Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Winrevair 45 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Winrevair 60 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Winrevair 45 mg pulver till injektionsvätska, lösning
En injektionsflaska innehåller 45 mg sotatercept. Efter beredning innehåller en ml lösning 50 mg sotatercept.
Winrevair 60 mg pulver till injektionsvätska, lösning
En injektionsflaska innehåller 60 mg sotatercept. Efter beredning innehåller en ml lösning 50 mg sotatercept.
Sotatercept är ett rekombinant homodimert fusionsprotein bestående av den extracellulära domänen av human aktivinreceptor typ IIA (ActRIIA) bundet till Fc‑domänen av humant IgG1, producerat med rekombinant DNA‑teknologi i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Pulver till injektionsvätska, lösning (pulver till injektionsvätska).
Vitt till benvitt pulver.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederländerna
EU/1/24/1850/005 EU/1/24/1850/006 EU/1/24/1850/007 EU/1/24/1850/008
Första godkännandet:
22 augusti 2024
Förnyat godkännande:
03/2026
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Tabell 1: Injektionsvolym för dosen 0,3 mg/kg
*Koncentrationen för den beredda lösningen är 50 mg/ml (se avsnitt 6.6)
Rekommenderad måldos
Tre veckor efter en engångsstartdos på 0,3 mg/kg ska dosen trappas upp till den rekommenderade måldosen på 0,7 mg/kg efter att acceptabelt Hb och trombocytantal bekräftats (se avsnitt 4.2 ”Dosjusteringar på grund av förhöjt hemoglobinvärde eller minskat trombocytantal”). Behandlingen ska fortsätta med 0,7 mg/kg var 3:e vecka såvida inte dosjusteringar krävs.
Tabell 2: Injektionsvolym för dosen 0,7 mg/kg
*Koncentrationen för den beredda lösningen är 50 mg/ml (se avsnitt 6.6)
Dosjusteringar på grund av förhöjt hemoglobinvärde eller minskat trombocytantal
Hb och trombocytantal ska övervakas för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila. Därefter ska Hb och trombocytantal bekräftas var 3:e till var 6:e månad och dosen ska justeras om nödvändigt (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Om något av följande inträffar ska behandlingen skjutas upp i 3 veckor (d.v.s. fördröjning av en dos):
Hb ökar > 1,24 mmol/l (2 g/dl) från föregående dos och ligger över
den övre normalgränsen (ULN).
Hb ökar > 2,48 mmol/l (4 g/dl) från baslinjen.
Hb ökar > 1,24 mmol/l (2 g/dl) över ULN.
Trombocytantalet minskar till < 50 x 109/l.
Hb och trombocytantal ska kontrolleras igen innan behandlingen återupptas.
Om behandlingen har skjutits upp > 9 veckor ska behandlingen återupptas med 0,3 mg/kg och dosen ska trappas upp till 0,7 mg/kg efter att acceptabelt Hb och trombocytantal bekräftats.
För behandlingar som skjutits upp > 9 veckor på grund av trombocytantal konsekvent < 50 x 109/l ska läkaren göra en nytta/risk-omvärdering för patienten innan behandlingen återupptas.
Utebliven dos
Utebliven dos ska administreras så snart som möjligt. Om den uteblivna dosen inte tas inom 3 dagar från det schemalagda datumet, ska schemat justeras så att doseringsintervallet på 3 veckor bibehålls.
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Data är begränsade för användning av sotatercept hos PAH-patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs vid nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C). Sotatercept har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Winrevair för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Winrevair är endast för engångsbruk.
Det ska beredas före användning. Det beredda läkemedlet är en klar till opalescent och färglös till något brungul lösning.
Winrevair ska administreras som subkutan injektion i buken (minst 5 cm från naveln), överarmen eller övre delen av låret. Det ska inte injiceras på ett ställe som ömmar, har ärr eller blåmärken. Samma injektionsställe ska inte användas för två på varandra följande injektioner.
Anvisningar om korrekt beredning och administrering av Winrevair finns i avsnitt 6.6.
Winrevair är, i kombination med andra behandlingar för pulmonell arteriell hypertension (PAH), indicerat för behandling av PAH hos vuxna patienter med WHO‑funktionsklass (FC) II, III och IV (se avsnitt 5.1).
Behandling med Winrevair ska endast initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av PAH.
Dosering
Winrevair administreras en gång var 3:e vecka som subkutan engångsinjektion i enlighet med patientens vikt.
Rekommenderad startdos
Hemoglobinvärde (Hb) och trombocytantal ska kontrolleras före den första dosen (se avsnitt 4.4). Initiering av behandling är kontraindicerat om trombocytantalet är konsekvent < 50 x 109/l (se avsnitt 4.3).
Behandlingen initieras med en engångsstartdos på 0,3 mg/kg (se tabell 1).
Tabell 1: Injektionsvolym för dosen 0,3 mg/kg
*Koncentrationen för den beredda lösningen är 50 mg/ml (se avsnitt 6.6)
Rekommenderad måldos
Tre veckor efter en engångsstartdos på 0,3 mg/kg ska dosen trappas upp till den rekommenderade måldosen på 0,7 mg/kg efter att acceptabelt Hb och trombocytantal bekräftats (se avsnitt 4.2 ”Dosjusteringar på grund av förhöjt hemoglobinvärde eller minskat trombocytantal”). Behandlingen ska fortsätta med 0,7 mg/kg var 3:e vecka såvida inte dosjusteringar krävs.
Tabell 2: Injektionsvolym för dosen 0,7 mg/kg
*Koncentrationen för den beredda lösningen är 50 mg/ml (se avsnitt 6.6)
Dosjusteringar på grund av förhöjt hemoglobinvärde eller minskat trombocytantal
Hb och trombocytantal ska övervakas för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila. Därefter ska Hb och trombocytantal bekräftas var 3:e till var 6:e månad och dosen ska justeras om nödvändigt (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Om något av följande inträffar ska behandlingen skjutas upp i 3 veckor (d.v.s. fördröjning av en dos):
Hb ökar > 1,24 mmol/l (2 g/dl) från föregående dos och ligger över
den övre normalgränsen (ULN).
Hb ökar > 2,48 mmol/l (4 g/dl) från baslinjen.
Hb ökar > 1,24 mmol/l (2 g/dl) över ULN.
Trombocytantalet minskar till < 50 x 109/l.
Hb och trombocytantal ska kontrolleras igen innan behandlingen återupptas.
Om behandlingen har skjutits upp > 9 veckor ska behandlingen återupptas med 0,3 mg/kg och dosen ska trappas upp till 0,7 mg/kg efter att acceptabelt Hb och trombocytantal bekräftats.
För behandlingar som skjutits upp > 9 veckor på grund av trombocytantal konsekvent < 50 x 109/l ska läkaren göra en nytta/risk-omvärdering för patienten innan behandlingen återupptas.
Utebliven dos
Utebliven dos ska administreras så snart som möjligt. Om den uteblivna dosen inte tas inom 3 dagar från det schemalagda datumet, ska schemat justeras så att doseringsintervallet på 3 veckor bibehålls.
Äldre
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Data är begränsade för användning av sotatercept hos PAH-patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs vid nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C). Sotatercept har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Winrevair för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Winrevair är endast för engångsbruk.
Det ska beredas före användning. Det beredda läkemedlet är en klar till opalescent och färglös till något brungul lösning.
Winrevair ska administreras som subkutan injektion i buken (minst 5 cm från naveln), överarmen eller övre delen av låret. Det ska inte injiceras på ett ställe som ömmar, har ärr eller blåmärken. Samma injektionsställe ska inte användas för två på varandra följande injektioner.
Anvisningar om korrekt beredning och administrering av Winrevair finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Patienter med trombocytantal konsekvent < 50 x 109/l innan initiering av behandling.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Erytrocytos
Förhöjt Hb har observerats hos patienter under behandling med sotatercept. Allvarlig erytrocytos kan öka risken för tromboemboliska händelser och hyperviskositetssyndrom. Använd försiktighet hos patienter med erytrocytos som har ökad risk för tromboemboliska händelser. Hb ska kontrolleras före varje dos för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila, därefter var 3:e till var 6:e månad för att avgöra om dosjustering krävs (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Allvarlig trombocytopeni
Minskat antal trombocyter har observerats hos vissa patienter som tar sotatercept inklusive allvarlig trombocytopeni (trombocytantal < 50 x 109/l). Trombocytopeni rapporterades mer frekvent hos patienter som också fick prostacyklininfusion (21,5 %
till 24,5 %) jämfört med patienter som inte fick prostacyklininfusion (0,0 % till 3,1 %) (se avsnitt 4.8). Allvarlig trombocytopeni kan öka risken för blödningshändelser. Trombocytantalet ska kontrolleras före varje dos för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila, därefter var 3:e till var 6:e månad för att avgöra om dosjustering krävs (se avsnitt 4.2).
Inga interaktionsstudier har utförts.
Fertila kvinnor
Graviditetstest rekommenderas för fertila kvinnor innan behandling påbörjas. Fertila kvinnor ska använda effektivt preventivmedel under behandling och i minst 4 månader efter den sista dosen om behandlingen avslutas (se avsnitt 5.3).
Graviditet
Det finns inga data från användningen av sotatercept hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (ökningar av postimplantationsförluster, minskningar i fostervikt och förseningar i benbildning) (se avsnitt 5.3).
Winrevair rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Amning
Det är okänt om sotatercept/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.
Sotatercept har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna i antingen STELLAR eller ZENITH var
epistaxis (45,3 %), huvudvärk (26,7 %), telangiektasi (25,6 %), diarré (25,6 %), förhöjt hemoglobin (15,1 %), trombocytopeni (15,1 %), yrsel (14,7 %), ryggsmärta (14 %), utslag (12,3 %) och blödande tandkött (10,5 %).
De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna var trombocytopeni (< 1,2 %), epistaxis (< 1,2 %) och yrsel (< 1,2 %).
De vanligaste biverkningarna som orsakade avbruten behandling var epistaxis och telangiektasi.
Tabell över biverkningar
Säkerheten för sotatercept utvärderades i de pivotala placebokontrollerade studierna STELLAR och ZENITH, som inkluderade 163 respektive 86 patienter med PAH som behandlades med sotatercept (se avsnitt 5.1). Mediandurationen för behandling med sotatercept var 313 dagar i STELLAR och 434,5 dagar i ZENITH.
Tabell 3 visar biverkningar som rapporterats med sotatercept i placebokontrollerade kliniska studier och efter godkännandet. De listas i tabellen nedan efter organsystem och frekvens enligt MedDRA. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
I en fas I-studie med friska frivilliga, fick en patient doserad med 1 mg/kg sotatercept förhöjt Hb associerat med symtomatisk hypertoni som förbättrades med flebotomi.
I händelse av överdosering hos patienter med PAH ska förhöjt Hb och blodtryck övervakas noga, och stödjande vård ska ges efter behov (se avsnitt 4.2 och 4.4). Sotatercept är inte dialyserbart genom hemodialys.
Farmakodynamisk effekt
En klinisk fas 2-studie (PULSAR) utvärderade pulmonell vaskulär resistens (PVR) hos patienter med PAH efter 24 veckors behandling med sotatercept. Minskningen av PVR från baslinjen var signifikant större i grupperna som fick sotatercept 0,7 mg/kg respektive 0,3 mg/kg jämfört med placebogruppen. Den placebojusterade least squares (LS) medelskillnad från baslinjen var -269,4 dyn*sek/cm5 (95 % KI: -365,8; -173,0) för gruppen som fick sotatercept 0,7 mg/kg och -151,1 dyn*sek/cm5 (95 % KI: -249,6; -52,6) för gruppen som fick sotatercept 0,3 mg/kg.
I råttmodeller av PAH minskade en sotaterceptanalog uttrycket av proinflammatoriska markörer vid lungartärväggen, minskade leukocytrekryteringen, hämmade proliferationen av endotelceller och glatta muskelceller och främjade apoptos i sjuka kärl. Dessa cellförändringar var associerade med tunnare kärlväggar, omvänd artär- och högerkammarremodellering och förbättrad hemodynamik.
Immunogenicitet
Antikroppar mot läkemedlet (ADA) observerades hos 27 % av patienterna i STELLAR och 43 % av patienterna i ZENITH. Inga bevis för att ADA påverkar farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades.
Klinisk effekt och säkerhet
STELLAR
Effekten av sotatercept utvärderades hos vuxna patienter med PAH i den pivotala studien STELLAR. STELLAR var en dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie med parallella grupper där 323 patienter med PAH (WHO FC II eller III) randomiserades 1:1 till sotatercept (startdos 0,3 mg/kg upptrappad till måldos 0,7 mg/kg) (n=163) eller placebo (n=160) administrerat subkutant en gång var 3:e vecka. Patienter fortsatte sin behandling i den dubbelblindade behandlingsperioden över lång tid tills alla patienter hade slutfört vecka 24.
Deltagarna i denna studie var vuxna med en medianålder på 48,0 år (intervall: 18 till 82 år), varav 16,7 % var ≥ 65 år. Medianvikten var 68,2 kg (intervall: 38,0 till 141,3 kg); 89,2 % av deltagarna var vita, 79,3 % var inte latinamerikaner och 79,3 % var kvinnor. De vanligaste PAH-etiologierna var idiopatisk PAH (58,5 %), hereditär PAH (18,3 %) och PAH associerad med bindvävssjukdomar (14,9 %), PAH associerad med okomplicerad kongenital hjärtsjukdom med reparerad systemisk-till-pulmonell shunt (5 %) eller läkemedels- eller toxininducerad PAH (3,4 %). Genomsnittstiden från PAH‑diagnos till screening var 8,76 år.
De flesta deltagarna fick bakgrundsbehandling med standardbehandling för PAH, antingen trippel (61,3 %) eller dubbel (34,7 %) behandling, och mer än en tredjedel (39,9 %) fick prostacyklininfusioner. Andelen deltagare i WHO FC II var 48,6 % och i WHO FC III 51,4 %. STELLAR‑studien exkluderade patienter som diagnostiserats med PAH associerad med hiv, PAH associerad med portal hypertoni, PAH associerad med schistosomiasis och PVOD.
Det primära effektmåttet var förändringen av 6‑minuters gångavstånd (6MWD) från baslinjen till vecka 24. I gruppen som fick behandling med sotatercept var medianvärdet för den placebojusterade förändringen av 6MWD 40,8 meter (95 % KI: 27,5; 54,1, p < 0,001) från baslinjen till vecka 24. Medianvärdet för placebojusterade förändringar av 6MWD vecka 24 utvärderades också i undergrupper. Behandlingseffekten var överensstämmande mellan de olika undergrupperna inklusive kön, diagnosgrupp för PAH, bakgrundsterapi vid baslinjen, infusionsbehandling med prostacyklin vid baslinjen, WHO FC och PVR vid baslinjen.
De sekundära effektmåtten inkluderade förbättringar av flera effektmått (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-terminal pro‑B‑typ natriuretisk peptid (NT‑proBNP), WHO FC, tid till död eller första förekomsten av händelse med klinisk försämring.
MCI var ett fördefinierat effektmått mätt som andelen patienter som uppnådde alla tre av följande kriterier vecka 24 i förhållande till baslinjen: förbättring av 6MWD (ökning ≥ 30 m), förbättring av NT‑proBNP (minskning av NT‑proBNP ≥ 30 % eller upprätthållande/uppnående av NT‑proBNP‑nivå < 300 ng/l) och förbättring av WHO FC eller bibehållande av WHO FC II.
Sjukdomsprogression mättes som tid till dödsfall eller första förekomst av händelse med klinisk försämring. Klinisk försämring inkluderade försämringsrelaterad listning för lung- och/eller hjärttransplantation, behov av att sätta in akutbehandling med en godkänd standardbehandling för PAH eller behov av att öka infusionsdosen av prostacyklin med ≥ 10 %, behov av förmaksseptostomi, sjukhusinläggning för försämring av PAH (≥ 24 timmar) eller försämring av PAH (försämrad WHO FC och minskning av 6MWD ≥ 15 % där båda kriterierna uppfylldes samtidigt eller vid olika tidpunkter). Klinisk försämring och dödsfall registrerades tills den sista patienten slutförde besöket vecka 24 (data fram till databrytpunkten; mediantid för exponering 33,6 veckor).
Vid vecka 24 uppvisade 38,9 % av patienterna behandlade med sotatercept förbättringar i MCI jämfört med 10,1 % i placebogruppen (p < 0,001). Medianen för behandlingsskillnaden för PVR mellan sotatercept och placebogruppen var -234,6 dyn*sek/cm5 (95 % KI: -288,4; -180,8, p < 0,001). Medianen för behandlingsskillnaden för NT‑proBNP mellan sotatercept- och placebogrupperna var -441,6 pg/ml (95 % KI: -573,5; -309,6, p < 0,001). Förbättring i WHO FC från baslinjen inträffade hos 29 % av patienterna jämfört med 13,8 % hos placebo (p < 0,001).
Behandling med sotatercept resulterade i en 82 % minskning (HR 0,182, 95 % KI: 0,075; 0,441, p < 0,001) i dödsfall eller händelse med klinisk försämring jämfört med placebo (se tabell 4). Behandlingseffekten av sotatercept jämfört med placebo startade vecka 10 och fortsatte under hela studien.
Tabell 4: Dödsfall eller händelse med klinisk försämring
* En individ kan ha mer än en bedömning registrerad för sin första förekomst av händelse med klinisk försämring. 2 deltagare som fick placebo och inga deltagare som fick sotatercept hade fler än en bedömning registrerade för sin första förekomst av händelse med klinisk försämring. Denna analys exkluderade komponenten “behov av att sätta in akutbehandling med en godkänd behandling för PAH eller behov av att öka infusionsdosen av prostacyklin med 10 % eller mer”.
† Försämring av PAH definieras som att båda av följande händelser inträffar när som helst, även om de började vid olika tidpunkter, jämfört med baslinjevärdena: (a) Försämrad WHO‑funktionsklass (II till III, III till IV, II till IV osv.) och (b) minskning av 6MWD med ≥ 15 % (bekräftat vid två 6MWT med minst 4 timmars men inte mer än 1 veckas mellanrum).
N = antal individer i FAS-populationen; n = antal individer i kategorin. Procentsatser beräknas som (n/N)*100.
ZENITH
Effekten av sotatercept utvärderades i ZENITH-studien hos vuxna patienter med PAH WHO FC III eller IV med hög risk för dödlighet. ZENITH var en dubbelblind, placebokontrollerad, parallelgrupps-, multicenterstudie där 172 patienter randomiserades 1:1 till sotatercept (startdos på 0,3 mg/kg som ökades till måldos 0,7 mg/kg) (n=86) eller placebo (n=86) administrerat subkutant en gång var tredje vecka. Patienter som inte hade en händelse av det sammansatta primära effektmåttet förblev i den dubbelblinda placebokontrollerade behandlingsperioden, medan patienter som drabbades av PAH-försämringsrelaterad sjukhusvistelse på ≥ 24 timmar var lämpade att delta i den öppna, långsiktiga uppföljningsstudien SOTERIA
Deltagare i ZENITH-studien var vuxna med en medianålder på 57,5 år (intervall: 18 till 75 år) varav 29,1 % var ≥ 65 år, 86,6 % av deltagarna var vita, 87,8 % var inte spansktalande eller latinamerikaner och 76,7 % var kvinnor. De studerade PAH‑etiologierna var idiopatisk PAH (50,0 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (27,9 %), ärftlig PAH (10,5 %), läkemedelsinducerad eller toxininducerad PAH (6,4 %) och PAH associerad med korrigerade medfödda shuntar (5,2 %). Den genomsnittliga tiden från PAH-diagnos till screening var 7,68 år. Deltagarna fick antingen trippel (72,1 %) eller dubbel (27,9 %) bakgrundsbehandling för PAH, och 59,3 % fick prostacyklininfusion. Andelen deltagare i WHO FC III var 74,4 % och i WHO FC IV 25,6 %. REVEAL Lite 2-riskpoängen var < 9 för 2,3 % av deltagarna, 9 till 10 för 67,4 % av deltagarna, och ≥ 11 för 30,2 % av deltagarna. ZENITH-studien exkluderade patienter diagnostiserade med hiv‑associerad PAH, PAH associerad med portal hypertension, PVOD eller pulmonell kapillär hemangiomatos eller tydliga tecken på kapillär och/eller venös inblandning.
Det primära effektmåttet var tid till första händelse av död oavsett orsak, lungtransplantation eller PAH‑försämringsrelaterad sjukhusvistelse på ≥ 24 timmar. Behandling med sotatercept resulterade i en 76 % minskning (HR: 0,24; 95 % KI: 0,13, 0,43; p < 0,0001) i förekomst av den första händelsen av det sammansatta primära effektmåttet (se Tabell 5). Färre deltagare i behandlingsgruppen som fick sotatercept (15 (17,4 %)) hade en händelse av det sammansatta primära effektmåttet vid databrytpunkten än de i placebogruppen (47 (54,7 %)).
Mediantiden till första händelsen var 9,6 månader (95 % KI: 6,2, 14,8) i placebogruppen. Kaplan-Meier-kurvorna började separera vid ungefär vecka 5, och separationen ökade under resten av studien (se Bild 1). Behandlingseffekten var konsekvent över de olika subgrupperna inklusive ålder, kön, PAH-subtyp (associerad med bindvävssjukdom jämfört med inte associerad med bindvävssjukdom), WHO FC, dubbel jämfört med trippel bakgrundsbehandling vid baslinjen, prostacyklininfusionsterapi vid baslinjen, PVR vid baslinjen och eGFR vid baslinjen.
Tabell 5: Komponenter i det primära effektmåttet
a Analysen av det sammansatta primära effektmåttet inkluderar den första förekomsten av en bedömd morbiditets-mortalitetshändelse fram till databrytpunkten. Alla dödsfall före databrytpunkten är inkluderade, oavsett bedömning och om det inträffade under eller efter ZENITH.
b Deltagare som drabbades av > 1 komponent räknas endast för den komponent som inträffade först.
c Inkluderar alla dödsfall upp till databrytpunkten, förutom de som inträffade efter lungtransplantation eller deltagande i SOTERIA.
d Visar varje komponent av det sammansatta primära effektmåttet som ett fristående utfall. En deltagare inkluderas i mer än en rad om flera händelser som uppfyller definitionen av det primära effektmåttet observerades.
e Motsvarar det första sekundära effektmåttet för ZENITH.
Bild 1: Kaplan-Meier-kurva för tid till första händelse av död oavsett orsak, lungtransplantation eller PAH-försämringsrelaterad sjukhusvistelse på ≥ 24 timmar
Baserat på resultatet av det primära effektmåttet avslutades studien för gynnsam effekt vid interimanalysen. Den primära analysen av det första sekundära effektmåttet i den hierarkiska teststrategin, total överlevnad (OS), inkluderade alla dödsfall fram till databrytpunkten, förutom de som inträffade efter lungtransplantation eller deltagande i en långtidsuppföljningsstudie (se Tabell 5). Punktuppskattningen för OS HR gynnade behandlingsgruppen som fick sotatercept över placebogruppen (HR: 0,42; 95 % KI: 0,17, 1,07; p=0,0313), men gränsen för statistisk signifikans vid interimanalysen (p < 0,0021) korsades inte.
Andra sekundära effektmått inkluderade förbättringar i transplantationsfri överlevnad, NT‑proBNP, medelartärtryck i lungorna (PAP), PVR, 6MWD, hjärtminutvolym och WHO FC.
Punktuppskattningen för transplantationsfri överlevnad gynnade behandlingsgruppen som fick sotatercept över placebogruppen (HR: 0,34; 95 % KI: 0,15, 0,78). Vid vecka 24 var median behandlingsskillnad i NT-proBNP mellan sotatercept- och placebogrupperna ‑2339,1 pg/ml (95 % KI: (‑3378,7 till ‑1299,4). Median behandlingsskillnad i medel-PAP mellan sotatercept- och placebogrupperna var ‑21,2 mmHg (95 % KI: ‑27,8 till ‑14,6). Median behandlingsskillnad i PVR mellan sotatercept- och placebogrupperna var -339,6 dyn*sek/cm5 (95 % KI: ‑511,1 till ‑168,1). Median behandlingsskillnad i 6MWD mellan sotatercept- och placebogrupperna var 63,0 m (95 % KI: 23,2 till 102,7). Median behandlingsskillnad i hjärtminutvolym mellan sotatercept- och placebogrupperna var 0,5 l/min (95 % KI: ‑0,2 till 1,2). Förbättring i WHO FC från baslinjen inträffade hos 55,8 % av patienterna i sotatercept jämfört med 27,9 % i placebo.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Winrevair för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av pulmonell arteriell hypertension (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: antihypertensiva medel, antihypertensiva medel för pulmonell arteriell hypertension. ATC-kod: C02KX06
Verkningsmekanism
Sotatercept är en aktivinsignalhämmare med hög selektivitet för aktivin-A, ett dimeriskt glykoprotein som tillhör den transformerande tillväxtfaktor-β-(TGF-β)-superfamiljen av ligander. Aktivin-A binder till aktivinreceptor typ IIA (ActRIIA) som reglerar viktig signalering för inflammation, cellproliferation, apoptos och vävnadshomeostas.
Nivåerna av aktivin-A är förhöjda hos PAH-patienter. Bindning av aktivin till ActRIIA främjar proliferativ signalering samtidigt som den antiproliferativa signaleringen via
benmorfogenesproteinreceptor typ II (BMPRII) minskar. Obalansen i ActRIIA-BMPRII-signalering vid PAH resulterar i hyperproliferation av kärlväggens celler, vilket orsakar patologisk remodellering av lungartärväggen, förträngning av artärlumen, ökat pulmonellt vaskulärt motstånd och leder till ökat pulmonellt artärtryck och högerkammardysfunktion.
Sotatercept består av ett rekombinant homodimert fusionsprotein av aktivinreceptor typ IIA‑Fc (ActRIIA‑Fc) som fungerar som en ligandfälla som avlägsnar överskott av aktivin‑A och andra ligander för ActRIIA för att hämma aktivinsignalering. Därigenom återbalanserar sotatercept den proproliferativa (ActRIIA/Smad2/3-medierade) och anti‑proliferativa (BMPRII/Smad1/5/8-medierade) signaleringen för att modulera vaskulär proliferation.
Farmakodynamisk effekt
En klinisk fas 2-studie (PULSAR) utvärderade pulmonell vaskulär resistens (PVR) hos patienter med PAH efter 24 veckors behandling med sotatercept. Minskningen av PVR från baslinjen var signifikant större i grupperna som fick sotatercept 0,7 mg/kg respektive 0,3 mg/kg jämfört med placebogruppen. Den placebojusterade least squares (LS) medelskillnad från baslinjen var -269,4 dyn*sek/cm5 (95 % KI: -365,8; -173,0) för gruppen som fick sotatercept 0,7 mg/kg och -151,1 dyn*sek/cm5 (95 % KI: -249,6; -52,6) för gruppen som fick sotatercept 0,3 mg/kg.
I råttmodeller av PAH minskade en sotaterceptanalog uttrycket av proinflammatoriska markörer vid lungartärväggen, minskade leukocytrekryteringen, hämmade proliferationen av endotelceller och glatta muskelceller och främjade apoptos i sjuka kärl. Dessa cellförändringar var associerade med tunnare kärlväggar, omvänd artär- och högerkammarremodellering och förbättrad hemodynamik.
Immunogenicitet
Antikroppar mot läkemedlet (ADA) observerades hos 27 % av patienterna i STELLAR och 43 % av patienterna i ZENITH. Inga bevis för att ADA påverkar farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades.
Klinisk effekt och säkerhet
STELLAR
Effekten av sotatercept utvärderades hos vuxna patienter med PAH i den pivotala studien STELLAR. STELLAR var en dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie med parallella grupper där 323 patienter med PAH (WHO FC II eller III) randomiserades 1:1 till sotatercept (startdos 0,3 mg/kg upptrappad till måldos 0,7 mg/kg) (n=163) eller placebo (n=160) administrerat subkutant en gång var 3:e vecka. Patienter fortsatte sin behandling i den dubbelblindade behandlingsperioden över lång tid tills alla patienter hade slutfört vecka 24.
Deltagarna i denna studie var vuxna med en medianålder på 48,0 år (intervall: 18 till 82 år), varav 16,7 % var ≥ 65 år. Medianvikten var 68,2 kg (intervall: 38,0 till 141,3 kg); 89,2 % av deltagarna var vita, 79,3 % var inte latinamerikaner och 79,3 % var kvinnor. De vanligaste PAH-etiologierna var idiopatisk PAH (58,5 %), hereditär PAH (18,3 %) och PAH associerad med bindvävssjukdomar (14,9 %), PAH associerad med okomplicerad kongenital hjärtsjukdom med reparerad systemisk-till-pulmonell shunt (5 %) eller läkemedels- eller toxininducerad PAH (3,4 %). Genomsnittstiden från PAH‑diagnos till screening var 8,76 år.
De flesta deltagarna fick bakgrundsbehandling med standardbehandling för PAH, antingen trippel (61,3 %) eller dubbel (34,7 %) behandling, och mer än en tredjedel (39,9 %) fick prostacyklininfusioner. Andelen deltagare i WHO FC II var 48,6 % och i WHO FC III 51,4 %. STELLAR‑studien exkluderade patienter som diagnostiserats med PAH associerad med hiv, PAH associerad med portal hypertoni, PAH associerad med schistosomiasis och PVOD.
Det primära effektmåttet var förändringen av 6‑minuters gångavstånd (6MWD) från baslinjen till vecka 24. I gruppen som fick behandling med sotatercept var medianvärdet för den placebojusterade förändringen av 6MWD 40,8 meter (95 % KI: 27,5; 54,1, p < 0,001) från baslinjen till vecka 24. Medianvärdet för placebojusterade förändringar av 6MWD vecka 24 utvärderades också i undergrupper. Behandlingseffekten var överensstämmande mellan de olika undergrupperna inklusive kön, diagnosgrupp för PAH, bakgrundsterapi vid baslinjen, infusionsbehandling med prostacyklin vid baslinjen, WHO FC och PVR vid baslinjen.
De sekundära effektmåtten inkluderade förbättringar av flera effektmått (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-terminal pro‑B‑typ natriuretisk peptid (NT‑proBNP), WHO FC, tid till död eller första förekomsten av händelse med klinisk försämring.
MCI var ett fördefinierat effektmått mätt som andelen patienter som uppnådde alla tre av följande kriterier vecka 24 i förhållande till baslinjen: förbättring av 6MWD (ökning ≥ 30 m), förbättring av NT‑proBNP (minskning av NT‑proBNP ≥ 30 % eller upprätthållande/uppnående av NT‑proBNP‑nivå < 300 ng/l) och förbättring av WHO FC eller bibehållande av WHO FC II.
Sjukdomsprogression mättes som tid till dödsfall eller första förekomst av händelse med klinisk försämring. Klinisk försämring inkluderade försämringsrelaterad listning för lung- och/eller hjärttransplantation, behov av att sätta in akutbehandling med en godkänd standardbehandling för PAH eller behov av att öka infusionsdosen av prostacyklin med ≥ 10 %, behov av förmaksseptostomi, sjukhusinläggning för försämring av PAH (≥ 24 timmar) eller försämring av PAH (försämrad WHO FC och minskning av 6MWD ≥ 15 % där båda kriterierna uppfylldes samtidigt eller vid olika tidpunkter). Klinisk försämring och dödsfall registrerades tills den sista patienten slutförde besöket vecka 24 (data fram till databrytpunkten; mediantid för exponering 33,6 veckor).
Vid vecka 24 uppvisade 38,9 % av patienterna behandlade med sotatercept förbättringar i MCI jämfört med 10,1 % i placebogruppen (p < 0,001). Medianen för behandlingsskillnaden för PVR mellan sotatercept och placebogruppen var -234,6 dyn*sek/cm5 (95 % KI: -288,4; -180,8, p < 0,001). Medianen för behandlingsskillnaden för NT‑proBNP mellan sotatercept- och placebogrupperna var -441,6 pg/ml (95 % KI: -573,5; -309,6, p < 0,001). Förbättring i WHO FC från baslinjen inträffade hos 29 % av patienterna jämfört med 13,8 % hos placebo (p < 0,001).
Behandling med sotatercept resulterade i en 82 % minskning (HR 0,182, 95 % KI: 0,075; 0,441, p < 0,001) i dödsfall eller händelse med klinisk försämring jämfört med placebo (se tabell 4). Behandlingseffekten av sotatercept jämfört med placebo startade vecka 10 och fortsatte under hela studien.
Tabell 4: Dödsfall eller händelse med klinisk försämring
* En individ kan ha mer än en bedömning registrerad för sin första förekomst av händelse med klinisk försämring. 2 deltagare som fick placebo och inga deltagare som fick sotatercept hade fler än en bedömning registrerade för sin första förekomst av händelse med klinisk försämring. Denna analys exkluderade komponenten “behov av att sätta in akutbehandling med en godkänd behandling för PAH eller behov av att öka infusionsdosen av prostacyklin med 10 % eller mer”.
† Försämring av PAH definieras som att båda av följande händelser inträffar när som helst, även om de började vid olika tidpunkter, jämfört med baslinjevärdena: (a) Försämrad WHO‑funktionsklass (II till III, III till IV, II till IV osv.) och (b) minskning av 6MWD med ≥ 15 % (bekräftat vid två 6MWT med minst 4 timmars men inte mer än 1 veckas mellanrum).
N = antal individer i FAS-populationen; n = antal individer i kategorin. Procentsatser beräknas som (n/N)*100.
ZENITH
Effekten av sotatercept utvärderades i ZENITH-studien hos vuxna patienter med PAH WHO FC III eller IV med hög risk för dödlighet. ZENITH var en dubbelblind, placebokontrollerad, parallelgrupps-, multicenterstudie där 172 patienter randomiserades 1:1 till sotatercept (startdos på 0,3 mg/kg som ökades till måldos 0,7 mg/kg) (n=86) eller placebo (n=86) administrerat subkutant en gång var tredje vecka. Patienter som inte hade en händelse av det sammansatta primära effektmåttet förblev i den dubbelblinda placebokontrollerade behandlingsperioden, medan patienter som drabbades av PAH-försämringsrelaterad sjukhusvistelse på ≥ 24 timmar var lämpade att delta i den öppna, långsiktiga uppföljningsstudien SOTERIA
Deltagare i ZENITH-studien var vuxna med en medianålder på 57,5 år (intervall: 18 till 75 år) varav 29,1 % var ≥ 65 år, 86,6 % av deltagarna var vita, 87,8 % var inte spansktalande eller latinamerikaner och 76,7 % var kvinnor. De studerade PAH‑etiologierna var idiopatisk PAH (50,0 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (27,9 %), ärftlig PAH (10,5 %), läkemedelsinducerad eller toxininducerad PAH (6,4 %) och PAH associerad med korrigerade medfödda shuntar (5,2 %). Den genomsnittliga tiden från PAH-diagnos till screening var 7,68 år. Deltagarna fick antingen trippel (72,1 %) eller dubbel (27,9 %) bakgrundsbehandling för PAH, och 59,3 % fick prostacyklininfusion. Andelen deltagare i WHO FC III var 74,4 % och i WHO FC IV 25,6 %. REVEAL Lite 2-riskpoängen var < 9 för 2,3 % av deltagarna, 9 till 10 för 67,4 % av deltagarna, och ≥ 11 för 30,2 % av deltagarna. ZENITH-studien exkluderade patienter diagnostiserade med hiv‑associerad PAH, PAH associerad med portal hypertension, PVOD eller pulmonell kapillär hemangiomatos eller tydliga tecken på kapillär och/eller venös inblandning.
Det primära effektmåttet var tid till första händelse av död oavsett orsak, lungtransplantation eller PAH‑försämringsrelaterad sjukhusvistelse på ≥ 24 timmar. Behandling med sotatercept resulterade i en 76 % minskning (HR: 0,24; 95 % KI: 0,13, 0,43; p < 0,0001) i förekomst av den första händelsen av det sammansatta primära effektmåttet (se Tabell 5). Färre deltagare i behandlingsgruppen som fick sotatercept (15 (17,4 %)) hade en händelse av det sammansatta primära effektmåttet vid databrytpunkten än de i placebogruppen (47 (54,7 %)).
Mediantiden till första händelsen var 9,6 månader (95 % KI: 6,2, 14,8) i placebogruppen. Kaplan-Meier-kurvorna började separera vid ungefär vecka 5, och separationen ökade under resten av studien (se Bild 1). Behandlingseffekten var konsekvent över de olika subgrupperna inklusive ålder, kön, PAH-subtyp (associerad med bindvävssjukdom jämfört med inte associerad med bindvävssjukdom), WHO FC, dubbel jämfört med trippel bakgrundsbehandling vid baslinjen, prostacyklininfusionsterapi vid baslinjen, PVR vid baslinjen och eGFR vid baslinjen.
Tabell 5: Komponenter i det primära effektmåttet
a Analysen av det sammansatta primära effektmåttet inkluderar den första förekomsten av en bedömd morbiditets-mortalitetshändelse fram till databrytpunkten. Alla dödsfall före databrytpunkten är inkluderade, oavsett bedömning och om det inträffade under eller efter ZENITH.
b Deltagare som drabbades av > 1 komponent räknas endast för den komponent som inträffade först.
c Inkluderar alla dödsfall upp till databrytpunkten, förutom de som inträffade efter lungtransplantation eller deltagande i SOTERIA.
d Visar varje komponent av det sammansatta primära effektmåttet som ett fristående utfall. En deltagare inkluderas i mer än en rad om flera händelser som uppfyller definitionen av det primära effektmåttet observerades.
e Motsvarar det första sekundära effektmåttet för ZENITH.
Bild 1: Kaplan-Meier-kurva för tid till första händelse av död oavsett orsak, lungtransplantation eller PAH-försämringsrelaterad sjukhusvistelse på ≥ 24 timmar
Baserat på resultatet av det primära effektmåttet avslutades studien för gynnsam effekt vid interimanalysen. Den primära analysen av det första sekundära effektmåttet i den hierarkiska teststrategin, total överlevnad (OS), inkluderade alla dödsfall fram till databrytpunkten, förutom de som inträffade efter lungtransplantation eller deltagande i en långtidsuppföljningsstudie (se Tabell 5). Punktuppskattningen för OS HR gynnade behandlingsgruppen som fick sotatercept över placebogruppen (HR: 0,42; 95 % KI: 0,17, 1,07; p=0,0313), men gränsen för statistisk signifikans vid interimanalysen (p < 0,0021) korsades inte.
Andra sekundära effektmått inkluderade förbättringar i transplantationsfri överlevnad, NT‑proBNP, medelartärtryck i lungorna (PAP), PVR, 6MWD, hjärtminutvolym och WHO FC.
Punktuppskattningen för transplantationsfri överlevnad gynnade behandlingsgruppen som fick sotatercept över placebogruppen (HR: 0,34; 95 % KI: 0,15, 0,78). Vid vecka 24 var median behandlingsskillnad i NT-proBNP mellan sotatercept- och placebogrupperna ‑2339,1 pg/ml (95 % KI: (‑3378,7 till ‑1299,4). Median behandlingsskillnad i medel-PAP mellan sotatercept- och placebogrupperna var ‑21,2 mmHg (95 % KI: ‑27,8 till ‑14,6). Median behandlingsskillnad i PVR mellan sotatercept- och placebogrupperna var -339,6 dyn*sek/cm5 (95 % KI: ‑511,1 till ‑168,1). Median behandlingsskillnad i 6MWD mellan sotatercept- och placebogrupperna var 63,0 m (95 % KI: 23,2 till 102,7). Median behandlingsskillnad i hjärtminutvolym mellan sotatercept- och placebogrupperna var 0,5 l/min (95 % KI: ‑0,2 till 1,2). Förbättring i WHO FC från baslinjen inträffade hos 55,8 % av patienterna i sotatercept jämfört med 27,9 % i placebo.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Winrevair för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av pulmonell arteriell hypertension (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Hos patienter med PAH, i fas 2 och fas 3 studierna PULSAR, SPECTRA och STELLAR, var det geometriska medelvärdet (%variationskoefficient (CV %)) för AUC vid steady state och maximal koncentration vid steady state (Cmax) för dosen 0,7 mg/kg var 3:e vecka 171,3 mikrog×d/ml (34,2 %) respektive 9,7 mikrog/ml (30 %). AUC och Cmax för sotatercept ökar proportionellt med dosen. Steady state uppnås efter cirka 15 veckors behandling. AUC-ackumuleringskvoten för sotatercept var cirka 2,2. Exponeringen av sotatercept hos patienterna med PAH i fas 3 studien ZENITH var konsekventa med ovan data.
Absorption
Den subkutana (s.c.) beredningsformen har en absolut biotillgänglighet på cirka 66 % baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Maximal koncentration av sotatercept uppnås med en mediantid till maximal läkemedelskoncentration (Tmax ) på cirka 7 dagar (intervall 2 till 8 dagar) efter upprepad dosering var 4:e vecka.
Distribution
Den centrala distributionsvolymen (CV%) för sotatercept är cirka 3,6 l (24,7 %). Den perifera distributionsvolymen (CV%) är cirka 1,7 l (73,3 %).
Metabolism
Inga studier av karcinogenicitet eller mutagenicitet har utförts med sotatercept.
Allmäntoxicitet
Hos råtta och apa pågick de längsta subkutana toxicitetsstudierna i 3 respektive 9 månader. Hos råttor inkluderade biverkningarna degenerering av efferenta kanaler/testiklar, adrenal hyperemi/nekros och membranproliferativ glomerulonefrit och tubulointerstitiell nefrit i njurarna. Njurförändringarna var irreversibla efter en återhämtningsperiod på 1 månad. Hos apor inkluderade biverkningarna ökad interstitial matrix i njurmärgen, minskad storlek på glomerulus, glomerulonefrit och tubulointerstitiell nefrit i njurarna. Njurförändringarna hos apor läkte delvis ut efter en 3‑månaders återhämtningsperiod. Vid nivån där inga biverkningar observerades (NOAEL) hos råttor och apor, var exponeringarna för sotatercept ≤2 gånger den kliniska exponeringen vid den maximala rekommenderade humandosen (MRHD). Andra fynd vid kliniska exponeringsmarginaler hos apor inkluderade leverinflammatoriska infiltrat, lymfoid utarmning i mjälten och inflammatoriska infiltrat i plexus choroideus.
Reproduktionstoxicitet
I en fertilitetstudie på honor ökade brunstcykelns varaktighet, dräktighetsfrekvensen minskade, det fanns en ökad frekvens av förluster före implantation och efter implantation och minskningar av storleken på levande kull. Vid NOAEL för endpoints för fertilitet hos honor var exponeringen för sotatercept 2 gånger den kliniska AUC vid MRHD.
Biokemisk och biofysikalisk stabilitet vid användning har visats i 4 timmar vid 30 °C.
Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart eller högst 4 timmar efter beredning.
Om produkten inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning.
Pulver
Citronsyramonohydrat (E330)
Natriumcitrat (E331)
Polysorbat 80 (E433)
Sackaros
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Oöppnad injektionsflaska
4 år
Efter beredning
Biokemisk och biofysikalisk stabilitet vid användning har visats i 4 timmar vid 30 °C.
Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart eller högst 4 timmar efter beredning.
Om produkten inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning.
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
Winrevair 45 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska av typ I-glas som rymmer 2 ml, försluten med en brombutylgummipropp belagd med polymer och aluminiumförsegling med limegrönt snäpplock av polypropylen innehållande 45 mg sotatercept.
Winrevair 60 mg pulver till injektionsvätska, lösning
Injektionsflaska av typ I-glas som rymmer 2 ml, försluten med en brombutylgummipropp belagd med polymer och aluminiumförsegling med vinrött snäpplock av polypropylen innehållande 60 mg sotatercept.
Winrevair pulver och vätska till injektionsvätska, lösning tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:
Förpackning innehållande 1 injektionsflaska med 45 mg pulver
Förpackning innehållande 2 injektionsflaskor med 45 mg pulver
Förpackning innehållande 1 injektionsflaska med 60 mg pulver
Val av lämplig förpackningstyp
Om en patients kroppsvikt kräver användning av två 45 mg eller två 60 mg injektionsflaskor, ska en förpackning med 2 injektionsflaskor användas i stället för två förpackningar med 1 injektionsflaska för att eliminera behovet av flera injektioner (se avsnitt 6.5).
Berednings- och administreringsanvisningar
Winrevair pulver och vätska till injektionsvätska, lösning ska beredas före användning och administreras som en engångsinjektion i enlighet med patientens vikt (se avsnitt 4.2).
Beredning
Ta ut förpackningen ur kylskåpet och vänta 15 minuter så att läkemedlet antar rumstemperatur före beredning.
Kontrollera injektionsflaskan för att säkerställa att utgångsdatumet inte har passerats. Pulvret ska vara vitt till benvitt och kan ha formen av en hel eller sönderbruten kaka.
Ta av locket från injektionsflaskan innehållande pulvret och torka av gummiproppen med en sprittork.
Allvarlig blödning
I kliniska studier har allvarliga blödningshändelser (inklusive gastrointestinal, intrakraniell blödning) observerats hos 4,3 % till 7,0 % av patienter under behandling med sotatercept (se avsnitt 4.8).
Patienter med allvarliga blödningshändelser var oftare på bakgrundsterapi med prostacyklin och/eller antitrombotiska medel, hade lågt trombocytantal, eller var 65 år eller äldre. Patienter ska informeras om tecken och symtom på blodförlust. En läkare ska utvärdera och behandla blödningshändelser. Sotatercept ska inte administreras om patienten har en allvarlig blödningshändelse.
Begränsning av kliniska data
De kliniska studierna inkluderade inte deltagare med PAH associerad med humant immunbristvirus (hiv), portal hypertension, schistosomiasis eller pulmonell venoocklusiv sjukdom (PVOD).
Hjälpämnen med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Detta läkemedel innehåller 0,20 mg polysorbat 80 i varje ml beredd lösning. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Fertilitet
Baserat på fynd hos djur kan sotatercept försämra fertiliteten hos kvinnor och män (se avsnitt 5.3).
Tabell 3: Biverkningar
1 Se beskrivning av utvalda biverkningar
2 Inkluderar ”trombocytopeni” och ”minskat trombocytantal”
3 Se ”Långtidssäkerhetsdata”
4 Frekvenskategorin baseras på ZENITH
5 Inkluderar ”hypertension”, ”förhöjt diastoliskt blodtryck” och ”förhöjt blodtryck”
Beskrivning av utvalda biverkningar
Förhöjt hemoglobin
Förhöjt Hb (”förhöjt hemoglobin” och ”polycytemi”) rapporterades i STELLAR hos 8,6 % av patienterna som tog sotatercept. Baserat på laboratoriedata förekom måttlig förhöjning av Hb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) över ULN) hos 15,3 % av patienterna som tog sotatercept.
Förhöjt Hb rapporterades i ZENITH hos 15,1 % av patienterna som tog sotatercept. Baserat på laboratoriedata förekom måttlig förhöjning av Hb hos 7,1 % av patienterna som tog sotatercept.
Hb-förhöjningar hanterades med dosjusteringar (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Trombocytopeni
Trombocytopeni (”trombocytopeni” och ”minskat trombocytantal”) rapporterades
i STELLAR hos 10,4 % av patienterna som tog sotatercept. Allvarlig minskning av trombocytantal < 50 x 109/l förekom hos 2,5 % av patienterna som tog sotatercept. Trombocytopeni rapporterades oftare hos patienter som också fick prostacyklininfusion (21,5 %) jämfört med patienter som inte fick prostacyklininfusion (3,1 %). Trombocytopeni hanterades med dosjusteringar (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Trombocytopeni rapporterades i ZENITH hos 15,1 % av patienterna som tog sotatercept. Allvarlig minskning av trombocytantal < 50 x 109/l förekom hos 6,0 % av patienterna som tog sotatercept. Trombocytopeni rapporterades endast hos patienter som också fick prostacyklininfusion (24,5 %).
Telangiektasi
Telangiektasi observerades i STELLAR hos 16,6 % av patienterna som tog sotatercept. Mediantiden till debut var 18,6 veckor. Avbruten behandling på grund av telangiektasi var 1 % i sotaterceptgruppen.
Telangiektasi observerades i ZENITH hos 25,6 % av patienterna som tog sotatercept. Mediantiden till debut var 12,8 veckor. Det fanns ingen avbruten behandling på grund av telangiektasi i sotaterceptgruppen.
Förhöjt blodtryck
Förhöjt blodtryck rapporterades i STELLAR hos 4,3 % av patienterna som tog sotatercept. Hos patienter som tog sotatercept ökade det genomsnittliga systoliska blodtrycket med 2,2 mmHg och det diastoliska blodtrycket med 4,9 mmHg från baslinjen till vecka 24.
Förhöjt blodtryck rapporterades i ZENITH hos 2,3 % av patienterna som tog sotatercept. Hos patienter som tog sotatercept ökade det genomsnittliga systoliska blodtrycket med 3,1 mmHg och det diastoliska blodtrycket med 5,1 mmHg från baslinjen till vecka 24.
Perikardiell effusion
Fall av nydebuterande eller försämring av perikardiella effusioner (inklusive hjärttamponad) har rapporterats hos patienter som behandlats med sotatercept, trots förbättrad eller stabil PAH-hemodynamik. De flesta fall rapporterades hos patienter med PAH associerad med bindvävssjukdom, redan existerande perikardiell effusion, eller båda. De flesta fick också prostacyklinanaloger.
Äldre
Bortsett från blödningshändelser (en grupp biverkningar av kliniskt intresse) fanns det inga skillnader i säkerhet mellan undergrupperna < 65 år respektive ≥ 65 år.
I STELLAR förekom blödningshändelser oftare i den äldre undergruppen som fick sotatercept (52 % jämfört med 31,9 % hos patienter < 65 år), men det fanns ingen påtaglig skillnad mellan ålderskategorierna för någon specifik blödningshändelse. Allvarlig blödning inträffade hos 3,6 % av patienter < 65 års ålder och hos 8,0 % av patienter ≥ 65 års ålder som tog sotatercept.
I ZENITH förekom blödningshändelser oftare i den äldre undergruppen som fick sotatercept (73,3 % jämfört med 60,7 % hos patienter < 65 år). Allvarlig blödning inträffade hos 3,6 % av patienter < 65 års ålder och hos 13,3 % av patienter ≥ 65 års ålder som tog sotatercept.
Långtidssäkerhetsdata
Långtidssäkerhetsdata finns tillgängliga från poolade kliniska fas 2- och fas 3‑studier (n=431). Mediantiden för exponering var 657 dagar. Säkerhetsprofilen var i allmänhet likartad den som observerades i den pivotala studien STELLAR. Höger-till-vänster intrapulmonell shuntning har rapporterats hos deltagare som utvecklade försämrad hypoxemi trots förbättrad PAH-hemodynamik.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.sePostadress: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.
Sotatercept kataboliseras via generella proteinnedbrytningsprocesser.
Eliminering
Clearance för sotatercept är cirka 0,18 l/dag. Det geometriska medelvärdet för terminal halveringstid (CV%) är cirka 21 dagar (33,8 %).
Särskilda populationer
Ålder, kön och etnicitet
Inga kliniskt signifikanta skillnader i sotatercepts farmakokinetik (PK) observerades baserat på ålder (18 till 81 år), kön eller etnicitet (82,9 % kaukasier, 3,1 % svarta, 7,1 % asiater och 6,9 % andra).
Kroppsvikt
Clearance och central distributionsvolym för sotatercept ökade med ökande kroppsvikt. Den rekommenderade viktbaserade doseringsregimen resulterar i konsekvent sotaterceptexponering.
Nedsatt njurfunktion
Sotatercepts farmakokinetik var jämförbar hos PAH-patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 30 och 89 ml/min/1,73 m2) och patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 30 ml/min/1,73 m2, n=3) hade ingen påverkan på farmakokinetiken. Dessutom är farmakokinetiken för sotatercept jämförbar mellan patienter med icke-PAH-relaterad terminal njursjukdom (ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) och patienter med normal njurfunktion. Sotatercept är inte dialyserbart under hemodialys. Data är begränsade för användning av sotatercept hos PAH-patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
Nedsatt leverfunktion
Sotatercept har inte studerats hos PAH-patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C). Nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka metabolismen av sotatercept eftersom sotatercept metaboliseras via cellulär katabolism.
I studier av toxicitet på embryofetal utveckling inkluderade effekter hos råttor och kaniner minskningar av antalet levande foster och fostrets kroppsvikt, fördröjningar i benbildning och ökningar av resorptioner och förluster efter implantation. Hos råttor fanns det också skelettvariationer (ökat antal övertaliga revben och förändringar i antalet bröst- eller ländkotor). Vid NOAEL hos råttor och kaniner var exponeringen för sotatercept 2 gånger respektive 0,4 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD.
I en studie av pre- och postnatal utveckling på råtta observerades inga effekter relaterade till sotatercept hos första generationens (F1) ungar till moderdjur som under dräktigheten givits doser som motsvarade exponeringar på upp till 2 gånger MRHD. Hos F1-ungar till moderdjur som doserades under digivning korrelerade minskningar i kroppsvikt med fördröjningar i sexuell mognad. NOAEL för effekter på tillväxt och mognad hos ungar ger en systemisk exponering 0,6 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Bered innehållet i injektionsflaskan med sterilt vatten:
Injicera 1,0 ml sterilt vatten i varje injektionsflaska med Winrevair 45 mg
Injicera 1,3 ml sterilt vatten i varje injektionsflaska med Winrevair 60 mg
Efter beredning kan injektionsflaskan med 45 mg endast ge en dos på upp till 0,9 ml läkemedel och injektionsflaskan med 60 mg kan endast ge en dos på upp till 1,2 ml läkemedel. Den slutliga koncentrationen efter beredning är 50 mg/ml.
Snurra injektionsflaskan varsamt för att lösa upp pulvret. Skaka inte kraftigt.
Låt injektionsflaskan stå i upp till 3 minuter så att bubblorna försvinner.
Inspektera den beredda lösningen visuellt. Den färdigberedda lösningen ska vara klar till opalescent och färglös till brungul och ska inte innehålla klumpar eller pulver.
Om en förpackning med 2 injektionsflaskor har förskrivits, ska den andra injektionsflaskan förberedas på samma sätt i enlighet med stegen i detta avsnitt.
Använd den färdigberedda lösningen så snart som möjligt, dock senast 4 timmar efter beredning.
Administrering
Winrevair är avsett för subkutan engångsinjektion.
Innan doseringssprutan förbereds, inspektera den beredda lösningen visuellt. Den beredda lösningen ska vara klar till opalescent och färglös till brungul och ska inte innehålla klumpar eller pulver.
Dra ut lämplig volym för injektion från en eller två injektionsflaskor, baserat på patientens kroppsvikt.
Välj injektionsställe på buken (minst 5 cm från naveln), övre delen av låret eller överarmen och tvätta med en sprittork. För varje injektion ska ett nytt injektionsställe väljas som inte ömmar, har ärr eller blåmärken.
Ge injektionen subkutant.
Kasta den tomma sprutan. Återanvänd inte sprutan.
Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Se avsnitt 4.4 för instruktioner om spårbarhet av biologiska läkemedel.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.
