Edoxaban Krka, Filmdragerad tablett 30 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Edoxaban Krka är avsett för profylax av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke‑valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer, såsom kronisk hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA).

Edoxaban Krka är avsett för behandling av djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), samt för profylax av recidiverande DVT och LE hos vuxna (se avsnitt 4.4 för hemodynamiskt instabila patienter med LE).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Profylax av stroke och systemisk embolism

Rekommenderad dos är 60 mg edoxaban en gång dagligen.

Långtidsbehandling med edoxaban hos patienter med NVAF rekommenderas.

Behandling av DVT, behandling av LE och profylax av recidiverande DVT och LE (VTE)

Rekommenderad dos är 60 mg edoxaban en gång dagligen efter initial användning av parenteralt antikoagulans i minst 5 dagar (se avsnitt 5.1). Edoxaban och initialt parenteralt antikoagulans ska inte administreras samtidigt.

Behandlingstiden vid behandling av DVT och LE (venös tromboembolism, [VTE]), samt profylax av recidiverande VTE, ska anpassas individuellt efter att nyttan med behandlingen har vägts omsorgsfullt mot blödningsrisken (se avsnitt 4.4). Kort behandlingsduration (minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången operation, trauma, immobilisering) och längre behandlingsduration bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.

För NVAF och VTE är den rekommenderade dosen 30 mg edoxaban en gång dagligen hos patienter med en eller flera av följande kliniska faktorer:

• måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] 15-50 ml/min)

• låg kroppsvikt ≤ 60 kg

• samtidig användning av följande P-glykoprotein (P-gp)-hämmare: ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol.

Tabell 1: Sammanfattning av dosering vid NVAF och VTE (DVT och LE)

Missad dos

Om en dos av edoxaban missas, ska dosen tas omedelbart och därefter fortsätter patienten följande dag med intag en gång dagligen enligt rekommendation. Patienten ska inte ta dubbel ordinerad dos samma dag för att kompensera för en glömd dos.

Byte till och från edoxaban

Det är viktigt med fortsatt antikoagulationsbehandling hos patienter med NVAF och VTE. Det kan finnas situationer som motiverar byte av antikoagulationsbehandling (tabell 2).

Tabell 2: Byte av antikoagulationsbehandling vid NVAF och VTE (DVT och LE)

Särskilda populationer

Äldre population

Inga dosjusteringar behövs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Njurfunktionen bör bedömas hos alla patienter genom att man beräknar CrCl innan behandling med edoxaban påbörjas för att utesluta patienter med terminal njursjukdom (dvs. CrCl < 15 ml/min), för att använda korrekt dos av edoxaban hos patienter med CrCl 15–50 ml/min (30 mg en gång dagligen), hos patienter med CrCl > 50 ml/min (60 mg en gång dagligen) och vid övervägande av användning av edoxaban hos patienter med ökad CrCl (se avsnitt 4.4).

Njurfunktionen bör också bedömas om man misstänker en förändring av njurfunktionen under pågående behandling (t.ex. vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).

Den metod som användes för att beräkna njurfunktion (CrCl i ml/min) under den kliniska utvecklingen av edoxaban var Cockcroft-Gault. Formeln är som följer:

• För kreatinin i µmol/l:

1,23 × (140-ålder [år]) × vikt [kg] (× 0,85 för kvinnor)

S-kreatinin [µmol/l]

• För kreatinin i mg/dl:

(140-ålder [år]) × vikt [kg] (× 0,85 för kvinnor)

72 × S-kreatinin [mg/dl]

Denna metod rekommenderas vid bedömning av CrCl före och under behandling med edoxaban.

Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (CrCl >50-80 ml/min) är rekommenderad dos 60 mg edoxaban en gång dagligen.

Hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (CrCl 15-50 ml/min) är rekommenderad dos 30 mg edoxaban en gång dagligen (se avsnitt 5.2).

Hos patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (CrCl <15 ml/min) eller patienter som får dialys rekommenderas inte användning av edoxaban (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Edoxaban är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte edoxaban (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är rekommenderad dos 60 mg edoxaban en gång dagligen (se avsnitt 5.2). Edoxaban bör användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Patienter med förhöjda leverenzymvärden (alaninaminotransferas [ALAT] eller aspartattransaminas [ASAT] >2 x övre normalgränsen [ULN]) eller totalt bilirubin ≥1,5 x ULN exkluderades i kliniska studier. Därför bör edoxaban användas med försiktighet i denna patientgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2). Innan behandling med edoxaban påbörjas ska leverfunktionstester utföras.

Kroppsvikt

Hos patienter med en kroppsvikt på ≤60 kg är rekommenderad dos 30 mg edoxaban en gång dagligen (se avsnitt 5.2).

Kön

Inga dosjusteringar behövs (se avsnitt 5.2).

Samtidig användning av Edoxaban Krka och P-glykoprotein (P-gp)-hämmare

Hos patienter som samtidigt tar Edoxaban Krka och följande P-gp-hämmare: ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol, är rekommenderad dos 30 mg Edoxaban Krka en gång dagligen (se avsnitt 4.5). Ingen dosreduktion behövs vid samtidig användning av amiodaron, kinidin eller verapamil (se avsnitt 4.5).

Användning av Edoxaban Krka tillsammans med andra P-gp-hämmare inklusive HIV-proteashämmare har inte studerats.

Patienter som genomgår elkonvertering

Behandling med Edoxaban Krka kan påbörjas eller fortsättas hos patienter som kan behöva elkonvertering. För TEE-ledd (transesofagealt ekokardiogram) elkonvertering hos patienter som inte tidigare har behandlats med antikoagulantia ska behandling med Edoxaban Krka inledas minst 2 timmar före elkonvertering för att säkerställa adekvat antikoagulation (se avsnitt 5.1 och 5.2). Elkonvertering ska utföras senast 12 timmar efter dosen med Edoxaban Krka på behandlingsdagen.

För alla patienter som genomgår elkonvertering: innan elkonvertering ska man kontrollera att patienten har tagit Edoxaban Krka enligt ordination. Beslut om inledande och varaktighet av behandlingen ska följa etablerade riktlinjer för behandling med antikoagulantia hos patienter som genomgår elkonvertering.

Pediatrisk population

Edoxaban rekommenderas inte för användning till barn och ungdomar från födseln upp till 18 års ålder med bekräftad VTE-händelse (LE och/eller DVT) eftersom effekten inte har fastställts. Tillgängliga data för VTE-patienter beskrivs i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.

Administreringssätt

För oral användning.

Edoxaban kan tas med eller utan mat (se avsnitt 5.2).

Om patienten inte kan svälja hela tabletter kan Edoxaban Krka-tabletterna krossas och blandas med vatten eller äppelmos och tas peroralt omedelbart (se avsnitt 5.2).

Alternativt kan Edoxaban Krka-tabletterna krossas och blandas upp med en liten mängd vatten och därefter omedelbart ges via nasogastrisk sond eller gastrisk näringssond, som därefter ska spolas igenom med vatten (se avsnitt 5.2 och 6.6). Krossade Edoxaban Krka-tabletter är stabila i vatten och äppelmos i upp till 4 timmar.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Kliniskt signifikant, aktiv blödning.

Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk.

Organskada eller tillstånd som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyligen inträffade ulcerationer i mag-tarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyligen inträffade hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen inträffad intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.

Okontrollerad svår hypertoni.

Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. UFH, LMWH (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, rivaroxaban, apixaban etc.), förutom vid byte av oral antikoagulationsbehandling under speciella omständigheter (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5).

Graviditet eller amning (se avsnitt 4.6).

4.4Varningar och försiktighet

Edoxaban 15 mg är inte indicerat som monoterapi, eftersom det kan resultera i minskad effekt. Det är endast indicerat vid byte från edoxaban 30 mg (patienter med en eller flera kliniska faktorer för ökad exponering; se tabell 1) till VKA, tillsammans med en lämplig VKA-dos (se tabell 2, avsnitt 4.2).

Blödningsrisk

Edoxaban ökar risken för blödning och kan orsaka allvarlig, potentiellt dödlig blödning. Edoxaban, liksom andra antikoagulantia, bör användas med försiktighet hos patienter med ökad blödningsrisk. Administrering av edoxaban bör avbrytas om svår blödning uppstår (se avsnitt 4.8 och 4.9).

I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (t.ex. epistaxis, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med edoxaban jämfört med VKA-behandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, då detta bedöms vara lämpligt.

Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att behandlingen inletts (se avsnitt 4.8). En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett blödningsställe.

Antikoagulationseffekten av edoxaban kan inte övervakas på ett tillförlitligt sätt med standardlaboratorietester.

Det finns inget specifikt medel för reversering av antikoagulationseffekten för edoxaban (se avsnitt 4.9).

Hemodialys bidrar inte signifikant till elimineringen av edoxaban (se avsnitt 5.2).

Äldre

Samtidig administrering av edoxaban och acetylsalicylsyra hos äldre patienter ska användas med försiktighet på grund av en potentiellt högre blödningsrisk (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion

Arean under kurvan (AUC) i plasma hos försökspersoner med lätt (CrCl >50-80 ml/min), måttligt (CrCl 30-50 ml/min) och svårt (CrCl <30 ml/min, men genomgår inte dialys) nedsatt njurfunktion ökade med 32 %, 74 % respektive 72 % i förhållande till försökspersoner med normal njurfunktion (se avsnitt 4.2 beträffande dosreduktion).

Hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter som får dialys rekommenderas inte Edoxaban Krka (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Njurfunktion vid NVAF

En tendens till minskad effekt med ökad CrCl observerades för edoxaban jämfört med välskött warfarinbehandling (se avsnitt 5.1 för ENGAGE AF-TIMI 48 och ytterligare data från E314 och ETNA-AF).

Edoxaban får endast användas till patienter med NVAF och hög CrCl efter noggrann utvärdering av den individuella tromboemboliska risken och blödningsrisken.

Bedömning av njurfunktion: CrCl ska följas i början av behandlingen hos alla patienter och därefter när det är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Edoxaban rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Edoxaban ska användas med försiktighet hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALAT/ASAT >2 x övre normalgränsen) eller totalt bilirubin ≥ 1,5 x övre normalgränsen exkluderades i kliniska studier. Därför ska edoxaban användas med försiktighet i denna population (se avsnitt 4.2 och 5.2). Innan behandling med edoxaban påbörjas ska leverfunktionstester utföras.

Regelbunden övervakning rekommenderas för patienter som behandlas med edoxaban i mer än 1 år.

Utsättande på grund av kirurgi och andra åtgärder

Om antikoagulationsbehandling måste avbrytas för att minska risken för blödning vid kirurgi eller andra åtgärder, ska behandlingen med edoxaban avbrytas så snart som möjligt och helst minst 24 timmar före åtgärden.

Vid beslut om huruvida en åtgärd ska skjutas upp till 24 timmar efter sista dosen av edoxaban, ska den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att genomföra ett akut ingrepp. Edoxaban bör återinsättas efter kirurgi eller andra åtgärder så snart adekvat hemostas har uppnåtts, med beaktande av att tiden tills den terapeutiska antikoagulationseffekten av edoxaban sätter in är 1-2 timmar. Om orala läkemedel inte kan tas under eller efter kirurgiska ingrepp, överväg att ge ett parenteralt antikoagulans och byt därefter till edoxaban en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Interaktion med andra läkemedel som påverkar hemostas

Samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostas kan öka risken för blödning. Dessa omfattar ASA, trombocytaggregationshämmare (P2Y12-receptorhämmare), andra antitrombotiska medel, fibrinolytisk behandling, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och kronisk behandling med icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) (se avsnitt 4.5).

Hjärtklaffprotes och måttlig till svår mitralisstenos

Edoxaban har inte studerats hos patienter med mekaniska hjärtklaffar, hos patienter under de första 3 månaderna efter implantation av en biologisk hjärtklaffprotes, med eller utan förmaksflimmer, eller hos patienter med måttlig till svår mitralisstenos. Därför rekommenderas inte användning av edoxaban hos dessa patienter.

Hemodynamiskt instabila patienter med LE eller patienter som behöver trombolys eller pulmonell embolektomi

Edoxaban rekommenderas inte som ett alternativ till UFH hos patienter med lungembolism som är hemodynamiskt instabila eller som kan få trombolys eller pulmonell embolektomi, eftersom säkerhet och effekt för edoxaban inte har fastställts i dessa kliniska situationer.

Patienter med en aktiv cancer

Effekt och säkerhet för edoxaban vid behandling och/eller profylax av VTE hos patienter med aktiv cancer har inte fastställts.

Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) inräknat edoxaban rekommenderas inte till patienter med befintlig eller tidigare trombos som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom. Särskilt hos patienter som är trippelpositiva (för lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2- glykoprotein I-antikroppar) kan behandling med DOAK vara förknippad med ökad förekomst av nya trombotiska händelser jämfört med behandling med vitamin K-antagonister.

Laboratorieparametrar för koagulation

Även om behandling med edoxaban inte kräver rutinmässig kontroll, kan effekten på antikoagulation beräknas med ett kalibrerat kvantitativt anti-faktor Xa (anti-FXa)-test som kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut i speciella situationer som t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se även avsnitt 5.2).

Edoxaban förlänger standardkoagulationstester såsom protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) till följd av faktor Xa (FXa)-hämning. De förändringar som observerats i dessa koagulationstester vid den väntade terapeutiska dosen är dock små, mycket varierande och inte användbara vid övervakning av edoxabans antikoagulationseffekt.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller dextrater (glukos). Patienter med följande sällsynta tillstånd bör inte ta detta läkemedel: glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Edoxaban absorberas huvudsakligen i övre delen av mag-tarmkanalen. Läkemedel eller sjukdomstillstånd som ökar magsäckstömningen och tarmmotiliteten kan därför minska upplösningen och absorptionen av edoxaban.

P-gp-hämmare

Edoxaban är substrat för effluxtransportören P-gp. I farmakokinetiska (PK) studier resulterade samtidig administrering av edoxaban och P-gp-hämmarna ciklosporin, dronedaron, erytromycin, ketokonazol, kinidin eller verapamil i ökade plasmakoncentrationer av edoxaban. Samtidig användning av edoxaban och ciklosporin, dronedaron, erytromycin eller ketokonazol kräver dosreduktion till 30 mg en gång dagligen. Samtidig användning av edoxaban och kinidin, verapamil eller amiodaron kräver ingen dosreduktion baserat på kliniska data (se avsnitt 4.2). Användning av edoxaban tillsammans med andra P-gp-hämmare inklusive humant immunbristvirus (HIV)-proteashämmare har inte studerats.

Edoxaban 30 mg en gång dagligen måste administreras vid samtidig användning av följande P-gp-hämmare:

• ciklosporin: samtidig administrering av en engångsdos av ciklosporin på 500 mg och en engångsdos av edoxaban på 60 mg ökade AUC och maximal serumkoncentration (C_max) för edoxaban med 73 % respektive 74 %.

• dronedaron: dronedaron 400 mg två gånger dagligen i 7 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 5 ökade AUC och C_max för edoxaban med 85 % respektive 46 %.

• erytromycin: erytromycin 500 mg fyra gånger dagligen i 8 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 7 ökade AUC och C_max för edoxaban med 85 % respektive 68 %.

• ketokonazol: ketokonazol 400 mg en gång dagligen i 7 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 4 ökade AUC och C_max för edoxaban med 87 % respektive 89 %.

Edoxaban 60 mg en gång dagligen rekommenderas vid samtidig användning av följande P-gphämmare:

• kinidin: kinidin 300 mg en gång dagligen dag 1 och 4 och tre gånger dagligen dag 2 och 3, och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 3, ökade AUC för edoxaban under 24 timmar med 77 % respektive C_max med 85 %.

• verapamil: verapamil 240 mg en gång dagligen i 11 dagar och en samtidig engångsdos av edoxaban på 60 mg dag 10 ökade AUC och C_max för edoxaban med cirka 53 %.

• amiodaron: samtidig administrering av amiodaron 400 mg en gång dagligen med edoxaban 60 mg en gång dagligen ökade AUC med 40 % och C_max med 66 %. Detta ansågs inte vara kliniskt signifikant. I studien ENGAGE AF-TIMI 48 av NVAF var effekt- och säkerhetsresultaten likartade hos försökspersoner med och utan samtidig användning av amiodaron.

• klaritromycin: klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) i 10 dagar med en enda samtidig dos av edoxaban 60 mg dag 9 ökade edoxabans AUC och Cmax med cirka 53 % respektive 27 %.

P-gp-inducerare

Samtidig administrering av edoxaban och P-gp-induceraren rifampicin ledde till en genomsnittlig minskning av AUC och en förkortad halveringstid för edoxaban med en möjlig minskning av den farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av edoxaban och andra P-gp-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört) kan leda till reducerade plasmakoncentrationer av edoxaban. Edoxaban ska användas med försiktighet när det administreras tillsammans med P gp-inducerare.

P-gp-substrat

Digoxin: Edoxaban 60 mg en gång dagligen dag 1 till 14 och samtidig administrering av flera dagliga doser av digoxin 0,25 mg två gånger dagligen (dag 8 och 9) och 0,25 mg en gång dagligen (dag 10 till 14) ökade C_max för edoxaban med 17 % utan signifikant effekt på AUC eller njurclearance vid jämvikt. När också effekterna av edoxaban på farmakokinetiken för digoxin undersöktes, ökade C_max för digoxin med cirka 28 % och AUC med 7 %. Detta ansågs inte vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering är nödvändig när edoxaban administreras tillsammans med digoxin.

Antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare, NSAID och SSRI/SNRI

Antikoagulantia: Samtidig administrering av edoxaban och andra antikoagulantia är kontraindicerat på grund av den ökade risken för blödning (se avsnitt 4.3).

ASA: Samtidig administrering av ASA (100 mg eller 325 mg) och edoxaban ökade blödningstiden i förhållande till om något av läkemedlen gavs separat. Samtidig administrering av hög dos av ASA (325 mg) ökade C_max och AUC för edoxaban vid jämvikt med 35 % respektive 32 %. Samtidig kronisk användning av hög dos av ASA (325 mg) tillsammans med edoxaban rekommenderas inte. Samtidig administrering av högre doser än 100 mg acetylsalicylsyra ska endast ske under medicinsk övervakning.

I kliniska studier tilläts samtidig användning av ASA (låg dos ≤100 mg/dag), andra trombocytaggregationshämmare och tienopyridiner, och resulterade i ungefär en fördubbling av större blödningar jämfört med utan samtidig användning, om än i en liknande utsträckning i edoxaban- och warfaringrupperna (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av låg dos av ASA (≤100 mg) påverkade inte den maximala eller totala exponeringen för edoxaban varken efter en engångsdos eller vid jämvikt.

Edoxaban kan administreras samtidigt som låg dos av ASA (≤100 mg/dag).

Trombocytaggregationshämmare: I studien ENGAGE AF-TIMI 48 tilläts samtidig användning av tienopyridiner (t.ex. klopidogrel) som monoterapi och resulterade i ökade kliniskt relevanta blödningar, även om blödningsrisken var lägre med edoxaban jämfört med warfarin (se avsnitt 4.4).

Det finns mycket begränsad erfarenhet av användning av edoxaban tillsammans med dubbel trombocytaggregationshämmande behandling eller fibrinolytiska medel.

NSAID: Samtidig administrering av naproxen och edoxaban ökade blödningstiden i förhållande till om något av läkemedlen gavs separat. Naproxen hade ingen effekt på C_max och AUC för edoxaban. I kliniska studier resulterade samtidig administrering av NSAID i ökade kliniskt relevanta blödningar. Kronisk användning av NSAID tillsammans med edoxaban rekommenderas inte.

SSRI/SNRI: Liksom med andra antikoagulantia kan risken för blödningar vara förhöjd hos patienter som samtidigt använder SSRI eller SNRI på grund av deras rapporterade effekt på trombocyterna (se avsnitt 4.4).

Effekt av edoxaban på andra läkemedel

Edoxaban ökade C_max för samtidigt administrerat digoxin med 28 %, men AUC påverkades inte. Edoxaban hade ingen effekt på C_max och AUC för kinidin.

Edoxaban minskade C_max och AUC för samtidigt administrerat verapamil med 14 % respektive 16 %.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med edoxaban.

Graviditet

Säkerhet och effekt för edoxaban har inte fastställts hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, den inneboende risken för blödning och evidens för att edoxaban passerar placenta, är Edoxaban Krka kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Säkerhet och effekt för edoxaban har inte fastställts hos ammande kvinnor. Uppgifter från djur indikerar att edoxaban utsöndras i modersmjölk. Edoxaban Krka är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Fertilitet

Inga specifika studier med edoxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på fertilitet. I en studie på fertilitet hos han- och honråttor sågs inga effekter (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Edoxaban Krka har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för edoxaban baseras på två fas 3-studier (21 105 patienter med NVAF och 8 292 patienter med VTE [DVT och LE]) och från erfarenheter efter godkännandet för försäljning. De vanligast rapporterade biverkningarna i samband med edoxabanbehandling är epistaxis (7,7 %), hematuri (6,9 %) och anemi (5,3 %).

Blödningar kan förekomma på alla ställen och kan vara svåra och till och med fatala (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

Tabell 3 ger listan med biverkningar från två pivotala fas 3-studier på patienter med VTE och NVAF kombinerade för båda indikationerna och läkemedelsbiverkningar som identifierats efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna klassificeras enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Lista över biverkningar för NVAF och VTE

¹ Rapporteringsfrekvenserna baseras på den kvinnliga populationen i kliniska studier. Vaginala blödningar rapporterades vanligtvis hos kvinnor under 50 års ålder, medan de var mindre vanliga hos kvinnor över 50 års ålder.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hemorragisk anemi

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av edoxaban medföra en ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång) varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin (se avsnitt 4.9). I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (t.ex. epistaxis, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med edoxaban jämfört med VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, om detta bedöms vara lämpligt. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling som påverkar hemostasen (se avsnitt 4.4). Menstruationsblödningar kan intensifieras och/eller förlängas. Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock.

Kända sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på grund av hypoperfusion eller antikoagulansrelaterad nefropati har rapporterats för edoxaban. Risken för blödning ska därför övervägas vid utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.

Pediatrisk population

Säkerheten för edoxaban utvärderades i två fas 3-studier (Hokusai VTE PEDIATRICS och ENNOBLE-ATE) hos pediatriska patienter från födseln och upp till 18 års ålder som hade VTE (286 patienter, 145 patienter behandlade med edoxaban) och hjärtsjukdomar med risk för trombotiska händelser (167 patienter, 109 patienter behandlade med edoxaban). Sammantaget var säkerhetsprofilen för barn likartad den som observerades hos vuxna patienter (se tabell 3). Totalt 16,6 % av de pediatriska patienterna som behandlades med edoxaban för VTE fick biverkningar.

4.9Överdosering

Överdosering av edoxaban kan leda till blödning. Erfarenheten av överdoseringsfall är mycket begränsad.

Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av edoxaban.

Tidig administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av edoxaban. Denna rekommendation baseras på standardbehandling av överdosering av läkemedel och tillgängliga data för liknande substanser, eftersom användningen av aktivt kol för att minska absorption av edoxaban inte har studerats specifikt i det kliniska programmet för edoxaban.

Åtgärder vid blödning

Om blödning inträffar hos en patient som får edoxaban bör nästa dos senareläggas eller behandlingen sättas ut efter behov. Edoxaban har en halveringstid på cirka 10-14 timmar (se avsnitt 5.2). Åtgärderna ska anpassas efter blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Lämplig symtomatisk behandling kan ges efter behov, såsom mekanisk kompression (t.ex. för svår epistaxis), kirurgisk hemostas med procedurer för blödningskontroll, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd, blodprodukter (packade röda blodkroppar eller färskfrusen plasma, beroende på den associerade anemin eller koagulopatin) eller trombocyter.

Vid livshotande blödning som inte kan kontrolleras med åtgärder såsom transfusion eller hemostas, har administrering av ett 4-faktors protrombinkomplexkoncentrat (PCC) med 50 IE/kg visat sig reversera effekterna av edoxaban 30 minuter efter avslutad infusion.

Rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa) kan också övervägas. Det finns dock begränsad klinisk erfarenhet av användning av denna produkt hos personer som får edoxaban.

Beroende på lokal tillgänglighet, bör konsultation av koagulationsexpert övervägas vid större blödningar.

Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos edoxaban.

Erfarenhet av antifibrinolytiska medel (tranexamsyra, aminokapronsyra) hos personer som erhåller edoxaban saknas. Det finns varken någon vetenskaplig grund för fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemiska hemostatika (desmopressin, aprotinin) hos personer som erhåller edoxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas edoxaban inte vara dialyserbart.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antikoagulantia, direktverkande faktor Xa-hämmare, ATC-kod: B01AF03.

Verkningsmekanism

Edoxaban är en mycket selektiv, direkt och reversibel hämmare av FXa, serinproteaset i slutet av den gemensamma vägen i koagulationskaskaden. Edoxaban hämmar fri FXa och protrombinasaktivitet. Hämning av FXa i koagulationskaskaden reducerar trombinbildningen, förlänger koagulationstiden och minskar risken för att det bildas tromber.

Farmakodynamisk effekt

Edoxaban ger snabbt insättande farmakodynamiska effekter inom 1-2 timmar, vilket motsvarar maximal exponering för edoxaban (C_max). De farmakodynamiska effekter som mäts genom analys av anti-FXa är förutsägbara och korrelerar med dosen och koncentrationen av edoxaban. Som ett resultat av FXa-hämning förlänger edoxaban också koagulationstiden i tester såsom PT och aPTT. De förändringar som observerats i dessa koagulationstester är förväntade vid den terapeutiska dosen, men dessa förändringar är små, har en hög grad av variabilitet och är inte användbara vid övervakning av edoxabans antikoagulationseffekt.

Effekter av koagulationsmarkörer vid byte från rivaroxaban, dabigatran eller apixaban till edoxaban

I kliniska farmakologiska studier fick friska försökspersoner rivaroxaban 20 mg en gång dagligen, dabigatran 150 mg två gånger dagligen eller apixaban 5 mg två gånger dagligen, följt av en engångsdos av edoxaban 60 mg dag 4. Effekten på PT och andra koagulationsmarkörer (t.ex. anti-FXa, aPTT) mättes. Efter bytet till edoxaban dag 4 var PT ekvivalent med dag 3 för rivaroxaban och apixaban. För dabigatran observerades en högre aPTT-aktivitet efter administrering av edoxaban med föregående dabigatranbehandling jämfört med den efter behandling med enbart edoxaban. Detta anses bero på den resterande effekten av dabigatranbehandling, men detta ledde inte till en förlängning av blödningstiden.

Baserat på dessa data kan den första dosen av edoxaban sättas in vid tidpunkten för nästa planerade dos av tidigare antikoagulans vid byte från dessa antikoagulantia till edoxaban (se avsnitt 4.2).

Klinisk effekt och säkerhet

Förebyggande av stroke och systemisk embolism

Edoxabans kliniska program för förmaksflimmer utformades för att visa effekt och säkerhet för två dosgrupper av edoxaban jämfört med warfarin vid förebyggande av stroke och systemisk embolism hos försökspersoner med NVAF och måttlig till hög risk för stroke och systemiska emboliska händelser (SEE).

I den pivotala studien ENGAGE AF-TIMI 48 (en händelsestyrd, randomiserad, dubbelblind multicenterstudie i fas 3 med dubbeldummy och parallella grupper) randomiserades 21 105 försökspersoner med en genomsnittlig poäng för kongestiv hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥ 75 år, diabetes mellitus, stroke (CHADS2) på 2,8 till antingen behandlingsgruppen som fick edoxaban 30 mg en gång dagligen eller behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg en gång dagligen eller warfarin. Försökspersonerna i båda behandlingsgrupperna med edoxaban fick sin dos halverad om en eller flera av följande kliniska faktorer förekom: måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30-50 ml/min), låg kroppsvikt (≤60 kg) eller samtidig användning av specifika P-gp-hämmare (verapamil, kinidin, dronedaron).

Det primära effektmåttet var det sammansatta effektmåttet bestående av stroke och SEE. De sekundära effektmåtten omfattade: det sammansatta effektmåttet bestående av stroke, SEE och kardiovaskulär (CV) mortalitet; allvarliga kardiovaskulära biverkningar (MACE), som är det sammansatta effektmåttet bestående av icke-fatal myokardinfarkt, icke-fatal stroke, icke-fatal SEE och död av kardiovaskulär orsak eller blödning; det sammansatta effektmåttet bestående av stroke, SEE och totalmortalitet.

Medianexponeringen för studieläkemedlet i de båda behandlingsgrupperna med edoxaban 60 mg och 30 mg var 2,5 år. Studiens medianuppföljning i de båda behandlingsgrupperna med edoxaban 60 mg och 30 mg var 2,8 år. Medianexponeringen i patientår var 15 471 och 15 840 för behandlingsgrupperna med 60 mg respektive 30 mg; och medianuppföljningen i patientår var 19 191 och 19 216 för behandlingsgrupperna med 60 mg respektive 30 mg.

I warfaringruppen var median-TTR (tid inom terapeutiskt intervall, INR 2,0 till 3,0) 68,4 %.

Den viktigaste effektanalysen syftade till att visa edoxabans icke-underlägsenhet jämfört med warfarin vad gäller första stroke eller SEE som inträffade under behandlingen eller inom 3 dagar från den sista dos som togs i den modifierade intention-to-treat-populationen (mITT-populationen). Edoxaban 60 mg var icke-underlägset warfarin för det primära effektmåttet stroke eller SEE (den övre gränsen för det 97,5-procentiga KI för riskkvot (HR) understeg den förspecificerade gränsen för icke-underlägsenhet på 1,38) (tabell 4).

Tabell 4: Stroke och SEE i studien ENGAGE AF–TIMI 48 (mITT, under behandling)

Förkortningar: HR = riskkvot jämfört med warfarin, KI = konfidensintervall, n = antal händelser,

mITT = modifierad Intent-To-Treat, N = antal försökspersoner i mITT-populationen,

SEE = systemisk embolisk händelse.

1. En försöksperson kan visas på flera rader.

2. Händelsefrekvensen (%/år) beräknas som antal händelser/patientårs exponering.

3. Det två-sidiga p-värdet baseras på gränsen för icke-underlägsenhet på 1,38.

Under den totala studieperioden för ITT-populationen (det analys-set som användes för att visa överlägsenhet) förekom fastställd stroke eller SEE hos 296 försökspersoner i gruppen med edoxaban 60 mg (1,57 % per år), och hos 337 försökspersoner i warfaringruppen (1,80 % per år). Jämfört med warfarinbehandlade försökspersoner var HR i gruppen med edoxaban 60 mg 0,87 (99 % KI: 0,71, 1,07, p = 0,08 för överlägsenhet).

I undergruppsanalyser av försökspersoner i behandlingsgruppen med 60 mg, vilka fick dosen reducerad till 30 mg i studien ENGAGE AF-TIMI 48 (på grund av kroppsvikt ≤60 kg, måttligt nedsatt njurfunktion eller samtidig användning av P-gp-hämmare), var händelsefrekvensen 2,29 % per år för det primära effektmåttet, jämfört med händelsefrekvenserna på 2,66 % per år för de matchande försökspersonerna i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Effektresultaten för förspecificerade större undergrupper (med dosreduktion efter behov) inklusive ålder, kroppsvikt, kön, status för njurfunktion, tidigare stroke eller TIA, diabetes och P-gp-hämmare överensstämde i allmänhet med de primära effektresultaten för hela den population som studerades i prövningen.

HR (edoxaban 60 mg mot warfarin) för det primära effektmåttet på center med kortare genomsnittlig tid med INR inom det terapeutiska intervallet (INR TTR) för warfarin var 0,73-0,80 för de tre undre kvartilerna (INR TTR ≤57,7 % till ≤73,9 %). Den var 1,07 på center med bäst kontroll av warfarinbehandling (4:e kvartilen med >73,9 % av INR-värdena inom det terapeutiska intervallet).

Det fanns en statistiskt signifikant interaktion mellan effekten av edoxaban jämfört med warfarin på det viktigaste studieutfallet (stroke/SEE) och njurfunktionen (p-värde 0,0042; mITT, total studieperiod).

Tabell 5 visar fall av ischemisk stroke/SEE per CrCl-kategori hos patienter med NVAF i ENGAGE AF-TIMI 48. Händelsefrekvensen sjunker med ökande CrCl i båda behandlingsgrupperna.

Tabell 5: Antal fall av ischemisk stroke/SEE per CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48, mITTanalysserie total studieperiod

Förkortningar: CrCl = kreatininclearance; N = antal försökspersoner i mITTpopulation total studieperiod; mITT = modifierad intent-to-treat; n = antal patienter i undergrupp;

HR = riskkvot jämfört med warfarin; KI = konfidensintervall.

* HR inte beräknad om antal händelser < 5 i en behandlingsgrupp.

Inom njurfunktionsundergrupperna överensstämde resultaten för de sekundära effektmåtten med dem för det primära effektmåttet.

Överlägsenhetstester genomfördes på ITT under hela studieperioden.

Stroke och SEE förekom hos färre försökspersoner i behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg än i warfaringruppen (1,57 % respektive 1,80 % per år) med en HR på 0,87 (99 % KI: 0,71; 1,07, p=0,0807 för överlägsenhet).

De förspecificerade, sammansatta effektmåtten för jämförelse av behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg med warfarin mot stroke, SEE och CV mortalitet var HR (99 % KI) 0,87 (0,76; 0,99), MACE 0,89 (0,78;1,00) och stroke, SEE och totalmortalitet 0,90 (0,80; 1,01).

Resultaten för totalmortalitet (fastställda dödsfall) i studien ENGAGE AF-TIMI 48 var 769 (3,99 % per år) för försökspersoner som tog edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) jämfört med 836 (4,35 % per år) för warfarin [HR (95 % KI): 0,91 (0,83; 1,01)].

Totalmortalitet (fastställda dödsfall) per njurundergrupper (edoxaban jämfört med warfarin): CrCl 30 till ≤50 ml/min [HR (95 % KI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl >50 till <80 ml/min [HR (95 % KI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥80 ml/min [HR (95 % KI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) resulterade i lägre frekvens av kardiovaskulär mortalitet jämfört med warfarin [HR (95 % KI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Fastställda effektdata för kardiovaskulär mortalitet per njurundergrupper (edoxaban jämfört med warfarin): CrCl 30 till ≤50 ml/min [HR (95 % KI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl >50 till <80 ml/min [HR (95 % KI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥80 ml/min [HR (95 % KI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Det primära säkerhetsmåttet var större blödning.

Det förekom en signifikant riskreduktion i behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg jämfört med warfaringruppen när det gäller större blödning (2,75 % respektive 3,43 % per år) [HR (95 % KI): 0,80 (0,71; 0,91); p=0,0009], intrakraniell blödning (0,39 % respektive 0,85 % per år) [HR (95 % KI): 0,47 (0,34; 0,63); p<0,0001] och andra typer av blödning (tabell 6).

Reduktionen av fatala blödningar var också signifikant för behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg jämfört med warfaringruppen (0,21 % och 0,38 %) [HR (95 % KI): 0,55 (0,36; 0,84); p=0,0059 för överlägsenhet], huvudsakligen på grund av reduktionen av fatala intrakraniella blödningar [HR (95 % KI): 0,58 (0,35; 0,95) p=0,0312].

Tabell 6: Blödningshändelser i studien ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandling

Förkortningar: ICH = intrakraniell blödning, HR = riskkvot jämfört med warfarin,

KI = konfidensintervall, CRNM = kliniskt relevant icke-större, n = antal försökspersoner med händelser, N = antal försökspersoner i säkerhetspopulation.

1. Händelsefrekvensen (%/år) beräknas som antal händelser/patientårs exponering.

2. ICH inkluderar primär hemorragisk stroke, subaraknoidalblödning, epi-/subduralblödning och ischemisk stroke med större hemorragisk transformation. Alla ICH som rapporterats på de elektroniska patientformulären (eCRF) för fastställd cerebrovaskulär och icke-intrakraniell blödning som bekräftats av bedömarna är inkluderade i ICH-värdena.

3. ”Någon bekräftad blödning” inkluderar sådana som bedömaren definierar som kliniskt uppenbar.

Observera: en försöksperson kan ingå i flera underkategorier om han/hon hade en händelse för dessa kategorier. Den första händelsen i varje kategori inkluderas i analysen.

Tabell 7, 8 och 9 visar större, fatal respektive intrakraniell blödning per CrCl-kategori hos patienter med NVAF i ENGAGE AF-TIMI 48. Händelsefrekvensen sjunker med ökande CrCl i båda behandlingsgrupperna.

Tabell 7: Antal större blödningshändelser per CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandling^a

Tabell 8: Antal fatala blödningshändelser per CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandling^a

Tabell 9: Antal intrakraniella blödningshändelser per CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48, säkerhetsanalys under behandling^a

Förkortningar: N = antal försökspersoner i mITT-population total studieperiod; mITT = modifierad intent-to-treat; n = antal patienter i undergrupp; HR = riskkvot jämfört med warfarin;

KI = konfidensintervall.

* HR inte beräknad om antal händelser < 5 i en behandlingsgrupp.

1. Under behandling: Tid från första till sista dos av studieläkemedlet plus 3 dagar.

I undergruppsanalyserna av försökspersoner i behandlingsgruppen med 60 mg som dosreducerades till 30 mg i studien ENGAGE AF-TIMI 48 vid kroppsvikt ≤60 kg, måttligt nedsatt njurfunktion eller samtidig användning av P-gp-hämmare fick 104 (3,05 % per år) av försökspersoner med 30 mg reducerad dos och 166 (4,85 % per år) av försökspersoner med reducerad warfarindos en större blödning [HR (95 % KI): 0,63 (0,50; 0,81)].

I studien ENGAGE AF-TIMI 48 blev det en signifikant förbättring av kliniskt nettoutfall (första stroke, SEE, större blödning eller totalmortalitet, mITT-population, total studieperiod) till fördel för edoxaban, HR (95 % KI): 0,89 (0,83; 0,96); p=0,0024, när behandlingsgruppen som fick edoxaban 60 mg jämfördes med warfarin.

Behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE (VTE)

Det kliniska programmet för edoxaban avseende venös tromboembolism (VTE) utformades för att visa effekten och säkerheten med edoxaban vid behandling av DVT och LE, samt förebyggande av återkommande DVT och LE.

I den pivotala studien Hokusai-VTE randomiserades 8 292 försökspersoner till att få initial heparinbehandling (enoxaparin eller ofraktionerat heparin) följd av edoxaban 60 mg en gång dagligen eller jämförelseläkemedlet. I jämförelsearmen fick försökspersonerna initial heparinbehandling samtidigt med warfarin, titrerat till en mål-INR på 2,0 till 3,0, följd av enbart heparin.

Behandlingsdurationen var mellan 3 månader och 12 månader och bestämdes av prövaren baserat på

patientens kliniska karakteristika.

Majoriteten av edoxabanbehandlade patienter var kaukasier (69,6 %) och asiater (21,0 %), 3,8 % var svarta och 5,3 % kategoriserades som annat etniskt ursprung.

Behandlingsdurationen var minst 3 månader för 3 718 (91,6 %) försökspersoner som fick edoxaban mot 3 727 (91,4 %) försökspersoner som fick warfarin; minst 6 månader för 3 495 (86,1 %) försökspersoner som fick edoxaban mot 3 491 (85,6 %) försökspersoner som fick warfarin; och 12 månader för 1 643 (40,5 %) försökspersoner som fick edoxaban mot 1 659 (40,4 %) försökspersoner som fick warfarin.

Det primära effektmåttet var återkomst av symtomatisk VTE, definierat som det sammansatta effektmåttet bestående av återkommande symtomatisk DVT, icke-fatal symtomatisk LE och fatal LE hos försökspersonerna under studieperioden på 12 månader. Sekundära effektmått inkluderade det sammansatta kliniska utfallet av återkommande VTE och totalmortalitet.

Edoxaban 30 mg en gång dagligen användes hos försökspersoner med en eller flera av följande kliniska faktorer: måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30-50 ml/min); kroppsvikt ≤60 kg; samtidig användning av specifika P-gp-hämmare.

I studien Hokusai-VTE (tabell 10) visades edoxaban vara icke-underlägset warfarin i det primära effektutfallet, återkommande VTE, som förekom hos 130 av 4 118 försökspersoner (3,2 %) i edoxabangruppen jämfört med 146 av 4 122 försökspersoner (3,5 %) i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,89 (0,70; 1,13); p <0,0001 för icke-underlägsenhet]. I warfaringruppen var median-TTR (INR 2,0 till 3,0) 65,6%. För försökspersoner med LE (med eller utan DVT) fick 47 (2,8 %) edoxaban- och 65 (3,9 %) warfarinbehandlade försökspersoner återkommande VTE [HR (95 % KI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabell 10: Effektresultat från studien Hokusai-VTE – mITT-population, total studieperiod

Förkortningar: KI = konfidensintervall; DVT = djup ventrombos; mITT = modifierad intent-to-treat;

HR = riskkvot jämfört med warfarin; n = antal försökspersoner med händelser; N = antal försökspersoner i mITT-populationen; LE = lungembolism; VTE = venösa tromboemboliska händelser.

1. Det primära effektmåttet är fastställd symtomatisk återkommande VTE (dvs. det sammansatta effektmåttet med DVT, icke-fatal LE och fatal LE).

2. HR-värdet och två-sidigt KI är baserade på Cox proportional hazard regression-modellen med behandling och följande faktorer för stratifierad randomisering som kovariater: initial diagnos (LE med eller utan DVT, endast DVT), riskfaktorer vid studiestart (tillfälliga faktorer, alla övriga) och behovet av en dos med 30 mg edoxaban/edoxabanplacebo vid randomisering (ja/nej).

3. p-värdet gäller den förspecificerade gränsen för icke-underlägsenhet på 1,5.

För de försökspersoner som fick dosen reducerad till 30 mg (huvudsakligen låg kroppsvikt eller nedsatt njurfunktion) fick 15 (2,1 %) edoxaban- och 22 (3,1 %) warfarinbehandlade försökspersoner återkommande VTE [HR (95 % KI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Det sekundära sammansatta effektmåttet bestående av återkommande VTE och totalmortalitet förekom hos 138 försökspersoner (3,4 %) i edoxabangruppen och 158 försökspersoner (3,9 %) i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Resultaten för totalmortalitet (fastställda dödsfall) i studien Hokusai-VTE var 136 (3,3 %) för försökspersoner som tog edoxaban 60 mg (30 mg reducerad dos) jämfört med 130 (3,2 %) för warfarin.

I en förspecificerad undergruppsanalys av försökspersoner med LE identifierades 447 (30,6 %) och 483 (32,2 %) edoxaban- respektive warfarinbehandlade försökspersoner ha LE och N-terminal pro-B- typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) ≥500 pg/ml. Primära effektresultat förekom hos 14 (3,1 %) och 30 (6,2 %) edoxaban- respektive warfarinbehandlade försökspersoner [HR (95 % KI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Effektresultaten för förspecificerade större undergrupper (med dosreduktion efter behov) omfattande ålder, kroppsvikt, kön och status för njurfunktion överensstämde med de primära effektresultaten för hela den population som studerades i prövningen.

Det primära säkerhetsmåttet var kliniskt relevant blödning (större eller kliniskt relevant icke-större).

Tabell 11 sammanfattar fastställda blödningshändelser för säkerhetsanalysserien under perioden med behandling.

Det förekom en signifikant riskreduktion i edoxabangruppen jämfört med warfarin när det gällde det primära säkerhetsmåttet kliniskt relevant blödning, ett sammansatt effektmått bestående av större blödning eller kliniskt relevant icke-större (CRNM) blödning, som förekom hos 349 av 4 118 försökspersoner (8,5 %) i edoxabangruppen och hos 423 av 4 122 försökspersoner (10,3 %) i warfaringruppen [HR (95 % KI): 0,81 (0,71; 0,94); p=0,004 för överlägsenhet].

Tabell 11: Blödningshändelser i studien Hokusai-VTE – säkerhetsanalys under behandlingsperiod^a

Förkortningar: ICH = intrakraniell blödning, HR = riskkvot jämfört med warfarin;

KI = konfidensintervall; N = antal försökspersoner i säkerhetspopulation; n = antal händelser;

CRNM = kliniskt relevant icke-större

1. Period med behandling: tid från första dos av studieläkemedel till sista dos plus 3 dagar.

2. Primärt säkerhetsmått: kliniskt relevant blödning (sammansatt effektmått bestående av större och kliniskt relevant icke-större blödning)

I undergruppsanalyserna av försökspersoner som dosreducerades till 30 mg i studien Hokusai-VTE vid kroppsvikt ≤60 kg, måttligt nedsatt njurfunktion eller samtidig användning av P-gp-hämmare fick 58 (7,9 %) försökspersoner med 30 mg reducerad edoxabandos och 92 (12,8 %) försökspersoner med warfarin en större blödning eller CRNM händelse [HR (95 % KI): 0,62 (0,44; 0,86)].

I studien Hokusai-VTE var det kliniska nettoutfallets (återkommande VTE, större blödning eller totalmortalitet, mITT-population, total studieperiod) HR (95 % KI) 1,00 (0,85; 1,18) när edoxaban jämfördes med warfarin.

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos NVAF-patienter med hög CrCl (CrCl > 100 ml/min)

En dedikerad, randomiserad dubbelblind prövning (E314) har utförts på 607 NVAF-patienter med hög CrCl (CrCl > 100 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel). Det primära syftet med prövningen var att utvärdera PK/PD för edoxaban 60 mg en gång dagligen i jämförelse med 75 mg dagligen. Förutom det primära effektmåttet PK/PD undersöktes i prövningen även de kliniska effektmåtten stroke och blödning under 12 månaders behandling.

En edoxabandos på 75 mg en gång dagligen i undergruppen med hög CrCl (> 100 ml/min) ledde till cirka 25 % högre exponering än en 60 mg-dos edoxaban en gång dagligen som förutsetts.

Antalet försökspersoner som drabbades av det fastställda kombinerade effektmåttet stroke/transitorisk ischemisk attack (TIA)/systemisk embolisk händelse (SEE) var begränsat och omfattade 2 fall av stroke i gruppen som fick 60 mg edoxaban (0,7 %; 95 % KI: 0,1 % till 2,4 %) och 3 fall av stroke i gruppen som fick 75 mg edoxaban (1 %; 95 % KI: 0,2 % till 2,9 %).

Fastställda större blödningshändelser inträffade hos 2 försökspersoner (0,7 %; 95 % KI: 0,1 % till 2,4 %) i gruppen som fick 60 mg edoxaban och hos 3 försökspersoner (1,0 %; 95 % KI: 0,2 % till 2,9 %) i gruppen som fick 75 mg edoxaban. Av de 2 större blödningarna i gruppen som fick 60 mg edoxaban inträffade en i ett kritiskt område/organ (intraokulärt) medan den andra större blödningen var intramuskulär. Av de 3 större blödningarna i gruppen som fick 75 mg edoxaban inträffade 2 i ett kritiskt område/organ (intracerebralt/en med dödlig utgång) och en i övre magtarmkanalen (livshotande). Dessutom inträffade 9 (3 %) kliniskt relevanta icke-större blödningar (CRNMblödningar) i gruppen med edoxaban 60 mg och 7 (2,3 %) CRNM-blödningar i gruppen med 75 mg.

Förutom den kliniska E314-prövningen har en prospektiv, multinationell, multicenter-, observationsstudie efter godkännandet för försäljning (ETNA-AF) utförts i 10 europeiska länder, omfattande 13 980 försökspersoner. I denna population hade 1 826 personer en CrCl på >100 ml/min och fick edoxaban 60 mg i enlighet med doseringsangivelserna i produktresumén. Den årliga frekvensen av ischemisk stroke och systemisk embolism sammantaget var 0,39 %/år och frekvensen allvarliga blödningar var 0,73 %/år.

Grundat på samtliga data från ENGAGE AF, E314 och ETNA-AF, förväntas patienter med NVAF och hög CrCl som behandlas med edoxaban 60 mg ha en årlig frekvens ischemisk stroke/systemisk embolism på ≤ 1 %. En ökning av dosen till över 60 mg hos NVAF-patienter med hög CrCl (> 100 ml/min) förväntas inte ge ytterligare skydd mot stroke och kan leda till ökade biverkningar. Därför rekommenderas edoxaban 60 mg en gång dagligen till dessa patienter, efter noggrann utvärdering av den individuella risken för tromboembolism och blödning (se avsnitt 4.4).

Patienter som genomgår elkonvertering

En öppen, prospektiv, randomiserad multicenterstudie med blindad effektmåttsutvärdering (ENSUREAF) utfördes, i vilken 2 199 försökspersoner (behandlingsnaiva och tidigare behandlade med orala antikoagulantia) med NVAF som planerats för elkonvertering randomiserades för att jämföra edoxaban 60 mg en gång dagligen med enoxaparin/warfarin för att bibehålla ett terapeutiskt INRvärde på 2,0–3,0 (randomiserade 1:1), medel-TTR på warfarin var 70,8 %. Totalt 2 149 försökspersoner behandlades med antingen edoxaban (N = 1 067) eller enoxaparin/warfarin (N = 1 082). Försökspersonerna i behandlingsgruppen med edoxaban fick 30 mg en gång dagligen om en eller fler av följande kliniska faktorer förelåg: måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30–50 ml/min), låg kroppsvikt (≤60 kg) eller samtidig användning av specifika P-gp-hämmare. Majoriteten av försökspersonerna i edoxaban- och warfaringrupperna fick genomgå elkonvertering (83,7 % respektive 78,9 %) eller konverterade spontant (6,6 % respektive 8,6 %). TEE-ledd (inom 3 dagar efter påbörjad behandling) eller konventionell elkonvertering (minst 21 dagars tidigare behandling) användes. Försökspersonerna kvarstod på behandling i 28 dagar efter elkonverteringen.

Det primära effektresultatet bestod av en sammansättning av alla fall av stroke, SEE, hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet. Totalt 5 (0,5 %, 95 % KI 0,15-1,06 %) händelser inträffade hos försökspersoner i edoxabangruppen (N = 1 095) och 11 (1,0 %, 95 % KI 0,50-1,78 %) händelser i warfaringruppen (N = 1 104), oddskvot (OR) 0,46 (95 % KI 0,12-1,43), ITT-analys för hela studieperioden med en medelvaraktighet på 66 dagar.

Det primära säkerhetsresultatet var en sammansättning av större blödningar och CRNM-blödningar. Totalt 16 (1,5 %, 95 % KI 0,86-2,42 %) sådana händelser inträffade hos försökspersonerna i edoxabangruppen (N = 1 067) och 11 (1,0 %, 95 % KI 0,51-1,81 %) händelser i warfaringruppen (N = 1 082), oddskvot 1,48 (95 % KI 0,64-3,55), säkerhetsanalys för behandlingsperioden.

Denna undersökande studie visade låg frekvens av större blödningar och CRNM-blödningar och tromboembolism i de två behandlingsgrupperna med elkonvertering.

Pediatrisk population

Säkerheten, effekten, farmakokinetiken och farmakodynamiken för edoxaban utvärderades i två fas 3- studier, Hokusai VTE PEDIATRICS och ENNOBLE-ATE, hos pediatriska försökspersoner från födseln upp till 18 års ålder som hade VTE och kardiovaskulära sjukdomar med risk för trombotiska händelser (se avsnitt 4.2). Den pivotala pediatriska studien Hokusai VTE PEDIATRICS beskrivs nedan.

Den pivotala studien (Hokusai VTE PEDIATRICS) var en öppen, randomiserad, multicenterbaserad, kontrollerad fas 3-studie för att utvärdera farmakokinetiken och farmakodynamiken för edoxaban och jämföra effekten och säkerheten för edoxaban med standardbehandling (kontrollgrupp) med antikoagulantia hos pediatriska försökspersoner från födseln och upp till 18 års ålder som hade bekräftad venös tromboembolism (VTE).

Det primära effektmåttet var det sammansatta effektmåttet för symtomatisk återkommande venös tromboembolism, dödsfall till följd av VTE, och ingen förändring eller utökning av trombotisk belastning under den första 3-månadersperioden (avsedd behandlingstid var 6 till 12 veckor för pediatriska patienter från födseln upp till 6 månaders ålder).

Edoxabandoserna som testades i Hokusai VTE PEDIATRICS fastställdes utifrån ålder och vikt. Dosreduktioner rekommenderades baserat på kliniska faktorer, inklusive njurfunktion och samtidig användning av P-gp-hämmare (tabell 12).

Tabell 12: Edoxabandos som testades i studien Hokusai VTE PEDIATRICS

• Försökspersonerna instruerades att ta edoxaban (tabletter eller granulat) oralt en gång dagligen, vid samma tid varje dag, med eller utan mat. Tabletterna skulle sväljas med ett glas vatten.

• baserat på kliniska faktorer, inklusive njurfunktion (måttligt till svårt nedsatt njurfunktion med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 10–20, 20–35, 30–50 ml/min/1,73 m² för försökspersoner i åldern > 4 och ≤ 8 veckor, > 8 veckor och ≤ 2 år, > 2 och ≤ 12 år; eGFR 35– 55 ml/min/1,73 m² för pojkar > 12 och < 18 år; och eGFR 30–50 ml/min/1,73 m² för flickor > 12 och < 18 år) och samtidig användning av P-gp-hämmare (t.ex. ciklosporin, dronedaron, erytromycin, ketokonazol).

Totalt 290 försökspersoner randomiserades till studien: 147 till edoxabangruppen och 143 till kontrollgruppen som fick standardvård. Av dessa tog 286 försökspersoner minst en dos studieläkemedel (mITT); 145 försökspersoner i edoxabangruppen och 141 försökspersoner i kontrollgruppen. Cirka hälften av det totala antalet försökspersoner var pojkar (52,4 %) och majoriteten var vita (177 [61,9 %] försökspersoner). Genomsnittlig vikt var 45,35 kg och genomsnittligt BMI var 20,4 kg/m². Totalt ingick 167 (58,4 %) försökspersoner i gruppen 12 till < 18 år; 44 (15,4 %) försökspersoner ingick i gruppen 6 till < 12 år; 31 (10,8 %) försökspersoner ingick i gruppen 2 till < 6 år; 28 (9,8 %) försökspersoner ingick i gruppen 6 månader till < 2 år och 16 (5,6 %) försökspersoner ingick i gruppen 0 till < 6 månader. Totalt hade 28 (19,3 %) barn i edoxabangruppen och 31 (22,0 %) barn i kontrollgruppen tumörer i anamnesen. Typen av indexhändelse var DVT med eller utan LE hos 125 (86,2 %) av 145 barn i edoxabangruppen och 121 (85,8 %) av 141 barn i kontrollgruppen, medan de återstående fallen, 20 (13,8 %) i edoxabangruppen och 20 (14,2 %) i kontrollgruppen, var LE utan DVT. DVT lokaliserades oftast till nedre extremiteterna (50 (34,5 %) och 44 (31,2 %) fall i edoxaban- respektive kontrollgruppen), övre extremiteterna (22 (15,2 %) jämfört med 24 (17,0 %)) och cerebrala venösa sinus (27 (18,6 %) jämfört med 21 (14,9 %)).

Riskkvoten för edoxabangruppen jämfört med kontrollgruppen som fick standardbehandling var 1,01 (95 % KI: 0,59 till 1,72). Den övre gränsen för 95 % KI (1,72) överskred den fördefinierade marginalen för icke-underlägsenhet på 1,5; därför bekräftades inte icke-underlägsenhet för edoxaban jämfört med standardbehandling (se tabell 13).

Tabell 13: Fastställt sammansatt primärt effektmått – huvudbehandlingsperiod (mITT-analysserie)

KI = konfidensintervall; DVT = djup ventrombos; mITT = modifierad Intent-to-Treat; LE = lungembolism; TE = venös tromboembolism.

1. Riskkvot för edoxaban jämfört med standardbehandling.

Observera: Fastställt sammansatt primärt effektmått inkluderar symtomatisk återkommande VTE, dödsfall till följd av VTE och ingen förändring eller utökning av trombotisk belastning baserat på bildtagning.

Observera: Huvudbehandlingsperioden definieras som från randomisering till besöket i månad 3 + 3 dagar.

Det primära säkerhetsmåttet var en kombination av större blödningshändelser och CRNMblödningshändelser som inträffade under huvudbehandlingsperioden (3 månader + 3 dagar).

Säkerhetsresultaten var jämförbara mellan edoxabangruppen respektive kontrollgruppen som fick standardbehandling. Totalt 3 (2,1 %) försökspersoner i edoxabangruppen och 5 (3,5 %) försökspersoner i kontrollgruppen fick minst 1 fastställd bekräftad större blödning och CRNMblödning under huvudbehandlingsperioden och under pågående behandling [HR (95 % KI): 0,60 (0,139; 2,597)].

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Edoxaban absorberas med maximala plasmakoncentrationer inom 1-2 timmar efter oral administrering av exdoxabantabletter. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 62 %. Mat ökar den maximala exponeringen för edoxabantabletter i varierande grad, men har minimal effekt på total exponering. Edoxaban administrerades med eller utan mat i studierna ENGAGE AF-TIMI 48 och Hokusai-VTE samt pediatriska effekt- och säkerhetsstudier. Edoxaban är dåligt lösligt vid pH 6,0 eller högre. Samtidig administrering av protonpumpshämmare hade ingen relevant inverkan på exponeringen för edoxaban.

I en studie på 30 friska försökspersoner var både genomsnittliga AUC- och C_max-värden för 60 mg edoxaban administrerat peroralt i form av en krossad tablett blandad med äppelmos, eller via nasogastrisk sond efter suspension i vatten, bioekvivalenta med en intakt tablett. Med tanke på den förutsägbara och dosproportionella farmakokinetiska profilen hos edoxaban, gäller resultaten i denna studie avseende biotillgänglighet sannolikt även för lägre doser edoxaban.

Distribution

Fördelningen är bifasisk. Distributionsvolymen är 107 (19,9) liter, medelvärde (SD). Plasmaproteinbindningen in vitro är cirka 55 %. Det sker ingen kliniskt relevant ackumulering av edoxaban (ackumuleringskvot 1,14) vid dosering en gång dagligen. Jämviktskoncentrationer uppnås inom 3 dagar.

Metabolism

Oförändrat edoxaban är den dominerande formen i plasma. Edoxaban metaboliseras genom hydrolys (medierad av karboxylesteras 1), konjugering eller oxidation via CYP3A4/5 (<10 %). Edoxaban har tre aktiva metaboliter, den dominerande metaboliten (M-4) som bildas genom hydrolys är aktiv och når upp till mindre än 10 % av exponeringen för modersubstansen hos friska försökspersoner. Exponeringen för övriga metaboliter är mindre än 5 %. Edoxaban är substrat för effluxtransportören Pgp, men är inte substrat för upptagstransportörer såsom den organiska anjontransporterande polypeptiden OATP1B1, de organiska anjontransportörerna OAT1 eller OAT3 eller den organiska katjontransportören OCT2. Dess aktiva metabolit är substrat för OATP1B1.

Eliminering

Hos friska försökspersoner uppskattas total clearance till 22 (±3) liter/timme; 50 % elimineras via njurarna (11 liter/timme). Njurclearance står för eliminering av cirka 35 % av den administrerade dosen. Metabolism och biliär/intestinal exkretion står för den återstående elimineringen. Vid oral administrering är t½ 10-14 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Edoxaban uppvisar ungefär dosproportionell farmakokinetik vid doser på 15 mg till 60 mg hos friska försökspersoner.

Särskilda populationer

Äldre

Efter att ha tagit hänsyn till njurfunktion och kroppsvikt hade åldern ingen ytterligare kliniskt signifikant effekt på edoxabans farmakokinetik i en populationsfarmakokinetisk analys av den pivotala fas 3-studien på NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Nedsatt njurfunktion

AUC i plasma hos försökspersoner med lätt (CrCl >50-80 ml/min), måttligt (CrCl 30-50 ml/min) och svårt (CrCl <30 ml/min, men som inte genomgår dialys) nedsatt njurfunktion ökade med 32 %, 74 % respektive 72 % i förhållande till försökspersoner med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion förändras metabolitprofilen och en större mängd aktiva metaboliter bildas.

Det finns en linjär korrelation mellan plasmakoncentrationen av edoxaban och anti-FXa-aktiviteten oavsett njurfunktion.

Försökspersoner med ESRD som genomgick peritonealdialys hade 93 % högre total exponering i förhållande till friska försökspersoner.

Populationsfarmakokinetiska modeller indikerar att exponeringen ungefär fördubblas hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCl 15-29 ml/min) i förhållande till patienter med normal njurfunktion.

Tabell 14 nedan visar anti-FXa-aktivitet per CrCl-kategori för edoxaban för varje indikation.

Tabell 14: Anti-FXa-aktivitet för edoxaban per CrCl

* Dosreduktion till 30 mg vid låg kroppsvikt ≤ 60 kg eller med specifika samtidigt administrerade Pgp-hämmare

1. Efter dosering motsvarar C_max (prover efter dosering togs 1–3 timmar efter administrering av edoxaban)

2. Före dosering motsvarar C_min

Även om behandling med edoxaban inte kräver rutinmässig kontroll kan effekten på antikoagulation beräknas med hjälp av ett kalibrerat kvantitativt anti-FXa-test som kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut i speciella situationer som t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se även avsnitt 4.4).

Fyra timmars hemodialysbehandling reducerade total edoxabanexponering med mindre än 9 %.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion uppvisade farmakokinetik och farmakodynamik som var jämförbar med deras matchande friska kontrollgrupp. Edoxaban har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kön

Efter att ha tagit hänsyn till kroppsvikt hade könet ingen ytterligare kliniskt signifikant effekt på edoxabans farmakokinetik i en populationsfarmakokinetisk analys av fas 3-studien på NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etniskt ursprung

I en populationsfarmakokinetisk analys av studien ENGAGE AF-TIMI 48 var maximal och total exponering hos asiatiska patienter och icke-asiatiska patienter jämförbar.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för edoxaban utvärderades hos 208 pediatriska försökspersoner i tre kliniska studier (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE och en farmakokinetisk/farmakodynamisk endosstudie) genom användning av en populationsfarmakokinetisk (PopPK) modell. Farmakokinetiska data för 141 pediatriska försökspersoner som deltog i Hokusai VTE PEDIATRICS och ENNOBLEATE ingick i PopPK-analysen. Exponeringen för edoxaban hos pediatriska försökspersoner tenderade att ligga inom det exponeringsintervall som observerades hos vuxna patienter, men hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år sågs en underexponering på 20–30 % jämfört med hos vuxna som fick edoxaban 60 mg-tabletter. I Hokusai VTE PEDIATRICS och ENNOBLE-ATE var de observerade geometriska genomsnittliga dalexponeringarna för edoxaban i den pediatriska populationen 7,8 ng/ml hos försökspersoner i åldern 0 till < 6 månader (N = 9), 8,6 ng/ml hos försökspersoner i åldern 6 månader till < 2 år (N = 19), 7,4 ng/ml hos försökspersoner i åldern 2 till < 6 år (N = 36), 13,7 ng/ml hos försökspersoner i åldern 6 till < 12 år (N = 38) och 10,8 ng/ml hos försökspersoner i åldern 12 till < 18 år (N = 39).

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys av studien ENGAGE AF-TIMI 48 på NVAF ökade C_max och AUC hos patienter med låg mediankroppsvikt (55 kg) med 40 % respektive 13 % jämfört med patienter med hög mediankroppsvikt (84 kg). I kliniska fas 3-studier (båda indikationerna NVAF och VTE) fick patienter med kroppsvikt ≤60 kg 50 % reduktion av edoxabandosen och fick likartad effekt och mindre blödning jämfört med warfarin.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

PT, INR, aPTT och anti-FXa korrelerar linjärt med edoxabankoncentrationerna hos vuxna. En linjär korrelation observerades också mellan anti-FXa-aktivitet och plasmakoncentrationer av edoxaban hos pediatriska patienter från födseln upp till 18 års ålder. Totalt sett var de farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållandena likartade för pediatriska patienter från födseln upp till 18 års ålder och vuxna VTE-patienter. Variabiliteten i farmakodynamik gav dock upphov till betydande osäkerhet vid bedömningen av detta förhållande.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet eller fototoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologi

Edoxaban visade vaginal blödning vid högre doser hos råtta och kanin, men hade inga effekter på reproduktionsförmågan hos föräldraråttor.

Hos råtta sågs inga effekter på fertiliteten hos hanar eller honor.

I reproduktionsstudier på djur visade kanin ökad incidens av gallblåseförändringar vid en dos på 200 mg/kg, som är cirka 65 gånger den högsta rekommenderade humana dosen (MRHD) på 60 mg/dag baserat på total kroppsyta i mg/m2. Ökade dräktighetsförluster efter implantation förekom hos råtta vid 300 mg/kg/dag (cirka 49 gånger MRHD) respektive hos kanin vid 200 mg/kg/dag (cirka 65 gånger MRHD). Edoxaban utsöndras i mjölken hos lakterande råttor.

Miljöriskbedömning

Den aktiva substansen edoxabantosilatmonohydrat är långlivad i miljön (beträffande anvisningar för destruktion, se avsnitt 6.6).

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Dextrater (innehåller glukos)*

Stärkelse, pregelatiniserad (ursprung: majs)

Krospovidon

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering:

Hypromellos

Talk

Makrogol

Titandioxid (E 171)

Gul järnoxid (E 172) – endast för 15 mg och 60 mg

Röd järnoxid (E 172) – endast för 15 mg och 30 mg

*En blandning av glukosmonohydrat och oligosackarider (ursprung: majs)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Edoxaban Krka 15 mg filmdragerade tabletter

Blister OPA/Al/PVC//Al: 10 filmdragerade tabletter i en kartong.

Perforerade endosblister OPA/Al/PVC//Al: 10 x 1 filmdragerade tabletter i en kartong.

Edoxaban Krka 30 mg och 60 mg filmdragerade tabletter

Blister OPA/Al/PVC//Al: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 och 100 filmdragerade tabletter i en kartong.

Blister OPA/Al/PVC//Al, kalenderförpackning: 14, 28, 56, 84 och 98 filmdragerade tabletter i en kartong.

Perforerade endosblister OPA/Al/PVC//Al: 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 och 100 x 1 filmdragerade tabletter i en kartong.

Perforerade endosblister OPA/Al/PVC//Al, kalenderförpackning: 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 och 98 x 1 filmdragerade tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Edoxaban Krka tablett suspenderad i vatten kan administreras via en nasogastrisk sond gjord av olika material (PVC, silikon, och polyuretan) med minsta diameter 10Ch. Sonden ska spolas tre gånger med 55 ml vatten. Suspensionen kan förvaras i sprutan upp till 15 min före administrering. Suspensionen från en krossad tablett per 75 ml vatten är stabil i upp till 4 timmar efter beredning vid förvaring i rumstemperatur.