI = konfidensintervall

95% KI beräknat med Brookmeyer‑Crowleys metod

^†Av de 184 patienterna hade 35,9 % stabil sjukdom, 1,6 % hade progredierande sjukdom och 1,1 % var inte bedömningsbara.

^‡Omfattar 73 patienter med censurerade data

^§Baserat på Kaplan‑Meier-skattning

NR = ej uppnådd

Konsekvent antitumöraktivitet observerades i förspecificerade undergrupper baserade på tidigare behandling med pertuzumab och hormonreceptorstatus.

HER2-låg och HER2-ultralåg bröstcancer

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Effektresultaten sammanfattas i tabell 10 samt figurerna 7 och 8.

Tabell 10: Effektresultat i DESTINY-Breast06

Effektparameter	HER2-låg		Total population (HER2-låg och HER2-ultralåg)
Effektparameter	Enhertu (N = 359)	Kemoterapi (N = 354)	Enhertu (N = 436)	Kemoterapi (N = 430)
Progressionsfri överlevnad enligt BICR
Antal händelser (%)	225 (62,7)	232 (65,5)	269 (61,7)	271 (63,0)
Median, månader (95 % KI)	13,2 (11,4; 15,2)	8,1 (7,0; 9,0)	13,2 (12,0; 15,2)	8,1 (7,0; 9,0)
Riskkvot (95 % KI)	0,62 (0,52; 0,75)		0,64 (0,54; 0,76)
p-värde	< 0,0001		< 0,0001
Total överlevnad *
Antal händelser (%)	136 (37,9)	146 (41,2)	161 (36,9)	174 (40,5)
Median, månader (95 % KI)	28,9 (25,7; 33,7)	27,1 (23,5; 29,9)	28,9 (26,4; 32,7)	27,4 (23,9; 29,9)
Riskkvot (95 % KI)	0,83 (0,66; 1,05)		0,81 (0,66; 1,01)
Bekräftad objektiv responsfrekvens enligt BICR^†
n (%)	203 (56,5)	114 (32,2)	250 (57,3)	134 (31,2)
95 % KI	51,2; 61,7	27,4; 37,3	52,5; 62,0	26,8; 35,8
Responsduration enligt BICR^†
Median, månader (95 % KI)	14,1 (11,8; 15,9)	8.6 (6,7; 11,3)	14,3 (12,5; 15,9)	8,6 (6,9; 11,5)

Data cut-off: 18 mars 2024

KI =konfidensintervall

*Första planerade interimsanalys

†Resultaten har inte kontrollerats för typ 1-fel och ska tolkas deskriptivt

Figur 7: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (i den totala populationen)

Figur 8: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (i den totala populationen)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Effektresultaten sammanfattas i tabell 11 samt figurerna 9 och 10.

Tabell 11: Effektresultat i DESTINY-Breast04

Effekt-parameter	HR-positiv kohort		Total population (HR-positiv och HR-negativ kohort)
Effekt-parameter	Enhertu (N = 331)	Kemoterapi (N = 163)	Enhertu (N = 373)	Kemoterapi (N = 184)
Total överlevnad
Antal händelser (%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Median, månader (95 % KI)	23,9 (20,8; 24,8)	17,5 (15,2; 22,4)	23,4 (20,0; 24,8)	16,8 (14,5; 20,0)
Riskkvot (95 % KI)	0,64 (0,48; 0,86)		0,64 (0,49; 0,84)
p-värde	0,0028		0,001
Progressionsfri överlevnad enligt BICR
Antal händelser (%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Median, månader (95 % KI)	10,1 (9,5; 11,5)	5,4 (4,4; 7,1)	9,9 (9,0; 11,3)	5,1 (4,2; 6,8)
Riskkvot (95 % KI)	0,51 (0,40; 0,64)		0,50 (0,40; 0,63)
p-värde	< 0,0001		< 0,0001
Bekräftad objektiv responsfrekvens enligt BICR*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
95 % KI	47,0; 58,0	11,0; 22,8	47,1; 57,4	11,3; 22,5
Komplett respons n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Partiell respons n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
Responsduration enligt BICR*
Median, månader (95 % KI)	10,7 (8,5; 13,7)	6,8 (6,5; 9,9)	10,7 (8,5; 13,2)	6,8 (6,0; 9,9)

KI = konfidensintervall

*Baserat på data från e-CRF för den HR-positiva kohorten: N = 333 för Enhertu-armen och N = 166 kemoterapiarmen.

Figur 9: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (i den totala populationen) (uppdaterad analys)

Figur 10: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad enligt BICR (i den totala populationen)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Det primära effektmåttet var bekräftad ORR bedömt genom BICR enligt RECIST v1.1. Det sekundära effektmåttet var DOR.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 12. Medianduration för uppföljningen var 11,5 månader (slutdatum för datainsamling: 23 december 2022).

Tabell 12: Effektresultat i DESTINY-Lung02

Effektparameter	DESTINY-Lung02 5,4 mg/kg N = 102
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR
n (%)	50 (49,0)
(95 % KI)*	(39,0; 59,1)
Komplett respons (CR) n (%)	1 (1,0)
Partiell respons (PR) n (%)	49 (48,0)
Responsduration
Median, månader (95 % KI) ^†	16,8 (6,4 NE)

* 95 % KI beräknat med Clopper-Pearsons metod

KI = konfidensintervall, NE = kan inte beräknas

^† 95 % KI beräknat med Brookmeyer-Crowleys metod

Magsäckscancer

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Effektresultat sammanfattas i tabell 13 och figur 11.

Tabell 13: Effektresultat i DESTINY-Gastric04

Effektparameter	Enhertu N = 246	Ramucirumab plus paklitaxel N = 248
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	124 (50,4)	142 (57,3)
Median, månader (95 % KI)	14,7 (12,1; 16,6)	11,4 (9,9; 15,5)
Riskkvot (95 % KI)*	0,70 (0,55; 0,90)
p-värde^†	p = 0,0044
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarens bedömning
Antal händelser (%)	166 (67,5)	156 (62.9)
Median, månader (95 % KI)	6,7 (5,6; 7,1)	5,6 (4,9; 5,8)
Riskkvot (95 % KI)*	0,74 (0,59; 0,92)
p-värde^†	p = 0,0074
Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) enligt prövarens bedömning^††
n (%)	104 (44,3)	69 (29,1)
95 % KI	(37,8; 50,9)	(23,4; 35,3)
p-värde^§	p = 0,0006
Komplett respons n (%)	7 (3,0)	3 (1,3)
Partiell respons n (%)	97 (41,3)	66 (27,8)
Responsduration (DOR) enligt prövarens bedömning
Median, månader (95 % KI)	7,4 (5,7; 10,1)	5,3 (4,1; 5,7)

KI = konfidensintervall

*Tvåsidigt p-värdet från stratifierat log-rank-test och stratifierad Cox proportionella riskmodell, justerat för IRT-stratifieringsfaktorer: HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+).

^†Baserat på log-rank-test stratifierat enligt HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+).

^§p-värde för skillnaden i ORR använder sig av Cochran-Mantel-Haenszel-testet justerat för stratifieringsfaktor: HER2-status (IHC 3+ eller IHC 2+/ISH+).

Figur 11: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (fullständig analysuppsättning)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Effektresultaten för ORR och DOR sammanfattas i tabell 14.

Tabell 14: Effektresultat i DESTINY-Gastric02 (fullständig analysuppsättning*)

Effektparameter	DESTINY-Gastric02 N = 79
Slutdatum för datainsamling 8 november 2021
Bekräftad objektiv responsfrekvens^† % (95 % KI)^‡	41,8 (30,8; 53,4)
Komplett respons n (%)	4 (5,1)
Partiell respons n (%)	29 (36,7)
Responsduration Median^§, månader (95 % KI)	8,1 (5,9; NE)

NE = Ej möjligt att utvärdera

*Omfattar alla patienter som fått minst en dos Enhertu

^†Bedömd genom oberoende central granskning

^‡Beräknat med Clopper-Pearsons metod

^§Baserat på Kaplan-Meier-skattning

^¶Beräknat med Brookmeyer och Crowley-metoden

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Andra icke-resektabla eller metastaserande solida tumörer

DESTINY-PanTumor02

Effektresultaten för HER2-positiva (IHC 3+) solida tumörer sammanfattas i tabell 15 och tabell 16.

Tabell 15: Effektresultat för HER2-positiva (IHC 3+) patienter i DESTINY-PanTumor02

Effektparameter	DESTINY-PanTumor02 N = 111
Bekräftad objektiv responsfrekvens^†
n (%)	58 (52,3)
95 % KI^‡	(42,6; 61,8)
Komplett respons, n (%)	12 (10,8)
Partiell respons, n (%)	46 (41,4)
Responsduration^†
Median^§, månader (95 % KI)^¶	21,1 (10,6; 25,0)

KI = Konfidensintervall

^†Bedömd av prövare

^‡KI härleds med Clopper-Pearsons metod

^§Beräknas med Kaplan-Meier-tekniken

^¶KI härleds med Brookmeyer-Crowleys metod.

Tabell 16: Effektresultat för HER2-positiva (IHC 3+) patienter enligt tumörtyp i DESTINY-PanTumor02

Tumörtyp	Patienter N	Bekräftad ORR^† % (95 % KI) ^‡	DOR Median^§, månader (95 % KI)^‡
Urinblåsecancer	27	44,4 (25,5; 64,7)	8,7 (4,1; 10,6)
Gallvägscancer	22	40,9 (20,7; 63,6)	8,6 (2,1; NE)
Endometriecancer	16	62,5 (35,4; 84,8)	28,8 (4,2; NE)
Äggstockscancer	15	73,3 (44,9; 92,2)	22,1 (2,8; NE)
Livmoderhalscancer	10	80,0 (44,4; 97,5)	NE (9,3; NE)
Spottkörtelcancer	9	55,6 (21,2; 86,3)	10,9 (4,1; NE)
Bukspottkörtelcancer	5	0,0 (0,0; 52,2)	NE
Extramammär Pagets sjukdom	1	100,0 (2,5; 100,0)	23,6 (NE, NE)
Huvud och hals	1	100,0 (2,5; 100,0)	NE
Cancer i läpp och/eller munhåla	1	0,0 (0; 97,5)	NE
Esofagusadenokarcinom	1	100 (2,5; 100)	NE
Skivepitelcancer i esofagus	1	0,0 (0; 97,5)	NE
Orofarynxtumör	1	100,0 (2,5; 100,0)	21,1 (NE, NE)
Vulvacancer	1	100,0 (2,5; 100,0)	NE

KI = Konfidensintervall, NE = Ej möjligt att utvärdera

^†Bedömd av prövare

^‡KI härleds med Clopper-Pearsons metod

^§Beräknas med Kaplan-Meier-tekniken

Stödjande studier

Pediatrisk population

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Trastuzumab deruxtekan administreras intravenöst. Inga studier har utförts med andra administreringsvägar.

Distribution

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga karcinogenitetsstudier har utförts med trastuzumab deruxtekan.

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har påvisats i upp till 48 timmar vid 2 ºC till 8 ºC.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förhållanden före användning, vilka i normala fall inte ska överstiga 24 timmar vid 2 ºC till 8 ºC, såvida inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Den utspädda lösningen bör användas omedelbart. Om den inte används omedelbart kan beredd lösning som spätts ut i infusionspåsar innehållande 5 % glukoslösning förvaras i rumstemperatur (≤ 30 ºC) i högst 4 timmar inräknat beredning och infusion, eller i kylskåp vid 2 ºC till 8 ºC i högst 24 timmar, skyddat från ljus.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC‑8 ºC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Enhertu levereras i en gulbrun injektionsflaska av borosilkatglas på 10 ml, typ 1, förseglad med propp av fluororesinlaminerat butylgummi och ett gult snäpplock av polypropen/aluminium.

Varje kartong innehåller 1 injektionsflaska.

Enhertu, Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4.2 Dosering och administreringssätt

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8 Biverkningar

4.9 Överdosering

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produktresumé