Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Swedish Orphan Biovitrum International AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Tryngolza 80 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld endosinjektionspenna innehåller 80 mg olezarsen (som olezarsennatrium) i 0,8 ml lösning.
Varje ml innehåller 100 mg olezarsen (som olezarsennatrium).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning.
Klar, färglös till gul lösning med ett pH-värde på cirka 7,4 och en osmolalitet på cirka 290 mOsm/kg.
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76
Stockholm
Sverige
EU/1/25/1969/001
Första godkännandet: 17 september 2025
06/11/2025 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 5.2).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom och ska endast användas hos sådana patienter om den förväntade kliniska nyttan uppväger riskerna.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ övre gränsen för normalvärdet [ULN] med aspartataminotransferas [ASAT] > ULN, eller totalt bilirubin > 1–1,5 × ULN oavsett ASAT-värde) (se avsnitt 5.2).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion och ska endast användas hos sådana patienter om den förväntade kliniska nyttan uppväger riskerna.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1).
Administreringssätt
Detta läkemedel är avsett endast för subkutan användning. Det får inte administreras intramuskulärt.
Varje förfylld injektionspenna är avsedd endast för engångsbruk.
Patienter och/eller vårdare ska instrueras i hur läkemedlet ska administreras enligt den utförliga bruksanvisningen i slutet av bipacksedeln.
Läkemedlet ska injiceras i buken eller i framsidan av låret. Baksidan av överarmen kan också användas som injektionsställe om sjukvårdspersonal eller en vårdare administrerar injektionen. Det ska inte injiceras i hud där det finns blåmärken, rodnad eller ärr eller i öm, hård eller skadad hud, och området runt naveln ska undvikas.
Det är möjligt att vissa patienter inte svarar på behandlingen efter 6 månader. I ett sådant fall ska den förskrivande läkaren överväga att avbryta behandlingen med olezarsen hos den enskilda patienten.
Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner (inklusive symtom på diffust erytem och frossa) har rapporterats hos patienter som behandlas med Tryngolza (se avsnitt 4.8). Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar måste administrering av Tryngolza omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.
Allmänt
Vid tidpunkten för godkännandet för försäljning finns en begränsad mängd säkerhetsdata för användning av olezarsen hos patienter med FCS. Inga allvarliga risker för trombocytopeni, levertoxicitet eller njurtoxicitet identifierades under klinisk utveckling, men dessa biverkningar har observerats med vissa antisens-oligonukleotider och kan inte helt uteslutas.
Användning hos patienter med lågt trombocytantal
Hos vissa patienter med FCS kan trombocytantalet variera över tid på grund av sjukdomens naturliga inverkan och förlopp. Det finns en begränsad mängd data om användning av olezarsen hos patienter med FCS med trombocytantal < 100 000/mm3.
Hjälpämne med känd effekt
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 80 mg-dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.
Inga interaktionsstudier har utförts.
In vitro-studier visar att olezarsen inte är ett substrat för eller en hämmare av transportörer, att det inte interagerar med läkemedel som har hög bindningsgrad till plasmaproteiner och att det inte är en hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer (CYP-enzymer). Terapeutiska oligonukleotider, inklusive olezarsen, är vanligtvis inte substrat för CYP-enzymer. Därmed förväntas olezarsen inte orsaka eller påverkas av interaktioner förmedlade genom transportörer, plasmaproteinbindning eller CYP-enzymer.
Tryngolza kan användas med andra lipidsänkande läkemedel, däribland statiner och fibrater.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av olezarsen hos gravida kvinnor.
Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Tryngolza under graviditet och fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod.
Amning
Det finns ingen information om utsöndring av olezarsen/metaboliter i bröstmjölk hos människa, effekterna av olezarsen på ammade nyfödda/spädbarn eller effekterna av olezarsen på bröstmjölksproduktion hos behandlade kvinnor (se 5.3).
Antisens-oligonukleotid (ASO) i okonjugerad form, som har samma nukleotidsekvens som den konjugerade formen men saknar N-acetylgalaktosamin (GalNAc), förekom i mycket små mängder i mjölk hos digivande möss. Läkemedel baserade på oligonukleotider har vanligen låg oral biotillgänglighet. På grund av läkemedlets låga orala biotillgänglighet anses det osannolikt att små mängder i bröstmjölk hos människa skulle medföra kliniskt relevanta nivåer hos ammade nyfödda/spädbarn.
En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med läkemedlet efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Inga kliniska data finns tillgängliga om effekten av detta läkemedel på fertiliteten hos människa.
Inga negativa effekter av olezarsen sågs på fertiliteten hos möss (se 5.3).
Olezarsen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Hos patienter med FCS var de vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med olezarsen erytem vid injektionsställe (17 %), huvudvärk (16 %), artralgi (15 %) och kräkningar (10 %).
Tabell över biverkningar
Säkerhetsdata som anges nedan avspeglar exponering för olezarsen hos 89 patienter med FCS i kliniska prövningar som fick minst en dos olezarsen. Av dessa fick 77 patienter behandling i minst 6 månader och 65 patienter fick behandling i minst 12 månader. Behandlingen av patienterna varade i genomsnitt 521 dagar (intervall: 28 till 1 080 dagar).
Biverkningar presenteras enligt MedDRA-klassificering av organsystem. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1: Biverkningar
Beskrivning av utvalda biverkningar
Överkänslighet
Överkänslighet har observerats med olezarsen. Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive symtom på bronkospasm, diffust erytem, svullnad i ansikte, urtikaria, frossa och myalgi) har observerats hos två patienter i kliniska prövningar. Hos båda patienterna var händelsen akut och krävde behandling samt ledde till att patienten fick avbryta behandlingen med olezarsen.
Reaktioner vid injektionsställe
Reaktioner vid injektionsstället förekom hos patienter med FCS som behandlades med olezarsen. Dessa lokala reaktioner var mestadels lindriga och bestod av erytem (17 %), missfärgning (9 %), smärta (6 %) och svullnad (5 %) vid injektionsstället. Dessa händelser är antingen självbegränsande eller kan vanligtvis hanteras med symtomatisk behandling.
I händelse av överdosering ska patienten övervakas noggrant och understödjande behandling sättas in efter behov.
Tryngolza är avsett som tillägg till kostbehandling för vuxna patienter med genetiskt bekräftad familjär kylomikronemi (FCS).
Dosering
Den rekommenderade dosen olezarsen är 80 mg administrerat som subkutan injektion en gång per månad.
Missad dos
Vid missad dos ska Tryngolza administreras så snart som möjligt. Doseringen med en månads intervall ska återupptas från datumet för den senast administrerade dosen.
Särskilda populationer
Äldre population
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 5.2).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom och ska endast användas hos sådana patienter om den förväntade kliniska nyttan uppväger riskerna.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ övre gränsen för normalvärdet [ULN] med aspartataminotransferas [ASAT] > ULN, eller totalt bilirubin > 1–1,5 × ULN oavsett ASAT-värde) (se avsnitt 5.2).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion och ska endast användas hos sådana patienter om den förväntade kliniska nyttan uppväger riskerna.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för detta läkemedel för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1).
Administreringssätt
Detta läkemedel är avsett endast för subkutan användning. Det får inte administreras intramuskulärt.
Varje förfylld injektionspenna är avsedd endast för engångsbruk.
Patienter och/eller vårdare ska instrueras i hur läkemedlet ska administreras enligt den utförliga bruksanvisningen i slutet av bipacksedeln.
Läkemedlet ska injiceras i buken eller i framsidan av låret. Baksidan av överarmen kan också användas som injektionsställe om sjukvårdspersonal eller en vårdare administrerar injektionen. Det ska inte injiceras i hud där det finns blåmärken, rodnad eller ärr eller i öm, hård eller skadad hud, och området runt naveln ska undvikas.
Det är möjligt att vissa patienter inte svarar på behandlingen efter 6 månader. I ett sådant fall ska den förskrivande läkaren överväga att avbryta behandlingen med olezarsen hos den enskilda patienten.
Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Överkänslighetsreaktioner
Överkänslighetsreaktioner (inklusive symtom på diffust erytem och frossa) har rapporterats hos patienter som behandlas med Tryngolza (se avsnitt 4.8). Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar måste administrering av Tryngolza omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.
Allmänt
Vid tidpunkten för godkännandet för försäljning finns en begränsad mängd säkerhetsdata för användning av olezarsen hos patienter med FCS. Inga allvarliga risker för trombocytopeni, levertoxicitet eller njurtoxicitet identifierades under klinisk utveckling, men dessa biverkningar har observerats med vissa antisens-oligonukleotider och kan inte helt uteslutas.
Användning hos patienter med lågt trombocytantal
Hos vissa patienter med FCS kan trombocytantalet variera över tid på grund av sjukdomens naturliga inverkan och förlopp. Det finns en begränsad mängd data om användning av olezarsen hos patienter med FCS med trombocytantal < 100 000/mm3.
Hjälpämne med känd effekt
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 80 mg-dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.
Inga interaktionsstudier har utförts.
In vitro-studier visar att olezarsen inte är ett substrat för eller en hämmare av transportörer, att det inte interagerar med läkemedel som har hög bindningsgrad till plasmaproteiner och att det inte är en hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer (CYP-enzymer). Terapeutiska oligonukleotider, inklusive olezarsen, är vanligtvis inte substrat för CYP-enzymer. Därmed förväntas olezarsen inte orsaka eller påverkas av interaktioner förmedlade genom transportörer, plasmaproteinbindning eller CYP-enzymer.
Tryngolza kan användas med andra lipidsänkande läkemedel, däribland statiner och fibrater.
Graviditet
Det finns inga data från användningen av olezarsen hos gravida kvinnor.
Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Tryngolza under graviditet och fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod.
Amning
Det finns ingen information om utsöndring av olezarsen/metaboliter i bröstmjölk hos människa, effekterna av olezarsen på ammade nyfödda/spädbarn eller effekterna av olezarsen på bröstmjölksproduktion hos behandlade kvinnor (se 5.3).
Antisens-oligonukleotid (ASO) i okonjugerad form, som har samma nukleotidsekvens som den konjugerade formen men saknar N-acetylgalaktosamin (GalNAc), förekom i mycket små mängder i mjölk hos digivande möss. Läkemedel baserade på oligonukleotider har vanligen låg oral biotillgänglighet. På grund av läkemedlets låga orala biotillgänglighet anses det osannolikt att små mängder i bröstmjölk hos människa skulle medföra kliniskt relevanta nivåer hos ammade nyfödda/spädbarn.
En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.
Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med läkemedlet efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Inga kliniska data finns tillgängliga om effekten av detta läkemedel på fertiliteten hos människa.
Inga negativa effekter av olezarsen sågs på fertiliteten hos möss (se 5.3).
Olezarsen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Hos patienter med FCS var de vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med olezarsen erytem vid injektionsställe (17 %), huvudvärk (16 %), artralgi (15 %) och kräkningar (10 %).
Tabell över biverkningar
Säkerhetsdata som anges nedan avspeglar exponering för olezarsen hos 89 patienter med FCS i kliniska prövningar som fick minst en dos olezarsen. Av dessa fick 77 patienter behandling i minst 6 månader och 65 patienter fick behandling i minst 12 månader. Behandlingen av patienterna varade i genomsnitt 521 dagar (intervall: 28 till 1 080 dagar).
Biverkningar presenteras enligt MedDRA-klassificering av organsystem. Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1: Biverkningar
Beskrivning av utvalda biverkningar
Överkänslighet
Överkänslighet har observerats med olezarsen. Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive symtom på bronkospasm, diffust erytem, svullnad i ansikte, urtikaria, frossa och myalgi) har observerats hos två patienter i kliniska prövningar. Hos båda patienterna var händelsen akut och krävde behandling samt ledde till att patienten fick avbryta behandlingen med olezarsen.
Reaktioner vid injektionsställe
Reaktioner vid injektionsstället förekom hos patienter med FCS som behandlades med olezarsen. Dessa lokala reaktioner var mestadels lindriga och bestod av erytem (17 %), missfärgning (9 %), smärta (6 %) och svullnad (5 %) vid injektionsstället. Dessa händelser är antingen självbegränsande eller kan vanligtvis hanteras med symtomatisk behandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I händelse av överdosering ska patienten övervakas noggrant och understödjande behandling sättas in efter behov.
Hjärtelektrofysiologi
Ingen kliniskt signifikant förlängning av korrigerat QT-intervall sågs med en dos motsvarande 1,5 gånger den högsta rekommenderade dosen av olezarsen.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt och säkerhet för olezarsen studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterprövning (Balance-prövningen) som inkluderade 66 vuxna patienter med FCS. Screening och rekrytering av patienter utfördes baserat på dokumenterad felfunktion i olika gener som är kända för att orsaka komplett eller partiell brist i funktionen hos lipoproteinlipas, ett enzym som hydrolyserar triglycerider (TG) transporterade av TG-rika lipoproteiner till fria fettsyror. Efter en inkörningsperiod på ≥ 4 veckor, under vilken patienterna följde en diet med ≤ 20 g fett per dag, randomiserades patienterna 1:1 till kohort A (50 mg) eller kohort B (80 mg) och de två kohorterna randomiserades ytterligare 2:1 till behandling med olezarsen respektive behandling med placebo genom subkutan injektion under en behandlingsperiod på 53 veckor.
De huvudsakliga inklusionskriterierna i prövningen var diagnos på FCS bekräftad av dokumentation på homozygot, sammansatt heterozygot eller dubbel heterozygot för mutationer med funktionsförlust i typ I-orsakande gener (såsom lipoproteinlipas [LPL], glykosylfosfatidylinositolförankrat HDL-bindande protein 1 [GPIHBP1], apolipoprotein A5 [APOA5], apolipoprotein C2 [APOC2], glycerol-3-fosfatdehydrogenas 1 [GPD1] eller lipasmognadsfaktor 1 [LMF1]), med eller utan pankreatit i anamnesen. Pankreatit i anamnesen definieras som dokumenterad diagnos på akut pankreatit eller sjukhusinläggning på grund av svåra buksmärtor som tyder på akut pankreatit utan någon alternativ diagnos inom 10 år före screening. Antalet rekryterade patienter utan pankreatit i anamnesen begränsades till 35 % (dvs. ≤ 21 av de 60 patienter som planerades för rekrytering).
Patienternas demografiska uppgifter och utgångsvärden var i allmänhet likvärdiga i de tre behandlingsgrupperna. Totalt 66 patienter rekryterades. Den genomsnittliga åldern var 45 år, 38 patienter (58 %) var kvinnor, 56 (85 %) var vita och 59 (89 %) var av icke spansktalande/icke latinamerikanskt ursprung. Av totalt 66 patienter hade 55 (83 %) mutationer med funktionsförlust i LPL-genen, inklusive 40 (61 %) med homozygot mutation i LPL-genen, och 11 (17 %) hade andra orsakande varianter i generna APOA5, GPIHBP1, LMF1 och APOC2. Andelen patienter med diabetes vid tidpunkten för rekrytering var 32 % i gruppen med olezarsen 80 mg och 14 % i gruppen med olezarsen 50 mg, jämfört med 26 % i gruppen med placebo. Sammantaget i alla behandlingsgrupper stod de rekryterade patienterna på behandling med statiner (24 %), omega-3-fettsyror (38 %), fibrater (46 %) eller andra lipidsänkande läkemedel (9 %) vid inträdet i prövningen. Patienter som behandlades med lipidsänkande läkemedel behövde bibehålla stabila doser i minst 4 veckor före screening samt fortsätta stabil behandling under prövningen. Dessutom behövde alla patienter följa sin ordinerade diet under hela prövningen. Sjuttioen procent (71 %) av patienterna hade dokumenterad akut pankreatit i anamnesen inom de 10 år som föregick prövningen. Genomsnittlig (standardavvikelse [SD]) triglyceridnivå vid fasta i utgångsvärdet var 2 629,5 (1 315,45) mg/dl.
Olezarsen gav en statistiskt signifikant minskning av triglyceridnivåer i 80 mg-gruppen jämfört med i placebogruppen inom ramen för det primära effektmåttet, definierat som procentuell förändring i triglyceridnivåer vid fasta från utgångsvärdet till månad 6 (genomsnittliga värden vecka 23, 25 och 27); se tabell 2 nedan. Olezarsen 50 mg är inte en godkänd doseringsregim för FCS och vidare analyser visas inte.
Tabell 2: Genomsnittligt utgångsvärde (UV) och procentuell (%) förändring (minstakvadratmedelvärde) från utgångsvärdet i lipid-/lipoproteinparametrar hos patienter med FCS vid månad 6 och 12 (Balance-prövningen)
Den placebojusterade procentuella förändringen i triglyceridnivåer från utgångsvärdet vid månad 12 i gruppen som behandlades med olezarsen 80 mg var nominellt signifikant (tabell 2). Efter administrering av olezarsen 80 mg-doser var 4:e vecka sågs en minskning av apoC-III-nivåer vid fasta vid det första bedömningsbesöket (vecka 5). Den placebokorrigerade procentuella förändringen från utgångsvärdet var −57 %, −69 %, −74 % och −81 % vid månad 1, 3, 6 respektive 12. Minskningar av apoB-48- och non-HDL-C-nivåer i gruppen som behandlades med olezarsen 80 mg påvisades vid månad 6 och kvarstod vid månad 12. Genomsnittlig procentuell förändring i triglyceridnivåer från utgångsvärdet över tid visade en beständig minskande effekt under den 12 månader långa behandlingsperioden (figur 1).
Figur 1: Procentuell förändring i triglyceridnivå vid fasta över tid (Balance-prövningen)
Under behandlingsperioden på 12 månader var antalet fall av pankreatit hos de patienter som behandlades med olezarsen 80 mg lägre än hos de patienter som behandlades med placebo (1 patient med 1 fall av fastställd akut pankreatit förekom i gruppen med olezarsen 80 mg, jämfört med 11 fall hos 7 patienter i placebogruppen). Tiden till det första fallet av pankreatit var längre i gruppen med olezarsen 80 mg (357 dagar) jämfört med i placebogruppen (9 dagar). Den genomsnittliga frekvensen av fall med pankreatit per 100 patientår var 4,37 i den sammanslagna olezarsengruppen (både 80 mg och 50 mg) jämfört med 36,31 i placebogruppen. Kvoten för genomsnittlig frekvens av fall med pankreatit mellan den sammanslagna olezarsengruppen och placebogruppen var 0,12 (95 % KI: 0,022; 0,656).
Äldre population
I kliniska prövningar var 111 patienter (38 %) som behandlades med olezarsen ≥ 65 år. Inga generella skillnader beträffande säkerhet eller effekt sågs mellan dessa patienter och yngre vuxna patienter.
Immunogenicitet
I Balance-prövningen, med en behandlingsperiod på upp till 53 veckor, var antikroppar mot läkemedlet mycket vanligt förekommande; 18 av 43 patienter (42 %) som behandlades med olezarsen utvecklade antikroppar mot läkemedlet till följd av behandlingen. Inga tecken på förändringar i farmakodynamik, säkerhet eller effekt sågs till följd av förekomst av antikroppar mot läkemedlet. Det finns dock begränsade data för detta.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för olezarsen för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av FCS (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Olezarsens farmakokinetiska egenskaper utvärderades efter subkutan administrering av en enstaka dos och flera doser (en dos per vecka samt en dos var 4:e vecka) hos friska försökspersoner och flera doser (en dos var 4:e vecka) hos patienter med FCS.
Maximal koncentration (Cmax) och area under kurvan (AUC) för olezarsen visade en något större än dosproportionell ökning efter subkutana doser från 10 till 120 mg (dvs. 0,13 till 1,5 gånger den rekommenderade dosen) hos friska försökspersoner.
Populationsuppskattningar (genomsnittsvärde ± SD) av Cmax och AUC vid steady-state över doseringsintervallet (AUCτ) var 883 ± 662 ng/ml respektive 7 440 ± 3 880 ng*h/ml efter 80 mg-doser en gång per månad hos patienter med FCS. Ingen ackumulering av Cmax och AUC för olezarsen observerades efter upprepad dosering (en dos var 4:e vecka).
Absorption
Efter subkutan administrering absorberas olezarsen snabbt med en tid till maximal plasmakoncentration på cirka 2 timmar efter dos, baserat på populationsuppskattningar.
Distribution
Olezarsen förväntas huvudsakligen distribueras till levern och njurbarken efter subkutan dosering. Olezarsen är bundet till plasmaproteiner hos människa (> 99 %) in vitro. Populationsuppskattningarna för den skenbara centrala distributionsvolymen är 91,9 l och den skenbara perifera distributionsvolymen är 2 960 l.
Metabolism
Olezarsen är inte ett substrat för CYP-metabolism och metaboliseras av endo- och exonukleaser till korta oligonukleotidfragment av varierande storlek.
Eliminering
Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 4 veckor.
Den genomsnittliga fraktionen av oförändrad ASO som eliminerades i urinen var mindre än 1 % av den administrerade dosen inom 24 timmar.
Immunogenicitet
Observerad förekomst av antikroppar mot läkemedlet är i hög grad beroende av analysens sensitivitet och specificitet. I Balance-prövningen påverkade inte förekomsten av antikroppar mot läkemedlet Cmax i plasma av olezarsen, men ökade dalkoncentrationerna (Cdalvärden).
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Inga formella kliniska prövningar har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för olezarsen. En populationsfarmakokinetisk och -farmakodynamisk analys visade inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för olezarsen vid lätt och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m2).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom.
Nedsatt leverfunktion
Inga formella kliniska prövningar har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för olezarsen. En populationsfarmakokinetisk och -farmakodynamisk analys visade inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för olezarsen vid lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ ULN med AST > ULN, eller totalt bilirubin > 1–1,5 × ULN oavsett AST-värde).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion.
Ålder, kön, vikt och etnicitet
Baserat på den populationsfarmakokinetiska och -farmakodynamiska analysen har kroppsvikt (från 45 till 131 kg), kön och etnicitet inte någon kliniskt betydelsefull effekt på exponering för olezarsen eller minskningar av apoC-III- och triglyceridnivåer vid steady-state.
Inga generella skillnader i farmakokinetiken observerades mellan vuxna och äldre patienter (≥ 65 år).
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Tillgängliga data från djurstudier av den okonjugerade formen av olezarsen, volanesorsen, har visat att mycket små mängder volanesorsen utsöndras i bröstmjölk. På grund av volanesorsens låga orala biotillgänglighet anses det osannolikt att dessa låga koncentrationer i bröstmjölk skulle leda till systemisk exponering vid amning.
Farmakoterapeutisk grupp: lipidmodifierande medel, övriga lipidmodifierande medel, ATC-kod: ännu ej tilldelad.
Verkningsmekanism
Olezarsen är ett konjugat av antisens-oligonukleotid – triantennär N-acetylgalaktosamin (GalNAc3) som orsakar nedbrytning av budbärar-RNA (mRNA) hos apolipoprotein C3 (apoC-III) genom selektiv bindning till dess mRNA, vilket leder till ribonukleas H1 (RNase H1)-medierad klyvning av mRNA hos apoC-III. Olezarsen är helt komplementärt till platserna 116,833,046 till och med 116,833,065 på kromosom 11, motsvarande genen apoC-III i homo sapiens enligt Ensembl version 109 (GRCh38). Detta ger specifika minskningar av serumnivåer av apoC-III, vilket leder till minskningar av triglyceridnivåer i plasma. Studier tyder på att apoC-III reglerar både triglyceridmetabolism och hepatisk clearance av kylomikroner och andra triglyceridrika lipoproteiner.
Farmakodynamisk effekt
Olezarsens effekt på lipidparametrar
I Balance, en klinisk fas 3 -prövning på patienter med FCS (Balance-prövningen), medförde administrering av olezarsen minskningar av apoC-III, triglycerider (TG), kylomikrontriglycerider, apolipoprotein B-48 (apoB-48), totalkolesterol (TC) och non-HDL-kolesterol (non-HDL-C). Det gav även ökningar av HDL-kolesterol (HDL-C), totalt apolipoprotein B (apoB) och LDL-kolesterol (LDL-C). Genomsnittliga LDL-C-nivåer låg kvar inom det normala intervallet (dvs. < 70 mg/dl) hos 74 % av patienterna.
Hjärtelektrofysiologi
Ingen kliniskt signifikant förlängning av korrigerat QT-intervall sågs med en dos motsvarande 1,5 gånger den högsta rekommenderade dosen av olezarsen.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt och säkerhet för olezarsen studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterprövning (Balance-prövningen) som inkluderade 66 vuxna patienter med FCS. Screening och rekrytering av patienter utfördes baserat på dokumenterad felfunktion i olika gener som är kända för att orsaka komplett eller partiell brist i funktionen hos lipoproteinlipas, ett enzym som hydrolyserar triglycerider (TG) transporterade av TG-rika lipoproteiner till fria fettsyror. Efter en inkörningsperiod på ≥ 4 veckor, under vilken patienterna följde en diet med ≤ 20 g fett per dag, randomiserades patienterna 1:1 till kohort A (50 mg) eller kohort B (80 mg) och de två kohorterna randomiserades ytterligare 2:1 till behandling med olezarsen respektive behandling med placebo genom subkutan injektion under en behandlingsperiod på 53 veckor.
De huvudsakliga inklusionskriterierna i prövningen var diagnos på FCS bekräftad av dokumentation på homozygot, sammansatt heterozygot eller dubbel heterozygot för mutationer med funktionsförlust i typ I-orsakande gener (såsom lipoproteinlipas [LPL], glykosylfosfatidylinositolförankrat HDL-bindande protein 1 [GPIHBP1], apolipoprotein A5 [APOA5], apolipoprotein C2 [APOC2], glycerol-3-fosfatdehydrogenas 1 [GPD1] eller lipasmognadsfaktor 1 [LMF1]), med eller utan pankreatit i anamnesen. Pankreatit i anamnesen definieras som dokumenterad diagnos på akut pankreatit eller sjukhusinläggning på grund av svåra buksmärtor som tyder på akut pankreatit utan någon alternativ diagnos inom 10 år före screening. Antalet rekryterade patienter utan pankreatit i anamnesen begränsades till 35 % (dvs. ≤ 21 av de 60 patienter som planerades för rekrytering).
Patienternas demografiska uppgifter och utgångsvärden var i allmänhet likvärdiga i de tre behandlingsgrupperna. Totalt 66 patienter rekryterades. Den genomsnittliga åldern var 45 år, 38 patienter (58 %) var kvinnor, 56 (85 %) var vita och 59 (89 %) var av icke spansktalande/icke latinamerikanskt ursprung. Av totalt 66 patienter hade 55 (83 %) mutationer med funktionsförlust i LPL-genen, inklusive 40 (61 %) med homozygot mutation i LPL-genen, och 11 (17 %) hade andra orsakande varianter i generna APOA5, GPIHBP1, LMF1 och APOC2. Andelen patienter med diabetes vid tidpunkten för rekrytering var 32 % i gruppen med olezarsen 80 mg och 14 % i gruppen med olezarsen 50 mg, jämfört med 26 % i gruppen med placebo. Sammantaget i alla behandlingsgrupper stod de rekryterade patienterna på behandling med statiner (24 %), omega-3-fettsyror (38 %), fibrater (46 %) eller andra lipidsänkande läkemedel (9 %) vid inträdet i prövningen. Patienter som behandlades med lipidsänkande läkemedel behövde bibehålla stabila doser i minst 4 veckor före screening samt fortsätta stabil behandling under prövningen. Dessutom behövde alla patienter följa sin ordinerade diet under hela prövningen. Sjuttioen procent (71 %) av patienterna hade dokumenterad akut pankreatit i anamnesen inom de 10 år som föregick prövningen. Genomsnittlig (standardavvikelse [SD]) triglyceridnivå vid fasta i utgångsvärdet var 2 629,5 (1 315,45) mg/dl.
Olezarsen gav en statistiskt signifikant minskning av triglyceridnivåer i 80 mg-gruppen jämfört med i placebogruppen inom ramen för det primära effektmåttet, definierat som procentuell förändring i triglyceridnivåer vid fasta från utgångsvärdet till månad 6 (genomsnittliga värden vecka 23, 25 och 27); se tabell 2 nedan. Olezarsen 50 mg är inte en godkänd doseringsregim för FCS och vidare analyser visas inte.
Tabell 2: Genomsnittligt utgångsvärde (UV) och procentuell (%) förändring (minstakvadratmedelvärde) från utgångsvärdet i lipid-/lipoproteinparametrar hos patienter med FCS vid månad 6 och 12 (Balance-prövningen)
Den placebojusterade procentuella förändringen i triglyceridnivåer från utgångsvärdet vid månad 12 i gruppen som behandlades med olezarsen 80 mg var nominellt signifikant (tabell 2). Efter administrering av olezarsen 80 mg-doser var 4:e vecka sågs en minskning av apoC-III-nivåer vid fasta vid det första bedömningsbesöket (vecka 5). Den placebokorrigerade procentuella förändringen från utgångsvärdet var −57 %, −69 %, −74 % och −81 % vid månad 1, 3, 6 respektive 12. Minskningar av apoB-48- och non-HDL-C-nivåer i gruppen som behandlades med olezarsen 80 mg påvisades vid månad 6 och kvarstod vid månad 12. Genomsnittlig procentuell förändring i triglyceridnivåer från utgångsvärdet över tid visade en beständig minskande effekt under den 12 månader långa behandlingsperioden (figur 1).
Figur 1: Procentuell förändring i triglyceridnivå vid fasta över tid (Balance-prövningen)
Under behandlingsperioden på 12 månader var antalet fall av pankreatit hos de patienter som behandlades med olezarsen 80 mg lägre än hos de patienter som behandlades med placebo (1 patient med 1 fall av fastställd akut pankreatit förekom i gruppen med olezarsen 80 mg, jämfört med 11 fall hos 7 patienter i placebogruppen). Tiden till det första fallet av pankreatit var längre i gruppen med olezarsen 80 mg (357 dagar) jämfört med i placebogruppen (9 dagar). Den genomsnittliga frekvensen av fall med pankreatit per 100 patientår var 4,37 i den sammanslagna olezarsengruppen (både 80 mg och 50 mg) jämfört med 36,31 i placebogruppen. Kvoten för genomsnittlig frekvens av fall med pankreatit mellan den sammanslagna olezarsengruppen och placebogruppen var 0,12 (95 % KI: 0,022; 0,656).
Äldre population
I kliniska prövningar var 111 patienter (38 %) som behandlades med olezarsen ≥ 65 år. Inga generella skillnader beträffande säkerhet eller effekt sågs mellan dessa patienter och yngre vuxna patienter.
Immunogenicitet
I Balance-prövningen, med en behandlingsperiod på upp till 53 veckor, var antikroppar mot läkemedlet mycket vanligt förekommande; 18 av 43 patienter (42 %) som behandlades med olezarsen utvecklade antikroppar mot läkemedlet till följd av behandlingen. Inga tecken på förändringar i farmakodynamik, säkerhet eller effekt sågs till följd av förekomst av antikroppar mot läkemedlet. Det finns dock begränsade data för detta.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för olezarsen för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av FCS (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Olezarsens farmakokinetiska egenskaper utvärderades efter subkutan administrering av en enstaka dos och flera doser (en dos per vecka samt en dos var 4:e vecka) hos friska försökspersoner och flera doser (en dos var 4:e vecka) hos patienter med FCS.
Maximal koncentration (Cmax) och area under kurvan (AUC) för olezarsen visade en något större än dosproportionell ökning efter subkutana doser från 10 till 120 mg (dvs. 0,13 till 1,5 gånger den rekommenderade dosen) hos friska försökspersoner.
Populationsuppskattningar (genomsnittsvärde ± SD) av Cmax och AUC vid steady-state över doseringsintervallet (AUCτ) var 883 ± 662 ng/ml respektive 7 440 ± 3 880 ng*h/ml efter 80 mg-doser en gång per månad hos patienter med FCS. Ingen ackumulering av Cmax och AUC för olezarsen observerades efter upprepad dosering (en dos var 4:e vecka).
Absorption
Efter subkutan administrering absorberas olezarsen snabbt med en tid till maximal plasmakoncentration på cirka 2 timmar efter dos, baserat på populationsuppskattningar.
Distribution
Olezarsen förväntas huvudsakligen distribueras till levern och njurbarken efter subkutan dosering. Olezarsen är bundet till plasmaproteiner hos människa (> 99 %) in vitro. Populationsuppskattningarna för den skenbara centrala distributionsvolymen är 91,9 l och den skenbara perifera distributionsvolymen är 2 960 l.
Metabolism
Olezarsen är inte ett substrat för CYP-metabolism och metaboliseras av endo- och exonukleaser till korta oligonukleotidfragment av varierande storlek.
Eliminering
Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 4 veckor.
Den genomsnittliga fraktionen av oförändrad ASO som eliminerades i urinen var mindre än 1 % av den administrerade dosen inom 24 timmar.
Immunogenicitet
Observerad förekomst av antikroppar mot läkemedlet är i hög grad beroende av analysens sensitivitet och specificitet. I Balance-prövningen påverkade inte förekomsten av antikroppar mot läkemedlet Cmax i plasma av olezarsen, men ökade dalkoncentrationerna (Cdalvärden).
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Inga formella kliniska prövningar har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för olezarsen. En populationsfarmakokinetisk och -farmakodynamisk analys visade inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för olezarsen vid lätt och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m2).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom.
Nedsatt leverfunktion
Inga formella kliniska prövningar har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för olezarsen. En populationsfarmakokinetisk och -farmakodynamisk analys visade inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för olezarsen vid lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ ULN med AST > ULN, eller totalt bilirubin > 1–1,5 × ULN oavsett AST-värde).
Olezarsen har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion.
Ålder, kön, vikt och etnicitet
Baserat på den populationsfarmakokinetiska och -farmakodynamiska analysen har kroppsvikt (från 45 till 131 kg), kön och etnicitet inte någon kliniskt betydelsefull effekt på exponering för olezarsen eller minskningar av apoC-III- och triglyceridnivåer vid steady-state.
Inga generella skillnader i farmakokinetiken observerades mellan vuxna och äldre patienter (≥ 65 år).
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Tillgängliga data från djurstudier av den okonjugerade formen av olezarsen, volanesorsen, har visat att mycket små mängder volanesorsen utsöndras i bröstmjölk. På grund av volanesorsens låga orala biotillgänglighet anses det osannolikt att dessa låga koncentrationer i bröstmjölk skulle leda till systemisk exponering vid amning.
Tryngolza kan förvaras i originalförpackningen utanför kylskåp (upp till 30 °C) i upp till 6 veckor. Om läkemedlet inte har använts inom 6 veckor ska det kasseras.
0,8 ml injektionsvätska, lösning i en spruta av typ I-glas med fast nål av rostfritt stål, styvt nålskydd och kolvpropp av silikonbelagd klorbutylelastomer. Sprutan är monterad i en förfylld endosinjektionspenna för engångsbruk.
Förpackningsstorlek om en förfylld injektionspenna.
Den förfyllda endosinjektionspennan ska tas ut ur kylförvaringen (2 °C till 8 °C) minst 30 minuter innan den ska användas så att pennan antar rumstemperatur (upp till 30 °C) innan injektionen utförs. Inga andra uppvärmningsmetoder (t.ex. varmt vatten eller mikrovågsugn) får användas.
Läkemedlet ska inspekteras visuellt innan det administreras. Lösningen ska vara en klar och färglös till gul vätska. Det är normalt att se luftbubblor i lösningen. Om lösningen är grumlig eller innehåller synliga partiklar får innehållet inte injiceras. I detta fall ska läkemedlet återlämnas till apoteket. Läkemedlet ska inte användas om lösningen verkar vara fryst.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Natriumdivätefosfat (E 339)
Dinatriumvätefosfat (E 339)
Natriumklorid
Vatten för injektionsvätskor
Natriumhydroxid (för pH-justering) (E 524)
Saltsyra (för pH-justering) (E 507)
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
4 år
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Förvaras i originalkartongen. Ljuskänsligt.
Tryngolza kan förvaras i originalförpackningen utanför kylskåp (upp till 30 °C) i upp till 6 veckor. Om läkemedlet inte har använts inom 6 veckor ska det kasseras.
0,8 ml injektionsvätska, lösning i en spruta av typ I-glas med fast nål av rostfritt stål, styvt nålskydd och kolvpropp av silikonbelagd klorbutylelastomer. Sprutan är monterad i en förfylld endosinjektionspenna för engångsbruk.
Förpackningsstorlek om en förfylld injektionspenna.
Den förfyllda endosinjektionspennan ska tas ut ur kylförvaringen (2 °C till 8 °C) minst 30 minuter innan den ska användas så att pennan antar rumstemperatur (upp till 30 °C) innan injektionen utförs. Inga andra uppvärmningsmetoder (t.ex. varmt vatten eller mikrovågsugn) får användas.
Läkemedlet ska inspekteras visuellt innan det administreras. Lösningen ska vara en klar och färglös till gul vätska. Det är normalt att se luftbubblor i lösningen. Om lösningen är grumlig eller innehåller synliga partiklar får innehållet inte injiceras. I detta fall ska läkemedlet återlämnas till apoteket. Läkemedlet ska inte användas om lösningen verkar vara fryst.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.