Behandling ska inte sättas in till patienter med ett absolut lymfocytantal (ALC) som är < 0,5 x 10⁹ celler/l, ett absolut neutrofilantal (ANC) som är < 1 x 10⁹ celler/l eller ett hemoglobinvärde (Hb) som är < 8 g/dl (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Behandling ska avbrytas om patienten utvecklar en allvarlig infektion till dess att infektionen är under kontroll.

Behandlingsavbrott kan behövas för hantering av laboratorieavvikelser beskrivna i tabell 2.

Tabell 2 Laboratorieparametrar och riktlinjer för kontroller

Laboratorieparameter	Åtgärd	Riktlinje för kontroller
Absolut neutrofilantal (ANC)	Behandling ska avbrytas om ANC är < 1 x 10⁹ celler/l och kan återupptas när ANC åter är över detta värde	Utvärdera vid behandlingsstart och sedan inte senare än 12 veckor efter behandlingsstart. Utvärdera därefter enligt individuell patientkontroll.
Absolut lymfocytantal (ALC)	Behandling ska avbrytas om ALC är < 0,5 x 10⁹ celler/l och kan återupptas när ALC åter är över detta värde
Hemoglobin (Hb)	Behandling ska avbrytas om Hb är < 8 g/dl och kan återupptas när Hb åter är över detta värde
Levertransaminaser	Behandling ska tillfälligt avbrytas vid misstänkt läkemedelsinducerad leverskada	Utvärdera vid behandlingsstart och därefter enligt rutinmässig kontroll av patienten.
Lipider	Patienter ska vårdas enligt internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi	Utvärdera 12 veckor efter behandlingsstart och därefter enligt internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns begränsad data om användningen av upadacitinib hos patienter med svår nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Upadacitinib ska användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Användning av upadacitinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njursjukdom och rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt (Child‑Pugh A) eller måttligt (Child‑Pugh B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Upadacitinib ska inte användas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av RINVOQ hos barn som väger < 10 kg eller är yngre än 2 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

RINVOQ oral lösning ska tas oralt två gånger dagligen med eller utan mat. RINVOQ oral lösning ska administreras med den medföljande intryckbara flaskadaptern och orala doseringssprutan. När sprutan har förts in i adaptern vänds flaskan upp och ner och rätt volym dras upp. Flaskadaptern förs in i flaskans hals vid första användningen och ska inte tas bort efter att den har satts i.

För instruktioner om beredning och administrering av RINVOQ oral lösning, hänvisa patienten eller vårdgivaren till avsnitt 7 ”Instruktioner för användning” i bipacksedeln.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Aktiv tuberkulos (TB) eller aktiv allvarlig infektion (se avsnitt 4.4).
Gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
Graviditet (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Upadacitinib ska endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga för patienter:

som är 65 år eller äldre
med en anamnes på aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer (till exempel patienter som är eller har varit rökare under lång tid)
patienter med riskfaktorer för malignitet (till exempel nuvarande malignitet eller tidigare malignitet).

Användning till patienter som är 65 år eller äldre

Med tanke på den ökade risken för MACE, maligniteter, allvarliga infektioner och mortalitet (oberoende av orsak) hos patienter som är 65 år eller äldre, vilket observerades i en stor randomiserad studie med tofacitinib (en annan januskinashämmare (JAK-hämmare)), ska upadacitinib endast användas till dessa patienter om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Hos patienter som är 65 år eller äldre finns en ökad risk för biverkningar med upadacitinib 30 mg en gång dagligen. Därför är den rekommenderade dosen för långtidsanvändning i denna patientpopulation 15 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Immunsuppressiva läkemedel

Kombination med andra potenta immunhämmare som azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin, takrolimus och biologiska DMARDs eller andra JAK-hämmare har inte utvärderats i kliniska studier och är inte rekommenderat då risk för additiv immunhämning inte kan uteslutas.

Allvarliga infektioner

Allvarliga och ibland dödliga infektioner har rapporterats hos patienter som får upadacitinib. De mest frekventa allvarliga infektionerna som rapporterats med upadacitinib inkluderade lunginflammation (se avsnitt 4.8) och cellulit. Fall av bakteriell meningit och sepsis har rapporterats hos patienter som får upadacitinib. Opportunistiska infektioner som rapporterats med upadacitinib är bland annat tuberkulos, multidermatomal herpes zoster, oral/esofageal candidainfektion och cryptococcos.

Upadacitinib ska inte påbörjas hos patienter med en aktiv, allvarlig infektion inklusive lokala infektioner (se avsnitt 4.3).

Överväg risken och nyttan med behandlingen innan upadacitinib ges till patienter:

med kronisk eller återkommande infektion
som har exponerats för tuberkulos
med en historia av allvarlig eller opportunistisk infektion
som har vistats eller rest i områden med endemisk tuberkulos eller endemisk svampinfektion; eller
med underliggande tillstånd som kan göra dem mottagliga för infektioner.

Patienter ska övervakas noggrant för tecken och symtom på infektion som utvecklas under och efter behandling med upadacitinib. Behandling med upadacitinib ska avbrytas om patienten utvecklar en allvarlig eller opportunistisk infektion. En patient som utvecklar en ny infektion under behandling med upadacitinib ska omgående genomgå fullständiga diagnostiska undersökningar lämpade för en patient med nedsatt immunförsvar; lämplig antimikrobiell behandling ska sättas in, patienten ska övervakas noga och behandling med upadacitinib ska avbrytas om patienten inte svarar på antimikrobiell behandling. Behandling med upadacitinib kan återupptas när infektionen är under kontroll.

En högre frekvens av allvarliga infektioner observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg.

Eftersom infektionsincidensen är högre hos äldre och hos diabetiker i allmänhet ska försiktighet iakttas vid behandling av äldre och diabetespatienter. Hos patienter som är 65 år eller äldre ska upadacitinib endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga (se avsnitt 4.2).

Tuberkulos

Patienter ska screenas för tuberkulos (TB) innan behandling med upadacitinib påbörjas. Upadacitinib ska inte ges till patienter med aktiv TB (se avsnitt 4.3). Behandling av TB ska övervägas innan upadacitinib påbörjas hos patienter med tidigare obehandlad latent TB eller hos patienter med riskfaktorer för TB-infektion.

Konsultation med läkare specialiserad på behandling av TB rekommenderas inför beslutet om huruvida behandling av tuberkulos är lämplig för den enskilda patienten.

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på TB, inklusive patienter som testade negativt för latent TB innan påbörjad behandling.

Virusreaktivering

Virusreaktivering, inklusive fall av reaktivering av herpesvirus (t.ex. herpes zoster), har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Risken för herpes zoster tycks vara högre hos japanska patienter som behandlas med upadacitinib. Om en patient utvecklar herpes zoster, ska ett behandlingsavbrott av upadacitinib övervägas tills episoden upphört.

Screening för viral hepatit och övervakning av reaktivering ska utföras innan och under behandling med upadacitinib. Patienter som var positiva för hepatit C-antikroppar och hepatit C-virus RNA exkluderades från kliniska studier. Patienter som var positiva för hepatit B-ytantigen eller hepatit B-virus DNA exkluderades från kliniska studier. Om hepatit B-virus DNA upptäcks under behandling med upadacitinib, ska en infektionsläkare konsulteras.

Vaccination

Ingen data finns tillgänglig gällande svar på vaccination med levande vaccin hos patienter som får upadacitinib. Användning av levande försvagat vaccin under eller omedelbart före behandling med upadacitinib rekommenderas inte. Innan upadacitinibbehandling sätts in rekommenderas att patienterna är vaccinerade enligt gällande vaccinationsriktlinjer, inklusive profylaktisk zoster-vaccination (se avsnitt 5.1).

Malignitet

Lymfom och andra maligniteter har rapporterats hos patienter som får JAK-hämmare, inklusive upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som var 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en högre frekvens av maligniteter, i synnerhet lungcancer, lymfom och hudcancer av icke-melanom typ (NMSC), med tofacitinib jämfört med tumörnekrosfaktorhämmare (TNF-hämmare).

En högre frekvens av maligniteter observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg.

Hos patienter som är 65 år eller äldre, patienter som är eller varit rökare under lång tid eller med andra riskfaktorer för malignitet (till exempel nuvarande malignitet eller tidigare malignitet) bör upadacitinib endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Hudcancer av icke-melanom typ (NMSC- Non-melanoma skin cancer)

NMSC har rapporterats hos patienter som behandlats med upadacitinib (se avsnitt 4.8). En högre frekvens av NMSC observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg. Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för alla patienter, i synnerhet de med riskfaktorer för hudcancer.

Hematologiska avvikelser

Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 x 10⁹ celler/l, absolut lymfocytantal (ALC) < 0,5 x 10⁹ celler/l och hemoglobin < 8 g/dl rapporterades hos ≤ 1 % av patienterna i kliniska prövningar (se avsnitt 4.8). Behandling ska inte påbörjas eller ska tillfälligt avbrytas hos patienter med ett ANC < 1 x 10⁹ celler/l, ALC < 0,5 x 10⁹ celler/l eller hemoglobin < 8 g/dl som observeras under patientens rutinbehandling (se avsnitt 4.2).

Gastrointestinal perforation

Divertikulit och gastrointestinal perforation har rapporteras i kliniska prövningar och från klinisk erfarenhet efter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.8).

Upadacitinib bör användas med försiktighet till patienter som löper risk för gastrointestinal perforation (t.ex. patienter med divertikelsjukdom, tidigare divertikulit, eller som tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID-preparat], kortikosteroider eller opioider). Patienter med aktiv Crohns sjukdom löper ökad risk att utveckla tarmperforation. Patienter med nydebuterade symtom från buken ska utredas omedelbart för tidig upptäckt av divertikulit eller gastrointestinal perforation.

Allvarliga kardiovaskulära händelser

MACE-händelser observerades i kliniska studier med upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som är 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en högre frekvens av MACE, definierat som kardiovaskulärt dödsfall, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke, med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Hos patienter som är 65 år eller äldre, patienter som är eller varit rökare under lång tid och patienter med en anamnes på aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer ska upadacitinib därför endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Lipider

Behandling med upadacitinib associerades med dosberoende ökningar av lipidparametrar, inklusive totalt kolesterol, lågdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol och högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol (se avsnitt 4.8). Ökningar i LDL-kolesterol minskade till utgångsvärdena efter behandling med statiner, men evidensen är begränsad. Effekten av höjningar för dessa lipidparametrar på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte fastställts (se avsnitt 4.2 för riktlinjer för kontroller).

Förhöjda levertransaminaser

Behandling med upadacitinib associerades med ökad incidens för förhöjda leverenzymer jämfört med placebo (se avsnitt 4.8).

Levertransaminaser ska utvärderas vid behandlingsstart och därefter enligt rutinmässig kontroll av patienten. Det är rekommenderat att omedelbart undersöka orsaken till förhöjda leverenzymer för att identifiera potentiella fall av läkemedelsinducerad leverskada.

Om ökningar i ALAT eller ASAT observeras under patientens rutinbesök och läkemedelsinducerad leverskada misstänks ska behandling med upadacitinib avbrytas tills den diagnosen är utesluten.

Venös tromboembolism

Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) observerades i kliniska prövningar med upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som är 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en dosberoende högre frekvens av VTE inklusive DVT och LE med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Hos patienter med kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer (se även avsnitt 4.4 ”Allvarliga kardiovaskulära händelser” och ”Malignitet”) ska upadacitinib endast användas om inga andra lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga.

Hos patienter med kända VTE-riskfaktorer som inte är kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer ska upadacitinib användas med försiktighet. VTE-riskfaktorer som inte är kardiovaskulära eller malignitetsriskfaktorer innefattar tidigare VTE, större kirurgiska ingrepp, immobilisering, användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonersättningsbehandling, samt ärftlig koagulationssjukdom. Patienter ska regelbundet utvärderas på nytt under behandling med upadacitinib för att bedöma om risken för VTE har förändrats. Patienter med tecken och symtom på VTE ska utvärderas omedelbart och behandlingen ska avbrytas hos patienter med misstänkt VTE, oavsett dos.

Retinal venocklusion

Retinal venocklusion har rapporterats hos patienter som behandlas med JAK-hämmare, inklusive upadacitinib. Patienter ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de får symtom som tyder på retinal venocklusion.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner som anafylaxi och angioödem har rapporterats hos patienter som får upadacitinib. Om en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion uppstår ska behandling med upadacitinib avbrytas och lämplig behandling ska sättas in (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Hypoglykemi hos patienter som behandlas för diabetes

Det har förekommit rapporter om hypoglykemi efter att behandling med JAK-hämmare påbörjats, inklusive upadacitinib, hos patienter som får behandling för diabetes. Dosjustering av antidiabetika kan vara nödvändig om hypoglykemi uppstår.

Hjälpämnen med känd effekt

Natriumbensoat

Detta läkemedel innehåller 0,3 mg natriumbensoat i varje ml.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Möjlig inverkan av andra läkemedel på farmakokinetiken hos upadacitinib

Upadacitinib metaboliseras främst av CYP3A4. Därför kan plasmaexponeringen för upadacitinib påverkas av läkemedel som starkt hämmar eller inducerar CYP3A4.

Samtidig administrering med CYP3A4-hämmare

Exponeringen för upadacitinib ökar med samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare (som ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin och grapefrukt). I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av upadacitinib och ketokonazol i en ökning av upadacitinib C_max och AUC med 70 % respektive 75 %. Upadacitinib 15 mg-tabletter en gång dagligen eller 3 mg, 4 mg eller 6 mg av den orala lösningen två gånger dagligen ska användas med försiktighet hos patienter som står på kronisk behandling med starka CYP3A4-hämmare. Alternativ till starka CYP3A4-hämmare ska övervägas vid långtidsanvändning. Mat och dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandling med upadacitinib.

Samtidig administrering med CYP3A4-inducerare

Exponeringen för upadacitinib minskar med samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare (som rifampicin och fenytoin) vilket kan leda till minskad terapeutisk effekt av upadacitinib. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av upadacitinib efter multipla doser rifampicin (stark CYP3A-inducerare) i en minskning av upadacitinib C_max och AUC med ungefär 50 % respektive 60 %. Patienter ska övervakas för förändringar i sjukdomsaktivitet om upadacitinib administreras samtidigt med starka CYP3A4-inducerare.

Metotrexat och pH-modifierande läkemedel (t.ex. antacida eller protonpumphämmare) har ingen effekt på exponeringen för upadacitinib.

Möjlig inverkan av upadacitinib på andra läkemedels farmakokinetik

Administrering av multipla 30 mg- eller 45 mg-doser en gång dagligen med upadacitinibtabletter till friska personer hade begränsad effekt på midazolam (känsligt substrat för CYP3A) plasmaexponering (24‑26 % minskning av midazolam AUC och C_max). Detta indikerar att en 30 mg- eller 45 mg-tablett med upadacitinib en gång dagligen kan ha en svagt inducerande effekt på CYP3A. I en klinisk studie minskade AUC för rosuvastatin och atorvastatin med 33 % respektive 23 % och rosuvastatin C_max minskade med 23 % efter administrering av multipla dagliga 30 mg-upadacitinibtabletter hos friska personer. Upadacitinib hade ingen relevant effekt på atorvastatin C_max eller på plasmaexponeringen av orto-hydroxiatorvastatin (den aktiva huvudmetaboliten för atorvastatin). Administrering av multipla dagliga 45 mg-tabletter med upadacitinib till friska personer ledde till en begränsad ökning i AUC och C_max av dextrometorfan (känsligt substrat för CYP2D6) med 30 % respektive 35 %. Detta indikerar att en 45 mg-tablett med upadacitinib en gång dagligen har en svagt hämmande effekt på CYP2D6. Ingen dosjustering rekommenderas för CYP3A-substrat, CYP2D6-substrat, rosuvastatin eller atorvastatin när de administreras samtidigt med upadacitinib.

Upadacitinib har ingen relevant effekt på plasmaexponeringen av etinylestradiol, levonorgestrel, metotrexat eller läkemedel som är substrat för CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9- eller CYP2C19-metabolism.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i minst 4 veckor efter avslutad behandling med upadacitinib. Pediatriska patienter av kvinnligt kön och/eller deras föräldrar/vårdnadshavare ska informeras om att de ska kontakta behandlande läkare när patienten får sin första menstruation medan hon tar upadacitinib.

Graviditet

Det finns ingen eller begränsad data om användning av upadacitinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Upadacitinib var teratogent hos råtta och kanin med effekter på skelett hos råttfoster och på hjärta hos kaninfoster efter exponering in utero.

Upadacitinib är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Om en patient blir gravid under behandling med upadacitinib ska föräldrarna till fostret informeras om de potentiella riskerna som föreligger för fostret.

Amning

Det är okänt om upadacitinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att upadacitinib utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Upadacitinib ska inte användas under amning. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med upadacitinib efter att ha tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Effekten av upadacitinib på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Djurstudier indikerar inga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Upadacitinib kan ha en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom yrsel och vertigo kan inträffa under behandling med RINVOQ (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna av reumatoid artrit, psoriasisartrit och axial spondylartrit var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 2 % av patienterna i minst en av indikationerna med den högsta frekvensen bland de presenterade indikationerna) med 15 mg upadacitinib övre luftvägsinfektion (19,5 %), förhöjt kreatinkinas (CK) i blodet (8,6 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (4,3 %), bronkit (3,9 %), illamående (3,5 %), neutropeni (2,8 %), hosta (2,2 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (2,2 %) och hyperkolesterolemi (2,2 %).

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna av atopisk dermatit var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 2 % av patienterna) med 15 mg eller 30 mg upadacitinib övre luftvägsinfektion (25,4 %), akne (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), huvudvärk (6,3 %), förhöjt CK i blodet (5,5 %), hosta (3,2 %), follikulit (3,2 %), buksmärta (2,9 %), illamående (2,7 %), neutropeni (2,3 %), pyrexi (2,1 %) och influensa (2,1 %).

I de placebokontrollerade kliniska induktions- och underhållsstudierna vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 3 % av patienterna) med upadacitinib 45 mg, 30 mg eller 15 mg övre luftvägsinfektion (19,9 %), pyrexi (8,7 %), förhöjt CK i blodet (7,6 %), anemi (7,4 %), huvudvärk (6,6 %), akne (6,3 %), herpes zoster (6,1 %), neutropeni (6,0 %), hudutslag (5,2 %), lunginflammation (4,1 %), hyperkolesterolemi (4,0 %), bronkit (3,9 %), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (3,9 %), trötthet (3,9 %), follikulit (3,6 %), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (3,5 %), herpes simplex (3,2 %) och influensa (3,2 %).

Den vanligaste allvarliga biverkningen var allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsprofilen för upadacitinib vid långtidsbehandling var generellt lik säkerhetsprofilen under den placebokontrollerade perioden för alla indikationer.

Biverkningstabell

Biverkningarna i tabellen nedan har rapporterats från de kliniska studierna och erfarenheter efter marknadsföring hos vuxna och ungdomar med upadacitinibtabletter. Frekvensen av de listade biverkningarna är definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000). Frekvenserna i tabell 3 bygger på den högre av frekvenserna av biverkningarna som har rapporterats med RINVOQ i kliniska prövningar av reumatisk sjukdom (15 mg tablett), atopisk dermatit (15 mg och 30 mg tabletter), alopecia areata (15 mg och 30 mg tabletter), vitiligo (15 mg tablett), ulcerös kolit (15 mg, 30 mg och 45 mg tabletter) eller Crohns sjukdom (15 mg, 30 mg och 45 mg tabletter). Märkbara skillnader i frekvens mellan indikationerna presenteras i fotnoterna under tabellen.

Tabell 3 Biverkningar

Organsystemklass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektioner (ÖLI) ^a	Bronkit^a,b Herpes zoster^a Herpes simplex^a Follikulit Influensa Urinvägsinfektion Lunginflammation^a,h	Oral candidiasis Divertikulit Sepsis
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Hudcancer av icke-melanom typ^f
Blodet och lymfsystemet		Anemi^a Neutropeni^a Lymfopeni
Immunsystemet		Nässelutslag^c,g	Allvarliga överkänslighetsreaktioner^a,e
Metabolism och nutrition		Hyperkolesterolemi^a,b Hyperlipidemi^a,b	Hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk^a,j Yrsel
Öron och balansorgan		Vertigo^a
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta
Magtarm-kanalen		Buksmärta^a Illamående	Gastrointestinal perforationⁱ
Hud och subkutan vävnad	Akne^a,c,d,g	Hudutslag^a
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Missfärgad sädesvätska^l
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället		Trötthet Pyrexi Perifert ödem^a,k
Undersökningar		Förhöjt CK i blod Förhöjt ALAT^b Förhöjt ASAT^b Viktökning^g
^a presenteras som grupperad term. ^b i prövningar av atopisk dermatit var frekvensen av bronkit, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, förhöjt ALAT och förhöjt ASAT ”mindre vanliga”. ^c i prövningar av reumatisk sjukdom var frekvensen av akne ”vanliga” och frekvensen av nässelutslag ”mindre vanliga”. ^d i prövningar av ulcerös kolit var frekvensen av akne ”vanliga”. ^e allvarliga överkänslighetsreaktioner inkluderar anafylaktisk reaktion och angioödem. ^f de flesta händelserna rapporterades som basalcellskarcinom och skivepitelkarcinom i hud. ^g vid Crohns sjukdom var frekvensen av akne ”vanliga” och frekvensen av nässelutslag och viktökning ”mindre vanliga”. ^h lunginflammation vid Crohns sjukdom var ”vanliga” och ”mindre vanliga” för övriga indikationer. ⁱ frekvensen baseras på kliniska prövningar av Crohns sjukdom. ^j huvudvärk var ”mycket vanliga” i prövningen av jättecellsarterit. ^k frekvensen baseras på prövningen av jättecellsarterit. ^l rapporter om missfärgad sädesvätska, oftast blå och mer sällan grön, har förekommit hos främst patienter som behandlats med upadacitinib för ulcerös kolit eller Crohns sjukdom. Den kliniska betydelsen av missfärgad sädesvätska är okänd.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reumatoid artrit

Infektioner

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs var frekvensen av infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib 27,4 % jämfört med 20,9 % i placebogruppen. I metotrexatkontrollerade studier var frekvensen av infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib som monoterapi 19,5 % jämfört med 24,0 % i metotrexatgruppen. Den totala långsiktiga infektionsfrekvensen genom alla fem fas 3-studier för gruppen med 15 mg upadacitinib var 93,7 händelser per 100 patientår (2 630 patienter).

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs var frekvensen av allvarlig infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib 1,2 % jämfört med 0,6 % i placebogruppen. I metotrexatkontrollerade studier var frekvensen av allvarlig infektion under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib som monoterapi 0,6 % jämfört med 0,4 % i metotrexatgruppen. Den totala långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner genom alla fem fas 3-kliniska studier i gruppen som fick 15 mg upadacitinib var 3,8 händelser per 100 patientår. Den vanligast förekommande allvarliga infektionen var lunginflammation. Frekvensen av allvarliga infektioner förblev stabil under långtidsexponering.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs var frekvensen av opportunistiska infektioner under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib 0,5 % jämfört med 0,3 % i placebogruppen. I metotrexatkontrollerade studier fanns inga fall av opportunistiska infektioner under 12/14 veckor i gruppen som fick 15 mg upadacitinib som monoterapi och 0,2 % i metotrexatgruppen. Den totala långsiktiga frekvensen för opportunistiska infektioner genom alla fem fas 3-kliniska studier i gruppen som fick 15 mg upadacitinib var 0,6 händelser per 100 patientår.

Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster genom alla fem fas 3-kliniska studier för gruppen som fick 15 mg upadacitinib var 3,7 händelser per 100 patientår. De flesta herpes zoster-händelserna involverade ett enda dermatom och var inte allvarliga.

Förhöjda levertransaminaser

I placebokontrollerade studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs observerades, i upp till 12/14 veckor, förhöjningar av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≥ 3 x den övre normala gränsen (ULN) vid minst ett mättillfälle hos 2,1 % och 1,5 % av patienterna behandlade med 15 mg upadacitinib jämfört med 1,5 % respektive 0,7 % hos patienter behandlade med placebo. Av de 22 fall av förhöjda levertransaminaser var de flesta asymtomatiska och övergående.

I metotrexatkontrollerade studier observerades, i upp till 12/14 veckor, ökningar i ALAT och ASAT ≥ 3 x ULN vid minst ett mättillfälle hos 0,8 % och 0,4 % av patienterna behandlade med 15 mg upadacitinib jämfört med 1,9 % respektive 0,9 % hos patienter behandlade med metotrexat.

Mönstret och incidensen för förhöjda ALAT/ASAT-värden var oförändrat över tid, även i långsiktiga förlängningsstudier.

Förhöjda lipidvärden

Behandling med 15 mg upadacitinib associerades med ökningar av lipidparametrar inklusive totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol. LDL/HDL-kvoten förändrades inte. Förhöjningar observerades vid 2 till 4 veckor in i behandlingen och kvarstod under långtidsbehandling. Bland patienter i de kontrollerade studier med ett baslinjevärde under de specificerade gränserna observerades följande frekvenser av patienter som hamnade över de specificerade gränserna vid minst ett mättillfälle under 12/14 veckor (inklusive patienter som hade ett isolerat förhöjt värde):

Totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % jämfört med 31 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo
LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % jämfört med 19 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo
HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % jämfört med 61 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo
Triglycerider ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % jämfört med 15 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo

Kreatinkinas (CK)

I placebokontrollerade studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs observerades förhöjningar i CK värden i upp till 12/14 veckor. CK-ökningar > 5 x övre normala gränsen (ULN) rapporterades hos 1,0 % av patienterna i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive hos 0,3 % av patienterna i placebogrupperna under 12/14 veckor. De flesta ökningar > 5 x ULN var övergående och krävde inte behandlingsavbrott. Medelvärdet av CK ökade vid 4 veckor med en medelökning på 60 U/l vid 12 veckor och kvarstod därefter stabilt på ett högre värde även under förlängd behandling.

Neutropeni

I placebokontrollerade studier där patienter bakgrundsbehandlades med DMARDs minskade neutrofilantalet, i upp till 12/14 veckor, till under 1 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 1,1 % av patienterna som fick upadacitinib 15 mg jämfört med < 0,1 % av placebogruppen. I kliniska studier avbröts behandlingen som svar på ANC < 1 x 10⁹ celler/l (se avsnitt 4.2). Medelvärdet av neutrofilantalet minskade under 4 till 8 veckor. Minskningarna i neutrofilantal förblev stabilt över tid på ett lägre värde än vid baslinjen även under förlängd behandling.

Psoriasisartrit

Säkerhetsprofilen för patienter med aktiv psoriasisartrit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos patienter med reumatoid artrit. En större andel allvarliga infektioner (2,6 händelser per 100 patientår respektive 1,3 händelser per 100 patientår) och förhöjt lever-transaminas (ALAT-förhöjning Grad 3 och högre, 1,4 % respektive 0,4 %) observerades hos patienter behandlade med upadacitinib i kombination med metotrexat jämfört med patienter med i monoterapi.

Axial spondylartrit

Säkerhetsprofilen för patienter med aktiv axial spondylartrit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos patienter med reumatoid artrit.

Jättecellsarterit (Giant Cell Arteritis, GCA)

Säkerhetsprofilen för patienter med jättecellsarterit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde generellt med den kända säkerhetsprofilen för upadacitinib.

Allvarliga infektioner

I den placebokontrollerade kliniska studien var frekvensen av allvarliga infektioner under 52 veckor 5,7 % i gruppen som fick 15 mg upadacitinib och 10,7 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner var 5,9 händelser per 100 patientår i gruppen som fick 15 mg upadacitinib och 10,5 händelser per 100 patientår i placebogruppen.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I den placebokontrollerade kliniska studien var frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) under 52 veckor 1,9 % i gruppen som fick 15 mg upadacitinib och 0,9 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) var 1,8 händelser per 100 patientår i gruppen som fick 15 mg upadacitinib och 1,5 händelser per 100 patientår i placebogruppen.

I den placebokontrollerade kliniska studien var frekvensen av herpes zoster under 52 veckor 5,3 % i gruppen som fick 15 mg upadacitinib och 2,7 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster var 5,9 händelser per 100 patientår i gruppen som fick 15 mg upadacitinib och 3,0 händelser per 100 patientår i placebogruppen.

Atopisk dermatit

Infektioner

I den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna var infektionsfrekvensen under 16 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 39 % respektive 43 % jämfört med 30 % i placebogruppen. Den långsiktiga infektionsfrekvensen till och med vecka 260 för grupperna med 15 mg och 30 mg upadacitinib var 82,6 respektive 92,7 händelser per 100 patientår.

I placebokontrollerade kliniska studier var frekvensen av allvarlig infektion under 16 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 0,8 % respektive 0,4 % jämfört med 0,6 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner till och med vecka 260 för grupperna med 15 mg och 30 mg upadacitinib var 2,2 respektive 2,6 händelser per 100 patientår.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna var den vanligast förekommande rapporterade opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) eczema herpeticum. Frekvensen av eczema herpeticum under 16 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 0,7 % respektive 0,8 % jämfört med 0,4 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) till och med vecka 260 var 1,7 respektive 2,0 händelser per 100 patientår i grupperna som fick upadacitinib 15 mg respektive 30 mg. Den långsiktiga frekvensen av eczema herpeticum till och med vecka 260 för grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 1,5 respektive 1,9 händelser per 100 patientår.

Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster till och med vecka 260 för grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 3,2 respektive 5,3 händelser per 100 patientår. De flesta herpes zoster-händelserna involverade ett enda dermatom och var inte allvarliga.

Avvikande laboratorievärden

De dosberoende förändringar av förhöjt ALAT och/eller förhöjt ASAT (≥ 3 x ULN), lipidparametrar, CK-värde (> 5 x ULN) och neutropeni (ANC < 1 x 10⁹ celler/l) som förknippades med upadacitinibbehandlingen liknade dem som har observerats i kliniska studier av reumatisk sjukdom.

Små ökningar i LDL-kolesterol observerades efter vecka 16 i studier avseende atopisk dermatit. Vid vecka 52 var den genomsnittliga ökningen av LDL-kolesterol från utgångsvärdet 0,41 mmol/l för upadacitinib 15 mg och 0,56 mmol/l för upadacitinib 30 mg.

Alopecia areata

Säkerhetsprofilen för patienter med alopecia areata behandlade med upadacitinib 15 mg och 30 mg överensstämde generellt med den kända säkerhetsprofilen för patienter med atopisk dermatit. Inga nya säkerhetssignaler identifierades.

Vitiligo

Säkerhetsprofilen för patienter med vitiligo behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde generellt med den kända säkerhetsprofilen för patienter med atopisk dermatit. Inga nya säkerhetssignaler identifierades. En högre incidens av hyperkolesterolemi observerades för patienter med vitiligo som behandlades med upadacitinib 15 mg (3,4 %) jämfört med placebo (2,0 %).

Ulcerös kolit

Den övergripande säkerhetsprofilen som observerades för patienter med ulcerös kolit överensstämde i huvudsak med den som observerats hos patienter med reumatoid artrit.

En högre frekvens av herpes zoster observerades med en induktionsbehandlingsperiod på 16 veckor jämfört med 8 veckor.

Infektioner

I de placebokontrollerade induktionsstudierna var infektionsfrekvensen under 8 veckor i gruppen som fick 45 mg upadacitinib 20,7 % jämfört med 17,5 % i placebogruppen. I den placebokontrollerade underhållsstudien var infektionsfrekvensen under 52 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 40,4 % respektive 44,2 % jämfört med 38,8 % i placebogruppen. Den långsiktiga infektionsfrekvensen för 15 mg och 30 mg upadacitinib var 64,5 respektive 77,8 händelser per 100 patientår.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna var frekvensen av allvarliga infektioner under 8 veckor 1,3 % både i gruppen som fick 45 mg upadacitinib och i placebogruppen. Inga ytterligare allvarliga infektioner observerades under den 8 veckor långa förlängda induktionsbehandlingen med 45 mg upadacitinib. I den placebokontrollerade underhållsstudien var frekvensen av allvarlig infektion under 52 veckor i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 3,6 % respektive 3,2 % jämfört med 3,3 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 3,0 respektive 4,6 händelser per 100 patientår. Den vanligast förekommande rapporterade allvarliga infektionen under induktions- och underhållsfaserna var lunginflammation i samband med covid-19.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

I de placebokontrollerade induktionsstudierna under 8 veckor var frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) 0,4 % i gruppen som fick 45 mg upadacitinib och 0,3 % i placebogruppen. Inga ytterligare opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) observerades under den 8 veckor långa förlängda induktionsbehandlingen med 45 mg upadacitinib. I den placebokontrollerade underhållsstudien under 52 veckor var frekvensen av opportunistisk infektion (exklusive tuberkulos och herpes zoster) i grupperna med 15 mg och 30 mg upadacitinib 0,8 % respektive 0,8 % jämfört med 0,8 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos och herpes zoster) i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 0,3 respektive 0,6 händelser per 100 patientår.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna under 8 veckor var frekvensen av herpes zoster i gruppen som fick 45 mg upadacitinib 0,6 % och 0 % i placebogruppen. Frekvensen av herpes zoster var 3,9 % under 16 veckors behandling med 45 mg upadacitinib. I den placebokontrollerade underhållsstudien under 52 veckor var frekvensen av herpes zoster i gruppen som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 4,8 % respektive 5,6 % jämfört med 0 % i placebogruppen. Den långsiktiga frekvensen av herpes zoster i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib var 4,5 respektive 7,2 händelser per 100 patientår.

Gastrointestinal perforation

I den placebokontrollerade underhållsperioden rapporterades gastrointestinal perforation hos 1 patient som behandlades med placebo (1,5 per 100 patientår) och ingen patient av de som behandlades med upadacitinib 15 mg eller 30 mg. I den långsiktiga förlängningsstudien rapporterades händelser hos 1 patient som behandlades med upadacitinib 15 mg (0,1 per 100 patientår) och hos 1 patient som behandlades med upadacitinib 30 mg (<0,1 per 100 patientår).

Avvikande laboratorievärden

I den kliniska induktionsstudien och underhållsbehandlingsstudien var överlag förändringen i laboratorievärden för förhöjt ALAT och/eller förhöjt ASAT (≥ 3 x ULN), CK-värden (> 5 x ULN) och neutropeni (ANC < 1 x 10⁹ celler/l) som förknippas med upadacitinibbehandling liknande dem som observerats i kliniska studier av reumatisk sjukdom och atopisk dermatit. Dosberoende förändringar i dessa laboratorieparametrar förknippade med behandling med 15 mg och 30 mg upadacitinib observerades.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna som pågick i upp till 8 veckor förekom en minskning av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 2,0 % av patienterna i gruppen som fick upadacitinib 45 mg och hos 0,8 % i placebogruppen. I den placebokontrollerade underhållsstudien som pågick i upp till 52 veckor förekom en minskning av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 1,6 % och 1,2 % av patienterna som fick upadacitinib 15 mg respektive 30 mg och hos 0,8 % av patienterna i placebogruppen. I kliniska studier avbröts behandling som svar på ALC < 0,5 x 10⁹ celler/l (se avsnitt 4.2). Inga märkbara förändringar i medelvärdet av lymfocytantalet observerades under behandling med upadacitinib över tid.

Ökningar i lipidparametrar observerades vid 8 veckors behandling med upadacitinib 45 mg och förblev i generellt stabila vid långtidsbehandling med upadacitinib 15 mg och 30 mg. Bland patienter i de placebokontrollerade induktionsstudierna med baslinjevärden under de specificerade gränserna observerades följande frekvenser av patienter som låg över de specificerade gränserna vid minst ett tillfälle under 8 veckor (inklusive patienter som hade ett isolerat förhöjt värde):

Totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % jämfört med 11 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo
LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % jämfört med 9 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo
HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % jämfört med 36 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo
Triglycerider ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % jämfört med 4 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo

Crohns sjukdom

Generellt överensstämde den säkerhetsprofil som observerades hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med upadacitinib med den kända säkerhetsprofilen för upadacitinib.

Allvarliga infektioner

I de placebokontrollerade induktionsstudierna var frekvensen av allvarlig infektion under 12 veckor i gruppen som fick 45 mg upadacitinib och i placebogruppen 1,9 % respektive 1,7 %. I den placebokontrollerade underhållsstudien som pågick i upp till 52 veckor var frekvensen av allvarlig infektion i grupperna som fick 15 mg och 30 mg upadacitinib 3,2 % respektive 5,7 % jämfört med 4,5 % i placebobruppen. Den långsiktiga frekvensen av allvarliga infektioner i grupperna som fick upadacitinib 15 mg och 30 mg hos patienter med behandlingssvar på upadacitinib 45 mg som induktionsbehandling var 5,1 respektive 7,3 händelser per 100 patientår. Den vanligaste rapporterade allvarliga infektionen i induktions- och underhållsstudierna vara gastrointestinala infektioner.

Gastrointestinal perforation

Under den placebokontrollerade perioden i de kliniska fas 3-induktionsstudierna rapporterades gastrointestinal perforation hos 1 patient (0,1 %) behandlad med upadacitinib 45 mg och inga patienter på placebo under 12 veckor. Hos alla patienter som behandlades med upadacitinib 45 mg (n=938) under induktionsstudierna rapporterades gastrointestinal perforation hos 4 patienter (0,4 %).

Under den långvariga placebokontrollerade perioden rapporterades gastrointestinal perforation hos 1 patient som behandlades med placebo (0,7 per 100 patientår), 1 patient som behandlades med upadacitinib 15 mg (0,4 per 100 patientår) och 1 patient som behandlades med upadacitinib 30 mg (0,4 per 100 patientår). Hos alla patienter som fått rescue-behandling med upadacitinib 30 mg (n=336) rapporterades gastrointestinal perforation hos 3 patienter (0,8 per 100 patientår) under långtidsbehandlingen.

Avvikande laboratorievärden

I de kliniska induktions- och underhållsbehandlingsstudierna var förändringar av laboratorievärden för förhöjt ALAT och/eller förhöjt ASAT (≥ 3 x ULN), CK-värden (> 5 x ULN), neutropeni (ANC < 1 x 10⁹ celler/l) och lipidparametrar som förknippas med upadacitinibbehandling överlag liknande dem som observerats i kliniska studier av reumatisk sjukdom, atopisk dermatit och ulcerös kolit. Dosberoende förändringar i dessa laboratorieparametrar förknippade med behandling med 15 mg och 30 mg upadacitinib observerades.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna som pågick i upp till 12 veckor förekom minskningar av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 2,2 % och 2,0 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 45 mg respektive placebo. I den placebokontrollerade underhållsstudien, som pågick i upp till 52 veckor, förekom minskningar av lymfocytantal till under 0,5 x 10⁹ celler/l vid minst ett mättillfälle hos 4,6 %, 5,2 % och 1,8 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 15 mg, 30 mg respektive placebo. I kliniska studier avbröts behandling som svar på ALC < 0,5 x 10⁹ celler/l (se avsnitt 4.2). Inga märkbara förändringar i medelvärdet av lymfocytantalet observerades under behandling med upadacitinib över tid.

I de placebokontrollerade induktionsstudierna som pågick i upp till 12 veckor förekom minskningar av hemoglobinkoncentration till under 8 g/dl vid minst ett mättillfälle hos 2,7 % och 1,4 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 45 mg respektive placebo. I den placebokontrollerade underhållsstudien, som pågick i upp till 52 veckor, förekom minskningar av hemoglobinkoncentration till under 8 g/dl vid minst ett mättillfälle hos 1,4 %, 4,4 % och 2,8 % av patienterna i grupperna som fick upadacitinib 15 mg, 30 mg respektive placebo. I kliniska studier avbröts behandling som svar på Hb < 8 g/dl (se avsnitt 4.2). Inga märkbara förändringar i medelvärdet av hemoglobinkoncentration observerades under behandling med upadacitinib över tid.

Äldre

Baserat på den begränsade mängd data om patienter som är 65 år och äldre med atopisk dermatit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom var det en högre frekvens av totala biverkningar med upadacitinibdosen 30 mg jämfört med dosen 15 mg (se avsnitt 4.4).

Inga data fanns tillgängliga för patienter i åldern 65 år och äldre med svår alopecia areata.

Av de 612 patienter med vitiligo som behandlades i de kliniska fas 3-studierna var 55 patienter 65 år eller äldre, varav 36 behandlades med upadacitinib 15 mg under den placebokontrollerade perioden. Generellt var frekvenserna av allvarliga och svåra biverkningar hos patienter i åldern 65 år eller äldre jämförbara i gruppen som fick upadacitinib 15 mg och gruppen som fick placebo.

Pediatrisk population

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Totalt 122 pediatriska patienter (i åldern 2 till < 18 år) med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit behandlades i en öppen, enarmad studie, motsvarande 254,6 patientårs exponering, av vilka 113 exponerades för upadacitinib i minst ett år. Generellt överensstämde den säkerhetsprofil som observerades hos pediatriska patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som behandlades med upadacitinib med den kända säkerhetsprofilen för upadacitinib.

Atopisk dermatit

Totalt 541 ungdomar i åldrarna 12–17 år med atopisk dermatit behandlades i de globala fas 3-studierna (n=343) och de kompletterande substudierna hos ungdomar (n=198), varav 264 fick 15 mg och 265 fick 30 mg. Säkerhetsprofilen till och med vecka 260 för 15 mg och 30 mg upadacitinib hos ungdomar liknade den hos vuxna. Den långsiktiga frekvensen till och med vecka 260 av biverkan hudpapillom för upadacitinib 15 mg respektive 30 mg var 2,2 respektive 3,9 händelser per 100 patientår

Alopecia areata

Totalt 117 ungdomar i åldrarna 12–17 år med alopecia areata som vägde minst 30 kg behandlades med upadacitinib i de placebokontrollerade fas 3-studierna, varav 62 fick 15 mg och 57 fick 30 mg. Säkerhetsprofilen för 15 mg och 30 mg upadacitinib hos ungdomar liknade den hos vuxna.

Vitiligo

Totalt 52 ungdomar i åldrarna 12–17 år med vitiligo som vägde minst 30 kg behandlades med upadacitinib 15 mg i fas 3-studierna, varav 37 fick upadacitinib 15 mg under den placebokontrollerade perioden. Säkerhetsprofilen för upadacitinib 15 mg som observerades hos ungdomar med vitiligo överensstämde generellt med den kända säkerhetsprofilen för ungdomar med atopisk dermatit. Inga nya säkerhetssignaler identifierades. Inga allvarliga biverkningar rapporterades för ungdomar som behandlades med upadacitinib under den placebokontrollerade perioden.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

I kliniska studier administrerades upadacitinib en gång dagligen med doser upp till motsvarande dagligt AUC på 60 mg depottablett. Biverkningarna var jämförbara med de som noterats vid lägre doser och ingen specifik toxicitet identifierades. Cirka 90 % av upadacitinib i systemisk cirkulation elimineras inom 24 timmar efter dosering (inom intervallet för doser som utvärderats i kliniska studier). Vid händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för tecken och symtom på biverkningar. Patienter som får biverkningar ska få lämplig behandling.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutisk indikation

RINVOQ är indicerat för behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (polyartikulär reumatoid faktor positiv [RF+] eller negativ [RF-], utvidgad oligoartikulär) hos patienter som är 2 år och äldre med otillräckligt behandlingssvar på eller intolerans mot ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). RINVOQ kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med upadacitinib ska sättas in och monitoreras av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av de sjukdomar för vilka upadacitinib är indicerat.

Dosering

Rekommenderad dos baseras på kroppsvikt.

Tabell 1 Dos upadacitinib för patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som är två år och äldre

Patientens vikt	Doseringsregim
10 till < 20 kg	3 mg (3 ml oral lösning) två gånger dagligen
20 till < 30 kg	4 mg (4 ml oral lösning) två gånger dagligen
≥ 30 kg	6 mg (6 ml oral lösning) två gånger dagligen eller 15 mg (en 15 mg-tablett) en gång dagligen

RINVOQ-tabletter och RINVOQ oral lösning är inte bioekvivalenta. Därför är de två beredningsformerna inte utbytbara baserat på milligram.

Dosinitiering

Behandlingsavbrott

Behandling ska avbrytas om patienten utvecklar en allvarlig infektion till dess att infektionen är under kontroll.

Behandlingsavbrott kan behövas för hantering av laboratorieavvikelser beskrivna i tabell 2.

Tabell 2 Laboratorieparametrar och riktlinjer för kontroller

Laboratorieparameter	Åtgärd	Riktlinje för kontroller
Absolut neutrofilantal (ANC)	Behandling ska avbrytas om ANC är < 1 x 10⁹ celler/l och kan återupptas när ANC åter är över detta värde	Utvärdera vid behandlingsstart och sedan inte senare än 12 veckor efter behandlingsstart. Utvärdera därefter enligt individuell patientkontroll.
Absolut lymfocytantal (ALC)	Behandling ska avbrytas om ALC är < 0,5 x 10⁹ celler/l och kan återupptas när ALC åter är över detta värde
Hemoglobin (Hb)	Behandling ska avbrytas om Hb är < 8 g/dl och kan återupptas när Hb åter är över detta värde
Levertransaminaser	Behandling ska tillfälligt avbrytas vid misstänkt läkemedelsinducerad leverskada	Utvärdera vid behandlingsstart och därefter enligt rutinmässig kontroll av patienten.
Lipider	Patienter ska vårdas enligt internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi	Utvärdera 12 veckor efter behandlingsstart och därefter enligt internationella kliniska riktlinjer för hyperlipidemi

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt leverfunktion

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av RINVOQ hos barn som väger < 10 kg eller är yngre än 2 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För instruktioner om beredning och administrering av RINVOQ oral lösning, hänvisa patienten eller vårdgivaren till avsnitt 7 ”Instruktioner för användning” i bipacksedeln.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Aktiv tuberkulos (TB) eller aktiv allvarlig infektion (se avsnitt 4.4).
Gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
Graviditet (se avsnitt 4.6).

4.4Varningar och försiktighet

Upadacitinib ska endast användas om inga lämpliga behandlingsalternativ är tillgängliga för patienter:

som är 65 år eller äldre
med en anamnes på aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer (till exempel patienter som är eller har varit rökare under lång tid)
patienter med riskfaktorer för malignitet (till exempel nuvarande malignitet eller tidigare malignitet).

Användning till patienter som är 65 år eller äldre

Immunsuppressiva läkemedel

Allvarliga infektioner

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Möjlig inverkan av andra läkemedel på farmakokinetiken hos upadacitinib

Upadacitinib metaboliseras främst av CYP3A4. Därför kan plasmaexponeringen för upadacitinib påverkas av läkemedel som starkt hämmar eller inducerar CYP3A4.

Samtidig administrering med CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering med CYP3A4-inducerare

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Graviditet

Upadacitinib är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Om en patient blir gravid under behandling med upadacitinib ska föräldrarna till fostret informeras om de potentiella riskerna som föreligger för fostret.

Amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Upadacitinib kan ha en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner eftersom yrsel och vertigo kan inträffa under behandling med RINVOQ (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste allvarliga biverkningen var allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).

4.9Överdosering

Hos friska frivilliga resulterade administrering av upadacitinib (formulering med omedelbar frisättning) i en dos- och koncentrationsberoende hämning av IL-6 (JAK1/JAK2)-inducerad STAT3 och IL-7 (JAK1/JAK3)-inducerad STAT5 fosforylering i helblod. Maximal hämning observerades 1 timme efter dosering vilken återgick till nära baslinjen vid slutet av dosintervallet.

Hos patienter med reumatoid artrit var behandling med upadacitinib associerad med en liten, övergående ökning i medelvärdet av ALC från baslinjen upp till vecka 36 som gradvis återgick till eller nära baslinjenivåer med fortsatt behandling.

Hos patienter med reumatoid artrit var behandling med upadacitinib associerad med sänkningar från baslinjen av hsCRP-nivåmedelvärden redan vid vecka 1, vilket bibehölls vid fortsatt behandling.

Inverkan av upadacitinib på den humorala responsen efter administrering av adjuvantat rekombinant glykoprotein E herpes zoster-vaccin utvärderades hos 93 patienter med reumatoid artrit som behandlades med upadacitinib 15 mg. Metotrexat användes samtidigt av 98 % av patienterna. 49 % av patienterna fick orala kortikosteroider vid baslinjen. Det primära effektmåttet var andelen patienter som hade tillfredsställande humoral respons definierat som ≥ 4-faldig ökning av koncentrationen av antiglykoprotein E-titernivåer före vaccination vid vecka 16 (4 veckor efter den andra vaccinationsdosen). Vaccination av patienter behandlade med upadacitinib 15 mg resulterade i en tillfredsställande humoral respons hos 79/90 (88 % [95 % KI: 81,0; 94,5]) av patienterna vid vecka 16.

Inverkan av upadacitinib på den humorala responsen som uppstår efter vaccineringen med inaktiverat konjugerat pneumokockpolysackaridvaccin (13-valent, adsorberat) utvärderades hos 111 patienter med reumatoid artrit och som behandlades med 15 mg (n=87) eller 30 mg (n=24) upadacitinib. Metotrexat användes samtidigt av 97 % av patienterna (n=108). Det primära effektmåttet var andelen patienter som hade tillfredsställande humoral respons definierat som 2‑faldig ökning av antikroppskoncentration från baslinjen till vecka 4 för 6 av de 12 pneumokockantigenerna (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F och 23F). Resultaten vid vecka 4 visade en tillfredsställande humoral respons hos 67,5 % (95 % KI: 57,4; 77,5) och 56,5 % (95 % KI: 36,3; 76,8) av patienterna på 15 mg respektive 30 mg upadacitinib.

Klinisk effekt och säkerhet

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Effekten av upadacitinib hos pediatriska patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit baseras på exponeringsmatchad extrapolering av den fastställda effekten av upadacitinib hos vuxna patienter med reumatoid artrit. Dessa data stöds av effekten och säkerheten av upadacitinib som bedömts i en öppen, enarmad multicenterstudie med 122 pediatriska patienter (i åldern 2 till < 18 år) med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit. Subtyperna för polyartikulär juvenil idiopatisk artrit vid studiestart inkluderade reumatoid faktor negativ (67,2 %), reumatoid faktor positiv (16,4 %), utvidgad oligoartikulär (14,8 %) och systemisk juvenil idiopatisk artrit utan systemiska manifestationer (1,6 %). Totalt 22,1 % hade fått tidigare behandling med biologiska DMARDs. Totalt 36,9 % av patienterna fick samtidig behandling med metotrexat vid baslinjen. Ändringar av dosen metotrexat eller andra samtidiga läkemedel (t.ex. kortikosteroider, NSAID) var tillåtna under studien. Alla patienter fick upadacitinib 15 mg-tabletter en gång dagligen eller ekvivalent viktbaserad dos av upadacitinib oral lösning två gånger dagligen i upp till 156 veckor.

Andelen patienten som uppvisade behandlingssvar i vecka 12 och vecka 48 visas i tabell 4. Effekten överensstämde generellt med behandlingssvar hos vuxna patienter med reumatoid artrit.

Tabell 4 Klinisk respons

	Vecka 12 N=122	Vecka 48 N=122
Pediatrisk ACR70-respons^a	66,4 %	79,5 %
JADAS27-CRP-remission^b	23,0 %	43,4 %
Förkortningar: ^a Pediatrisk ACR70 = American College of Rheumatology Paediatric ≥ 70 % förbättring ^b JADAS27-CRP-remission = Juvenile Arthritis Disease Activity Score, 27 joints, C-reactive protein Remission; definierat som JADAS27-CRP ≤ 1 Resultat för alla effektmått rapporteras med Non-Responder Imputation.

Effekt och säkerhet av 15 mg upadacitinib en gång dagligen bedömdes i fem fas 3 randomiserade, dubbelblinda, multicenterstudier hos patienter med måttlig till svår reumatoid artrit som uppfyllde ACR/EULAR 2010 klassifikationskriterier (se tabell 5). Patienter 18 år och äldre deltog i studierna. Förekomsten av minst 6 ömma och 6 svullna leder samt bevis på systemisk inflammation baserat på förhöjt hsCRP krävdes vid baslinjen. Fyra studier inkluderade förlängningsstudier i upp till 5 år, och en studie (SELECT‑COMPARE) inkluderade en förlängningsstudie i upp till 10 år.

Den primära analysen för varje studie inkluderade alla randomiserade patienter som fick minst en dos av upadacitinib eller placebo. De patienter som avslutade studien, oavsett om de svarade på behandlingen eller inte, användes som kategoriskt effektmått.

I alla fas 3-studierna var effekten av 15 mg upadacitinib doserat en gång dagligen (QD) generellt lik den som observerades för 30 mg upadacitinib QD.

Tabell 5 Sammanfattning av kliniska studier

Studiens namn	Population (n)	Behandlingsarmar	Sammanfattning av de viktigaste resultatmåtten
SELECT-EARLY	MTX-naiva^a (947)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Monoterapi	Primärt effektmått: klinisk remission (DAS28-CRP) vid vecka 24 Låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) ACR50 Radiografisk progression (mTSS) Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS
SELECT-MONOTHERAPY	MTX-IR^b (648)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Monoterapi	Primärt effektmått: låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) vid vecka 14 Klinisk remission (DAS28-CRP) ACR20 Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS Morgonstelhet
SELECT-NEXT	csDMARD-IR^c (661)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo Bakgrundsbehandling med csDMARDs	Primärt effektmått: låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) vid vecka 12 Klinisk remission (DAS28-CRP) ACR20 Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS Låg sjukdomsaktivitet (CDAI) Morgonstelhet FACIT-F
SELECT-COMPARE	MTX-IR^d (1629)	Upadacitinib 15 mg Placebo Adalimumab 40 mg Bakgrundsbehandling med MTX	Primärt effektmått: klinisk remission (DAS28-CRP) vid vecka 12 Låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) ACR20 Låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) jämfört med adalimumab Radiografisk progression (mTSS) Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS Låg sjukdomsaktivitet (CDAI) Morgonstelhet FACIT-F
SELECT-BEYOND	bDMARD-IR^e (499)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo Bakgrundsbehandling med csDMARDs	Primärt effektmått: låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) vid vecka 12 ACR20 Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS
Förkortningar: ACR20 (eller 50) = American College of Rheumatology ≥20 % (eller ≥50 %) förbättring; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug, CRP = C-Reactive Protein, DAS28 = Disease Activity Score 28 leder, mTSS = modified Total Sharp Score, csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, CDAI = Clinical Disease Activity Index, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar), MTX = metotrexat, n = randomiserat antal ^a. patienter var behandlingsnaiva för MTX eller fått som högst 3 veckodoser MTX ^b patienter med otillräckligt behandlingssvar på MTX ^c patienter med otillräckligt behandlingssvar på csDMARDs; patienter med tidigare exponering för som mest en bDMARD fick delta (upp till 20 % av totala antalet patienter) om de hade antingen begränsad exponering (<3 månader) eller varit tvungna att avbryta bDMARD-behandlingen på grund av intolerans ^d patienter med otillräckligt behandlingssvar på MTX; patienter med tidigare exponering för som mest en bDMARD (förutom adalimumab) fick delta (upp till 20 % av totala antalet patienter i studien) om de antingen hade begränsad exponering (<3 månader) eller varit tvungna att avsluta bDMARD på grund av intolerans ^e patienter med otillräckligt behandlingssvar eller intolerans mot minst en bDMARD

Remission och låg sjukdomsaktivitet

I studierna uppnådde en signifikant högre andel av patienterna som behandlats med 15 mg upadacitinib låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP ≤3,2) och klinisk remission (DAS28-CRP <2,6) jämfört med placebo, metotrexat eller adalimumab (tabell 6). Jämfört med adalimumab uppnåddes signifikant högre grad av låg sjukdomsaktivitet vid vecka 12 i SELECT-COMPARE. Både den låga sjukdomsaktiviteten och andelen med klinisk remission var konsekvent över patientgrupperna, med eller utan metotrexat. Efter 3 år kvarstod 297/651 (45,6 %) och 111/327 (33,9 %) patienter på ursprunglig randomiserad behandling av upadacitinib 15 mg respektive adalimumab i SELECT-COMPARE och 216/317 (68,1 %) och 149/315 (47,3 %) patienter kvarstod på ursprunglig randomiserad behandling av upadacitinib 15 mg respektive MTX som monoterapi i SELECT-EARLY. Av patienter som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling bibehölls låg sjukdomsaktivitet och klinisk remission i 3 år.

I samtliga studier uppnådde ett högre antal patienter som behandlats med 15 mg upadacitinib ACR20-, ACR50- och ACR70-respons vid 12 veckor jämfört med placebo, metotrexat eller adalimumab (tabell 6). Tid till effekt var kort för alla mått, med högre svar så tidigt som vecka 1 för ACR20. Varaktiga svarsfrekvenser observerades (med eller utan metotrexat) där ACR20/50/70-responserna bibehölls i 3 år hos patienterna som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling.

Behandling med 15 mg upadacitinib, enbart eller i kombination med csDMARDs, resulterade i förbättringar i enskilda ACR-komponenter, inklusive antal ömma och svullna leder, patientens och läkarens allmänna utvärderingar, HAQ-DI, bedömning av smärta och hsCRP.

Tabell 6 Respons och remission

Studie	SELECT EARLY MTX-Naiva		SELECT MONO MTX-IR		SELECT NEXT csDMARD-IR		SELECT COMPARE MTX-IR			SELECT BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Vecka
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% av patienter)
12^a/14^b	28	53^g	19	45^e	17	48^e	14	45^e,h	29	14	43^e
24^c/26^d	32	60^f					18	55^g,h	39
48	39	59^g						50^h	35
CR DAS28-CRP <2,6 (% av patienter)
12^a/14^b	14	36^g	8	28^e	10	31^e	6	29^e,h	18	9	29^g
24^c/26^d	18	48^e					9	41^g,h	27
48	29	49^g						38ⁱ	28
ACR20 (% av patienter)
12^a/14^b	54	76^g	41	68^e	36	64^e	36	71^e,j	63	28	65^e
24^c/26^d	59	79^g					36	67^g,i	57
48	57	74^g						65ⁱ	54
ACR50 (% av patienter)
12^a/14^b	28	52^g	15	42^g	15	38^g	15	45^g,h	29	12	34^g
24^c/26^d	33	60^e					21	54^g,h	42
48	43	63^g						49ⁱ	40
ACR70 (% av patienter)
12^a/14^b	14	32^g	3	23^g	6	21^g	5	25^g,h	13	7	12
24^c/26^d	18	44^g					10	35^g,h	23
48	29	51^g						36^h	23
CDAI ≤10 (% av patienter)
12^a/14^b	30	46^g	25	35^l	19	40^e	16	40^e,h	30	14	32^g
24^c/26^d	38	56^g					22	53^g,h	38
48	43	60^g						47^h	34
Förkortningar: ACR20 (eller 50 eller 70) = American College of Rheumatology ≥ 20% (eller ≥ 50% eller ≥ 70%) förbättring; ADA = adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = C-Reactive Protein, DAS28 = Disease Activity Score 28 leder; IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar); LDA = Low Disease Activity; MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib ^a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND ^b SELECT-MONOTHERAPY ^c SELECT-EARLY ^d SELECT-COMPARE ^e justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^f justerat för multiplicitet p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^g nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^h nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med adalimumab ⁱ nominellt p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med adalimumab ^j nominellt p ≤ 0,05 upadacitinib jämfört med adalimumab ^k nominellt p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med placebo eller adalimumab ^l nominellt p < 0,05 upadacitinib jämfört med placebo Obs: Vecka 48-data är hämtad från analyser av Full Analysis Set (FAS) av randomiserade grupper där Non-Responder Imputation användes

Radiografisk respons

Hämning av progression av strukturella ledskador bedömdes genom att använda modifierat Total Sharp Score (mTSS) och dess komponenter, poäng avseende erosion och poäng avseende minskad ledspringa vid vecka 24/26 och vecka 48 i SELECT-EARLY och SELECT-COMPARE.

Behandling med upadacitinib 15 mg resulterade i signifikant större hämning av progression av strukturella ledskador jämfört med placebo i kombination med metotrexat i SELECT-COMPARE och som monoterapi jämfört med metotrexat i SELECT-EARLY (tabell 7). Analyser av poäng i avseende erosion och minskad ledspringa överensstämde med de generella poängen. Andelen patienter utan radiografisk progression (förändring i mTSS ≤ 0) var signifikant högre med upadacitinib 15 mg i båda studierna. Hämmad progression av strukturella ledskador bibehölls till och med vecka 96 i båda studierna hos patienter som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling med upadacitinib 15 mg (baserat på tillgängliga resultat från 327 patienter i SELECT-COMPARE och 238 patienter i SELECT-EARLY).

Tabell 7 Radiografiska förändringar

Studie	SELECT EARLY MTX-Naiva			SELECT COMPARE MTX-IR
Behandlingsgrupp	MTX	UPA 15 mg		PBO^a	UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modified Total Sharp Score, genomsnittlig förändring från baslinjen
Vecka 24^b/26^c	0,7		0,1^f	0,9	0,2^g	0,1
Vecka 48	1,0		0,03^e	1,7	0,3^e	0,4
Andel patienter utan radiografisk progression^d
Vecka 24^b/26^c	77,7		87,5^f	76,0	83,5^f	86,8
Vecka 48	74,3		89,9^e	74,1	86,4^e	87,9
Förkortningar: ADA = adalimumab; IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar); MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib ^a all placebodata vid vecka 48 härledda genom linjär extrapolering ^b SELECT-EARLY ^c SELECT-COMPARE ^d ingen progression definierad som förändring i mTSS ≤ 0 ^e nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^f justerat för multiplicitet p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^g justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat

Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterat resultat

Behandling med upadacitinib 15 mg, enbart eller i kombination med csDMARDs, resulterade i en signifikant större förbättring i fysisk funktion jämfört med alla jämförelsepreparat uppmätt med HAQ‑DI (se tabell 8). Förbättringen i HAQ-DI bibehölls i 3 år hos patienter som kvarstod på ursprunglig tilldelad behandling med upadacitinib 15 mg, baserat på tillgängliga resultat från SELECT‑COMPARE och SELECT‑EARLY.

Tabell 8 Medelförändring i HAQ-DI^a,b från baslinjen

Studie	SELECT EARLY MTX-naiva		SELECT MONO MTX-IR		SELECT NEXT csDMARD-IR		SELECT COMPARE MTX-IR			SELECT BEYOND BIO-IR
Behandlingsgrupp	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Baslinje-värde, medel	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Vecka 12^c/14^d	-0,5	-0,8^h	-0,3	-0,7^g	-0,3	-0,6^g	-0,3	-0,6^g,i	-0,5	-0,2	-0,4^g
Vecka 24^e/26^f	-0,6	-0,9^g					-0,3	-0,7^h,i	-0,6
Förkortningar: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar); MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib ^a data anges som medelvärde ^b Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bästa, 3 = värsta; 20 frågor; 8 kategorier: klädsel och skötsel, uppstigning, matintag, gång, hygien, räckvidd, grepp och aktiviteter. ^c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND ^d SELECT-MONOTHERAPY ^e SELECT-EARLY ^f SELECT-COMPARE ^g justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller MTX ^h nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller MTX ⁱ nominellt p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med adalimumab

I studierna SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT och SELECT-COMPARE, resulterade behandling med upadacitinib 15 mg i en signifikant större förbättring i genomsnittlig varaktighet av morgonstelhet jämfört med placebo eller metotrexat.

I de kliniska studierna rapporterade patienter behandlade med upadacitinib signifikanta förbättringar i patientrapporterad livskvalitet, uppmätt med Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary jämfört med placebo och metotrexat. Dessutom rapporterade patienter som behandlades med upadacitinib signifikanta förbättringar av trötthet uppmätt med the Functional Assessment och Chronic Illness Therapy Fatigue score (FACIT-F) jämfört med placebo.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för RINVOQ för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för kronisk idiopatisk artrit (inklusive reumatoid artrit, psoriasisartrit, spondylartriter och juvenil idiopatisk artrit), atopisk dermatit, alopecia areata, vitiligo, ulcerös kolit och Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Upadacitinib plasmaexponering är dosproportionell inom det terapeutiska dosintervallet. Steady state-plasmakoncentrationer uppnås inom 4 dagar med minimal ackumulering efter multipla en gång dagligen administreringar av tabletten.

RINVOQ-tabletter och RINVOQ oral lösning är inte bioekvivalenta. Därför är de två beredningsformerna inte utbytbara baserat på milligram (se avsnitt 4.2).

Absorption

Efter oral administrering av 6 mg oral upadacitiniblösning absorberas upadacitinib med ett medianvärde för T_max på 1 timme. Samtidig administrering av oral upadacitiniblösning med mat förväntas inte ha en kliniskt relevant effekt på upadacitinibexponering. I kliniska studier administrerades upadacitinib utan hänsyn till måltider (se avsnitt 4.2). In vitro är upadacitinib substrat för effluxtransportörerna P-gp och BCRP.

Distribution

Upadacitinib är bundet till plasmaproteiner till 52 %. Upadacitinib fördelas lika i plasma och blodceller, indikerat av en blod/plasma-kvot på 1,0.

Biotransformation

Metabolismen av upadacitinib medieras av CYP3A4 med ett möjligt mindre bidrag av CYP2D6. Den farmakologiska aktiviteten hos upadacitinib tillskrivs modermolekylen. I en studie på människa utförd med radiomärkt läkemedel stod oförändrat upadacitinib för 79 % av den totala radioaktiviteten i plasma, medan huvudmetaboliten (produkt av monooxidering efterföljt av glukoronidering) stod för 13 % av den totala radioaktiviteten i plasma. Inga aktiva metaboliter av upadacitinib har identifierats.

Eliminering

Efter administrering av en dos [¹⁴C] upadacitinib med omedelbar frisättning, eliminerades upadacitinib främst som den oförändrade modersubstansen i urin (24 %) och fekalier (38 %). Ungefär 34 % av upadacitinibdosen utsöndrades som metaboliter. Den genomsnittliga halveringstiden för terminal eliminering är 6 timmar.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Upadacitinib AUC var 18 %, 33 % respektive 44 % högre i patienter med lätt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet 60 till 89 ml/min/1,73 m²), måttligt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet 30 till 59 ml/min/1,73 m²) och svårt (uppskattad glomerulär filtreringshastighet 15 till 29 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Upadacitinib C_max var liknande i patienter med normal och nedsatt njurfunktion. Lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion har ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för upadacitinib (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Milt (Child-Pugh A) och måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion hade ingen klinisk relevant effekt på upadacitinibexponering. Upadacitinib AUC var 28 % respektive 24 % högre hos patienter med milt och måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion. Upadacitinib C_max var oförändrat hos patienter med milt nedsatt leverfunktion och 43 % högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion. Upadacitinib studerades inte hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Pediatrisk population

Upadacitinibs farmakokinetik och steady-state-koncentrationer är likartade för vuxna och ungdomar 12–17 år med atopisk dermatit, alopecia areata eller vitiligo. Doseringen hos ungdomar 30 kg till < 40 kg med atopisk dermatit bestämdes med hjälp av populationsfarmakokinetisk modellering och simulering. Inga kliniska exponeringsdata finns tillgängliga hos ungdomar < 40 kg med atopisk dermatit.

Plasmaexponering av upadacitinib (C_max,ss och AUC_24,ss) hos pediatriska patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit efter den rekommenderade viktbaserade pediatriska doseringen, förväntas vara liknande målplasmakoncentrationen hos vuxna patienter med reumatoid artrit som får den rekommenderade dosen.

Farmakokinetiken för upadacitinib hos pediatriska patienter (i åldern < 2 år eller väger < 10 kg) har inte fastställts.

Farmakokinetiken för upadacitinib har ännu ej studerats i pediatriska patienter med psoriasisartrit, axial spondylartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för upadacitinib hos pediatriska patienter (< 12 år) med atopisk dermatit, alopecia areata eller vitiligo har inte fastställts.

Andra inneboende faktorer

Ålder, kön, kroppsvikt, ras och etnicitet hade ingen kliniskt relevant effekt på exponering av upadacitinib i vuxna patientpopulationer.

Hos pediatriska patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit med kroppsvikt vid baslinjen i intervallet från 11 kg till 114 kg ökade clearance av upadacitinib med ökande kroppsvikt, vilket stöder viktbaserad dosering (se tabell 1). Ålder (i intervallet 2 till < 18 år) hade ingen ytterligare effekt på farmakokinetiken för upadacitinib efter att man tagit hänsyn till effekten av kroppsvikt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Upadacitinib var inte karcinogent i Sprague-Dawleyråttor efter exponering (baserat på AUC) på ungefär 4 och 10 gånger den kliniska dosen med 15 mg-tabletten, 2 och 5 gånger den kliniska dosen med 30 mg-tabletten och 1,7 och 4 gånger den kliniska dosen med 45 mg-tabletten hos hanar respektive honor, baserat på en 2 år lång karcinogenicitetsstudie. Upadacitinib var inte karcinogent i en 26 veckor lång karcinogenicitetsstudie i CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic transgena möss.

Upadacitinib var inte mutagent eller gentoxiskt baserat på resultat av in vitro- och in vivo-tester för genmutationer och kromosomavvikelser.

Upadacitinib hade ingen effekt på fertiliteten i han- eller honråttor vid exponering upp till ungefär 17 och 34 gånger MRHD (maximal rekommenderad human dos) med 45 mg-tabletten i hanar respektive honor, på AUC-basis i en fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie. Dosrelaterade ökningar i fetal resorption associerade med förlust av implantatet i denna fertilitetsstudie hos råttor kunde hänföras till utvecklings- och teratogena effekter av upadacitinib. Inga negativa effekter observerades vid exponeringar under klinisk exponering (baserat på AUC). Förlust av implantatet observerades vid exponeringar 9 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD med 45 mg-tabletten (baserat på AUC).

I djurstudier av embryofetal utveckling var upadacitinib teratogent hos både råtta och kanin. Upadacitinib resulterade i ökningar av skelettmissbildningar hos råttor vid 1,6, 0,8 och 0,6 gånger den kliniska exponeringen (AUC-baserad) vid doserna 15, 30 och 45 mg-tablett (MRHD). Hos kaniner observerades en ökad incidens av kardiovaskulära missbildningar vid 15, 7,6 och 6 gånger den kliniska exponeringen vid doserna 15, 30 och 45 mg-tablett (AUC-baserad).

Efter administrering av upadacitinib till lakterande råttor var koncentrationerna av upadacitinib i mjölk över tid generellt parallella med de i plasma, med ungefär 30-gånger högre exponering i mjölk i relation till moderns plasma. Ungefär 97 % av upadacitinibrelaterade ämnen i mjölk var modermolekylen, upadacitinib.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, Janus-associerat kinas (JAK)-hämmare, ATC-kod: L04AF03

Verkningsmekanism:

Upadacitinib är en selektiv och reversibel januskinas (JAK)-hämmare. Januskinaser är intracellulära enzymer som förmedlar signaler från cytokiner och tillväxtfaktorsignaler som är involverade i ett brett utbud av cellulära processer inklusive inflammation, hematopoes och immunfunktion. JAK-familjen består av fyra medlemmar, JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2 vilka arbetar parvis för att fosforylera och aktivera signaltransduktorer och transkriptionsaktivatorer (STAT). Denna fosforylering modulerar i sin tur genuttryck och cellulär funktion. JAK1 är nödvändig för inflammatorisk cytokinsignalering medan JAK2 är viktig för utvecklingen av röda blodkroppar och JAK3-signaleringen deltar i immunövervakning och lymfocytfunktion.

I humana cellulära analyser hämmar upadacitinib främst signalering via JAK1 eller JAK1/3 med funktionell selektivitet framför cytokinreceptorer som signalerar via par av JAK2.

Farmakodynamiska effekter

Hämning av IL-6-inducerad STAT3 och IL-7-inducerad STAT5 fosforylering

Lymfocyter

hsCRP

Hos patienter med reumatoid artrit var behandling med upadacitinib associerad med sänkningar från baslinjen av hsCRP-nivåmedelvärden redan vid vecka 1, vilket bibehölls vid fortsatt behandling.

Vaccinstudier

Klinisk effekt och säkerhet

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Klinisk respons

Andelen patienten som uppvisade behandlingssvar i vecka 12 och vecka 48 visas i tabell 4. Effekten överensstämde generellt med behandlingssvar hos vuxna patienter med reumatoid artrit.

Tabell 4 Klinisk respons

	Vecka 12 N=122	Vecka 48 N=122
Pediatrisk ACR70-respons^a	66,4 %	79,5 %
JADAS27-CRP-remission^b	23,0 %	43,4 %
Förkortningar: ^a Pediatrisk ACR70 = American College of Rheumatology Paediatric ≥ 70 % förbättring ^b JADAS27-CRP-remission = Juvenile Arthritis Disease Activity Score, 27 joints, C-reactive protein Remission; definierat som JADAS27-CRP ≤ 1 Resultat för alla effektmått rapporteras med Non-Responder Imputation.

Reumatoid artrit

I alla fas 3-studierna var effekten av 15 mg upadacitinib doserat en gång dagligen (QD) generellt lik den som observerades för 30 mg upadacitinib QD.

Tabell 5 Sammanfattning av kliniska studier

Studiens namn	Population (n)	Behandlingsarmar	Sammanfattning av de viktigaste resultatmåtten
SELECT-EARLY	MTX-naiva^a (947)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Monoterapi	Primärt effektmått: klinisk remission (DAS28-CRP) vid vecka 24 Låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) ACR50 Radiografisk progression (mTSS) Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS
SELECT-MONOTHERAPY	MTX-IR^b (648)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Monoterapi	Primärt effektmått: låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) vid vecka 14 Klinisk remission (DAS28-CRP) ACR20 Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS Morgonstelhet
SELECT-NEXT	csDMARD-IR^c (661)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo Bakgrundsbehandling med csDMARDs	Primärt effektmått: låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) vid vecka 12 Klinisk remission (DAS28-CRP) ACR20 Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS Låg sjukdomsaktivitet (CDAI) Morgonstelhet FACIT-F
SELECT-COMPARE	MTX-IR^d (1629)	Upadacitinib 15 mg Placebo Adalimumab 40 mg Bakgrundsbehandling med MTX	Primärt effektmått: klinisk remission (DAS28-CRP) vid vecka 12 Låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) ACR20 Låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) jämfört med adalimumab Radiografisk progression (mTSS) Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS Låg sjukdomsaktivitet (CDAI) Morgonstelhet FACIT-F
SELECT-BEYOND	bDMARD-IR^e (499)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo Bakgrundsbehandling med csDMARDs	Primärt effektmått: låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) vid vecka 12 ACR20 Fysisk funktion (HAQ-DI) SF-36 PCS
Förkortningar: ACR20 (eller 50) = American College of Rheumatology ≥20 % (eller ≥50 %) förbättring; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug, CRP = C-Reactive Protein, DAS28 = Disease Activity Score 28 leder, mTSS = modified Total Sharp Score, csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, CDAI = Clinical Disease Activity Index, FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar), MTX = metotrexat, n = randomiserat antal ^a. patienter var behandlingsnaiva för MTX eller fått som högst 3 veckodoser MTX ^b patienter med otillräckligt behandlingssvar på MTX ^c patienter med otillräckligt behandlingssvar på csDMARDs; patienter med tidigare exponering för som mest en bDMARD fick delta (upp till 20 % av totala antalet patienter) om de hade antingen begränsad exponering (<3 månader) eller varit tvungna att avbryta bDMARD-behandlingen på grund av intolerans ^d patienter med otillräckligt behandlingssvar på MTX; patienter med tidigare exponering för som mest en bDMARD (förutom adalimumab) fick delta (upp till 20 % av totala antalet patienter i studien) om de antingen hade begränsad exponering (<3 månader) eller varit tvungna att avsluta bDMARD på grund av intolerans ^e patienter med otillräckligt behandlingssvar eller intolerans mot minst en bDMARD

Klinisk respons

Remission och låg sjukdomsaktivitet

ACR-respons

Tabell 6 Respons och remission

Studie	SELECT EARLY MTX-Naiva		SELECT MONO MTX-IR		SELECT NEXT csDMARD-IR		SELECT COMPARE MTX-IR			SELECT BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Vecka
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% av patienter)
12^a/14^b	28	53^g	19	45^e	17	48^e	14	45^e,h	29	14	43^e
24^c/26^d	32	60^f					18	55^g,h	39
48	39	59^g						50^h	35
CR DAS28-CRP <2,6 (% av patienter)
12^a/14^b	14	36^g	8	28^e	10	31^e	6	29^e,h	18	9	29^g
24^c/26^d	18	48^e					9	41^g,h	27
48	29	49^g						38ⁱ	28
ACR20 (% av patienter)
12^a/14^b	54	76^g	41	68^e	36	64^e	36	71^e,j	63	28	65^e
24^c/26^d	59	79^g					36	67^g,i	57
48	57	74^g						65ⁱ	54
ACR50 (% av patienter)
12^a/14^b	28	52^g	15	42^g	15	38^g	15	45^g,h	29	12	34^g
24^c/26^d	33	60^e					21	54^g,h	42
48	43	63^g						49ⁱ	40
ACR70 (% av patienter)
12^a/14^b	14	32^g	3	23^g	6	21^g	5	25^g,h	13	7	12
24^c/26^d	18	44^g					10	35^g,h	23
48	29	51^g						36^h	23
CDAI ≤10 (% av patienter)
12^a/14^b	30	46^g	25	35^l	19	40^e	16	40^e,h	30	14	32^g
24^c/26^d	38	56^g					22	53^g,h	38
48	43	60^g						47^h	34
Förkortningar: ACR20 (eller 50 eller 70) = American College of Rheumatology ≥ 20% (eller ≥ 50% eller ≥ 70%) förbättring; ADA = adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = Clinical Remission; CRP = C-Reactive Protein, DAS28 = Disease Activity Score 28 leder; IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar); LDA = Low Disease Activity; MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib ^a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND ^b SELECT-MONOTHERAPY ^c SELECT-EARLY ^d SELECT-COMPARE ^e justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^f justerat för multiplicitet p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^g nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^h nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med adalimumab ⁱ nominellt p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med adalimumab ^j nominellt p ≤ 0,05 upadacitinib jämfört med adalimumab ^k nominellt p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med placebo eller adalimumab ^l nominellt p < 0,05 upadacitinib jämfört med placebo Obs: Vecka 48-data är hämtad från analyser av Full Analysis Set (FAS) av randomiserade grupper där Non-Responder Imputation användes

Radiografisk respons

Tabell 7 Radiografiska förändringar

Studie	SELECT EARLY MTX-Naiva			SELECT COMPARE MTX-IR
Behandlingsgrupp	MTX	UPA 15 mg		PBO^a	UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modified Total Sharp Score, genomsnittlig förändring från baslinjen
Vecka 24^b/26^c	0,7		0,1^f	0,9	0,2^g	0,1
Vecka 48	1,0		0,03^e	1,7	0,3^e	0,4
Andel patienter utan radiografisk progression^d
Vecka 24^b/26^c	77,7		87,5^f	76,0	83,5^f	86,8
Vecka 48	74,3		89,9^e	74,1	86,4^e	87,9
Förkortningar: ADA = adalimumab; IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar); MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA= upadacitinib ^a all placebodata vid vecka 48 härledda genom linjär extrapolering ^b SELECT-EARLY ^c SELECT-COMPARE ^d ingen progression definierad som förändring i mTSS ≤ 0 ^e nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^f justerat för multiplicitet p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat ^g justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller metotrexat

Respons avseende fysisk funktion och hälsorelaterat resultat

Tabell 8 Medelförändring i HAQ-DI^a,b från baslinjen

Studie	SELECT EARLY MTX-naiva		SELECT MONO MTX-IR		SELECT NEXT csDMARD-IR		SELECT COMPARE MTX-IR			SELECT BEYOND BIO-IR
Behandlingsgrupp	MTX	UPA 15mg	MTX	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	PBO	UPA 15mg	ADA 40mg	PBO	UPA 15mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Baslinje-värde, medel	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Vecka 12^c/14^d	-0,5	-0,8^h	-0,3	-0,7^g	-0,3	-0,6^g	-0,3	-0,6^g,i	-0,5	-0,2	-0,4^g
Vecka 24^e/26^f	-0,6	-0,9^g					-0,3	-0,7^h,i	-0,6
Förkortningar: ADA = adalimumab; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = inadequate responder (patient med otillräckligt behandlingssvar); MTX = metotrexat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib ^a data anges som medelvärde ^b Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bästa, 3 = värsta; 20 frågor; 8 kategorier: klädsel och skötsel, uppstigning, matintag, gång, hygien, räckvidd, grepp och aktiviteter. ^c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND ^d SELECT-MONOTHERAPY ^e SELECT-EARLY ^f SELECT-COMPARE ^g justerat för multiplicitet p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller MTX ^h nominellt p ≤ 0,001 upadacitinib jämfört med placebo eller MTX ⁱ nominellt p ≤ 0,01 upadacitinib jämfört med adalimumab

Pediatrisk population

5.2Farmakokinetiska egenskaper

RINVOQ-tabletter och RINVOQ oral lösning är inte bioekvivalenta. Därför är de två beredningsformerna inte utbytbara baserat på milligram (se avsnitt 4.2).

Absorption

Distribution

Upadacitinib är bundet till plasmaproteiner till 52 %. Upadacitinib fördelas lika i plasma och blodceller, indikerat av en blod/plasma-kvot på 1,0.

Biotransformation

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Upadacitinib var inte mutagent eller gentoxiskt baserat på resultat av in vitro- och in vivo-tester för genmutationer och kromosomavvikelser.

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Den orala lösningen kommer i HDPE-flaskor med ett barnsäkert lock.

Varje flaska innehåller 180 ml lösning. Flaskan är förpackad i en kartong med en intryckbar flaskadapter och en oral doseringsspruta på 10 ml med markeringar vid varje ml.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

citronsyra, vattenfri

renat vatten

natriumbensoat

natriumcitrat, dihydrat

sukralos

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

Kassera återstående oral lösning 60 dagar efter att flaskan öppnats för första gången.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Den orala lösningen kommer i HDPE-flaskor med ett barnsäkert lock.

Varje flaska innehåller 180 ml lösning. Flaskan är förpackad i en kartong med en intryckbar flaskadapter och en oral doseringsspruta på 10 ml med markeringar vid varje ml.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Upadacitinib ska inte påbörjas hos patienter med en aktiv, allvarlig infektion inklusive lokala infektioner (se avsnitt 4.3).

Överväg risken och nyttan med behandlingen innan upadacitinib ges till patienter:

med kronisk eller återkommande infektion
som har exponerats för tuberkulos
med en historia av allvarlig eller opportunistisk infektion
som har vistats eller rest i områden med endemisk tuberkulos eller endemisk svampinfektion; eller
med underliggande tillstånd som kan göra dem mottagliga för infektioner.

En högre frekvens av allvarliga infektioner observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg.

Konsultation med läkare specialiserad på behandling av TB rekommenderas inför beslutet om huruvida behandling av tuberkulos är lämplig för den enskilda patienten.

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på TB, inklusive patienter som testade negativt för latent TB innan påbörjad behandling.

Lymfom och andra maligniteter har rapporterats hos patienter som får JAK-hämmare, inklusive upadacitinib.

En högre frekvens av maligniteter observerades med upadacitinib 30 mg jämfört med upadacitinib 15 mg.

Hudcancer av icke-melanom typ (NMSC- Non-melanoma skin cancer)

Hematologiska avvikelser

Gastrointestinal perforation

Divertikulit och gastrointestinal perforation har rapporteras i kliniska prövningar och från klinisk erfarenhet efter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.8).

Allvarliga kardiovaskulära händelser

MACE-händelser observerades i kliniska studier med upadacitinib.

Förhöjda levertransaminaser

Behandling med upadacitinib associerades med ökad incidens för förhöjda leverenzymer jämfört med placebo (se avsnitt 4.8).

Om ökningar i ALAT eller ASAT observeras under patientens rutinbesök och läkemedelsinducerad leverskada misstänks ska behandling med upadacitinib avbrytas tills den diagnosen är utesluten.

Venös tromboembolism

Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) observerades i kliniska prövningar med upadacitinib.

I en stor randomiserad aktivt kontrollerad studie med tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit som är 50 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor observerades en dosberoende högre frekvens av VTE inklusive DVT och LE med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Retinal venocklusion

Överkänslighetsreaktioner

Hypoglykemi hos patienter som behandlas för diabetes

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 0,3 mg natriumbensoat i varje ml.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

och AUC med ungefär 50 % respektive 60 %. Patienter ska övervakas för förändringar i sjukdomsaktivitet om upadacitinib administreras samtidigt med starka CYP3A4-inducerare.

Metotrexat och pH-modifierande läkemedel (t.ex. antacida eller protonpumphämmare) har ingen effekt på exponeringen för upadacitinib.

Möjlig inverkan av upadacitinib på andra läkemedels farmakokinetik

Upadacitinib har ingen relevant effekt på plasmaexponeringen av etinylestradiol, levonorgestrel, metotrexat eller läkemedel som är substrat för CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9- eller CYP2C19-metabolism.

Det är okänt om upadacitinib/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att upadacitinib utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Effekten av upadacitinib på fertiliteten hos människa har inte utvärderats. Djurstudier indikerar inga effekter avseende fertilitet (se avsnitt 5.3).

Säkerhetsprofilen för upadacitinib vid långtidsbehandling var generellt lik säkerhetsprofilen under den placebokontrollerade perioden för alla indikationer.

Tabell 3 Biverkningar

Organsystemklass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektioner (ÖLI) ^a	Bronkit^a,b Herpes zoster^a Herpes simplex^a Follikulit Influensa Urinvägsinfektion Lunginflammation^a,h	Oral candidiasis Divertikulit Sepsis
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Hudcancer av icke-melanom typ^f
Blodet och lymfsystemet		Anemi^a Neutropeni^a Lymfopeni
Immunsystemet		Nässelutslag^c,g	Allvarliga överkänslighetsreaktioner^a,e
Metabolism och nutrition		Hyperkolesterolemi^a,b Hyperlipidemi^a,b	Hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk^a,j Yrsel
Öron och balansorgan		Vertigo^a
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta
Magtarm-kanalen		Buksmärta^a Illamående	Gastrointestinal perforationⁱ
Hud och subkutan vävnad	Akne^a,c,d,g	Hudutslag^a
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Missfärgad sädesvätska^l
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället		Trötthet Pyrexi Perifert ödem^a,k
Undersökningar		Förhöjt CK i blod Förhöjt ALAT^b Förhöjt ASAT^b Viktökning^g
^a presenteras som grupperad term. ^b i prövningar av atopisk dermatit var frekvensen av bronkit, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, förhöjt ALAT och förhöjt ASAT ”mindre vanliga”. ^c i prövningar av reumatisk sjukdom var frekvensen av akne ”vanliga” och frekvensen av nässelutslag ”mindre vanliga”. ^d i prövningar av ulcerös kolit var frekvensen av akne ”vanliga”. ^e allvarliga överkänslighetsreaktioner inkluderar anafylaktisk reaktion och angioödem. ^f de flesta händelserna rapporterades som basalcellskarcinom och skivepitelkarcinom i hud. ^g vid Crohns sjukdom var frekvensen av akne ”vanliga” och frekvensen av nässelutslag och viktökning ”mindre vanliga”. ^h lunginflammation vid Crohns sjukdom var ”vanliga” och ”mindre vanliga” för övriga indikationer. ⁱ frekvensen baseras på kliniska prövningar av Crohns sjukdom. ^j huvudvärk var ”mycket vanliga” i prövningen av jättecellsarterit. ^k frekvensen baseras på prövningen av jättecellsarterit. ^l rapporter om missfärgad sädesvätska, oftast blå och mer sällan grön, har förekommit hos främst patienter som behandlats med upadacitinib för ulcerös kolit eller Crohns sjukdom. Den kliniska betydelsen av missfärgad sädesvätska är okänd.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

Förhöjda levertransaminaser

Mönstret och incidensen för förhöjda ALAT/ASAT-värden var oförändrat över tid, även i långsiktiga förlängningsstudier.

Förhöjda lipidvärden

Totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % jämfört med 31 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo
LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % jämfört med 19 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo
HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % jämfört med 61 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo
Triglycerider ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % jämfört med 15 % i grupperna behandlade med 15 mg upadacitinib respektive placebo

Säkerhetsprofilen för patienter med aktiv axial spondylartrit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde med den säkerhetsprofil som observerats hos patienter med reumatoid artrit.

Jättecellsarterit (Giant Cell Arteritis, GCA)

Säkerhetsprofilen för patienter med jättecellsarterit behandlade med upadacitinib 15 mg överensstämde generellt med den kända säkerhetsprofilen för upadacitinib.

Allvarliga infektioner

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

Avvikande laboratorievärden

Den övergripande säkerhetsprofilen som observerades för patienter med ulcerös kolit överensstämde i huvudsak med den som observerats hos patienter med reumatoid artrit.

En högre frekvens av herpes zoster observerades med en induktionsbehandlingsperiod på 16 veckor jämfört med 8 veckor.

Opportunistiska infektioner (exklusive tuberkulos)

Gastrointestinal perforation

Avvikande laboratorievärden

Totalt kolesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % jämfört med 11 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo
LDL-kolesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % jämfört med 9 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo
HDL-kolesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % jämfört med 36 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo
Triglycerider ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % jämfört med 4 % i grupperna behandlade med upadacitinib 45 mg respektive placebo

Generellt överensstämde den säkerhetsprofil som observerades hos patienter med Crohns sjukdom som behandlades med upadacitinib med den kända säkerhetsprofilen för upadacitinib.

Allvarliga infektioner

Gastrointestinal perforation

Avvikande laboratorievärden

Inga data fanns tillgängliga för patienter i åldern 65 år och äldre med svår alopecia areata.

Pediatrisk population

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

RINVOQ, Oral lösning 1 mg/ml

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutisk indikation

4.2 Dosering och administreringssätt

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8 Biverkningar

4.9 Överdosering

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutisk indikation

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Produktresumé