Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Amgen AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
BEKEMV 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
Ekulizumab är en humaniserad monoklonal IgG2/4κ-antikropp som producerats i en CHO-cellinje med rekombinant DNA-teknik.
En 30 ml injektionsflaska innehåller 300 mg ekulizumab (10 mg/ml).
Hjälpämnen med känd effekt
Varje ml lösning innehåller 50 mg sorbitol. Varje injektionsflaska innehåller 1 500 mg sorbitol.
Varje injektionsflaska innehåller 3,0 mg polysorbat 80 (30 ml injektionsflaska).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska, pH 5,2 och osmolalitet på cirka 250‑350 mOsm/kg.
Amgen Technology (Ireland) UC
Pottery Road, Dun Laoghaire
Co. Dublin,
A96 F2A8 Irland
EU/1/23/1727/001
Första godkännandet: 19 april 2023
Oktober 2025
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Doseringsregimen för vuxna PNH-patienter (≥ 18 år) består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas:
Initialfas: 600 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.
Underhållsfas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt 5.1).
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) hos vuxna
Doseringsregimen för vuxna patienter (≥ 18 år) med aHUS består av en en 4-veckors initial fas följt av en underhållsfas:
Initial fas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.
Underhållsfas: 1 200 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 1 200 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag ± 2 dagar (se avsnitt 5.1).
Pediatrisk population med PNH och aHUS
Pediatriska patienter med PNH och aHUS med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för vuxna patienter.
BEKEMV är kontraindicerat hos barn under 2 år (se avsnitt 4.3).
Hos pediatriska patienter med PNH och aHUS som är äldre än 2 år och har en kroppsvikt på under 40 kg, består BEKEMV- doseringsregimen av:
Ekulizumab har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg. Doseringen av ekulizumab som ska användas för pediatriska patienter med PNH som väger under 40 kg är identisk med den viktbaserade dosrekommendation som anges för pediatriska patienter med aHUS. Baserat på tillgängliga farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) data från patienter med aHUS eller PNH som behandlats med ekulizumab, förväntas denna kroppsviktbaserade dosregim för pediatriska patienter resultera i en effekt- och säkerhetsprofil som motsvarar den för vuxna.
Kompletterande dosering av BEKEMV krävs vid samtidig plasmaferes (PF), plasmautbyte (PE) eller infusion av färskfrusen plasma (PI) enligt beskrivningen nedan:
Förkortningar: PF/PE/PI = plasmaferes/plasmautbyte/plasmainfusion
Övervakning av behandling
aHUS-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA) (se avsnitt 4.4 aHUS laboratorieövervakning).
Behandling med BEKEMV rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.4).
Särskilda populationer
Äldre
BEKEMV kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av ekulizumab-behandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt av BEKEMV har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
BEKEMV ska inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. BEKEMV ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Den spädda lösningen av BEKEMV ska administreras som intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter) till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter under 18 år genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump. Den spädda lösningen av BEKEMV behöver inte skyddas från ljus under administreringen till patienten.
Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av BEKEMV kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och fyra timmar hos pediatriska patienter under 18 år.
Det finns begränsad säkerhetsdata som stödjer infusioner i hemmet, ytterligare försiktighetsåtgärder i hemmet så som tillgänglig akutbehandling för infusionsreaktioner eller anafylaxi rekommenderas.
Infusionsreaktioner beskrivs i avsnitt 4.4 och 4.8.
Överkänslighet mot ekulizumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
BEKEMV är kontraindicerat hos personer med hereditär fruktosintolerans. Innan behandling sätts in ska hereditär fruktosintolerans uteslutas genom åldersanpassade kliniska belägg (se avsnitt 4.4).
BEKEMV är kontraindicerat hos spädbarn och barn under 2 års ålder eftersom de kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans (se avsnitt 4.4).
BEKEMV-behandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt 4.4):
med pågående Neisseria meningitidis-infektion
som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis, om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.
BEKEMV förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.
Meningokockinfektion
På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot alla tillgängliga serogrupper, inklusive A, C, Y, W 135 och B, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras och omvaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.
Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta kan resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) och TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.
Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agens. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med ekulizumab. Sepsis är ett vanligt tecken på meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt 4.8). Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämplig antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symtom och de åtgärder som ska vidtas för att omedelbart söka vård. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en patientguide och ett patientkort (se bipacksedeln för en beskrivning).
Andra systemiska infektioner
På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ska BEKEMV administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för Neisseria och kapslade bakterier. Det har inrapporterats allvarliga infektioner orsakade av Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner.
Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symtom på sådana. Läkaren ska ge patienterna råd om förebyggande av gonorré.
Infusionsreaktioner
BEKEMV kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi). I kliniska studier fick 1 (0,9 %) gMG-patient en infusionsreaktion som ledde till att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. Inga patienter med PNH eller aHUS har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. BEKEMV-administrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.
Immunogenicitet
Antikroppar mot ekulizumab kan utvecklas under behandling med ekulizumab. Ingen tydlig korrelation mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar har observerats.
Immunisering
Innan BEKEMV-behandling inleds rekommenderas det att patienter med PNH och aHUS påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste få behandling med lämplig antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot alla tillgängliga serogrupper, inklusive A, C, Y, W 135 och B, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras och omvaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering (se meningokockinfektion).
Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.
Vaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) och TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.
Behandling med antikoagulantia
Behandling med BEKEMV ska inte påverka användning av antikoagulantia.
PNH laboratorieövervakning
PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får BEKEMV-behandling ska på motsvarande sätt följas för tecken på intravaskulär hemolys genom mätning av LDH-halterna. De kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14 ± 2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).
aHUS laboratorieövervakning
aHUS-patienter som får BEKEMV-behandling ska följas med avseende på trombotisk mikroangiopati (TMA) genom att mäta trombocyter, serum LDH och serumkreatinin och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).
Behandlingsavbrott för PNH
Ifall PNH-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga med avseende på tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på < 5 g/dl eller en minskning på > 4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökning av serumkreatinin på 50 %; trombos. Alla patienter som avbryter BEKEMV-behandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.
Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med BEKEMV ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör > 50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av BEKEMV. I kliniska PNH-studier avbröt 16 patienter behandlingen med ekulizumab. Ingen allvarlig hemolys observerades.
Behandlingsavbrott för aHUS
Trombotiska mikroangiopati (TMA)-komplikationer har observerats så tidigt som 4 veckor och upp till 127 veckor efter avbrytande av behandlingen med ekulizumab hos vissa patienter. Behandlingsavbrott ska endast övervägas om det är medicinskt motiverat.
I kliniska aHUS-studier avbröt 61 patienter (21 pediatriska patienter) behandlingen med ekulizumab med en median uppföljningsperiod på 24 veckor. Femton allvarliga trombotiska mikroangiopati (TMA)- komplikationer observerades hos 12 patienter efter behandlingsavbrott och 2 allvarliga TMA-komplikationer förekom hos ytterligare 2 patienter som fick en reducerad dosering av ekulizumab som gick utanför det godkända doseringsintervallet (se avsnitt 4.2). Allvarliga TMA-komplikationer förekom hos patienter oavsett om de hade en identifierad genetisk mutation, högrisk polymorfism eller auto-antikroppar. Ytterligare allvarliga medicinska komplikationer förekom hos dessa patienter inklusive allvarlig försämring av njurfunktionen, sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och progression till terminal njursjukdom som kräver dialys. Trots återinsättning av ekulizumab efter utsättandet uppstod progression till terminal njursjukdom hos en patient.
Om aHUS-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga för tecken och symtom på allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer. Övervakning kan vara otillräckligt för att förutsäga eller förhindra allvarliga trombotiska mikroangiopati-komplikationer hos patienter med aHUS efter utsättande av BEKEMV.
Svåra trombotisk mikroangiopati-komplikationer efter utsättande kan identifieras genom (i) två eller upprepade mätningar av något av följande: en minskning i trombocytantal på 25 % eller mer jämfört med antingen baslinjevärdet eller högsta trombocyttalet vid BEKEMV-behandlingen; en ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta nivå under behandling med BEKEMV, eller en ökning av serum LDH på 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta nivå under BEKEMV-behandlingen, eller (ii) något av följande: en förändring i mental status eller kramper, kärlkramp eller dyspné, eller trombos.
Om allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer uppstår efter utsättande av BEKEMV, överväg återinsättande av behandling med BEKEMV, understödjande behandling med plasmaterapi (PE/PI), eller lämpliga organspecifika stödjande åtgärder, inklusive njurunderstödjande behandling med dialys, andningshjälp med mekanisk ventilation eller antikoagulantia.
Utbildningsmaterial
Alla läkare som avser att förskriva BEKEMV måste vara insatt i förskrivningsguiden för hälso- och sjukvårdspersonal. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en patientguide och ett patientkort.
Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, ska de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.
Hjälpämnen med känd effekt
Sorbitol
Varje ml av detta läkemedel innehåller 50 mg sorbitol (E420). Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel. Hos patienter med hereditär fruktosintolerans som är äldre än 2 år utvecklas en spontan reaktion mot fruktosinnehållande livsmedel som kan ge symtom (kräkningar, gastrointestinala störningar, apati, dålig längdtillväxt och viktminskning). Därför ska en detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans tas upp för varje patient innan BEKEMV ges. Vid oavsiktlig administrering och misstanke om fruktosintolerans måste infusionen avbrytas omedelbart, patientens blodsocker återställas till normala nivåer och organfunktionen stabiliseras med intensivvårdsinsatser (se avsnitt 4.3).
Spädbarn och barn (yngre än 2 år) kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedel (som innehåller sorbitol/fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och är kontraindicerat i denna population (se avsnitt 4.2 och 4.3).
Natrium
Injektionsflaskor med BEKEMV innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfria”. Vid spädning med 5 % glukoslösning är läkemedlet näst intill ”natriumfritt”.
Efter spädning med 9 mg/ml natriumklorid (0,9 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,34 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 17,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Efter spädning med 4,5 mg/ml natriumklorid (0,45 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,18 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 9,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Polysorbat 80
Detta läkemedel innehåller 3,0 mg polysorbat 80 (E433) per injektionsflaska (30 ml injektionsflaska) vilket motsvarar 0,3 mg/kg eller mindre vid den maximala dosen för vuxna patienter och pediatriska patienter med en kroppsvikt över 10 kg. Detta motsvarar 0,6 mg/kg eller mindre vid den maximala dosen för pediatriska patienter med en kroppsvikt på 5 till < 10 kg. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Inga interaktionsstudier har utförts. Beroende på den potentiella hämmande effekten av ekulizumab på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet kan ekulizumab eventuellt minska rituximabs förväntade farmakodynamiska effekter.
Plasmautbyte (PE), plasmaferes (PF) och infusion av färskfrusen plasma (PI) har visat sig minska ekulizumabnivåerna i serum. En kompletterande dos av ekulizumab krävs i dessa fall. Se avsnitt 4.2 för vägledning vid samtidig behandling med PE, PF eller PI.
Samtidig användning av ekulizumab och intravenöst immunglobulin (IVIg) kan minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.
Samtidig användning av ekulizumab och neonatala Fc-receptorblockerare (FcRn) kan sänka den systemiska exponeringen och minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.
Användning av tillförlitlig preventivmetod för att förhindra graviditet under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling med ekulizumab bör övervägas till fertila kvinnor.
Graviditet
Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor som behandlas med ekulizumab. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats för ekulizumab (mindre än 300 graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för fostermissbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. På grund av avsaknaden av välkontrollerade studier kvarstår dock osäkerheter. Därför rekommenderas en individuell nytta-riskanalys före och under behandling med ekulizumab till gravida kvinnor. Om sådan behandling anses nödvändig under graviditet rekommenderas noggrann övervakning av moder och foster enligt lokala riktlinjer.
Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med ekulizumab (se avsnitt 5.3).
Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att ekulizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska BEKEMV endast ges till gravida kvinnor om det finns ett klart behov.
Amning
Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom begränsade tillgängliga data tyder på att ekulizumab inte utsöndras i bröstmjölk. På grund av begränsningarna i tillgängliga data bör utvecklings- och hälsomässiga fördelar med amning övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av ekulizumab och eventuella ogynnsamma effekter på det ammade barnet relaterade till ekulizumab eller till det underliggande tillståndet hos modern.
Fertilitet
Ingen specifik studie på ekulizumab kring fertilitet har utförts.
BEKEMV har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Stödjande säkerhetsdata erhölls från 33 kliniska studier som inkluderade 1 555 patienter exponerade för ekulizumab i populationer med komplementmedierad sjukdom, inklusive PNH, aHUS, refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) och neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD). Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första behandlingstiden) och den allvarligaste biverkningen var meningokockinfektion.
Tabell över biverkningar
Tabell 1 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med ekulizumab, inklusive studier av PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Rapporterade biverkningar i kliniska prövningar med ekulizumab, vilka inkluderat patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD, samt från erfarenheter efter marknadsföring
Följande studier är inkluderade: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosit (C99-006), refraktär gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica - spektrumtillstånd (ECU-NMO- 301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 26.1.
* Se ”Beskrivning av vissa biverkningar”.
a Abscess inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: abscess i extremitet, kolonabscess, njurabscess, subkutan abscess, tandabscess, lever abscess, perirektal abscess, rektal abscess.
b Meningokockinfektion inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: meningokockinfektion, meningokocksepsis, meningokockmeningit.
c Biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning.
d Frekvens kan inte uppskattas från tillgängliga data rapporterade efter godkännandet för försäljning.
Beskrivning av vissa biverkningar
I alla kliniska studier var den allvarligaste biverkningen meningokocksepis, som är en vanlig presentation av meningokockinfektion hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt 4.4). Andra fall med Neisseria-arter har rapporterats inklusive sepsis orsakad av Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, ospecificerad Neisseria-spp.
Antikroppar mot ekulizumab upptäcktes hos PNH- och aHUS-patienter. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.
Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av ekulizumab i kliniska prövningar med PNH-patienter (se avsnitt 4.4).
Fall av trombotiska mikroangiopati-komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där ekulizumabdosen hoppats över eller givits för sent (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Hos barn och tonåringar med PNH (i åldern 11 år till yngre än 18 år) som inkluderades i den pediatriska PNH-studien M07-005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna PNH-patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.
Hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) som inkluderades i aHUS-studier C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna med aHUS. Säkerhetsprofilen hos olika pediatriska åldersundergrupper verkade vara lika.
Annan särskild population
Äldre patienter
Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) (se avsnitt 5.1).
Patienter med andra sjukdomar
Säkerhetsdata från andra kliniska studier
Stödjande säkerhetsdata erhölls från 12 avslutade kliniska studier som inkluderade 934 patienter som exponerades för ekulizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD (se tabell 1 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska studier.
Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.
BEKEMV är avsett för vuxna och barn för behandling av
Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH). Den kliniska nyttan av ekulizumab har visats hos patienter med hemolys med ett eller flera kliniska symtom som indikerar hög sjukdomsaktivitet, oavsett tidigare transfusioner (se avsnitt 5.1).
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) (se avsnitt 5.1).
BEKEMV måste administreras av vårdpersonal och under överinseende av en läkare som har erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar och njursjukdomar.
Infusioner i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat infusionerna på kliniken väl. För att en patient ska kunna få heminfusioner krävs utvärdering och rekommendation av behandlande läkare. Heminfusioner ska utföras av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal.
Dosering
PNH hos vuxna
Doseringsregimen för vuxna PNH-patienter (≥ 18 år) består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas:
Initialfas: 600 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.
Underhållsfas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt 5.1).
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) hos vuxna
Doseringsregimen för vuxna patienter (≥ 18 år) med aHUS består av en en 4-veckors initial fas följt av en underhållsfas:
Initial fas: 900 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.
Underhållsfas: 1 200 mg BEKEMV administreras som en 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 1 200 mg BEKEMV som 25–45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag ± 2 dagar (se avsnitt 5.1).
Pediatrisk population med PNH och aHUS
Pediatriska patienter med PNH och aHUS med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för vuxna patienter.
BEKEMV är kontraindicerat hos barn under 2 år (se avsnitt 4.3).
Hos pediatriska patienter med PNH och aHUS som är äldre än 2 år och har en kroppsvikt på under 40 kg, består BEKEMV- doseringsregimen av:
Ekulizumab har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg. Doseringen av ekulizumab som ska användas för pediatriska patienter med PNH som väger under 40 kg är identisk med den viktbaserade dosrekommendation som anges för pediatriska patienter med aHUS. Baserat på tillgängliga farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) data från patienter med aHUS eller PNH som behandlats med ekulizumab, förväntas denna kroppsviktbaserade dosregim för pediatriska patienter resultera i en effekt- och säkerhetsprofil som motsvarar den för vuxna.
Kompletterande dosering av BEKEMV krävs vid samtidig plasmaferes (PF), plasmautbyte (PE) eller infusion av färskfrusen plasma (PI) enligt beskrivningen nedan:
Förkortningar: PF/PE/PI = plasmaferes/plasmautbyte/plasmainfusion
Övervakning av behandling
aHUS-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA) (se avsnitt 4.4 aHUS laboratorieövervakning).
Behandling med BEKEMV rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.4).
Särskilda populationer
Äldre
BEKEMV kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av ekulizumab-behandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt av BEKEMV har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
BEKEMV ska inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. BEKEMV ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Den spädda lösningen av BEKEMV ska administreras som intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter) till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter under 18 år genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump. Den spädda lösningen av BEKEMV behöver inte skyddas från ljus under administreringen till patienten.
Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av BEKEMV kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och fyra timmar hos pediatriska patienter under 18 år.
Det finns begränsad säkerhetsdata som stödjer infusioner i hemmet, ytterligare försiktighetsåtgärder i hemmet så som tillgänglig akutbehandling för infusionsreaktioner eller anafylaxi rekommenderas.
Infusionsreaktioner beskrivs i avsnitt 4.4 och 4.8.
Överkänslighet mot ekulizumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
BEKEMV är kontraindicerat hos personer med hereditär fruktosintolerans. Innan behandling sätts in ska hereditär fruktosintolerans uteslutas genom åldersanpassade kliniska belägg (se avsnitt 4.4).
BEKEMV är kontraindicerat hos spädbarn och barn under 2 års ålder eftersom de kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans (se avsnitt 4.4).
BEKEMV-behandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt 4.4):
med pågående Neisseria meningitidis-infektion
som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis, om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.
BEKEMV förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.
Meningokockinfektion
På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot alla tillgängliga serogrupper, inklusive A, C, Y, W 135 och B, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras och omvaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.
Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta kan resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) och TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.
Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agens. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med ekulizumab. Sepsis är ett vanligt tecken på meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt 4.8). Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämplig antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symtom och de åtgärder som ska vidtas för att omedelbart söka vård. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en patientguide och ett patientkort (se bipacksedeln för en beskrivning).
Andra systemiska infektioner
På grund av verkningsmekanismen hos BEKEMV ska BEKEMV administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för Neisseria och kapslade bakterier. Det har inrapporterats allvarliga infektioner orsakade av Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner.
Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symtom på sådana. Läkaren ska ge patienterna råd om förebyggande av gonorré.
Infusionsreaktioner
BEKEMV kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi). I kliniska studier fick 1 (0,9 %) gMG-patient en infusionsreaktion som ledde till att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. Inga patienter med PNH eller aHUS har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumab-behandlingen måste avbrytas. BEKEMV-administrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.
Immunogenicitet
Antikroppar mot ekulizumab kan utvecklas under behandling med ekulizumab. Ingen tydlig korrelation mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar har observerats.
Immunisering
Innan BEKEMV-behandling inleds rekommenderas det att patienter med PNH och aHUS påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får BEKEMV om inte risken med att fördröja behandlingen med BEKEMV överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med BEKEMV mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste få behandling med lämplig antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot alla tillgängliga serogrupper, inklusive A, C, Y, W 135 och B, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras och omvaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering (se meningokockinfektion).
Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.
Vaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) och TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.
Behandling med antikoagulantia
Behandling med BEKEMV ska inte påverka användning av antikoagulantia.
PNH laboratorieövervakning
PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får BEKEMV-behandling ska på motsvarande sätt följas för tecken på intravaskulär hemolys genom mätning av LDH-halterna. De kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14 ± 2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).
aHUS laboratorieövervakning
aHUS-patienter som får BEKEMV-behandling ska följas med avseende på trombotisk mikroangiopati (TMA) genom att mäta trombocyter, serum LDH och serumkreatinin och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).
Behandlingsavbrott för PNH
Ifall PNH-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga med avseende på tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på < 5 g/dl eller en minskning på > 4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökning av serumkreatinin på 50 %; trombos. Alla patienter som avbryter BEKEMV-behandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.
Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med BEKEMV ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör > 50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av BEKEMV. I kliniska PNH-studier avbröt 16 patienter behandlingen med ekulizumab. Ingen allvarlig hemolys observerades.
Behandlingsavbrott för aHUS
Trombotiska mikroangiopati (TMA)-komplikationer har observerats så tidigt som 4 veckor och upp till 127 veckor efter avbrytande av behandlingen med ekulizumab hos vissa patienter. Behandlingsavbrott ska endast övervägas om det är medicinskt motiverat.
I kliniska aHUS-studier avbröt 61 patienter (21 pediatriska patienter) behandlingen med ekulizumab med en median uppföljningsperiod på 24 veckor. Femton allvarliga trombotiska mikroangiopati (TMA)- komplikationer observerades hos 12 patienter efter behandlingsavbrott och 2 allvarliga TMA-komplikationer förekom hos ytterligare 2 patienter som fick en reducerad dosering av ekulizumab som gick utanför det godkända doseringsintervallet (se avsnitt 4.2). Allvarliga TMA-komplikationer förekom hos patienter oavsett om de hade en identifierad genetisk mutation, högrisk polymorfism eller auto-antikroppar. Ytterligare allvarliga medicinska komplikationer förekom hos dessa patienter inklusive allvarlig försämring av njurfunktionen, sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och progression till terminal njursjukdom som kräver dialys. Trots återinsättning av ekulizumab efter utsättandet uppstod progression till terminal njursjukdom hos en patient.
Om aHUS-patienter avbryter behandlingen med BEKEMV ska de följas noga för tecken och symtom på allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer. Övervakning kan vara otillräckligt för att förutsäga eller förhindra allvarliga trombotiska mikroangiopati-komplikationer hos patienter med aHUS efter utsättande av BEKEMV.
Svåra trombotisk mikroangiopati-komplikationer efter utsättande kan identifieras genom (i) två eller upprepade mätningar av något av följande: en minskning i trombocytantal på 25 % eller mer jämfört med antingen baslinjevärdet eller högsta trombocyttalet vid BEKEMV-behandlingen; en ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta nivå under behandling med BEKEMV, eller en ökning av serum LDH på 25 % eller mer jämfört med baslinjevärdet eller lägsta nivå under BEKEMV-behandlingen, eller (ii) något av följande: en förändring i mental status eller kramper, kärlkramp eller dyspné, eller trombos.
Om allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer uppstår efter utsättande av BEKEMV, överväg återinsättande av behandling med BEKEMV, understödjande behandling med plasmaterapi (PE/PI), eller lämpliga organspecifika stödjande åtgärder, inklusive njurunderstödjande behandling med dialys, andningshjälp med mekanisk ventilation eller antikoagulantia.
Utbildningsmaterial
Alla läkare som avser att förskriva BEKEMV måste vara insatt i förskrivningsguiden för hälso- och sjukvårdspersonal. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med BEKEMV-behandlingen med patienterna och ge dem en patientguide och ett patientkort.
Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, ska de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.
Hjälpämnen med känd effekt
Sorbitol
Varje ml av detta läkemedel innehåller 50 mg sorbitol (E420). Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel. Hos patienter med hereditär fruktosintolerans som är äldre än 2 år utvecklas en spontan reaktion mot fruktosinnehållande livsmedel som kan ge symtom (kräkningar, gastrointestinala störningar, apati, dålig längdtillväxt och viktminskning). Därför ska en detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans tas upp för varje patient innan BEKEMV ges. Vid oavsiktlig administrering och misstanke om fruktosintolerans måste infusionen avbrytas omedelbart, patientens blodsocker återställas till normala nivåer och organfunktionen stabiliseras med intensivvårdsinsatser (se avsnitt 4.3).
Spädbarn och barn (yngre än 2 år) kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedel (som innehåller sorbitol/fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och är kontraindicerat i denna population (se avsnitt 4.2 och 4.3).
Natrium
Injektionsflaskor med BEKEMV innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfria”. Vid spädning med 5 % glukoslösning är läkemedlet näst intill ”natriumfritt”.
Efter spädning med 9 mg/ml natriumklorid (0,9 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,34 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 17,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Efter spädning med 4,5 mg/ml natriumklorid (0,45 %) injektionsvätska, lösning, innehåller läkemedlet 0,18 g natrium per 180 ml vid den högsta dosen, motsvarande 9,0 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Polysorbat 80
Detta läkemedel innehåller 3,0 mg polysorbat 80 (E433) per injektionsflaska (30 ml injektionsflaska) vilket motsvarar 0,3 mg/kg eller mindre vid den maximala dosen för vuxna patienter och pediatriska patienter med en kroppsvikt över 10 kg. Detta motsvarar 0,6 mg/kg eller mindre vid den maximala dosen för pediatriska patienter med en kroppsvikt på 5 till < 10 kg. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Inga interaktionsstudier har utförts. Beroende på den potentiella hämmande effekten av ekulizumab på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet kan ekulizumab eventuellt minska rituximabs förväntade farmakodynamiska effekter.
Plasmautbyte (PE), plasmaferes (PF) och infusion av färskfrusen plasma (PI) har visat sig minska ekulizumabnivåerna i serum. En kompletterande dos av ekulizumab krävs i dessa fall. Se avsnitt 4.2 för vägledning vid samtidig behandling med PE, PF eller PI.
Samtidig användning av ekulizumab och intravenöst immunglobulin (IVIg) kan minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.
Samtidig användning av ekulizumab och neonatala Fc-receptorblockerare (FcRn) kan sänka den systemiska exponeringen och minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.
Användning av tillförlitlig preventivmetod för att förhindra graviditet under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling med ekulizumab bör övervägas till fertila kvinnor.
Graviditet
Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor som behandlas med ekulizumab. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats för ekulizumab (mindre än 300 graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för fostermissbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. På grund av avsaknaden av välkontrollerade studier kvarstår dock osäkerheter. Därför rekommenderas en individuell nytta-riskanalys före och under behandling med ekulizumab till gravida kvinnor. Om sådan behandling anses nödvändig under graviditet rekommenderas noggrann övervakning av moder och foster enligt lokala riktlinjer.
Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med ekulizumab (se avsnitt 5.3).
Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att ekulizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska BEKEMV endast ges till gravida kvinnor om det finns ett klart behov.
Amning
Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn eftersom begränsade tillgängliga data tyder på att ekulizumab inte utsöndras i bröstmjölk. På grund av begränsningarna i tillgängliga data bör utvecklings- och hälsomässiga fördelar med amning övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av ekulizumab och eventuella ogynnsamma effekter på det ammade barnet relaterade till ekulizumab eller till det underliggande tillståndet hos modern.
Fertilitet
Ingen specifik studie på ekulizumab kring fertilitet har utförts.
BEKEMV har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Stödjande säkerhetsdata erhölls från 33 kliniska studier som inkluderade 1 555 patienter exponerade för ekulizumab i populationer med komplementmedierad sjukdom, inklusive PNH, aHUS, refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) och neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD). Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första behandlingstiden) och den allvarligaste biverkningen var meningokockinfektion.
Tabell över biverkningar
Tabell 1 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med ekulizumab, inklusive studier av PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1. Rapporterade biverkningar i kliniska prövningar med ekulizumab, vilka inkluderat patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD, samt från erfarenheter efter marknadsföring
Följande studier är inkluderade: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosit (C99-006), refraktär gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica - spektrumtillstånd (ECU-NMO- 301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 26.1.
* Se ”Beskrivning av vissa biverkningar”.
a Abscess inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: abscess i extremitet, kolonabscess, njurabscess, subkutan abscess, tandabscess, lever abscess, perirektal abscess, rektal abscess.
b Meningokockinfektion inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: meningokockinfektion, meningokocksepsis, meningokockmeningit.
c Biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning.
d Frekvens kan inte uppskattas från tillgängliga data rapporterade efter godkännandet för försäljning.
Beskrivning av vissa biverkningar
I alla kliniska studier var den allvarligaste biverkningen meningokocksepis, som är en vanlig presentation av meningokockinfektion hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt 4.4). Andra fall med Neisseria-arter har rapporterats inklusive sepsis orsakad av Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, ospecificerad Neisseria-spp.
Antikroppar mot ekulizumab upptäcktes hos PNH- och aHUS-patienter. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.
Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av ekulizumab i kliniska prövningar med PNH-patienter (se avsnitt 4.4).
Fall av trombotiska mikroangiopati-komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där ekulizumabdosen hoppats över eller givits för sent (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Hos barn och tonåringar med PNH (i åldern 11 år till yngre än 18 år) som inkluderades i den pediatriska PNH-studien M07-005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna PNH-patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.
Hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) som inkluderades i aHUS-studier C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna med aHUS. Säkerhetsprofilen hos olika pediatriska åldersundergrupper verkade vara lika.
Annan särskild population
Äldre patienter
Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) (se avsnitt 5.1).
Patienter med andra sjukdomar
Säkerhetsdata från andra kliniska studier
Stödjande säkerhetsdata erhölls från 12 avslutade kliniska studier som inkluderade 934 patienter som exponerades för ekulizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD (se tabell 1 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska studier.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.
Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med BEKEMV.
Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av ekulizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av terminal komplement-medierad intravaskulär hemolys.
Hos PNH-patienter gav kronisk administrering av BEKEMV en snabb och ihållande minskning av den komplement-medierade hemolysaktiviteten.
Hos aHUS-patienter blockeras med ekulizumabbehandling den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed komplement-medierad trombotisk mikroangiopati. Alla patienter som behandlats med ekulizumab enligt rekommendationerna visade på snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos alla aHUS-patienter var serumkoncentration av ekulizumab på cirka 50–100 mikrogram/ml tillräcklig för i princip fullständig hämning av terminal komplement- aktivitet.
Hos aHUS-patienter resulterade kronisk administrering av ekulizumab i en snabb och varaktig minskning av komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.
Klinisk effekt och säkerhet
Paroxysmal nokturn hemoglobinuri
Ekulizumabs säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblind studie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med ekulizumab i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick ekulizumab. I alla studierna var dosen av ekulizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg 7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter). En icke-interventionell observationsregistrering hos patienter med PNH (M07-001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med ekulizumab.
I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen ekulizumab (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symtom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26-veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter.
Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta med dessa läkemedel. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 2).
I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter ekulizumab under en 52-veckorsperiod. Samtidigt administrerade läkemedel inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslinjeegenskaperna visas i tabell 2.
Tabell 2. Patientdemografi och patientegenskaper i C04-001 och C04-002
I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med ekulizumab signifikant lägre (p < 0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 3). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4–14 enheter, 15–25 enheter, > 25 enheter). Efter 3 veckors behandling med ekulizumab rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde ekulizumabs effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, samt ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet (se tabell 3).
Tabell 3. Effektutfall i C04-001 och C04-002
*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.
Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades ekulizumab- behandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för ekulizumab på från 10 till 54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med ekulizumab-behandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontrollarm.
PNH-registret (M07-001) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥ 1,5 × ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin < 100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.
I PNH-registret sågs patienter som behandlades med ekulizumab ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med ekulizumab utan tidigare RBC-transfusioner signifikant (p < 0,001) reducerade LDH-nivåer (median LDH 305 E/l; se tabell 4). Vidare erhöll 74 % av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med ekulizumab, kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84 % av EORTC-fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).
Tabell 4. Effektivitetsmått (LDH-nivå och FACIT-fatigue) hos patienter med PNH utan tidigare transfusion i M07-001
FACIT-fatigue mäts i skalan 0–52, där högre värden indikerar mindre trötthet
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
Data från 100 patienter i fyra prospektiva kontrollerade studier, tre hos vuxna och ungdomar (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), en hos pediatriska patienter och ungdomar (C10-003) och 30 patienter i en retrospektiv studie (C09-001r) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab vid behandling av aHUS.
Studie C08-002A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter i den tidiga fasen av aHUS med tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati påvisad med trombocytantal ≤ 150 x 109/l trots plasmaterapi (PT), och LDH och serumkreatinin över övre normalgränsen. Studie C08-003A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter som en längre tid haft aHUS utan synbara tecken på klinisk trombotisk mikroangiopatisk manifestation och behandlas med kronisk plasmaterapi (≥ 1 PT-behandling varannan vecka och inte mer än 3 PT- behandlingar/vecka under minst 8 veckor innan den första dosen). Patienter i båda prospektiva studierna behandlades med ekulizumab i 26 veckor och de flesta patienterna ingick i en långtids öppen förlängningsstudie. Alla patienterna som inkluderades i båda prospektiva studierna hade en ADAMTS-13 nivå över 5 %.
Patienterna fick antingen vaccinering mot meningokocker före ekulizumabbehandlingen eller förebyggande behandling med lämplig antibiotika i 2 veckor efter vaccinationen. I samtliga studier var dosen av ekulizumab till vuxna och ungdomar med aHUS 900 mg var 7±2 dagar i 4 veckor, följt av 1 200 mg 7±2 dagar senare, därefter 1 200 mg var 14±2 dagar så länge studien pågick. Ekulizumab administrerades som en intravenös transfusion under 35 minuter. Doseringsregimen hos barn och ungdomar som vägde mindre än 40 kg baserades på farmakokinetisk (PK) simulering, som identifierade rekommenderad dos och baserades på kroppsvikt (se avsnitt 4.2).
Primärt effektmått var förändringen av antalet trombocyter från utgångsvärdet i studien C08-002A/B och frihet från trombotisk mikroangiopatisk (TMA) händelse i studien C08-003A/B. Ytterligare effektmått var antal TMA- behandlingar, hematologisk normalisering, komplett TMA svar, förändringar i LDH, njurfunktion och livskvalitet. Frihet från TMA-händelser definierades som frånvaro under minst 12 veckor av följande: minskning i trombocyttal på > 25 % från baslinjen, PT och ny dialys. TMA-behandlingar definierades som PT eller ny dialys. Hematologisk normalisering definierades som normalisering av trombocytantalet och LDH-nivåer som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Komplett TMA svar definierades som hematologisk normalisering och en ≥ 25 % minskning av serumkreatinin som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Baslinjevärden visas i tabell 5.
Tabell 5. Demografiska patientdata och egenskaper ifrån C08-002A/B och C08-003A/B
Patienter i aHUS-studien C08-002A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden avslutats fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-002A/B, var mediantiden för ekulizumab-behandlingen cirka 100 veckor (intervall: 2 veckor till 145 veckor).
En minskning av terminal komplementaktivitet och en ökning av trombocyterna i förhållande till utgångsläget observerades efter insättande av ekulizumabbehandlingen. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studien C08-002A/B. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare två patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av normalisering av LDH (1 patient) och sänkt serumkreatinin (2 patienter), när behandlingen pågått i mer än 26 veckor.
Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades och bibehölls under ekulizumabbehandling. Fyra av fem patienter som behövde dialys vid inträdet i studien kunde avbryta sin dialys under hela ekulizumabbehandlingen och en patient utvecklade nytt dialysbehov. Patienterna rapporterade förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (QoL).
I aHUS-studien C08-002A/B, sågs liknande effekter med ekulizumabbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner.
Patienterna i aHUS-studien C08-003A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter slutförandet av den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-003A/B var mediandurationen av ekulizumabbehandling cirka 114 veckor (intervall: 26 till 129 veckor). Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studien C08-003A/B. I aHUS-studien C08-003A/B, sågs liknande effekter med ekulizumabbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare sex patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av sänkt serumkreatinin när behandlingen pågått i mer än 26 veckor. Ingen patient behövde ny dialys med ekulizumab. Njurfunktionen, mätt som median eGFR, ökade under ekulizumabbehandlingen.
Tabell 6. Effektresultat från prospektiva aHUS-studier C08-002A/B och C08-003A/B
1 Vid data cut-off (20 april 2012)
2 Studie C08-002: 3 patienter fick ESA som avbröts efter insättning av ekulizumab
3 Studie C08-003: 8 patienter fick ESA som avbröts hos 3 patienter vid ekulizumabterapi
aHUS-studie C10-004 omfattade 41 patienter som uppvisade tecken på trombotiska mikroangiopati- komplikationer (TMA). För att kvalificeras för rekrytering, skulle patienterna ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum och serumkreatinin över högsta gränsen för normalvärdet, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 35 (intervall: 18 till 80 år). Alla rekryterade patienter i aHUS-studie C10-004 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtioen procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 35 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 7 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen hos patienter rekryterade till i aHUS C10-004.
Tabell 7. Egenskaper vid baslinjen hos patienter inregistrerade i aHUS-studie C10-004
Patienter i aHUS-studie C10-004 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling.
Minskning av terminal komplementaktivitet och förhöjda trombocyter i förhållande till baslinjen observerades efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baseline till 26 veckor. I aHUS C10-004 ökade medelvärdet (±SD) för trombocytantalet från 119 ± 66 x 109/L vid baseline till 200 ± 84 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 252 ± 70 x109/L). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. 20 av de 24 patienterna som fick dialys vid baslinjen kunde avbryta dialysen under behandling med ekulizumab. Tabell 8 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studie C10-004.
Tabell 8. Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-004
1 Till data cut-off (4 september 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab- behandling på 50 veckor (intervall: 13 veckor till 86 veckor).
Längre tids behandling med ekulizumab (median 52 veckor med ett intervall från 15 till 126 veckor) associerades med en ökad grad av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos vuxna patienter med aHUS. När ekulizumab-behandlingen fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare tre patienter (63 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och ytterligare fyra patienter (98 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 25 av 41 patienter (61 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baslinjen.
Pediatrisk population
Paroxysmal nokturn hemoglobinuri
Totalt 7 pediatriska PNH patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg), behandlades med ekulizumab i studien M07-005.
Behandling med ekulizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av ekulizumab-behandling hos pediatriska PNH patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH studierna (C04-001 och C04-002) (se tabell 3 och 9).
Tabell 9. Effektresultat från den pediatriska PNH studien M07-005
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
Totalt 15 pediatriska patienter (i åldern 2 månader till 12 år) fick ekulizumab i aHUS-studien C09-001r. Fyrtiosju procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Mediantiden från aHUS diagnos till första dosen av ekulizumab var 14 månader (intervall < 1 till 110 månader). Mediantiden från nuvarande trombotisk mikroangiopati- manifestation till första dosen av ekulizumab var 1 månad (intervall < 1 till 16 månader). Mediantiden för ekulizumabbehandling var 16 veckor (variationsvidd 4-70 veckor) för barn < 2 år (n = 5) och 31 veckor (intervall 19 till 63 veckor) för barn 2 till < 12 år (n = 10).
Effektresultat tycktes generellt överensstämma för dessa barn med vad som observerades hos patienter inskrivna i de pivotala aHUS-studierna C08-002 och C08-003 (tabell 6). Inga pediatriska patienter behövde ny dialys under behandlingen med ekulizumab.
Tabell 10: Effektresultat hos pediatriska patienter inskrivna i studie C09-001r
Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA), som bekräftats före ekulizumabbehandlingen, kontrollerades TMA och njurfunktionen förbättrades (tabell 10).
Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA) som bekräftats före ekulizumabbehandlingen kontrollerades TMA. Njurfunktionen hade dock inte förändrats på grund av tidigare förekomst av obotliga njurskador (tabell 11).
Tabell 11. Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r efter duration av aktuell svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA)
*En patient visade eGFR-förbättring efter njurtransplantation
Totalt 22 pediatriska patienter och ungdomar (i åldern 5 månader till 17 år) fick ekulizumab under aHUS-studie C10-003.
I studie C10-003 skulle patienterna som ingick i studien ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum över högsta gränsen för normalvärdet och serumkreatininnivå ≥ 97 percentil för ålder, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 6,5 år (intervall: 5 månader till 17 år). Patienter som var inregistrerade i aHUS C10-003 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtio procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 10 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 12 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen hos patienter rekryterade till aHUS C10-003.
Tabell 12. Egenskaper vid baseline hos pediatriska och ungdomar inregistrerade i aHUS-studie C10-003
Patienter i aHUS C10-003 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baslinjen till 26 veckor. Medelvärdet (±SD) för trombocytantalet ökade från 88 ± 42 x 109/L vid baslinjen till 281 ± 123 x 109/l på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 293 ± 106 x109/l). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. Nio av de 11 patienterna som fick dialys vid baslinjen behövde inte längre dialys vid studiedag 15 med ekulizumab-behandling. Svaren var liknande över alla åldrar från 5 månader till 17 år. Svaren på ekulizumab i aHUS C10-003 var liknande hos patienter med eller utan identifierade genmutationer som kodar komplementära regulatorfaktorproteiner eller autoantikroppar för faktor H.
Tabell 13 sammanfattar effektresultaten för aHUS C10-003.
Tabell 13. Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-003
1 Vid data cut-off (12 oktober 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab behandling på 44 veckor (intervall: 1 dos till 88 veckor).
Längre tids behandling med ekulizumab (median 55 veckor med ett intervall från 1 dag till 107 veckor) associerades med en ökad hastighet av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos pediatriska patienter och ungdomar med aHUS. När ekulizumab- behandling pågick i mer än 26 veckor fick ytterligare en patient (68 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och ytterligare två patienter (91 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 19 av 22 patienter (86 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baslinjen. Ingen patient behövde ny dialys med ekulizumab.
Farmakokinetik och metabolism av den aktiva substansen
Metabolism
Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Ekulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.
Eliminering
Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för ekulizumab via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.
Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)
Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Jämviktsläget uppnås efter 4 veckor med doseringsregimen för vuxna med PNH.
Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av ekulizumab och upprätthållande av tröskelvärden ≥ 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.
En andra populationsfarmakokinetisk analys med standard 1-kompartment-modell genomfördes med flerdos PK-data från 37 aHUS-patienter som fick den rekommenderade ekulizumabbehandlingen från studierna C08-002A/B och C08-003A/B. I den modellen var clearance för ekulizumab för en standard aHUS-patient som väger 70 kg 0,0139 l/timme och distributionsvolymen var 5,6 l. Eliminationshalveringstiden var 297 timmar (ca 12,4 dagar).
Den andra populationens PK-modell tillämpades på PK-data för flera doser från 22 pediatriska patienter med aHUS som fick den rekommenderade regimen med ekulizumab i aHUS C10-003. Clearance och volymfördelning av ekulizumab är viktberoende, vilket ligger till grund för en viktbestämd dosregim hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Clearancevärden för ekulizumab hos pediatriska patienter med aHUS var 10,4, 5,3 och 2,2 ml/h med en kroppsvikt på 70, 30 och 10 kg och de motsvarande värdena för volymfördelning var 5,23, 2,76 och 1,21 l. Den motsvarande halveringstiden för eliminering var nästan oförändrad inom ett intervall på 349 till 378 h (cirka 14,5 till 15,8 dagar).
Clearance och halveringstiden för ekulizumab utvärderades också under plasmabytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i ekulizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av ekulizumab reducerades till 52,4 timmar.
Kompletterande dosering rekommenderas när ekulizumab ges till aHUS-patienter som får plasmainfusion eller utbyte (se avsnitt 4.2).
Alla aHUS-patienter behandlade med ekulizumab enligt rekommendationerna visade snabb och varaktig minskning av terminal komplement-aktivitet. Hos aHUS-patienter korrelerar den farmakodynamiska aktiviteten direkt med ekulizumabs serumkoncentrationer och vidmakthållande av dalvärden på cirka 50-100 mikrogram/ml resulterar i princip i fullständig blockering av terminal komplementaktivitet hos alla aHUS-patienter.
PK-parametrarna är enhetliga för PNH- och aHUS-populationerna.
Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 mikrogram/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH eller aHUS.
Speciella populationer
Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken för ekulizumab till speciella patientpopulationer identifierade genom kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.
Populationsfarmakokinetiska (PopPK-) analyser av data som samlats in i studier av ekulizumab visade att kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion inte påverkar PK för ekulizumab.
Pediatrisk population
Ekulizumabs farmakokinetik utvärderades i studie M07-005 hos pediatriska PNH patienter (i åldrarna 11 till yngre än 18 år) och i studie C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003 hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) visade PopPK-analys att för PNH och aHUS var kroppsvikt en signifikant kovariabel som krävde kroppsviktsbaserad dosering för pediatriska patienter.
Ekulizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.
Ekulizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.
Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med ekulizumab på grund av avsaknad av farmakologisk aktivitet hos icke-humana arter.
I en 26-veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.
Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement, som användes för att bedöma reproduktionssäkerheten för C5-blockad. Dessa studier inkluderade bedömning av fertilitet och tidig embryonal utveckling, utvecklingstoxicitet samt pre- och postnatal utveckling.
Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos 230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av ekulizumab, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.
Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera ekulizumabs gentoxiska och carcinogena potential.
Farmakoterapeutisk grupp: Komplementhämmare, ATC-kod: L04AJ01
BEKEMV tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
BEKEMV är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG2/4k-antikropp som binder till humant C5-komplementprotein och hämmar aktiveringen av terminalt komplement. BEKEMV-antikroppen innehåller humana konstanta regioner och murina komplementaritetsbestämmande regioner som är ympade på det humana ramverket av variabla regioner från lätta och tunga kedjor. BEKEMV består av två tunga kedjor med 448 aminosyror och två lätta kedjor med 214 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kDa.
BEKEMV framställs i en CHO-cellinje och renas genom affinitets- och jonbyteskromatografi. Tillverkningsprocessen för den aktiva bulksubstansen inbegriper också specifik virusinaktivering och borttagningssteg.
Verkningsmekanism
Ekulizumab, den aktiva substansen i BEKEMV, är en hämmare av terminalt komplement som binder specifikt till komplementproteinet C5 med hög affinitet och därigenom blockerar dess klyvning till C5a och C5b, vilket förhindrar att det terminala komplementkomplexet C5b-9 bildas. Ekulizumab bevarar de tidiga komponenter i komplementaktiveringen som är nödvändiga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.
Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med BEKEMV.
Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av ekulizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av terminal komplement-medierad intravaskulär hemolys.
Hos PNH-patienter gav kronisk administrering av BEKEMV en snabb och ihållande minskning av den komplement-medierade hemolysaktiviteten.
Hos aHUS-patienter blockeras med ekulizumabbehandling den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed komplement-medierad trombotisk mikroangiopati. Alla patienter som behandlats med ekulizumab enligt rekommendationerna visade på snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos alla aHUS-patienter var serumkoncentration av ekulizumab på cirka 50–100 mikrogram/ml tillräcklig för i princip fullständig hämning av terminal komplement- aktivitet.
Hos aHUS-patienter resulterade kronisk administrering av ekulizumab i en snabb och varaktig minskning av komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.
Klinisk effekt och säkerhet
Paroxysmal nokturn hemoglobinuri
Ekulizumabs säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblind studie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med ekulizumab i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick ekulizumab. I alla studierna var dosen av ekulizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg 7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 25–45 minuter (35 minuter ± 10 minuter). En icke-interventionell observationsregistrering hos patienter med PNH (M07-001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med ekulizumab.
I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen ekulizumab (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symtom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26-veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter.
Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta med dessa läkemedel. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 2).
I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter ekulizumab under en 52-veckorsperiod. Samtidigt administrerade läkemedel inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslinjeegenskaperna visas i tabell 2.
Tabell 2. Patientdemografi och patientegenskaper i C04-001 och C04-002
I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med ekulizumab signifikant lägre (p < 0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 3). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4–14 enheter, 15–25 enheter, > 25 enheter). Efter 3 veckors behandling med ekulizumab rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde ekulizumabs effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, samt ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet (se tabell 3).
Tabell 3. Effektutfall i C04-001 och C04-002
*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.
Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades ekulizumab- behandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för ekulizumab på från 10 till 54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med ekulizumab-behandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontrollarm.
PNH-registret (M07-001) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥ 1,5 × ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin < 100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.
I PNH-registret sågs patienter som behandlades med ekulizumab ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med ekulizumab utan tidigare RBC-transfusioner signifikant (p < 0,001) reducerade LDH-nivåer (median LDH 305 E/l; se tabell 4). Vidare erhöll 74 % av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med ekulizumab, kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84 % av EORTC-fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).
Tabell 4. Effektivitetsmått (LDH-nivå och FACIT-fatigue) hos patienter med PNH utan tidigare transfusion i M07-001
FACIT-fatigue mäts i skalan 0–52, där högre värden indikerar mindre trötthet
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
Data från 100 patienter i fyra prospektiva kontrollerade studier, tre hos vuxna och ungdomar (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), en hos pediatriska patienter och ungdomar (C10-003) och 30 patienter i en retrospektiv studie (C09-001r) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab vid behandling av aHUS.
Studie C08-002A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter i den tidiga fasen av aHUS med tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati påvisad med trombocytantal ≤ 150 x 109/l trots plasmaterapi (PT), och LDH och serumkreatinin över övre normalgränsen. Studie C08-003A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter som en längre tid haft aHUS utan synbara tecken på klinisk trombotisk mikroangiopatisk manifestation och behandlas med kronisk plasmaterapi (≥ 1 PT-behandling varannan vecka och inte mer än 3 PT- behandlingar/vecka under minst 8 veckor innan den första dosen). Patienter i båda prospektiva studierna behandlades med ekulizumab i 26 veckor och de flesta patienterna ingick i en långtids öppen förlängningsstudie. Alla patienterna som inkluderades i båda prospektiva studierna hade en ADAMTS-13 nivå över 5 %.
Patienterna fick antingen vaccinering mot meningokocker före ekulizumabbehandlingen eller förebyggande behandling med lämplig antibiotika i 2 veckor efter vaccinationen. I samtliga studier var dosen av ekulizumab till vuxna och ungdomar med aHUS 900 mg var 7±2 dagar i 4 veckor, följt av 1 200 mg 7±2 dagar senare, därefter 1 200 mg var 14±2 dagar så länge studien pågick. Ekulizumab administrerades som en intravenös transfusion under 35 minuter. Doseringsregimen hos barn och ungdomar som vägde mindre än 40 kg baserades på farmakokinetisk (PK) simulering, som identifierade rekommenderad dos och baserades på kroppsvikt (se avsnitt 4.2).
Primärt effektmått var förändringen av antalet trombocyter från utgångsvärdet i studien C08-002A/B och frihet från trombotisk mikroangiopatisk (TMA) händelse i studien C08-003A/B. Ytterligare effektmått var antal TMA- behandlingar, hematologisk normalisering, komplett TMA svar, förändringar i LDH, njurfunktion och livskvalitet. Frihet från TMA-händelser definierades som frånvaro under minst 12 veckor av följande: minskning i trombocyttal på > 25 % från baslinjen, PT och ny dialys. TMA-behandlingar definierades som PT eller ny dialys. Hematologisk normalisering definierades som normalisering av trombocytantalet och LDH-nivåer som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Komplett TMA svar definierades som hematologisk normalisering och en ≥ 25 % minskning av serumkreatinin som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Baslinjevärden visas i tabell 5.
Tabell 5. Demografiska patientdata och egenskaper ifrån C08-002A/B och C08-003A/B
Patienter i aHUS-studien C08-002A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden avslutats fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-002A/B, var mediantiden för ekulizumab-behandlingen cirka 100 veckor (intervall: 2 veckor till 145 veckor).
En minskning av terminal komplementaktivitet och en ökning av trombocyterna i förhållande till utgångsläget observerades efter insättande av ekulizumabbehandlingen. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studien C08-002A/B. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare två patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av normalisering av LDH (1 patient) och sänkt serumkreatinin (2 patienter), när behandlingen pågått i mer än 26 veckor.
Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades och bibehölls under ekulizumabbehandling. Fyra av fem patienter som behövde dialys vid inträdet i studien kunde avbryta sin dialys under hela ekulizumabbehandlingen och en patient utvecklade nytt dialysbehov. Patienterna rapporterade förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (QoL).
I aHUS-studien C08-002A/B, sågs liknande effekter med ekulizumabbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner.
Patienterna i aHUS-studien C08-003A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter slutförandet av den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-003A/B var mediandurationen av ekulizumabbehandling cirka 114 veckor (intervall: 26 till 129 veckor). Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studien C08-003A/B. I aHUS-studien C08-003A/B, sågs liknande effekter med ekulizumabbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare sex patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av sänkt serumkreatinin när behandlingen pågått i mer än 26 veckor. Ingen patient behövde ny dialys med ekulizumab. Njurfunktionen, mätt som median eGFR, ökade under ekulizumabbehandlingen.
Tabell 6. Effektresultat från prospektiva aHUS-studier C08-002A/B och C08-003A/B
1 Vid data cut-off (20 april 2012)
2 Studie C08-002: 3 patienter fick ESA som avbröts efter insättning av ekulizumab
3 Studie C08-003: 8 patienter fick ESA som avbröts hos 3 patienter vid ekulizumabterapi
aHUS-studie C10-004 omfattade 41 patienter som uppvisade tecken på trombotiska mikroangiopati- komplikationer (TMA). För att kvalificeras för rekrytering, skulle patienterna ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum och serumkreatinin över högsta gränsen för normalvärdet, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 35 (intervall: 18 till 80 år). Alla rekryterade patienter i aHUS-studie C10-004 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtioen procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 35 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 7 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen hos patienter rekryterade till i aHUS C10-004.
Tabell 7. Egenskaper vid baslinjen hos patienter inregistrerade i aHUS-studie C10-004
Patienter i aHUS-studie C10-004 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling.
Minskning av terminal komplementaktivitet och förhöjda trombocyter i förhållande till baslinjen observerades efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baseline till 26 veckor. I aHUS C10-004 ökade medelvärdet (±SD) för trombocytantalet från 119 ± 66 x 109/L vid baseline till 200 ± 84 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 252 ± 70 x109/L). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. 20 av de 24 patienterna som fick dialys vid baslinjen kunde avbryta dialysen under behandling med ekulizumab. Tabell 8 sammanfattar effektresultaten för aHUS-studie C10-004.
Tabell 8. Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-004
1 Till data cut-off (4 september 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab- behandling på 50 veckor (intervall: 13 veckor till 86 veckor).
Längre tids behandling med ekulizumab (median 52 veckor med ett intervall från 15 till 126 veckor) associerades med en ökad grad av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos vuxna patienter med aHUS. När ekulizumab-behandlingen fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare tre patienter (63 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och ytterligare fyra patienter (98 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 25 av 41 patienter (61 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baslinjen.
Pediatrisk population
Paroxysmal nokturn hemoglobinuri
Totalt 7 pediatriska PNH patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg), behandlades med ekulizumab i studien M07-005.
Behandling med ekulizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av ekulizumab-behandling hos pediatriska PNH patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH studierna (C04-001 och C04-002) (se tabell 3 och 9).
Tabell 9. Effektresultat från den pediatriska PNH studien M07-005
Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
Totalt 15 pediatriska patienter (i åldern 2 månader till 12 år) fick ekulizumab i aHUS-studien C09-001r. Fyrtiosju procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Mediantiden från aHUS diagnos till första dosen av ekulizumab var 14 månader (intervall < 1 till 110 månader). Mediantiden från nuvarande trombotisk mikroangiopati- manifestation till första dosen av ekulizumab var 1 månad (intervall < 1 till 16 månader). Mediantiden för ekulizumabbehandling var 16 veckor (variationsvidd 4-70 veckor) för barn < 2 år (n = 5) och 31 veckor (intervall 19 till 63 veckor) för barn 2 till < 12 år (n = 10).
Effektresultat tycktes generellt överensstämma för dessa barn med vad som observerades hos patienter inskrivna i de pivotala aHUS-studierna C08-002 och C08-003 (tabell 6). Inga pediatriska patienter behövde ny dialys under behandlingen med ekulizumab.
Tabell 10: Effektresultat hos pediatriska patienter inskrivna i studie C09-001r
Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA), som bekräftats före ekulizumabbehandlingen, kontrollerades TMA och njurfunktionen förbättrades (tabell 10).
Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA) som bekräftats före ekulizumabbehandlingen kontrollerades TMA. Njurfunktionen hade dock inte förändrats på grund av tidigare förekomst av obotliga njurskador (tabell 11).
Tabell 11. Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r efter duration av aktuell svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA)
*En patient visade eGFR-förbättring efter njurtransplantation
Totalt 22 pediatriska patienter och ungdomar (i åldern 5 månader till 17 år) fick ekulizumab under aHUS-studie C10-003.
I studie C10-003 skulle patienterna som ingick i studien ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum över högsta gränsen för normalvärdet och serumkreatininnivå ≥ 97 percentil för ålder, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 6,5 år (intervall: 5 månader till 17 år). Patienter som var inregistrerade i aHUS C10-003 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtio procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 10 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 12 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen hos patienter rekryterade till aHUS C10-003.
Tabell 12. Egenskaper vid baseline hos pediatriska och ungdomar inregistrerade i aHUS-studie C10-003
Patienter i aHUS C10-003 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baslinjen till 26 veckor. Medelvärdet (±SD) för trombocytantalet ökade från 88 ± 42 x 109/L vid baslinjen till 281 ± 123 x 109/l på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 293 ± 106 x109/l). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. Nio av de 11 patienterna som fick dialys vid baslinjen behövde inte längre dialys vid studiedag 15 med ekulizumab-behandling. Svaren var liknande över alla åldrar från 5 månader till 17 år. Svaren på ekulizumab i aHUS C10-003 var liknande hos patienter med eller utan identifierade genmutationer som kodar komplementära regulatorfaktorproteiner eller autoantikroppar för faktor H.
Tabell 13 sammanfattar effektresultaten för aHUS C10-003.
Tabell 13. Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-003
1 Vid data cut-off (12 oktober 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab behandling på 44 veckor (intervall: 1 dos till 88 veckor).
Längre tids behandling med ekulizumab (median 55 veckor med ett intervall från 1 dag till 107 veckor) associerades med en ökad hastighet av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos pediatriska patienter och ungdomar med aHUS. När ekulizumab- behandling pågick i mer än 26 veckor fick ytterligare en patient (68 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och ytterligare två patienter (91 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 19 av 22 patienter (86 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baslinjen. Ingen patient behövde ny dialys med ekulizumab.
Farmakokinetik och metabolism av den aktiva substansen
Metabolism
Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Ekulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.
Eliminering
Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för ekulizumab via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.
Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)
Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Jämviktsläget uppnås efter 4 veckor med doseringsregimen för vuxna med PNH.
Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av ekulizumab och upprätthållande av tröskelvärden ≥ 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.
En andra populationsfarmakokinetisk analys med standard 1-kompartment-modell genomfördes med flerdos PK-data från 37 aHUS-patienter som fick den rekommenderade ekulizumabbehandlingen från studierna C08-002A/B och C08-003A/B. I den modellen var clearance för ekulizumab för en standard aHUS-patient som väger 70 kg 0,0139 l/timme och distributionsvolymen var 5,6 l. Eliminationshalveringstiden var 297 timmar (ca 12,4 dagar).
Den andra populationens PK-modell tillämpades på PK-data för flera doser från 22 pediatriska patienter med aHUS som fick den rekommenderade regimen med ekulizumab i aHUS C10-003. Clearance och volymfördelning av ekulizumab är viktberoende, vilket ligger till grund för en viktbestämd dosregim hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Clearancevärden för ekulizumab hos pediatriska patienter med aHUS var 10,4, 5,3 och 2,2 ml/h med en kroppsvikt på 70, 30 och 10 kg och de motsvarande värdena för volymfördelning var 5,23, 2,76 och 1,21 l. Den motsvarande halveringstiden för eliminering var nästan oförändrad inom ett intervall på 349 till 378 h (cirka 14,5 till 15,8 dagar).
Clearance och halveringstiden för ekulizumab utvärderades också under plasmabytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i ekulizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av ekulizumab reducerades till 52,4 timmar.
Kompletterande dosering rekommenderas när ekulizumab ges till aHUS-patienter som får plasmainfusion eller utbyte (se avsnitt 4.2).
Alla aHUS-patienter behandlade med ekulizumab enligt rekommendationerna visade snabb och varaktig minskning av terminal komplement-aktivitet. Hos aHUS-patienter korrelerar den farmakodynamiska aktiviteten direkt med ekulizumabs serumkoncentrationer och vidmakthållande av dalvärden på cirka 50-100 mikrogram/ml resulterar i princip i fullständig blockering av terminal komplementaktivitet hos alla aHUS-patienter.
PK-parametrarna är enhetliga för PNH- och aHUS-populationerna.
Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 mikrogram/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH eller aHUS.
Speciella populationer
Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken för ekulizumab till speciella patientpopulationer identifierade genom kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.
Populationsfarmakokinetiska (PopPK-) analyser av data som samlats in i studier av ekulizumab visade att kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion inte påverkar PK för ekulizumab.
Pediatrisk population
Ekulizumabs farmakokinetik utvärderades i studie M07-005 hos pediatriska PNH patienter (i åldrarna 11 till yngre än 18 år) och i studie C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003 hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) visade PopPK-analys att för PNH och aHUS var kroppsvikt en signifikant kovariabel som krävde kroppsviktsbaserad dosering för pediatriska patienter.
Ekulizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.
Ekulizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.
Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med ekulizumab på grund av avsaknad av farmakologisk aktivitet hos icke-humana arter.
I en 26-veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.
Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement, som användes för att bedöma reproduktionssäkerheten för C5-blockad. Dessa studier inkluderade bedömning av fertilitet och tidig embryonal utveckling, utvecklingstoxicitet samt pre- och postnatal utveckling.
Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos 230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av ekulizumab, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.
Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera ekulizumabs gentoxiska och carcinogena potential.
Intravenösa påsar av PVC: 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur
Sett ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning, som vanligtvis inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2°C–8°C). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Injektionsflaskor med BEKEMV i originalförpackning kan tas ut ur kylskåpsförvaring vid ett enstaka tillfälle som varar högst 7 dagar. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska (typ I-glas) med propp av elastomerer och en aluminiumförsegling med snäpplock.
Förpackningsstorleken är en injektionsflaska.
Före administrering ska BEKEMV-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning.
Instruktioner
Spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.
Dra upp den totala mängden BEKEMV ur injektionsflaskan eller injektionsflaskorna med en steril spruta.
Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.
Späd BEKEMV till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % glukos i vatten, som spädningsvätska.
Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg, 180 ml för dosen 900 mg och 240 ml för dosen 1 200 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.
Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.
Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur före administrering.
Kasta eventuella rester i injektionsflaskan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande lokala anvisningar.
Ättiksyra
Natriumhydroxid (E524)
Etylendiamintetraättiksyra (EDTA)
Sorbitol (E420)
Polysorbat 80 (E433)
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
3 år.
Efter spädning har kemisk och fysikalisk stabilitet före användning visats för följande:
Intravenösa påsar av polyolefin: 14 dagar vid 2 °C till 8 °C följt av upp till 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur
Intravenösa påsar av PVC: 48 timmar vid 2 °C till 8 °C eller rumstemperatur
Sett ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning, som vanligtvis inte ska vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2°C–8°C). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Injektionsflaskor med BEKEMV i originalförpackning kan tas ut ur kylskåpsförvaring vid ett enstaka tillfälle som varar högst 7 dagar. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska (typ I-glas) med propp av elastomerer och en aluminiumförsegling med snäpplock.
Förpackningsstorleken är en injektionsflaska.
Före administrering ska BEKEMV-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning.
Instruktioner
Spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.
Dra upp den totala mängden BEKEMV ur injektionsflaskan eller injektionsflaskorna med en steril spruta.
Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.
Späd BEKEMV till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % glukos i vatten, som spädningsvätska.
Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg, 180 ml för dosen 900 mg och 240 ml för dosen 1 200 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.
Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.
Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur före administrering.
Kasta eventuella rester i injektionsflaskan.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande lokala anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.