Fass-vy Produktresumé Fass-text Bipacksedel Lagerstatus

Hos pediatriska patienter ≥ 6 år ska en dosökning till 125 mg en gång dagligen övervägas för optimering av svar (klinisk/radiologisk) efter 24 veckors behandling med 50 mg en gång dagligen. När en pediatrisk patient fyller 18 år ska en gradvis dosökning upp till 250 mg övervägas. Rekommenderade dosökningar per åldersgrupp listas i tabell 1.

Tabell 1 Rekommenderade dosnivåer för pediatrisk population (i åldern 2 till < 18 år)

Patientens ålder (år)	Initial dos	Dosökning
2 till < 6	50 mg en gång dagligen	Ej relevant
6 till < 18	50 mg en gång dagligen	125 mg en gång dagligen

Om en dos missas kan den tas omedelbart efter måltid om det gått mindre än 9 timmar sedan dosen normalt skulle tagits. Om det har gått mer än 9 timmar ska patienten hoppa över dosen den dagen. Nästa dag ska dosen tas vid ordinarie tidpunkt.

Om patienten kräks efter att ha tagit dosen ska patienten inte ta någon mer dos den dagen utan börja igen med doseringsschemat nästa dag vid ordinarie tidpunkt.

För att hantera svåra eller intolerabla biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning och/eller utsättning av Vijoice bli nödvändigt.

Rekommendationer om minskning av Vijoicedosen vid biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter listas i tabell 2.

Tabell 2 Rekommendationer om minskning av Vijoicedosen vid biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter

Åtgärd	Vijoicedos före dosreduktion	Reducerad Vijoicedos
Vuxna patienter
Första dosminskningen	250 mg en gång dagligen	125 mg en gång dagligen
Andra dosminskningen	125 mg en gång dagligen	50 mg en gång dagligen
Pediatriska patienter
Dosminskning	125 mg en gång dagligen	50 mg en gång dagligen
Dosminskning	50 mg en gång dagligen	Ej relevant

Vijoice ska sättas ut hos vuxna eller pediatriska patienter som inte tolererar 50 mg dagligen.

I tabellerna 3–6 sammanfattas rekommendationerna för behandlingsavbrott, dosminskning och utsättning av Vijoice för specifika läkemedelsbiverkningar. Behandlande läkares kliniska bedömning, inklusive bekräftelse av laboratorievärden när detta bedöms vara nödvändigt, ska vara vägledande för behandlingen av varje patient, baserat på den individuella nytta-riskbedömningen.

Konsultation med vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid övervägas och rekommenderas för patienter med prediabetes eller för de med fasteglukos (FG) > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/l, body mass index (BMI) ≥ 30 eller patienter ≥ 75 år.

Konsultation med endokrinolog eller vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid ske för patienter med diabetes.

Tabell 3 Dosändring och hantering av hyperglykemi

FG‑värden¹

Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter

Dosändring och hantering ska endast baseras på FG‑värden (plasma/blod)

Grad 1

> ULN*-160 mg/dl eller > ULN-8,9 mmol/l

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in eller intensifiera behandling med oral antidiabetika².

Grad 2

> 160–250 mg/dl eller > 8,9–13,9 mmol/l

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in eller intensifiera behandling med oral antidiabetika².

Vuxna patienter:

Om FG inte minskar till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar med lämplig oral antidiabetikabehandling^2,3 ska Vijoicedosen sänkas med 1 dosnivå, och specifika rekommendationer för FG-värdet ska följas.

Pediatriska patienter:

Om FG inte minskar till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar med lämplig oral antidiabetikabehandling^2,3 ska behandling med Vijoice avbrytas tills förbättring till grad ≤ 1; återuppta därefter behandling med Vijoice 50 mg, och följ specifika rekommendationer för FG-värdet.

Grad 3

> 250–500 mg/dl eller > 13,9–27,8 mmol/l

Avbryt behandlingen med Vijoice.

Sätt in eller intensifiera behandling med oral antidiabetika² och överväg ytterligare antidiabetikabehandling såsom insulin³ i 1–2 dagar tills hyperglykemin går tillbaka, såsom kliniskt indicerat.

Ge vätska intravenöst och överväg lämplig behandling (t.ex. intervention för elektrolyter/ketoacidos/hyperosmolära störningar).

Vuxna patienter:

Om FG sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling kan behandlingen med Vijoice återupptas med närmsta lägre dos.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling, rekommenderas konsultation med vårdpersonal med expertkunskaper om behandling av hyperglykemi.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar efter lämplig antidiabetikabehandling^2,3 ska Vijoice sättas ut permanent.

Pediatriska patienter:

Om FG sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling kan behandlingen med Vijoice återupptas vid dosen 50 mg.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling, rekommenderas konsultation med vårdpersonal med expertkunskaper om behandling av hyperglykemi för att besluta om behandlingen med Vijoice ska återupptas eller sättas ut permanent.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar efter lämplig antidiabetikabehandling^2,3 ska Vijoice sättas ut permanent.
Om hyperglykemi återkommer vid grad ≥ 3, överväg att sätta ut Vijoice permanent.

Grad 4

> 500 mg/dl eller > 27,8 mmol/l

Avbryt behandlingen med Vijoice.

Sätt in eller intensifiera lämplig behandling med antidiabetika^2,3 (ge vätska intravenöst och överväg lämplig behandling [t.ex. intervention för elektrolyter/ketoacidos/hyperosmolära störningar]), kontrollera FG igen inom 24 timmar och efter vad som är kliniskt indicerat.

Om FG sjunker till ≤ 500 mg/dl eller ≤ 27,8 mmol/l, följ de specifika rekommendationerna för FG‑värde för grad 3.
Om FG bekräftas vid > 500 mg/dl eller > 27,8 mmol/l ska Vijoice sättas ut permanent.

*ULN: övre normalgräns (upper limit of normal)

¹ Fasteglukos (FG)‑värden återspeglar hyperglykemigraderingen enligt CTCAE version 4.03 CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.

² Tillämpliga antidiabetika, såsom metformin hos patienter ≥ 10 år, SGLT2‑hämmare eller insulinsensibiliserande medel (som tiazolidindioner eller dipeptidylpeptidas-4-hämmare) hos vuxna patienter, ska sättas in och respektive förskrivningsinformation, inklusive lokala behandlingsriktlinjer för diabetes, ska konsulteras för rekommendationer om dosering och dostitrering.

³ Enligt rekommendationen i compassionate use‑programmet kan insulin användas i 1–2 dagar tills hyperglykemin går tillbaka. Detta bör inte vara nödvändigt i de flesta fall av alpelisib-inducerad hyperglykemi, med tanke på den korta halveringstiden för alpelisib och att man kan förvänta sig att glukosnivåerna kommer att normaliseras när behandlingen med Vijoice har avbrutits.

Administrering av oralt antihistamin kan övervägas som profylax när behandlingen med Vijoice sätts in. Dessutom rekommenderas antihistaminer för att hantera symtomen på hudutslag.

Topikal behandling med kortikosteroider ska sättas in vid de första tecknen på hudutslag, och systemiska kortikosteroider ska övervägas för måttliga till svåra hudutslag. Baserat på hudutslagens svårighetsgrad kan behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Vijoice behövas enligt riktlinjerna i tabell 4. Om en svår hudreaktion (SCAR) konstateras ska Vijoice sättas ut permanent (se avsnitt 4.4).

Tabell 4 Dosändring och hantering av hudutslag

Grad¹

Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter²

Alla grader

Konsultation med hudläkare ska alltid övervägas.

Grad 1

(< 10 % BSA* med aktiv hudtoxicitet)

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in topikal kortikosteroidbehandling.

Överväg att lägga till oral antihistaminbehandling för symtomhantering.

Om pågående hudutslag inte förbättras inom 28 dagar av lämplig behandling, lägg till en systemisk kortikosteroid i lågdos.

Grad 2

(10–30 % BSA med aktiv hudtoxicitet)

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in eller intensifiera topikal kortikosteroidbehandling och oral antihistaminbehandling.

Överväg behandling med låg dos systemisk kortikosteroid.

Om hudutslaget förbättras till grad ≤ 1 inom 10 dagar kan den systemiska kortikosteroiden sättas ut.

Grad 3 (t.ex. svåra hudutslag som inte svarar på läkemedelsbehandling)

(> 30 % BSA med aktiv hudtoxicitet)

Avbryt behandlingen med Vijoice och sätt in eller intensifiera topikal/systemisk kortikosteroidbehandling och oral antihistaminbehandling.

Vuxna patienter:

Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta Vijoice igen med närmsta lägre dos.

Pediatriska patienter:

Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg med fortsatt oral antihistaminbehandling eller sätt ut Vijoice permanent.
Sätt ut Vijoice permanent om:

antihistaminbehandling pågick vid debuten av hudutslagen och antihistamindosen inte kan ökas
hudutslag återkommer vid grad ≥ 3

Grad 4 (t.ex. svåra bullösa hudtillstånd, blåsbildning eller exfoliering av huden)

(alla % BSA förknippade med omfattande superinfektion, med indikation för intravenös antibiotika; livshotande konsekvenser)

Sätt ut Vijoice permanent.

*BSA: kroppsyta (body surface area)

¹ Gradering enligt CTCAE version 5.0.

² Antihistaminer som administreras före debut av hudutslag kan minska incidensen och svårighetsgraden av utslagen.

Hos pediatriska patienter ska konsultation med en läkare med erfarenhet av behandling av gastrointestinala sjukdomar övervägas.

Tabell 5 Dosändring och hantering av diarré eller kolit

Grad¹	Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter
Grad 1	Ingen dosjustering av Vijoice krävs. Sätt in lämplig medicinsk behandling och övervaka såsom kliniskt indicerat.
Grad 2	Avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1, återuppta sedan behandlingen med samma dos av Vijoice. Sätt in eller intensifiera lämplig medicinsk behandling och övervaka såsom kliniskt indicerat. Vuxna patienter²: Vid återkommande grad ≥ 2, avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1; återuppta sedan behandlingen med närmsta lägre dos. Pediatriska patienter²: Vid återkommande grad ≥ 2, avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1; återuppta sedan behandlingen vid dosen 50 mg
Grad 3	Avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1. Sätt in eller intensifiera lämplig medicinsk behandling och övervaka såsom kliniskt indicerat. Vuxna patienter^2,3: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta Vijoice med närmsta lägre dos. Pediatriska patienter^2,3: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg eller sätt ut Vijoice permanent. Vid återkommande grad ≥ 3, överväg att sätta ut Vijoice permanent.
Grad 4	Sätt ut Vijoice permanent³.
¹ Gradering enligt CTCAE version 5.0. ² För kolit grad 2 och 3, överväg ytterligare behandling såsom steroider. ³ För diarré grad 3 och 4 ska patienter hanteras enligt lokal vårdstandard, inklusive elektrolytövervakning, administrering av antiemetika och läkemedel mot diarré och/eller vätskeersättning och elektrolyttillskott, såsom kliniskt indicerat.

Tabell 6 Dosändring och hantering vid övriga toxiciteter (förutom hyperglykemi, hudutslag och diarré eller kolit)

Grad¹	Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter
Grad 1 eller 2	Ingen dosjustering av Vijoice krävs. Sätt in lämplig läkemedelsbehandling och övervaka såsom kliniskt indicerat^2,3,4,5.
Grad 3	Avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1. Vuxna patienter^2,3: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta Vijoice med närmsta lägre dos. Pediatriska patienter^4,5: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg eller sätt ut Vijoice permanent. Vid återkommande biverkning av grad ≥ 3, överväg att sätta ut Vijoice permanent. Överväg att konsultera en läkare med specialkompetens inom området för de berörda biverkningarna.
Grad 4	Sätt ut Vijoice permanent.
¹ Gradering enligt CTCAE version 5.0 ² Vid grad 2 stegring av totalbilirubin hos vuxna patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills återhämtning skett till grad ≤ 1. Om förbättring sker inom ≤ 14 dagar, återuppta behandlingen med samma dos. Om förbättring sker vid > 14 dagar, återuppta Vijoice vid närmsta lägre dos. ³ Vid pankreatit av grad 2 och 3 hos vuxna patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills förbättring skett till grad ≤ 1, återuppta sedan behandlingen med närmsta lägre dos. Endast en dosminskning är tillåten. Om toxiciteten återkommer, sätt ut Vijoice permanent. ⁴ Vid grad 2 stegring av totalbilirubin hos pediatriska patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills återhämtning skett till grad ≤ 1. Om förbättring sker inom ≤ 14 dagar, återuppta behandlingen med samma dos. Om förbättring sker vid > 14 dagar, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg (hos patienter som står på Vijoice 125 mg eller 50 mg). ⁵ Vid pankreatit av grad 2 och 3 hos pediatriska patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills förbättring skett till grad ≤ 1 och återuppta sedan behandlingen med Vijoice vid dosen 50 mg. Om toxiciteten återkommer, sätt ut Vijoice permanent.

Särskilda populationer

Ingen dosjustering krävs för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2). Försiktighet ska iakttas hos denna population då inga kliniska data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en studie av nedsatt leverfunktion där vuxna deltagare med normal eller nedsatt leverfunktion deltog, behövs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A, B respektive C) (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av vuxna patienter med cancer och vuxna och pediatriska patienter med PROS behöver dosen inte justeras för patienter med lätt (eGFR 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60 till < 90 ml/min) eller måttligt (eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Försiktighet ska iakttas för patienter med svår (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²) njurfunktionsnedsättning då erfarenhet av alpelisib i denna population saknas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vijoice för barn under 2 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Vijoice är avsett för oral användning. Det ska tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag (se avsnitt 5.2).

Tabletterna ska sväljas hela (de får inte tuggas eller delas innan de sväljs) eller administreras som en oral suspension till patienter som inte kan svälja tabletter (se avsnitt 6.6).

Vijoice‑tabletter som är söndriga, spruckna eller på annat vis inte intakta när blistret öppnas ska inte användas.

Till patienter som inte kan svälja kan Vijoice administreras via en sond. De filmdragerade tabletterna ska beredas som en suspension och administreras via en nasogastrisk sond av silikon eller polyuretan (diameter 5–12 Fr) eller via en gastrisk sond av silikon (diameter 12–24 Fr) (se avsnitt 6.6).

Alternativ läkemedelsform

Vijoice finns också tillgängligt som 50 mg granulat i dospåse. Vijoice granulat ska endast användas för att uppnå dosen 50 mg; fler dospåsar än en ska inte användas på en gång, och patienten ska inte heller ges enbart en del av innehållet i dospåsen.

Se produktresumén för Vijoice 50 mg granulat i dospåse.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)

Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem) som visar sig genom symtom som inkluderar, men inte är begränsade till, dyspné, rodnad, hudutslag, feber eller takykardi, har förekommit hos patienter som behandlats med Vijoice (se avsnitt 4.8). Vijoice ska sättas ut permanent och inte återinsättas hos patienter med allvarliga överkänslighetsreaktioner. Lämplig behandling ska sättas in utan dröjsmål.

Svåra hudreaktioner (SCAR)

Svåra hudreaktioner, inklusive Stevens‑Johnsons syndrom (SJS), erythema multiforme (EM), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), har rapporterats hos vuxna patienter som fått alpelisib för behandling av cancer och kan förekomma hos patienter som behandlas med Vijoice.

Behandling ska inte inledas hos patienter med en historik av svåra hudreaktioner.

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på svåra hudreaktioner (t.ex. prodromalstadium med feber, influensaliknande symtom, slemhinnelesioner eller progressivt hudutslag). Om tecken eller symtom på svåra hudreaktioner föreligger ska behandlingsuppehåll göras med Vijoice tills reaktionens etiologi har fastställts. Konsultation med en hudläkare rekommenderas.

Om en svår hudreaktion bekräftas ska Vijoice sättas ut permanent. Vijoice ska inte återinsättas hos patienter som tidigare har haft svåra hudreaktioner. Om en svår hudreaktion inte fastställs kan det krävas dosändringar av Vijoice, behandling med lokala eller systemiska kortikosteroider eller oral antihistaminbehandling enligt riktlinjerna i tabell 4 (se avsnitt 4.2).

Hyperglykemi

Svår hyperglykemi, i vissa fall associerat med hyperglykemiskt hyperosmolärt non-ketotiskt syndrom (HHNKS), har förekommit hos patienter som behandlats med Vijoice (se avsnitt 4.8). Fall av ketoacidos med dödlig utgång har förekommit hos patienter som fått alpelisib för behandling av cancer.

Diabetes och prediabetes-status vid baseline, BMI ≥ 30 vid baseline och en ålder på ≥ 75 år vid baseline har visat sig vara riskfaktorer för hyperglykemi hos patienter som fått alpelisib för behandling av cancer.

Eftersom hyperglykemi kan ha ett snabbt förlopp efter att behandlingen påbörjats rekommenderas täta egenkontroller under de första 4 veckorna och i synnerhet under de första 2 veckorna av behandlingen, såsom kliniskt indicerat. Ett särskilt schema för övervakning av FG rekommenderas i tabell 7.

Alla patienter ska få råd om livsstilsförändringar som kan reducera hyperglykemin (t.ex. kostrestriktioner och fysisk aktivitet).

Tabell 7 Schema för kontroll av fasteglukos (FG)

	Rekommenderat schema för övervakning av FG*- och HbA1c-värden hos alla patienter som behandlas med Vijoice		Rekommenderat schema för övervakning av FG- och HbA1c‑värden hos patienter med diabetes, prediabetes, BMI ≥ 30 eller ålder ≥ 75 år som behandlas med Vijoice
Vid screening, innan behandling med Vijoice inleds	Mät FG, HbA1c och optimera patientens blodglukosnivå (se tabell 3)
Efter inledning av behandling med Vijoice	Kontrollera/egenkontrollera FG minst en gång i veckan under de första 2 veckorna, sedan minst en gång var 4:e vecka, och efter vad som är kliniskt indicerat, enligt anvisningar från vårdpersonal¹.	Kontrollera/egenkontrollera FG mer frekvent i minst 2 veckor. Fortsätt sedan övervaka FG så ofta som det behövs för att hantera hyperglykemi enligt anvisningar från vårdpersonal¹.
	HbA1c ska kontrolleras var 3:e månad såsom kliniskt indicerat.
Om hyperglykemi utvecklas efter inledning av behandling med Vijoice	Regelbunden övervakning av FG enligt lokal vårdstandard och minst tills dess att FG sjunker till normala nivåer.
	Under behandling med antidiabetika, fortsätt kontrollera FG minst en gång i veckan i 8 veckor, följt av en gång varannan vecka, och övervaka FG enligt anvisning från vårdpersonal med expertkunskaper om behandling av hyperglykemi.
*FG: Fasteglukos ¹ All kontroll av glukos ska utföras enligt läkarens bedömning och såsom kliniskt indicerat.

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, behov av att kissa oftare än vanligt eller större volymer urin än vanligt, ökad aptit med viktnedgång).

Säkerheten av Vijoice hos patienter med typ 1- och okontrollerad typ 2-diabetes har inte fastställts. Patienter med en historik med diabetes mellitus kan behöva intensifierad behandling mot diabetes och ska övervakas noga.

Baserat på hyperglykemins svårighetsgrad kan det behövas behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Vijoice enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.2).

Pneumonit

Pneumonit, inklusive allvarliga fall av pneumonit/akut interstitiell lungsjukdom, har förekommit hos vuxna patienter som fått alpelisib för behandling av cancer och kan förekomma hos patienter som behandlas med Vijoice. Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna. För patienter med symtom i andningsvägarna, nya eller förvärrade, eller patienter som misstänks ha utvecklat pneumonit ska behandlingen med Vijoice omedelbart avbrytas. Dessa patienter ska utvärderas för pneumonit. Diagnosen icke-infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, hosta, dyspné eller interstitiella infiltrat vid röntgenundersökning samt där infektiösa, neoplastiska och andra orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vijoice ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad pneumonit.

Diarré eller kolit

Svår diarré och dess kliniska konsekvenser som uttorkning och akut njurskada, liksom kolit, har förekommit hos vuxna patienter som fått alpelisib för behandling av cancer och kan förekomma hos patienter som behandlas med Vijoice.

Patienter ska övervakas med avseende på diarré och andra symtom på kolit, såsom buksmärtor och slem eller blod i avföringen. Baserat på diarréns eller kolitens svårighetsgrad kan doseringsuppehåll, minskning av dosen eller utsättning av Vijoice krävas enligt beskrivning i tabell 5 (se avsnitt 4.2).

Patienter ska rådas att starta behandling mot diarré, öka vätskeintaget och meddela läkare om diarré eller andra symtom på kolit uppkommer under behandling med Vijoice. Patienter med kolit kan behöva ytterligare behandling, såsom enteralt verkande och/eller systemiska steroider.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandling med alpelisib och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen med alpelisib. Eftersom det för närvarande är okänt om alpelisib kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel, ska kvinnor som använder hormonella preventivmedel även använda en barriärmetod (se avsnitt 4.6).

Manliga patienter med partner som är gravida, kan vara gravida eller som skulle kunna bli gravida ska använda kondom vid samlag under behandling med alpelisib och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen med alpelisib (se avsnitt 4.6).

Pediatrisk population

De långsiktiga effekterna av Vijoice på tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter med PROS i åldern 2 till < 18 år är inte kända.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av alpelisib

Bröstcancerresistensprotein (BCRP)‑hämmare

Alpelisib är ett substrat för BCRP in vitro. BCRP deltar i den hepatobiliära exporten och den intestinala sekretionen av alpelisib, och följaktligen kan hämning av BCRP i levern och tarmen under eliminering leda till ökad systemisk exponering av alpelisib. Därför rekommenderas försiktighet och övervakning för toxicitet vid samtidig behandling med hämmare av BCRP (t.ex. ciklosporin).

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av alpelisib

Syrareducerande medel

Vid samtidig administrering av H2-receptorantagonisten ranitidin och en oral engångsdos på 300 mg alpelisib (rekommenderad dos vid behandling av cancer) resulterade i en något minskad biotillgänglighet av alpelisib samt minskning av den totala exponeringen av alpelisib. I samband med en måltid med lågt innehåll av fett och energi (LFLC) minskade AUC_inf med i genomsnitt 21 % och C_max med 36 % vid samadministrering med ranitidin. I frånvaro av föda var effekten tydligare, med en minskning på 30 % av AUC_inf och på 51 % av C_max tillsammans med ranitidin jämfört med fastande utan samadministrering med ranitidin. Populationsfarmakokinetisk analys visade ingen signifikant effekt på alpelisibs farmakokinetik av samadministrering med syrareducerande läkemedel, inklusive protonpumpshämmare, H2‑receptorantagonister och antacida. Därför kan alpelisib administreras tillsammans med syrareducerande medel, förutsatt att alpelisib tas omedelbart efter föda (se avsnitt 4.2).

CYP3A4‑inducerare

Administrering en gång dagligen av 600 mg rifampicin (en stark CYP3A4-inducerare) i 7 dagar följt av samtidig administrering med en oral engångsdos på 300 mg alpelisib på dag 8, minskade alpelisibs C_max med 38 % och AUC med 57 % hos friska vuxna (N = 25). Samtidig administrering av rifampicin 600 mg en gång dagligen i 15 dagar med alpelisib 300 mg en gång dagligen från dag 8 till dag 15 minskade alpelisibs C_max vid steady-state med 59 % och AUC med 74 %.

Samtidig administrering med en stark CYP3A4-inducerare minskar alpelisibs AUC, vilket kan minska alpelisibs effekt. Samtidig administrering av alpelisib med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin, johannesört [Hypericum perforatum]) bör undvikas och val av ett alternativt samtidigt givet läkemedel, med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4, bör övervägas.

Läkemedel vars plasmakoncentration kan förändras av alpelisib

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2B6‑substrat

Ingen dosjustering krävs vid samadministrering av alpelisib med CYP3A4-substrat (t.ex. everolimus, midazolam), CYP2C8-substrat (t.ex. repaglinid), CYP2C9-substrat (t.ex. warfarin) eller CYP2C19‑substrat (t.ex. omeprazol). För CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion) observerades ingen relevant förändring i exponering vid samadministrering med alpelisib men resultaten bör tolkas med försiktighet då begränsad data finns tillgänglig (se avsnitt 5.2).

I en läkemedelsinteraktionsstudie där alpelisib samadministrerades med everolimus, ett känsligt CYP3A4‑substrat, bekräftades att det inte föreligger några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner (minskning av AUC med 11,2 %) mellan alpelisib och CYP3A4-substrat. Ingen förändring av exponeringen för everolimus observerades vid alpelisibdoser från 250 till 300 mg.

Hos friska studiedeltagare ökade samadministrering av CYP2C9-substrat (S-warfarin) med alpelisib S‑warfarinexponeringen med i genomsnitt 34 % och 19 % för AUC_inf respektive C_max, jämfört med administrering med enbart S‑warfarin, vilket indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.

Substanser som är substrat för transportörer

In vitro-utvärderingar indikerade att alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) har en potential att hämma aktiviteterna för OAT3-läkemedelstransportörer och intestinalt BCRP och P-gp. Alpelisib ska användas med försiktighet i kombination med känsliga substrat för dessa transportörer som uppvisar ett smalt terapeutiskt index eftersom alpelisib kan öka den systemiska exponeringen för dessa substrat.

Hormonella preventivmedel

Inga kliniska studier för att bedöma potentialen för läkemedelsinteraktioner mellan alpelisib och hormonella preventivmedel har genomförts.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna friska frivilliga och cancerpatienter (se avsnitt 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 1 vecka efter avslutad behandling. Eftersom det för närvarande är okänt om alpelisib kan minska effekten av systemiskt verkande hormonella preventivmedel, ska kvinnor som använder hormonella preventivmedel även använda en barriärmetod.

Manliga patienter med partner som är gravida, kan vara gravida eller som skulle kunna bli gravida ska använda kondom vid samlag under behandling med Vijoice och i minst 1 vecka efter att de slutat med behandlingen.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av alpelisib hos gravida kvinnor. Verkningsmekanismen för alpelisib tyder dock på en risk för medfödd missbildning. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Vijoice skall endast användas under graviditet då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med alpelisib.

Kvinnor som kan bli gravida ska graviditetstestas innan behandlingen med Vijoice börjar.

Amning

Det är okänt om alpelisib utsöndras i bröstmjölk.

Kvinnor ska inte amma under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av Vijoice på grund av potentialen för allvarliga biverkningar hos barn som ammas.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om alpelisibs effekt på fertiliteten. Baserat på studier av toxicitet och fertilitet vid upprepad dosering hos djur kan alpelisib försämra fertiliteten hos män och kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vijoice har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och dimsyn har förekommit hos vuxna patienter som behandlats med alpelisib mot cancer och kan förekomma hos patienter som behandlas med Vijoice. Patienterna ska informeras om att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig trötta eller ser suddigt under behandlingen.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Hos vuxna patienter som rekryterats till de retrospektiva journalgranskningsstudierna var de vanligaste biverkningarna (alla grader) hyperglykemi (27,8 %), diarré (27,8 %), huvudvärk (22,2 %), stomatit (16,7 %), alopeci (16,7 %), dermatit (16,7 %), torr hud (16,7 %) och illamående (11,1 %). Biverkningar av grad 3–4 utgjordes av lågt fosfatvärde i blodet (11,1 %), uttorkning (5,6 %), förhöjt blodkreatinin (5,6 %) och förhöjt glukos (5,6 %). Allvarliga biverkningar (alla grader) innefattade uttorkning (5,6 %) och hyperglykemi (5,6 %). Biverkningen alopeci (alla grader) ledde till dosminskning (5,6 %). Biverkningar som ledde till behandlingsavbrott (alla grader) var kräkningar (5,6 %), illamående (5,6 %), torra slemhinnor (5,6 %) och huvudvärk (5,6 %).

Hos pediatriska patienter som rekryterats till de retrospektiva journalgranskningsstudierna var de vanligaste biverkningarna (alla grader) stomatit (23,1 %) och diarré (12,8 %). Inga biverkningar av grad 3–4 rapporterades. Allvarliga biverkningar (alla grader) var kräkningar (2,6 %) och uttorkning (2,6 %). Biverkningar som ledde till behandlingsavbrott (alla grader) var kräkningar (2,6 %) och uttorkning (2,6 %).

De vanligaste biverkningarna (alla grader) hos pediatriska patienter som rekryterats till den kliniska interventionsstudien i fas II var buksmärta (33,7 %), huvudvärk (30,3 %), diarré (28,1 %) och kräkningar (24,7 %). Biverkningar av grad 3–4 var förhöjt lipas (3,4 %), minskad aptit (1,1 %) och diarré (1,1 %). Allvarliga biverkningar (alla grader) var diarré (1,1 %), huvudvärk (1,1 %) och hudutslag (1,1 %). Behandlingsavbrott på grund av en biverkning inträffade hos 9,0 % av patienterna; de vanligaste biverkningarna som krävde behandlingsavbrott var kräkningar (2,2 %), hudutslag (2,2 %) och diarré (2,2 %). Biverkningar som ledde till permanent utsättning (alla grader) var alopeci (2,2 %) och minskad aptit (1,1 %).

Tabell över biverkningar

Listan över biverkningar är baserad på data från retrospektiva journalgranskningsstudier av 18 vuxna och 39 pediatriska patienter som fick behandling med alpelisib i ett compassionate use-program med en initial startdos om 250 mg hos vuxna patienter och 50 mg hos pediatriska patienter. Mediandurationen av exponeringen var 42 månader (intervall: 3,4 till 74,8 månader). Listan över biverkningar är också baserad på data från en klinisk interventionsstudie i fas II med 89 pediatriska patienter (varav 82 patienter i åldern 6 till < 18 år och 7 patienter i åldern 2 till < 6 år) som fick behandling med alpelisib. Startdosen var 50 mg och mediandurationen av exponeringen var cirka 30 månader. Inom varje organsystemklass rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baseras dessutom på följande princip: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 8 Biverkningar observerade hos patienter som fick Vijoice

Biverkningar	Sammanslagna data från de retrospektiva perioderna i EPIK-P1 och EPIK-P3*		EPIK-P2¹	Högsta frekvenskategori (vuxna och pediatriska patienter)
	Vuxna patienter N = 18	Pediatriska patienter N = 39	Pediatriska patienter N = 89
	Alla grader n (%)	Alla grader n (%)	Alla grader n (%)
Immunsystemet
Överkänslighet^#	-	-	-	Vanliga
Metabolism och nutrition
Hyperglykemi²	5 (27,8)	3 (7,7)	6 (6,7)	Mycket vanliga
Minskad aptit	1 (5,6)	0	10 (11,2)	Mycket vanliga
Uttorkning	1 (5,6)	1 (2,6)	-	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	4 (22,2)	0	27 (30,3)	Mycket vanliga
Magtarmkanalen
Diarré	5 (27,8)	5 (12,8)	25 (28,1)	Mycket vanliga
Kräkningar	1 (5,6)	1 (2,6)	22 (24,7)	Mycket vanliga
Stomatit	3 (16,7)	9 (23,1)	17 (19,1)	Mycket vanliga
Illamående	2 (11,1)	1 (2,6)	15 (16,9)	Mycket vanliga
Buksmärta	1 (5,6)	0	30 (33,7)	Mycket vanliga
Hud och subkutan vävnad
Hudutslag³	-	-	10 (11,2)	Mycket vanliga
Dermatit⁴	3 (16,7)	1 (2,6)	12 (13,5)	Mycket vanliga
Torr hud	3 (16,7)	2 (5,1)	3 (3,4)	Mycket vanliga
Alopeci	3 (16,7)	0	11 (12,4)	Mycket vanliga
Akne⁵	1 (5,6)	0	4 (4,5)	Vanliga
Pruritus	0	1 (2,6)	2 (2,2)	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Torra slemhinnor⁶	1 (5,6)	1 (2,6)	2 (2,2)	Vanliga
Undersökningar och provtagningar⁷
Lågt fosfatvärde i blodet	11 (61,1)	27 (69,2)	2 (2,2)	Mycket vanliga
Lågt kalciumvärde i blodet^8,9	12 (66,7)	25 (64,1)	17 (19,1)	Mycket vanliga
Förhöjt blodkreatinin	2 (11,1)	19 (48,7)	22 (24,7)	Mycket vanliga
Förhöjt glykosylerat hemoglobin⁹	12 (66,7)	11 (28,2)	5 (5,6)	Mycket vanliga
Förhöjt glukos	4 (22,3)	8 (20,5)	27 (30,3)	Mycket vanliga
Förhöjt lipas¹⁰	-	-	22 (24,7)	Mycket vanliga
Gradering enligt CTCAE version 4.03. ¹ Data från EPIK‑P2 gäller behandlingsperioden med alpelisib som innefattar pediatriska patienter som fick minst en dos alpelisib, inklusive patienter som övergick från placebo till alpelisib efter den 16 veckor långa placebokontrollerade perioden. ² Hyperglykemi: inklusive hyperglykemi, förhöjt glykosylerat hemoglobin och förhöjt blodglukos. ³ Hudutslag: inklusive hudutslag, erytematöst utslag, makulärt utslag, makulopapulöst utslag och papulärt utslag. Hudutslag rapporterades hos 13,8 % av vuxna patienter som fick behandling med den icke‑rekommenderade alpelisibdosen 125 mg i EPIK‑P2. ⁴ Dermatit: inklusive dermatit, läkemedelsutslag och eksem. ⁵ Akne: inklusive akne och acneiform dermatit. ⁶ Torra slemhinnor: inklusive muntorrhet och vulvovaginal torrhet. ⁷ Frekvenserna för biverkningstermerna som avser laboratorievärden återspeglar andelen patienter med de sämsta laboratorievärdena efter baseline. ⁸ Korrigerade kalciumvärden. ⁹ Ingen CTCAE‑gradering tillgänglig. ¹⁰ Förhöjt lipas rapporterades hos 23,8 % av vuxna patienter som fick behandling med den icke‑rekommenderade alpelisibdosen 125 mg i EPIK‑P2. * 40 patienter i EPIK‑P3 fortsatte behandlingen med alpelisib under en prospektiv period. När det gjordes en 3‑årsanalys av den prospektiva perioden i EPIK‑P3 (där mediandurationen av exponeringen förlängdes med 39,1 månader [intervall: 17–42 månader]), konstaterades inga nya biverkningar eller kliniskt relevanta avvikelser i laboratorievärden i analysen av säkerhetsdata. # Biverkningar rapporterade hos patienter som inte hörde till säkerhetspopulationen i EPIK‑P1/EPIK‑P2/EPIK‑P3 har beaktats. Frekvenskategorin uppskattas från studien EPIK‑P2 enligt SmPC Guideline 2009 avsnitt 4.8, Biverkningar från spontanrapportering.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Gastrointestinala biverkningar

För patienter som rekryterats till de retrospektiva journalgranskningsstudierna och som fick diarré (10/57) vid minst ett tillfälle var mediantiden till uppkomst av diarré (alla grader) 61,3 veckor (intervall: 3,3 till 123,1 veckor) och 12,4 veckor (intervall: 2,4 till 133,4 veckor) hos vuxna respektive pediatriska patienter. Diarré av grad 2 (högsta konstaterade svårighetsgraden) rapporterades hos 2,6 % av de pediatriska patienterna. Läkemedel mot diarré användes hos 11,1 % av de vuxna patienterna för att hantera symtom (se avsnitt 4.2).

För pediatriska patienter som rekryterats till den kliniska interventionsstudien i fas II och som fick diarré (25/89) vid minst ett tillfälle var mediantiden till uppkomst av diarré (alla grader) 14,1 veckor (intervall: 0,1 till 71,1 veckor). Diarré av grad 2 och grad 3 (högsta konstaterade svårighetsgraden) rapporterades hos 3,4 % respektive 1,1 % av patienterna. Läkemedel mot diarré användes hos 13,5 % av de pediatriska patienterna för att hantera symtom (se avsnitt 4.2).

Alopeci

För vuxna patienter som rekryterats till de retrospektiva journalgranskningsstudierna och som drabbades av alopeci (3/18) vid minst ett tillfälle var mediantiden till uppkomst av alopeci (alla grader) 31,6 veckor (intervall: 13,0 till 34,0 veckor). Hos vuxna patienter som rekryterats till den kliniska interventionsstudien i fas II och behandlades med den icke-rekommenderade dosen alpelisib om 125 mg, rapporterades alopeci hos 36,3 % av patienterna.

För pediatriska patienter som rekryterats till den kliniska interventionsstudien i fas II och som drabbades av alopeci (11/89) vid minst ett tillfälle var mediantiden till uppkomst av alopeci (alla grader) 40,4 veckor (intervall: 3,6 till 110,6 veckor).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symtom

De biverkningar som har förknippats med överdosering vid cancerbehandling har överensstämt med säkerhetsprofilen för alpelisib och har inkluderat hyperglykemi, illamående, asteni och hudutslag.

Hantering

Allmänt symtomlindrande och understödjande åtgärder ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot mot Vijoice.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Vijoice är avsett för behandling av vuxna och pediatriska patienter i åldern 2 år och äldre med svåra eller livshotande manifestationer av PIK3CA-relaterat överväxtspektrum (PROS) som behöver systemisk behandling.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Vijoice ska sättas in av läkare med erfarenhet av hantering av PROS.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos hos vuxna patienter är 250 mg en gång dagligen. Behandlingen ska sättas ut vid sjukdomsprogression, försämring av PROS-relaterade symtom eller om oacceptabel toxicitet utvecklas, enligt bedömning av behandlande läkare.

Pediatrisk population (i åldern 2 till < 18 år)

Rekommenderad initial dos hos pediatriska patienter är 50 mg en gång dagligen. Behandlingen ska sättas ut vid sjukdomsprogression, försämring av PROS-relaterade symtom eller om oacceptabel toxicitet utvecklas, enligt bedömning av behandlande läkare.

Tabell 1 Rekommenderade dosnivåer för pediatrisk population (i åldern 2 till < 18 år)

Patientens ålder (år)	Initial dos	Dosökning
2 till < 6	50 mg en gång dagligen	Ej relevant
6 till < 18	50 mg en gång dagligen	125 mg en gång dagligen

Missad dos

Kräkningar

Om patienten kräks efter att ha tagit dosen ska patienten inte ta någon mer dos den dagen utan börja igen med doseringsschemat nästa dag vid ordinarie tidpunkt.

Dosändringar

För att hantera svåra eller intolerabla biverkningar kan tillfälligt behandlingsavbrott, dosminskning och/eller utsättning av Vijoice bli nödvändigt.

Rekommendationer om minskning av Vijoicedosen vid biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter listas i tabell 2.

Tabell 2 Rekommendationer om minskning av Vijoicedosen vid biverkningar hos vuxna och pediatriska patienter

Åtgärd	Vijoicedos före dosreduktion	Reducerad Vijoicedos
Vuxna patienter
Första dosminskningen	250 mg en gång dagligen	125 mg en gång dagligen
Andra dosminskningen	125 mg en gång dagligen	50 mg en gång dagligen
Pediatriska patienter
Dosminskning	125 mg en gång dagligen	50 mg en gång dagligen
Dosminskning	50 mg en gång dagligen	Ej relevant

Vijoice ska sättas ut hos vuxna eller pediatriska patienter som inte tolererar 50 mg dagligen.

Hyperglykemi

Konsultation med endokrinolog eller vårdpersonal med erfarenhet av behandling av hyperglykemi ska alltid ske för patienter med diabetes.

Tabell 3 Dosändring och hantering av hyperglykemi

FG‑värden¹

Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter

Dosändring och hantering ska endast baseras på FG‑värden (plasma/blod)

Grad 1

> ULN*-160 mg/dl eller > ULN-8,9 mmol/l

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in eller intensifiera behandling med oral antidiabetika².

Grad 2

> 160–250 mg/dl eller > 8,9–13,9 mmol/l

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in eller intensifiera behandling med oral antidiabetika².

Vuxna patienter:

Om FG inte minskar till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar med lämplig oral antidiabetikabehandling^2,3 ska Vijoicedosen sänkas med 1 dosnivå, och specifika rekommendationer för FG-värdet ska följas.

Pediatriska patienter:

Om FG inte minskar till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar med lämplig oral antidiabetikabehandling^2,3 ska behandling med Vijoice avbrytas tills förbättring till grad ≤ 1; återuppta därefter behandling med Vijoice 50 mg, och följ specifika rekommendationer för FG-värdet.

Grad 3

> 250–500 mg/dl eller > 13,9–27,8 mmol/l

Avbryt behandlingen med Vijoice.

Ge vätska intravenöst och överväg lämplig behandling (t.ex. intervention för elektrolyter/ketoacidos/hyperosmolära störningar).

Vuxna patienter:

Om FG sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling kan behandlingen med Vijoice återupptas med närmsta lägre dos.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling, rekommenderas konsultation med vårdpersonal med expertkunskaper om behandling av hyperglykemi.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar efter lämplig antidiabetikabehandling^2,3 ska Vijoice sättas ut permanent.

Pediatriska patienter:

Om FG sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling kan behandlingen med Vijoice återupptas vid dosen 50 mg.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 3 till 5 dagar med lämplig antidiabetikabehandling, rekommenderas konsultation med vårdpersonal med expertkunskaper om behandling av hyperglykemi för att besluta om behandlingen med Vijoice ska återupptas eller sättas ut permanent.
Om FG inte sjunker till ≤ 160 mg/dl eller 8,9 mmol/l inom 21 dagar efter lämplig antidiabetikabehandling^2,3 ska Vijoice sättas ut permanent.
Om hyperglykemi återkommer vid grad ≥ 3, överväg att sätta ut Vijoice permanent.

Grad 4

> 500 mg/dl eller > 27,8 mmol/l

Avbryt behandlingen med Vijoice.

Om FG sjunker till ≤ 500 mg/dl eller ≤ 27,8 mmol/l, följ de specifika rekommendationerna för FG‑värde för grad 3.
Om FG bekräftas vid > 500 mg/dl eller > 27,8 mmol/l ska Vijoice sättas ut permanent.

*ULN: övre normalgräns (upper limit of normal)

¹ Fasteglukos (FG)‑värden återspeglar hyperglykemigraderingen enligt CTCAE version 4.03 CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Hudutslag

Administrering av oralt antihistamin kan övervägas som profylax när behandlingen med Vijoice sätts in. Dessutom rekommenderas antihistaminer för att hantera symtomen på hudutslag.

Tabell 4 Dosändring och hantering av hudutslag

Grad¹

Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter²

Alla grader

Konsultation med hudläkare ska alltid övervägas.

Grad 1

(< 10 % BSA* med aktiv hudtoxicitet)

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in topikal kortikosteroidbehandling.

Överväg att lägga till oral antihistaminbehandling för symtomhantering.

Om pågående hudutslag inte förbättras inom 28 dagar av lämplig behandling, lägg till en systemisk kortikosteroid i lågdos.

Grad 2

(10–30 % BSA med aktiv hudtoxicitet)

Ingen dosjustering av Vijoice krävs.

Sätt in eller intensifiera topikal kortikosteroidbehandling och oral antihistaminbehandling.

Överväg behandling med låg dos systemisk kortikosteroid.

Om hudutslaget förbättras till grad ≤ 1 inom 10 dagar kan den systemiska kortikosteroiden sättas ut.

Grad 3 (t.ex. svåra hudutslag som inte svarar på läkemedelsbehandling)

(> 30 % BSA med aktiv hudtoxicitet)

Avbryt behandlingen med Vijoice och sätt in eller intensifiera topikal/systemisk kortikosteroidbehandling och oral antihistaminbehandling.

Vuxna patienter:

Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta Vijoice igen med närmsta lägre dos.

Pediatriska patienter:

Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg med fortsatt oral antihistaminbehandling eller sätt ut Vijoice permanent.
Sätt ut Vijoice permanent om:

antihistaminbehandling pågick vid debuten av hudutslagen och antihistamindosen inte kan ökas
hudutslag återkommer vid grad ≥ 3

Grad 4 (t.ex. svåra bullösa hudtillstånd, blåsbildning eller exfoliering av huden)

(alla % BSA förknippade med omfattande superinfektion, med indikation för intravenös antibiotika; livshotande konsekvenser)

Sätt ut Vijoice permanent.

*BSA: kroppsyta (body surface area)

¹ Gradering enligt CTCAE version 5.0.

² Antihistaminer som administreras före debut av hudutslag kan minska incidensen och svårighetsgraden av utslagen.

Diarré eller kolit

Hos pediatriska patienter ska konsultation med en läkare med erfarenhet av behandling av gastrointestinala sjukdomar övervägas.

Tabell 5 Dosändring och hantering av diarré eller kolit

Grad¹	Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter
Grad 1	Ingen dosjustering av Vijoice krävs. Sätt in lämplig medicinsk behandling och övervaka såsom kliniskt indicerat.
Grad 2	Avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1, återuppta sedan behandlingen med samma dos av Vijoice. Sätt in eller intensifiera lämplig medicinsk behandling och övervaka såsom kliniskt indicerat. Vuxna patienter²: Vid återkommande grad ≥ 2, avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1; återuppta sedan behandlingen med närmsta lägre dos. Pediatriska patienter²: Vid återkommande grad ≥ 2, avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1; återuppta sedan behandlingen vid dosen 50 mg
Grad 3	Avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1. Sätt in eller intensifiera lämplig medicinsk behandling och övervaka såsom kliniskt indicerat. Vuxna patienter^2,3: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta Vijoice med närmsta lägre dos. Pediatriska patienter^2,3: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg eller sätt ut Vijoice permanent. Vid återkommande grad ≥ 3, överväg att sätta ut Vijoice permanent.
Grad 4	Sätt ut Vijoice permanent³.
¹ Gradering enligt CTCAE version 5.0. ² För kolit grad 2 och 3, överväg ytterligare behandling såsom steroider. ³ För diarré grad 3 och 4 ska patienter hanteras enligt lokal vårdstandard, inklusive elektrolytövervakning, administrering av antiemetika och läkemedel mot diarré och/eller vätskeersättning och elektrolyttillskott, såsom kliniskt indicerat.

Övriga toxiciteter

Tabell 6 Dosändring och hantering vid övriga toxiciteter (förutom hyperglykemi, hudutslag och diarré eller kolit)

Grad¹	Rekommendation för vuxna och pediatriska patienter
Grad 1 eller 2	Ingen dosjustering av Vijoice krävs. Sätt in lämplig läkemedelsbehandling och övervaka såsom kliniskt indicerat^2,3,4,5.
Grad 3	Avbryt behandlingen med Vijoice tills förbättring till grad ≤ 1. Vuxna patienter^2,3: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta Vijoice med närmsta lägre dos. Pediatriska patienter^4,5: Vid förbättring till grad ≤ 1, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg eller sätt ut Vijoice permanent. Vid återkommande biverkning av grad ≥ 3, överväg att sätta ut Vijoice permanent. Överväg att konsultera en läkare med specialkompetens inom området för de berörda biverkningarna.
Grad 4	Sätt ut Vijoice permanent.
¹ Gradering enligt CTCAE version 5.0 ² Vid grad 2 stegring av totalbilirubin hos vuxna patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills återhämtning skett till grad ≤ 1. Om förbättring sker inom ≤ 14 dagar, återuppta behandlingen med samma dos. Om förbättring sker vid > 14 dagar, återuppta Vijoice vid närmsta lägre dos. ³ Vid pankreatit av grad 2 och 3 hos vuxna patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills förbättring skett till grad ≤ 1, återuppta sedan behandlingen med närmsta lägre dos. Endast en dosminskning är tillåten. Om toxiciteten återkommer, sätt ut Vijoice permanent. ⁴ Vid grad 2 stegring av totalbilirubin hos pediatriska patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills återhämtning skett till grad ≤ 1. Om förbättring sker inom ≤ 14 dagar, återuppta behandlingen med samma dos. Om förbättring sker vid > 14 dagar, återuppta behandling med Vijoice vid dosen 50 mg (hos patienter som står på Vijoice 125 mg eller 50 mg). ⁵ Vid pankreatit av grad 2 och 3 hos pediatriska patienter, gör behandlingsuppehåll med Vijoice tills förbättring skett till grad ≤ 1 och återuppta sedan behandlingen med Vijoice vid dosen 50 mg. Om toxiciteten återkommer, sätt ut Vijoice permanent.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitt 5.2). Försiktighet ska iakttas hos denna population då inga kliniska data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt njurfunktion

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Vijoice för barn under 2 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Vijoice är avsett för oral användning. Det ska tas omedelbart efter måltid, vid ungefär samma tid varje dag (se avsnitt 5.2).

Tabletterna ska sväljas hela (de får inte tuggas eller delas innan de sväljs) eller administreras som en oral suspension till patienter som inte kan svälja tabletter (se avsnitt 6.6).

Vijoice‑tabletter som är söndriga, spruckna eller på annat vis inte intakta när blistret öppnas ska inte användas.

Alternativ läkemedelsform

Se produktresumén för Vijoice 50 mg granulat i dospåse.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)

Svåra hudreaktioner (SCAR)

Behandling ska inte inledas hos patienter med en historik av svåra hudreaktioner.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av alpelisib

Bröstcancerresistensprotein (BCRP)‑hämmare

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av alpelisib

Syrareducerande medel

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Graviditet

Vijoice skall endast användas under graviditet då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med alpelisib.

Kvinnor som kan bli gravida ska graviditetstestas innan behandlingen med Vijoice börjar.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

4.9Överdosering

Symtom

Hantering

Allmänt symtomlindrande och understödjande åtgärder ska sättas in efter behov vid alla fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot mot Vijoice.

EPIK‑P1 inkluderade 18 vuxna patienter för vilka den rekommenderade Vijoice-dosen var 250 mg. Studien innefattade också 39 pediatriska patienter (i åldern 2 till < 18 år) av vilka 35 fick den rekommenderade startdosen Vijoice på 50 mg. Tjugofem procent (25,6 %) av de pediatriska patienterna behövde minst en dosökning av Vijoice under studien.

Vid inklusionen hade patienterna en medianålder på 14 år (intervall: 2 till 50 år). 19,3 % av patienterna var 2 till < 6 år gamla, 21,1 % var 6 till < 12 år, 28,1 % var 12 till < 18 år och 31,6 % var ≥ 18 år; 57,9 % var kvinnor. Av de deltagande patienterna hade 93,0 % medfödd överväxt och 7 % hade en debut av överväxt tidigt i barndomen. Patienterna hade heterogena manifestationer av PROS, inklusive CLOVES-syndrom (congenital lipomatous overgrowth vascular malformations, epidermal nevi and scoliosis/skeletal/spinal anomalies syndrome; 73,7 %), MCAP-syndrom (megalencephaly-capillary malformation polymicrogyria; 14,0 %), Klippel-Trenaunay syndrom (KTS; 8,8 %), FIL (facial infiltrating lipomatosis; 5,3 %), MCM-syndrom (megalencephaly-capillary malformation; 1,8 %), och övriga (3,5 %). Sju procent (7,0 %) av patienterna hade samtidiga manifestationer av CLOVES och MCAP.

Mediantiden för exponeringen för Vijoice var 18,1 månader (intervall: 3,4 till 49,9 månader) hos alla patienter, 19,2 månader (intervall: 8 till 49,9 månader) hos vuxna patienter och 18 månader (intervall: 3,4 till 41,8 månader) hos pediatriska patienter. Sjuttionio procent (78,9 %) av alla patienter, 83,3 % av vuxna patienter och 76,9 % av pediatriska patienter fick Vijoice i mer än 12 månader.

Det primära effektmåttet för studien var andelen patienter med radiologiskt svar vid vecka 24, definierat som ≥ 20 % minskning av den sammanlagda volymen av mätbara mållesioner (1–3 lesioner) jämfört med baseline; därtill förutsattes att ingen av de individuella mållesionerna hade ökat med ≥ 20 % jämfört med baseline, att ingen progression av icke-mållesioner hade skett och att inga nya lesioner hade tillkommit. Svaret fastställdes genom oberoende central radiologigranskning (ICRR).

Andra effektmått var varaktighet av behandlingssvar (definierat som tiden från det första dokumenterade svaret till dagen för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller död oavsett orsak).

Effektresultat för vuxna, pediatriska och alla patienter presenteras i tabell 9. Den primära analysen utfördes på en delmängd av effektpopulationen (N=37), bestående av 32 patienter för vilka responsdata inte saknades vid vecka 24 (fullständig fallanalys).

Tabell 9 Sammanfattning av effektresultat i EPIK-P1

Effektparametrar	Vuxna patienter	Pediatriska patienter	Alla patienter
Primär analys^{1, 2}
Patienter med behandlingssvar vid vecka 24, % (n/N)	55,6 (5/9)	30,4 (7/23)	37,5 (12/32)
95 % KI	21,2; 86,3	13,2; 52,9	21,1; 56,3
Varaktighet av behandlingssvar
Median i månader (intervall)	NR (2,8+, 29,7+)	NR (0,03+, 42,9+)	NR (0,03+, 42,9+)
% ≥ 6 månader	40	71	58
% ≥ 12 månader	20	71	50
NR: Not reached, ej uppnådd +: censurerad observation ¹ Vid baseline hade 81 % av patienterna 1 mållesion, 16 % hade 2 mållesioner och 3 % hade 3 mållesioner. ² Fastställd genom ICRR.

Två pediatriska patienter behövde operation på grund av klinisk sjukdomsprogression (inte radiologiskt bekräftad) efter vecka 24. Inga patienter utvecklade en ny lesion medan de fick behandling med Vijoice under studien. Vid slutet av studien fick 91,2 % av alla patienter (88,9 % av vuxna patienter och 92,3 % av pediatriska patienter) fortfarande Vijoice.

EPIK-P3 är en öppen, multicenter-interventionsstudie i fas II (som föregicks av en retrospektiv icke-interventionsperiod) med vuxna och pediatriska patienter med svåra eller livshotande komplikationer av PROS som fick behandling med Vijoice som en del av ett compassionate use-program, deltog i EPIK-P1 och fortsatte att få behandling med alpelisib efter att EPIK-P1 avslutats. Detta var huvudsakligen en säkerhetsstudie som inkluderade vissa effektvariabler som sekundära effektmått. Median exponeringstiden för Vijoice var 6,7 år (intervall: 0,4 till 9,5).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Vijoice för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av PROS som definieras i gällande Paediatric Investigation Plan (PIP) P/0412/2022, för godkänd indikation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för alpelisib filmdragerade tabletter har studerats hos patienter i åldern 2 år och äldre med PROS som fick läkemedlet oralt i doser från 50 mg till 250 mg dagligen i samband med måltid.

Absorption

Efter oral administrering av alpelisib med mat var mediantiden till att uppnå maximal plasmakoncentration (T_max) 3,0 timmar. Föda påverkar absorptionen av alpelisib vid höga doser, och Vijoice ska tas omedelbart efter måltid vid ungefär samma tidpunkt varje dag (se avsnitten 4.2 och 6.6).

Relativ biotillgänglighet

En krossad filmdragerad tablett administrerad som en oral suspension i vatten har inte visats vara bioekvivalent med en intakt filmdragerad tablett. I en komparativ studie av relativ biotillgänglighet vid dosen 300 mg, som rekommenderas vid cancerbehandling, uppvisade suspensionen med en krossad tablett dock liknande exponering som de intakta tabletterna (C_max-kvot 1,00; AUC-kvot 0,96), vilket tyder på att inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponering föreligger.

Alpelisib 50 mg filmdragerade tabletter är bioekvivalenta med alpelisib 50 mg granulat efter intag av en måltid med lågt fett- och energiinnehåll (LFLC), vilket tyder på att det inte föreligger någon kliniskt betydelsefull skillnad i hastighet eller omfattning av absorptionen av alpelisib från dessa två läkemedelsformer när de ges i samband med måltid.

Effekt av föda

Absorptionen av alpelisib påverkas av födointag vid höga doser. Efter en oral engångsdos på 300 mg alpelisib (rekommenderad dos vid cancerbehandling) hos friska, vuxna frivilliga ökade AUC_inf med 73 % och C_max med 84 % efter en måltid med högt fett- och energiinnehåll (HFHC) jämfört med intag vid fastande. Efter en måltid med lågt fett- och energiinnehåll (LFLC) ökade AUC_inf med 77 % och C_max med 145 % jämfört med intag vid fastande. Ökningen av gastrointestinal löslighet på grund av galla vilket utsöndras som reaktion på födointaget, oavsett fett- eller kaloriinnehållet i måltiden, är den potentiella orsaken till födoeffekten.

Ingen kliniskt relevant effekt av föda på farmakokinetiken för alpelisib observerades efter en oral engångsdos alpelisib på 50 mg som granulat som togs i samband med en LFLC-måltid jämfört med intag vid fastande (se produktresumén för Vijoice 50 mg granulat i dospåse).

Distribution

Alpelisib binder måttligt till protein med en fri fraktion på 10,8 % oberoende av koncentration. Alpelisib distribuerades i samma omfattning mellan röda blodkroppar och plasma med en genomsnittlig blod-till-plasma-kvot in vivo på 1,03. Eftersom alpelisib är ett substrat för humana effluxtransportörer förväntas ingen penetration av blod-hjärnbarriären ske. Distributionsvolymen för alpelisib vid steady state efter oral administrering (Vss/F) uppskattades med populationsfarmakokinetisk modellering till cirka 136 liter hos en referenspatient med PROS (kvinna, normal njurfunktion, 61 kg).

Metabolism

In vitro‑studier har visat att bildningen av hydrolysmetaboliten BZG791 genom kemisk och enzymatisk amidhydrolys var en huvudsaklig metaboliseringsväg, följt av CYP3A4-medierad hydroxylering. Alpelisibhydrolys sker systemiskt genom både kemisk nedbrytning och enzymatisk hydrolys via enzymer med hög kapacitet som uttrycks allmänt i kroppen (esteraser, amidaser, kolinesteras), inte begränsat till levern. CYP3A4-medierade metaboliter och glukuronider uppgick till ca 15 % av dosen; BZG791 stod för ca 40–45 % av dosen. Resten av dosen, som konstaterades som oförändrad alpelisib i urin och faeces, utsöndrades antingen som alpelisib eller absorberades inte.

Eliminering

Halveringstiden för alpelisib uppskattades med populationsfarmakokinetisk modellering till 7,7 timmar hos en referenspatient med PROS (kvinna, normal njurfunktion, 61 kg).

I en human massbalansstudie hittades alpelisib och dess metaboliter primärt i faeces (81,0 %), som alpelisib eller alpelisib metaboliserad som BZG791, efter oral administrering. Utsöndringen i urinen är liten (13,5 %) i form av oförändrad alpelisib (2 %). Efter en enskild oral dos av [¹⁴C]-alpelisib återfanns 94,5 % av den totala administrerade radioaktiva dosen inom 8 dagar.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Farmakokinetiken mellan 30 och 450 mg visades vara linjär med avseende på dos och tid efter måltid. Efter flera doser är alpelisibexponeringen (AUC) vid steady state endast något högre än vid en enskild dos, med en genomsnittlig ackumulering på 1,3 till 1,5 vid dosering en gång dagligen.

Metabolisk interaktion

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2B6‑substrat

I en läkemedelsinteraktionsstudie har samadministrering med upprepad dosering av alpelisib 300 mg tillsammans med en enkeldos av de känsliga substraten CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) och CYP2B6 (bupropion), administrerade som en cocktail, visat att det inte finns kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion. Data för CYP2B6‑substratet (bupropion) bör tolkas med försiktighet på grund av den lilla provstorleken.

Hos friska patienter har samadministrering av CYP2C9‑substrat (S‑warfarin) med upprepade doser av 300 mg alpelisib vid steady‑state ökat S‑warfarinexponeringen med i genomsnitt 34 % och 19 % för AUC_inf respektive C_max, jämfört med administrering med enbart S‑warfarin. Detta indikerar att alpelisib är en mild hämmare av CYP2C9.

I en läkemedelsinteraktionsstudie med det känsliga CYP3A4- och P‑gp‑substratet everolimus, hos patienter med avancerade solida tumörer minskade AUC med 11,2 %. Ingen kliniskt betydelsefull förändring förväntas till följd av läkemedelsinteraktion med CYP3A4‑substrat.

CYP3A4-inducerare

I en läkemedelsinteraktionsstudie bekräftade samtidig administrering av alpelisib och rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, att det finns en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion mellan alpelisib och starka CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.5).

Transportörbaserad interaktion

Baserat på in vitro-data kan hämning av renal organisk anjontransportör OAT3 av alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) inte uteslutas vid den terapeutiska dosen.

Alpelisib visade endast svag in vitro-hämning mot de allmänt uttryckta effluxtransportörerna (P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP), solute carrier‑transportörer vid leveringången (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) och solute carrier-transportörer i njurarna (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Eftersom de systemiska obundna koncentrationerna vid steady-state (eller koncentrationerna vid ingången till levern) vid både den terapeutiska dosen och den maximala tolererade dosen är signifikant lägre än den experimentellt fastställda hämningskonstanten för obunden substans eller IC₅₀, har hämningen inte någon klinisk signifikans. På grund av höga alpelisibkoncentrationer i tarmlumen kan en effekt på intestinalt P‑gp och BCRP inte helt uteslutas.

Särskilda populationer

Effekt av ålder och kön

Populationsfarmakokinetiska analyser baserade på data från vuxna cancerpatienter och vuxna och pediatriska patienter med PROS indikerade att ålder och kön sannolikt inte påverkar den systemiska exponeringen för alpelisib på ett sätt som skulle föranleda dosjustering.

Effekt av kroppsvikt

Populationsfarmakokinetiska analyser baserade på data från vuxna patienter med cancer samt vuxna och pediatriska patienter med PROS indikerar att alpelisibs skenbara clearance och distributionsvolym ökar med kroppsvikt. Som en följd är lägre kroppsvikt associerad med högre systemisk exponering, medan högre kroppsvikt är associerad med lägre exponering vid samma dos. Baserat på tillgängliga data bedöms storleken på denna effekt inte vara kliniskt relevant och motiverar inte dosjustering hos vuxna patienter med PROS.

Pediatrisk population (under 18 år)

Observerade farmakokinetiska data vid steady state hos pediatriska patienter med PROS indikerar en tydlig effekt av kroppsvikt på exponeringen för alpelisib. Hos pediatriska patienter i åldern 6 till < 18 år som behandlades med alpelisib 50 mg en gång dagligen minskade den genomsnittliga AUC_24h vid steady state från cirka 7 250 ng·h/ml hos patienter < 30 kg till 2 540 ng·h/ml hos patienter ≥ 60 kg (≈65 % minskning), medan den genomsnittliga C_max,ss minskade från cirka 747 ng/ml till 300 ng/ml (≈60 % minskning).

Farmakokinetiken för alpelisib hos pediatriska patienter under 2 år har inte fastställts.

Äldre

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med cancer och patienter med PROS, som innefattade 174 cancerpatienter i åldern 65 år till högst 87 år, förväntas ingen kliniskt relevant effekt av ålder på den systemiska alpelisibexponeringen. Inga farmakokinetiska data är tillgängliga för äldre patienter med PROS.

Ras/etnicitet

Den populationsfarmakokinetiska analysen av data från vuxna patienter med cancer och vuxna och pediatriska patienter med PROS, som innefattade 542 vita patienter, 107 asiatiska patienter, 12 svarta eller afroamerikanska patienter, 21 patienter av annan ras och 15 patienter av okänd ras, tyder inte på några kliniskt relevanta effekter av ras på exponeringen för alpelisib.

Den populationsfarmakokinetiska analysen av data från vuxna patienter med cancer och vuxna och pediatriska patienter med PROS, som innefattade 105 patienter med spansk eller latinamerikansk bakgrund, 523 patienter som inte hade spansk eller latinamerikansk bakgrund samt 69 patienter med okänd etnicitet, tyder inte på några kliniskt relevanta effekter av etnicitet på exponeringen för alpelisib.

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie på vuxna deltagare med normal eller nedsatt leverfunktion indikerade att moderat och svårt nedsatt leverfunktion inte hade någon kliniskt betydelsefull inverkan på exponeringen för alpelisib (se avsnitt 4.2). Hos deltagare med svårt nedsatt leverfunktion var den maximala exponeringen för alpelisib jämförbar med den hos friska deltagare (C_max GMR [kvot av geometriskt medelvärde]=1,00 och den totala exponeringen för alpelisib var ca 26 % högre (AUC_last GMR=1,26, AUC_inf GMR=1,25).

Nedsatt njurfunktion

Den populationsfarmakokinetiska analysen av data från vuxna patienter med cancer och vuxna och pediatriska patienter med PROS som innefattade 433 patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²/CLcr ≥ 90 ml/min), 198 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min/1,73 m²/CLcr 60 till < 90 ml/min) och 66 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²), tyder på att lätt och måttligt nedsatt njurfunktion inte har någon inverkan på exponeringen för alpelisib som skulle föranleda dosjustering. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga avseende patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering

Huvuddelen av de observerade effekterna av alpelisib hade samband med alpelisibs farmakologiska aktivitet som en p110α-specifik hämmare av PI3K-signaleringsvägen, såsom den inverkan på glukoshomeostasen som leder till hyperglykemi och risk för förhöjt blodtryck. Benmärgen och lymfvävnaden, pankreas och vissa fortplantningsorgan hos båda könen var målorgan för biverkningar. I 4- eller 13-veckors toxicitetsstudier med upprepad dosering på 8 till 10 veckor gamla råttor sågs degenerativa effekter i framtänderna och tillväxtplattorna i benen. Vid nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) i 4 veckors toxicitetsstudier med upprepad dosering var exponeringsnivåerna 1,3 och 2,5 gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos vuxna och pediatriska patienter vid den rekommenderade dosen 250 respektive 50 mg/dag. I 13 veckors toxicitetsstudier med upprepad dosering var exponeringsnivåerna 0,2 och 0,3 gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos vuxna och pediatriska patienter vid den rekommenderade dosen 250 respektive 50 mg/dag. Effekter på benmärg, tillväxtplattor i ben, framtänder och lymfvävnad var generellt reversibla när behandlingen avbröts. Effekterna på pankreas och fortplantningsorgan gick inte tillbaka helt men visade en tendens mot återhämtning. I explorativa studier på råtta hittades tecken på inflammatoriska förändringar i huden. I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades biverkningar vid kliniskt relevanta doser baserat på AUC.

Kardiovaskulär säkerhetsfarmakologi

In vitro-inhibering av hERG-kanaler (IC₅₀ av 9,4 μM, motsvarande ca 4,2 µg/ml fritt läkemedel) sågs vid koncentrationer cirka 21 gånger och ca 31 gånger högre än den uppskattade maximala plasmakoncentrationen av obundet alpelisib hos människor vid de rekommenderade maximala alpelisibdoserna för vuxna och pediatriska patienter på 250 mg/dag (vuxna) respektive 50 mg/dag (ålder 2 till 5 år). Ingen relevant elektrofysiologisk effekt sågs hos hundar.

Karcinogenicitet och gentoxicitet

Alpelisib var inte karcinogent i en 2‑årig karcinogenicitetsstudie utförd på råttor vid daglig oral administrering med sond i doser upp till 4 mg/kg (ungefär 0,3 gånger den kliniska exponeringen hos patienter vid den högsta rekommenderade dosen på 250 mg/dag baserat på AUC).

Resultat från standard gentoxicitetsstudier in vitro med alpelisib var negativa. Alpelisib var inte gentoxiskt i en toxicitetsstudie vid upprepad dosering hos råtta där analys av mikrokärna var integrerad upp till exponeringsnivåer om cirka 2,6 och 5,0 gånger den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade alpelisibdosen om 250 respektive 50 mg/dag.

Reproduktionstoxicitet

Studier av embryo-fetal utveckling hos råttor och kaniner har visat att oral administrering av alpelisib under organogenesen inducerade embryotoxicitet, fostertoxicitet och teratogenicitet. Efter prenatal exponering av råttor och kaniner för alpelisib observerades ökade incidenser av pre- och postimplantationsförlust, minskade fostervikter och ökade incidenser av avvikelser hos fostren (förstorad hjärnventrikel, minskad benbildning och missbildningar av skelettet), vid exponeringar under den genomsnittliga exponeringen som förväntas hos vuxna patienter som får behandling med 250 mg/dag alpelisib, vilket indikerar en potentiell klinisk relevans.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades biverkningar i fortplantningsorganen, såsom vaginal- eller livmoderatrofi och östruscykelvariationer hos råttor, minskning av prostata- och testikelvikt hos råttor och hundar samt prostataatrofi hos hundar vid kliniskt relevanta doser baserat på AUC.

I fertilitetsstudier utförda på han-och honråttor observerades liknande effekter. Hos honor observerades pre- och postimplantationsförluster, vilket ledde till färre antal implantationsställen och levande embryon, vid exponeringsnivåer (AUC) om cirka två gånger den rekommenderade dosen för vuxna om 250 mg/dag. Hos hanar var fertilitet och reproduktiv förmåga, inklusive spermieantal och motilitetsparametrar, opåverkade vid exponeringsnivåer motsvarande den beräknade exponeringen (AUC) hos människa vid den rekommenderade dosen för vuxna om 250 mg/dag. Vid exponeringsnivåer (AUC) vid eller under dosen för vuxna människor om 250 mg/dag reducerades dock vikten av accessoriska könskörtlar (sädesblåsor, prostata), vilket korrelerade mikroskopiskt med atrofi och/eller minskad sekretion i prostata respektive sädesblåsor.

Fototoxicitet

Ett in vitro-fototoxicitetstest på musfibroblastcellinjen Balb/c 3T3 identifierade inte någon relevant fototoxicitetspotential för alpelisib.

Juvenila djurstudier

I en 9-veckors toxicitetsstudie på juvenila råttor, initierad hos 7-dagar gamla djur resulterade NOAEL-dosen 6 mg/kg/dag i lägre exponeringsnivåer (AUC) än hos pediatriska patienter vid den rekommenderade dosen på 50 mg/dag. Vid dosen 20 mg/kg/dag (2,2 till 4,2 gånger den beräknade exponeringen [AUC] hos pediatriska patienter vid den rekommenderade dosen på 50 mg/dag), observerades irreversibla biverkningar i njurarna. Dessa omfattade minimal till måttlig ökning av vaskulär/perivaskulär extracellulär matrixdeposition i små kärl och minimal till måttlig tubulär degeneration/regeneration i njurpapill och medulla. Korrelerande minimalt högre ureakvävekoncentrationer observerades i slutet av återhämtningsperioden. Dessa effekter förväntas inte vara kliniskt relevanta för patienter som är 2 år eller äldre baserat på jämförelse av postnatal njurutveckling mellan arter.

Dessutom observerades lägre kroppsvikt, minskad viktökning, fördröjd sexuell mognad hos hanar och minskad lårbenslängd vid 20 mg/kg/dag. Inga histopatologiska fynd i ben (inklusive tillväxtplattan) rapporterades.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) hämmare, ATC-kod: L01EM03

Verkningsmekanism

Alpelisib är en α-specifik fosfatidylinositol-3-kinas-hämmare av klass I (PI3Kα-hämmare). Så kallade ”gain-of-function”-mutationer i genen som kodar för den katalytiska α-subenheten av PI3K (PIK3CA) leder till aktivering av PI3Kα- och AKT-signalering, cellulär transformation och tumörbildning i in vitro- och in vivo-modeller.

Somatiskt aktiverande mutationer i PIK3CA, som leder till en mosaikgenotyp, har visat sig inducera ett spektrum av överväxt och missbildningar som omfattar en bred grupp av kliniskt igenkännbara sjukdomar, kända som PROS.

Klinisk effekt och säkerhet

EPIK‑P1

Vijoice utvärderades i en retrospektiv journalgranskningsstudie på 57 patienter i åldern 2 år och äldre med PROS som fick Vijoice som en del av ett compassionate use-program. De patienter som kvalificerades till studien hade kliniska manifestationer av PROS, som enligt den behandlande läkarens bedömning var svåra eller livshotande och krävde behandling, samt verifierad mutation i PIK3CA-genen.

Tabell 9 Sammanfattning av effektresultat i EPIK-P1

Effektparametrar	Vuxna patienter	Pediatriska patienter	Alla patienter
Primär analys^{1, 2}
Patienter med behandlingssvar vid vecka 24, % (n/N)	55,6 (5/9)	30,4 (7/23)	37,5 (12/32)
95 % KI	21,2; 86,3	13,2; 52,9	21,1; 56,3
Varaktighet av behandlingssvar
Median i månader (intervall)	NR (2,8+, 29,7+)	NR (0,03+, 42,9+)	NR (0,03+, 42,9+)
% ≥ 6 månader	40	71	58
% ≥ 12 månader	20	71	50
NR: Not reached, ej uppnådd +: censurerad observation ¹ Vid baseline hade 81 % av patienterna 1 mållesion, 16 % hade 2 mållesioner och 3 % hade 3 mållesioner. ² Fastställd genom ICRR.

EPIK-P3

Pediatrisk population

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Relativ biotillgänglighet

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Säkerhetsfarmakologi och toxicitet vid upprepad dosering

Kardiovaskulär säkerhetsfarmakologi

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PCTFE/alu-blister (polyvinylklorid/polyklortrifluoretylen/aluminium) förseglade i en blisterkarta som innehåller 14 filmdragerade tabletter.

Vijoice 50 mg filmdragerade tabletter

Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter.

Vijoice 125 mg filmdragerade tabletter

Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter.

Vijoice 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter

Förpackningar innehållande 56 filmdragerade tabletter. (28 st. 50 mg tabletter och 28 st. 200 mg tabletter).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Instruktioner för beredning och administrering av Vijoice som en oral suspension

För patienter som inte kan svälja tabletter kan Vijoice beredas som en oral suspension som ges med mat (se avsnitt 4.2):

Placera Vijoice-tabletten eller -tabletterna i en kopp med 50 till 150 ml vatten och låt stå i cirka 5 minuter innan tabletten/tabletterna krossas. Gör suspensionen med endast vatten.
Krossa tabletten/tabletterna med en sked och rör om tills en oral suspension erhålls.
Administrera den orala suspensionen omedelbart efter beredning.
Efter administrering av den orala suspensionen, tillsätt cirka 20 till 50 ml vatten till samma kopp. Rör om med samma sked så att det bildas en ny suspension av eventuella återstående partiklar. Ge patienten hela innehållet i koppen. Om partiklar finns kvar, upprepa detta steg.
Kassera den orala suspensionen om den inte administreras inom 60 minuter efter beredning.

Instruktioner för beredning och administrering av Vijoice via en sond

Till patienter som inte kan svälja kan Vijoice administreras via en sond. Vijoice filmdragerade tabletter ska beredas som en suspension och administreras via en nasogastrisk sond av silikon eller polyuretan (diameter 5–12 Fr) (maximal utvärderad sondlängd: 160 cm) eller via en gastrisk sond av silikon (diameter 12–24 Fr) (maximal utvärderad sondlängd: 3,5 cm) (se avsnitt 4.2).

Vijoice tabletter ska beredas som en suspension enligt nedanstående anvisningar:

Placera Vijoice-tabletten eller -tabletterna i en kopp med ca 40 ml vatten och låt stå i cirka 5 minuter innan tabletten/tabletterna krossas. Gör suspensionen med endast vatten.
Krossa tabletten/tabletterna med en sked och rör om tills en suspension erhålls.
Dra upp suspensionen från koppen i en spruta omedelbart efter beredning och administrera den via sonden.
Efter att suspensionen administrerats via sonden, tillsätt cirka 40 ml vatten till samma kopp. Rör om vätskan med samma sked så att det bildas en ny suspension av eventuella återstående partiklar. Dra upp koppens innehåll i samma spruta och administrera det via sonden. Om partiklar finns kvar, upprepa detta steg.
Kassera suspensionen om den inte administreras inom 60 minuter efter beredning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Mannitol (E421)

Natriumstärkelseglykolat

Hypromellos (E464)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172), gäller endast styrkorna 50 mg och 200 mg

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PCTFE/alu-blister (polyvinylklorid/polyklortrifluoretylen/aluminium) förseglade i en blisterkarta som innehåller 14 filmdragerade tabletter.

Vijoice 50 mg filmdragerade tabletter

Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter.

Vijoice 125 mg filmdragerade tabletter

Förpackningar innehållande 28 filmdragerade tabletter.

Vijoice 50 mg och 200 mg filmdragerade tabletter

Förpackningar innehållande 56 filmdragerade tabletter. (28 st. 50 mg tabletter och 28 st. 200 mg tabletter).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Instruktioner för beredning och administrering av Vijoice som en oral suspension

För patienter som inte kan svälja tabletter kan Vijoice beredas som en oral suspension som ges med mat (se avsnitt 4.2):

Placera Vijoice-tabletten eller -tabletterna i en kopp med 50 till 150 ml vatten och låt stå i cirka 5 minuter innan tabletten/tabletterna krossas. Gör suspensionen med endast vatten.
Krossa tabletten/tabletterna med en sked och rör om tills en oral suspension erhålls.
Administrera den orala suspensionen omedelbart efter beredning.
Efter administrering av den orala suspensionen, tillsätt cirka 20 till 50 ml vatten till samma kopp. Rör om med samma sked så att det bildas en ny suspension av eventuella återstående partiklar. Ge patienten hela innehållet i koppen. Om partiklar finns kvar, upprepa detta steg.
Kassera den orala suspensionen om den inte administreras inom 60 minuter efter beredning.

Instruktioner för beredning och administrering av Vijoice via en sond

Alla patienter ska få råd om livsstilsförändringar som kan reducera hyperglykemin (t.ex. kostrestriktioner och fysisk aktivitet).

Tabell 7 Schema för kontroll av fasteglukos (FG)

	Rekommenderat schema för övervakning av FG*- och HbA1c-värden hos alla patienter som behandlas med Vijoice		Rekommenderat schema för övervakning av FG- och HbA1c‑värden hos patienter med diabetes, prediabetes, BMI ≥ 30 eller ålder ≥ 75 år som behandlas med Vijoice
Vid screening, innan behandling med Vijoice inleds	Mät FG, HbA1c och optimera patientens blodglukosnivå (se tabell 3)
Efter inledning av behandling med Vijoice	Kontrollera/egenkontrollera FG minst en gång i veckan under de första 2 veckorna, sedan minst en gång var 4:e vecka, och efter vad som är kliniskt indicerat, enligt anvisningar från vårdpersonal¹.	Kontrollera/egenkontrollera FG mer frekvent i minst 2 veckor. Fortsätt sedan övervaka FG så ofta som det behövs för att hantera hyperglykemi enligt anvisningar från vårdpersonal¹.
	HbA1c ska kontrolleras var 3:e månad såsom kliniskt indicerat.
Om hyperglykemi utvecklas efter inledning av behandling med Vijoice	Regelbunden övervakning av FG enligt lokal vårdstandard och minst tills dess att FG sjunker till normala nivåer.
	Under behandling med antidiabetika, fortsätt kontrollera FG minst en gång i veckan i 8 veckor, följt av en gång varannan vecka, och övervaka FG enligt anvisning från vårdpersonal med expertkunskaper om behandling av hyperglykemi.
*FG: Fasteglukos ¹ All kontroll av glukos ska utföras enligt läkarens bedömning och såsom kliniskt indicerat.

Patienterna ska informeras om tecken och symtom på hyperglykemi (t.ex. kraftig törst, behov av att kissa oftare än vanligt eller större volymer urin än vanligt, ökad aptit med viktnedgång).

Baserat på hyperglykemins svårighetsgrad kan det behövas behandlingsuppehåll, dosminskning eller utsättning av Vijoice enligt riktlinjerna i tabell 3 (se avsnitt 4.2).

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Pediatrisk population

De långsiktiga effekterna av Vijoice på tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter med PROS i åldern 2 till < 18 år är inte kända.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

tillsammans med ranitidin jämfört med fastande utan samadministrering med ranitidin. Populationsfarmakokinetisk analys visade ingen signifikant effekt på alpelisibs farmakokinetik av samadministrering med syrareducerande läkemedel, inklusive protonpumpshämmare, H2‑receptorantagonister och antacida. Därför kan alpelisib administreras tillsammans med syrareducerande medel, förutsatt att alpelisib tas omedelbart efter föda (se avsnitt 4.2).

Läkemedel vars plasmakoncentration kan förändras av alpelisib

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2B6‑substrat

Substanser som är substrat för transportörer

Hormonella preventivmedel

Inga kliniska studier för att bedöma potentialen för läkemedelsinteraktioner mellan alpelisib och hormonella preventivmedel har genomförts.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna friska frivilliga och cancerpatienter (se avsnitt 5.2).

Det är okänt om alpelisib utsöndras i bröstmjölk.

Kvinnor ska inte amma under behandlingen och i minst 1 vecka efter den sista dosen av Vijoice på grund av potentialen för allvarliga biverkningar hos barn som ammas.

Tabell över biverkningar

Tabell 8 Biverkningar observerade hos patienter som fick Vijoice

Biverkningar	Sammanslagna data från de retrospektiva perioderna i EPIK-P1 och EPIK-P3*		EPIK-P2¹	Högsta frekvenskategori (vuxna och pediatriska patienter)
	Vuxna patienter N = 18	Pediatriska patienter N = 39	Pediatriska patienter N = 89
	Alla grader n (%)	Alla grader n (%)	Alla grader n (%)
Immunsystemet
Överkänslighet^#	-	-	-	Vanliga
Metabolism och nutrition
Hyperglykemi²	5 (27,8)	3 (7,7)	6 (6,7)	Mycket vanliga
Minskad aptit	1 (5,6)	0	10 (11,2)	Mycket vanliga
Uttorkning	1 (5,6)	1 (2,6)	-	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	4 (22,2)	0	27 (30,3)	Mycket vanliga
Magtarmkanalen
Diarré	5 (27,8)	5 (12,8)	25 (28,1)	Mycket vanliga
Kräkningar	1 (5,6)	1 (2,6)	22 (24,7)	Mycket vanliga
Stomatit	3 (16,7)	9 (23,1)	17 (19,1)	Mycket vanliga
Illamående	2 (11,1)	1 (2,6)	15 (16,9)	Mycket vanliga
Buksmärta	1 (5,6)	0	30 (33,7)	Mycket vanliga
Hud och subkutan vävnad
Hudutslag³	-	-	10 (11,2)	Mycket vanliga
Dermatit⁴	3 (16,7)	1 (2,6)	12 (13,5)	Mycket vanliga
Torr hud	3 (16,7)	2 (5,1)	3 (3,4)	Mycket vanliga
Alopeci	3 (16,7)	0	11 (12,4)	Mycket vanliga
Akne⁵	1 (5,6)	0	4 (4,5)	Vanliga
Pruritus	0	1 (2,6)	2 (2,2)	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Torra slemhinnor⁶	1 (5,6)	1 (2,6)	2 (2,2)	Vanliga
Undersökningar och provtagningar⁷
Lågt fosfatvärde i blodet	11 (61,1)	27 (69,2)	2 (2,2)	Mycket vanliga
Lågt kalciumvärde i blodet^8,9	12 (66,7)	25 (64,1)	17 (19,1)	Mycket vanliga
Förhöjt blodkreatinin	2 (11,1)	19 (48,7)	22 (24,7)	Mycket vanliga
Förhöjt glykosylerat hemoglobin⁹	12 (66,7)	11 (28,2)	5 (5,6)	Mycket vanliga
Förhöjt glukos	4 (22,3)	8 (20,5)	27 (30,3)	Mycket vanliga
Förhöjt lipas¹⁰	-	-	22 (24,7)	Mycket vanliga
Gradering enligt CTCAE version 4.03. ¹ Data från EPIK‑P2 gäller behandlingsperioden med alpelisib som innefattar pediatriska patienter som fick minst en dos alpelisib, inklusive patienter som övergick från placebo till alpelisib efter den 16 veckor långa placebokontrollerade perioden. ² Hyperglykemi: inklusive hyperglykemi, förhöjt glykosylerat hemoglobin och förhöjt blodglukos. ³ Hudutslag: inklusive hudutslag, erytematöst utslag, makulärt utslag, makulopapulöst utslag och papulärt utslag. Hudutslag rapporterades hos 13,8 % av vuxna patienter som fick behandling med den icke‑rekommenderade alpelisibdosen 125 mg i EPIK‑P2. ⁴ Dermatit: inklusive dermatit, läkemedelsutslag och eksem. ⁵ Akne: inklusive akne och acneiform dermatit. ⁶ Torra slemhinnor: inklusive muntorrhet och vulvovaginal torrhet. ⁷ Frekvenserna för biverkningstermerna som avser laboratorievärden återspeglar andelen patienter med de sämsta laboratorievärdena efter baseline. ⁸ Korrigerade kalciumvärden. ⁹ Ingen CTCAE‑gradering tillgänglig. ¹⁰ Förhöjt lipas rapporterades hos 23,8 % av vuxna patienter som fick behandling med den icke‑rekommenderade alpelisibdosen 125 mg i EPIK‑P2. * 40 patienter i EPIK‑P3 fortsatte behandlingen med alpelisib under en prospektiv period. När det gjordes en 3‑årsanalys av den prospektiva perioden i EPIK‑P3 (där mediandurationen av exponeringen förlängdes med 39,1 månader [intervall: 17–42 månader]), konstaterades inga nya biverkningar eller kliniskt relevanta avvikelser i laboratorievärden i analysen av säkerhetsdata. # Biverkningar rapporterade hos patienter som inte hörde till säkerhetspopulationen i EPIK‑P1/EPIK‑P2/EPIK‑P3 har beaktats. Frekvenskategorin uppskattas från studien EPIK‑P2 enligt SmPC Guideline 2009 avsnitt 4.8, Biverkningar från spontanrapportering.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Gastrointestinala biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Halveringstiden för alpelisib uppskattades med populationsfarmakokinetisk modellering till 7,7 timmar hos en referenspatient med PROS (kvinna, normal njurfunktion, 61 kg).

Linjäritet/icke‑linjäritet

Metabolisk interaktion

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- och CYP2B6‑substrat

Transportörbaserad interaktion

Baserat på in vitro-data kan hämning av renal organisk anjontransportör OAT3 av alpelisib (och/eller dess metabolit BZG791) inte uteslutas vid den terapeutiska dosen.

Särskilda populationer

Effekt av ålder och kön

Effekt av kroppsvikt

Pediatrisk population (under 18 år)

Farmakokinetiken för alpelisib hos pediatriska patienter under 2 år har inte fastställts.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt njurfunktion

Karcinogenicitet och gentoxicitet

Reproduktionstoxicitet

Ett in vitro-fototoxicitetstest på musfibroblastcellinjen Balb/c 3T3 identifierade inte någon relevant fototoxicitetspotential för alpelisib.

Juvenila djurstudier

Vijoice tabletter ska beredas som en suspension enligt nedanstående anvisningar:

Placera Vijoice-tabletten eller -tabletterna i en kopp med ca 40 ml vatten och låt stå i cirka 5 minuter innan tabletten/tabletterna krossas. Gör suspensionen med endast vatten.
Krossa tabletten/tabletterna med en sked och rör om tills en suspension erhålls.
Dra upp suspensionen från koppen i en spruta omedelbart efter beredning och administrera den via sonden.
Efter att suspensionen administrerats via sonden, tillsätt cirka 40 ml vatten till samma kopp. Rör om vätskan med samma sked så att det bildas en ny suspension av eventuella återstående partiklar. Dra upp koppens innehåll i samma spruta och administrera det via sonden. Om partiklar finns kvar, upprepa detta steg.
Kassera suspensionen om den inte administreras inom 60 minuter efter beredning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Produktresumé

Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.

Vijoice, Filmdragerad tablett 50 mg + 200 mg

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8 Biverkningar

4.9 Överdosering

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Produktresumé