Ibuprofen Gen.Orph, Injektionsvätska, lösning 5 mg/ml

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling av en hemodynamisk signifikant öppetstående ductus arteriosus hos prematura nyfödda spädbarn med en gestationsålder under 34 veckor.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Ibuprofen Gen.Orph ska endast utföras på en neonatal intensivvårdsavdelning under uppsikt av en erfaren neonatolog.

Dosering

En behandling definieras som tre intravenösa injektioner av Ibuprofen Gen.Orph givna med 24 timmars mellanrum. Den första injektionen bör ges efter de första 6 levnadstimmarna.

Dosen justeras med avseende på kroppsvikt enligt följande:

• Första injektionen: 10 mg/kg.

• Andra och tredje injektionen: 5 mg/kg.

Om anuri eller manifest oliguri inträffar efter den första eller andra dosen ska inte nästa dos ges förrän urinutsöndringen har återgått till normala nivåer.

Om ductus arteriosus inte sluts 48 timmar efter den sista injektionen eller om den öppnas igen kan ännu en behandling på tre doser ges.

Om tillståndet är oförändrat efter den andra behandlingen kan operation av öppetstående ductus arteriosus vara nödvändig.

Administreringssätt:

Endast för intravenös användning.

Ibuprofen Gen.Orph bör administreras som en kort infusion under en 15-minutersperiod, helst outspädd.

Den totala volymen av injicerad lösning bör tas med i beräkningen av den totala dagliga vätskevolym som administreras. Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1;

• Livshotande infektion;

• Aktiv blödning, särskilt intrakraniell eller gastrointestinal blödning;

• Trombocytopeni eller koagulationsdefekter;

• Signifikant nedsättning av njurfunktion;

• Kongenital hjärtsjukdom i vilken ductus arteriosus måste vara öppet för att tillräckligt pulmonalt och systemiskt blodflöde ska kunna upprätthållas (t.ex. pulmonal atresi, allvarlig Fallots tetrad, allvarlig aortakoarktation);

• Känd eller misstänkt nekrotiserande enterokolit;

4.4Varningar och försiktighet

Innan administrering av Ibuprofen Gen.Orph bör en ekokardiografisk undersökning göras för att detektera en hemodynamisk signifikant öppetstående ductus arteriosus och för att exkludera pulmonal hypertension och ductusberoende kongenital hjärtsjukdom.

Eftersom profylaktisk användning under de första tre dagarna efter födseln (med början inom 6 timmar efter födseln) hos prematura nyfödda spädbarn med en gestationsålder på under 28 veckor associerades med en ökning av pulmonala och renala biverkningar, bör inte Ibuprofen Gen.Orph användas profylaktiskt vid någon gestationsålder (se avsnitt 4.8 och 5.1). Framför allt rapporterades allvarlig hypoxemi med pulmonal hypertension hos tre nyfödda inom en timme efter att den första infusionen påbörjats. Detta gick tillbaka inom 30 minuter efter påbörjad inhalering av kväveoxid. Om hypoxemi uppkommer under eller efter infusion av Ibuprofen Gen.Orph, bör noggrann uppmärksamhet ägnas åt lungtrycket.

Eftersom ibuprofen har visat sig förskjuta bilirubin från dess bindningställe på albumin in vitro, kan risken för bilirubin-encefalopati hos prematura nyfödda spädbarn öka (se avsnitt 5.2). Ibuprofen bör därför inte användas till spädbarn med markant förhöjd bilirubinkoncentration.

Då ibuprofen är ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) kan det maskera vanliga tecken och symtom på infektion. Ibuprofen Gen.Orph måste därför användas med försiktighet vid samtidig infektion (se även avsnitt 4.3).

Ibuprofen Gen.Orph bör administreras med försiktighet för att undvika extravasation samt eventuell påföljande irritation i vävnader.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Användning av Ibuprofen Gen.Orph samtidigt med följande läkemedel rekommenderas inte:

• diuretika: ibuprofen kan reducera effekten av diuretika; diuretika kan öka risken för nefrotoxicitet av NSAID hos dehydrerade patienter.

• antikoagulantia: ibuprofen kan öka effekten av antikoagulantia och öka risken för blödning.

• kortikosteroider: ibuprofen kan öka risken för gastrointestinal blödning.

• kväveoxid: eftersom båda de medicinska produkterna inhiberar funktionen av blodplättar kan kombinationen av dessa i teorin öka risken för blödning.

• andra NSAID: samtidig användning av mer än ett NSAID bör undvikas på grund av den ökade risken för biverkningar.

• aminoglykosider: eftersom ibuprofen kan minska clearance av aminoglykosider kan samtidig administrering öka risken för nefrotoxicitet och ototoxicitet (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Ej relevant.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant.

4.8Biverkningar

I dag finns data tillgängliga från ungefär 1 000 prematura barn både från litteraturen och från kliniska studier med ibuprofen. Orsakssambandet mellan rapporterade biverkningar och Ibuprofen Gen.Orph är svårbedömt då dessa kan vara relaterade till både hemodynamiska konsekvenser av öppetstående ductus arteriosus och direkta effekter av ibuprofen.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

• Rapporterade biverkningar finns listade i tabellen nedan enligt MedDRA:s klassificering av frekvens och organklass. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Sammanfattning av biverkningar i tabellform

I en kurativ klinisk studie med 175 prematura nyfödda spädbarn med en gestationsålder under 35 veckor var förekomsten av bronkopulmonal dysplasi vid en ålder på 36 veckors efter befruktning 13/81 (16 %) för indometacin jämfört med 23/94 (24 %) för ibuprofen.

4.9Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats med intravenös ibuprofen hos prematura nyfödda spädbarn.

Överdos har emellertid beskrivits hos spädbarn och barn som har administrerats oral ibuprofen: CNS‑depression, kramper, gastrointestinala störningar, bradykardi, hypotension, apné, onormal renal funktion och hematuri har observerats.

Det har rapporterats att kraftig överdosering (upp till mer än 1 000 mg/kg) inducerar koma, metabolisk acidos och övergående njursvikt. Alla patienterna återhämtade sig med standardbehandling. Endast ett registrerat dödsfall har publicerats: efter en överdos på 469 mg/kg, utvecklade ett 16 månader gammalt barn en apnéisk episod med anfall och fatal aspirationspneumoni.

Behandlingen av ibuprofenöverdoser är huvudsakligen symtomatisk.

Långvarig användning i högre än rekommenderade doser eller överdos kan leda till renal tubulär acidos och hypokalemi.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Andra preparat för hjärtbehandling, ATC-kod: C01 EB16

Ibuprofen är en NSAID med antiinflammatorisk, analgetisk och antipyretisk effekt. Ibuprofen är en racemisk blandning av S (+) och R (-) enantiomerer. In vivo och in vitro studier indikerar att S(+)- isomeren är ansvarig för den kliniska effekten. Ibuprofen är en icke-selektiv inhibitor av cyklooxygenas, vilket leder till en reducerad syntes av prostaglandiner.

Eftersom prostaglandiner är involverade i öppethållandet av ductus arteriosus efter födseln tror man att denna effekt är den huvudsakliga verkningsmekanismen för ibuprofen vid denna indikation.

I en dos-responsstudie med ibuprofen hos 40 prematura nyfödda spädbarn var stängningshastigheten av ductus arteriosus associerad med 10‑5-5 mg/kg-dosregimen, 75 % (6/8) hos nyfödda med en gestationsålder på 27‑29 veckor och 33 % (2/6) hos nyfödda med en gestationsålder på 24‑26 veckor.

Profylaktisk användning av ibuprofen under de första tre dagarna efter födseln (med början inom de första 6 timmarna efter födseln) hos prematura nyfödda spädbarn med en gestationsålder under 28 veckor associerades med en ökad incidens av njursvikt och pulmonala biverkningar inklusive hypoxi, pulmonal hypertension, pulmonal blödning, jämfört med kurativ användning. Däremot var incidensen av neonatal grad III-IV intraventrikulär blödning och kirurgisk ligering associerad med profylaktisk användning av ibuprofen lägre.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

Trots att en stor variabilitet har observerats i den prematura populationen, har maximala plasmakoncentrationer uppmätts till 35‑40 mg/l efter en initial bolusdos på 10 mg/kg och likaså efter den sista underhållsdosen, oavsett gestationsålder och postnatal ålder. Residuala koncentrationer ligger runt 10‑15 mg/l 24 timmar efter den sista dosen på 5 mg/kg.

Plasmakoncentrationerna för S-enantiomeren är mycket högre än de för R-enantiomeren. Detta återspeglar en snabb kiral inversion från R- till S-form i motsvarande förhållande som hos vuxna (ungefär 60 %).

Den synbara distributionsvolymen är i genomsnitt 200 ml/kg (62 till 350 enligt olika studier). Den centrala distributionsvolymen kan bero på status på ductus och minskar allteftersom ductus stänger.

In vitro-studier pekar på att ibuprofen, i likhet med andra NSAID, är starkt bundet till plasmaalbumin. Detta tycks dock vara signifikant lägre (95 %) jämfört med plasma hos vuxna (99 %). Ibuprofen konkurrerar med bilirubin om bindningen till albumin i serumet hos nyfödda spädbarn. Följaktligen kan den fria fraktionen bilirubin öka vid höga koncentrationer av ibuprofen.

Elimination

Eliminationshastigheten är markant lägre än hos äldre barn och vuxna, halveringstiden för elimination uppskattas till ca 30 timmar (16‑43). Clearance för de båda enantiomererna ökar med gestationsålder, åtminstone i perioden 24‑28 veckor.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen, utöver vad som redan har beaktats i produktresumé. Med undantag av en studie om akut toxicitet har inga ytterligare studier med ibuprofen gjorts på unga djur.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Trometamol

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för korrigering av pH),

Saltsyra (för korrigering av pH)

Vatten för injektionsvätskor.

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6. Klorhexidin ska inte användas som desinfektion av ampullhalsen eftersom det inte är kompatibelt med Ibuprofen Gen.Orph-lösningen.

Ibuprofen Gen.Orph-lösning får inte komma i kontakt med några sura lösningar såsom vissa typer av antibiotika eller diuretika. Infusionsslangen måste rengöras mellan administrering av olika produkter (se avsnitt 6.6).

6.3Hållbarhet

3 år.

För att undvika eventuell mikrobiologisk kontaminering, bör produkten användas omedelbart efter öppnandet.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

2 ml lösning i en färglös ampull av typ 1-glas.

Ibuprofen Gen.Orph levereras i förpackningar om 4 x 2 ml-ampuller.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Som för alla parenterala läkemedel bör ampullerna med Ibuprofen Gen.Orph inspekteras visuellt med avseende på partiklar innan användning. Kontrollera också att förpackningen inte är skadad.

Ampullerna är endast avsedda för engångsbruk, och oanvänd lösning måste kasseras.

För desinfektion av ampullen före användning rekommenderas 60-procentig etanol- eller 70‑procentig isopropylalkohol.

Då ampullen har desinfekterats ska den, för att motverka interaktion med Ibuprofen Gen.Orph- lösningen, vara fullständigt torr innan den används.

Den volym som ska ges till spädbarnet bestäms utifrån kroppsvikt och injiceras intravenöst som en kort infusion under en 15‑minutersperiod, helst outspädd.

Endast natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller glukos 50 mg/ml (5 %) lösning i en PVC-fri påse får användas för justering av injektionsvolymen.

Den totala volymen av lösningen som injiceras till prematura spädbarn bör tas med i beräkningen av den totala dagliga vätskevolym som administreras. På första dagen efter födseln bör vanligtvis den maximala volymen vara 80 ml/kg/dag. Volymen bör sedan ökas progressivt under de följande 1‑2 veckorna (ungefär 20 ml/kg födelsevikt/dag) upp till en maximal volym på 180 ml/kg födelsevikt/dag.