Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Elvanse Vuxen 20 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 30 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 40 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 50 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 60 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 70 mg kapslar, hårda.
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50–58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 HW68
Irland
20 mg: 62604
30 mg: 50796
40 mg: 62605
50 mg: 50797
60 mg: 62606
70 mg: 50798
Första godkännandet:
30 mg, 50 mg och 70 mg: 2015-02-26
20 mg, 40 mg och 60 mg: 2022-12-12
Förnyat godkännande:
30 mg, 50 mg och 70 mg: 2020-01-12
20 mg, 40 mg och 60 mg:
2024-01-11
Kapslar 20 mg: En kapsel innehåller 20 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 5,9 mg dexamfetamin.
Kapslar 30 mg: En kapsel innehåller 30 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 8,9 mg dexamfetamin.
Kapslar 40 mg: En kapsel innehåller 40 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 11,9 mg dexamfetamin.
Kapslar 50 mg: En kapsel innehåller 50 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 14,8 mg dexamfetamin.
Kapslar 60 mg: En kapsel innehåller 60 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 17,8 mg dexamfetamin.
Kapslar 70 mg: En kapsel innehåller 70 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 20,8 mg dexamfetamin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Kapsel, hård.
Elvanse Vuxen 20 mg kapsel: ogenomskinlig med benvit underdel och benvit överdel, märkt med ”S489” och ”20 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 30 mg kapsel: ogenomskinlig med vit underdel och rosa överdel, märkt med ”S489” och ”30 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 40 mg kapsel: ogenomskinlig med vit underdel och blå/grön överdel, märkt med ”S489” och ”40 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 50 mg kapsel: ogenomskinlig med vit underdel och blå överdel, märkt med ”S489” och ”50 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 60 mg kapsel: ogenomskinlig med turkosblå underdel och turkosblå överdel, märkt med ”S489” och ”60 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 70 mg kapsel: ogenomskinlig med blå underdel och rosa överdel, märkt med ”S489” och ”70 mg” i svart bläck.
Längd: ca 16 mm, bredd: ca 6 mm.
Behandlingen ska påbörjas under överinseende av specialist på beteendestörningar.
Undersökningar före behandling
Före förskrivning ska en bedömning genomföras av patientens utgångsvärde avseende kardiovaskulär status inklusive blodtryck och hjärtfrekvens. En omfattande anamnes ska dokumentera samtidig medicinering, nuvarande och tidigare medicinska och psykiska sjukdomar eller symtom, familjeanamnes av plötslig kardiell eller oförklarad död och noggrann journalföring av vikt före behandling (se avsnitt 4.4).
I överensstämmelse med användning av andra stimulantia ska risken för missbruk och felanvändning beaktas före förskrivning av Elvanse Vuxen (se avsnitt 4.4).
Kontinuerlig uppföljning
Psykiatrisk och kardiovaskulär status bör regelbundet kontrolleras (se även avsnitt 4.4).
Blodtryck och puls ska journalföras vid varje dosjustering och minst var sjätte månad.
Utveckling av nya eller försämring av redan existerande psykiska störningar ska kontrolleras vid varje dosjustering och därefter minst var sjätte månad samt vid varje besök.
Patienterna ska följas upp avseende risk för avsteg från dos, missbruk och felanvändning av Elvanse Vuxen.
Dosering
Dosen ska anpassas till patientens terapeutiska behov och respons. Noggrann dostitrering krävs vid start av behandling med Elvanse Vuxen.
Startdosen är 30 mg som tas en gång dagligen på morgonen. Om läkaren bedömer att en lägre dos är lämplig kan patienten starta behandlingen med 20 mg som tas en gång dagligen på morgonen. Dosen kan ökas stegvis med 10 eller 20 mg, med cirka en veckas intervall. Elvanse Vuxen ska ges peroralt i lägsta effektiva dos.
Den högsta rekommenderade dosen är 70 mg dagligen. Högre doser har inte studerats.
Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min./1,73 m2 eller CrCl < 30 ml/min.) bör den maximala dosen inte överstiga 50 mg/dag. Ytterligare dosreduktion bör övervägas till patienter som genomgår dialys (se avsnitt 5.2).
Behandlingen måste upphöra om symtomen inte förbättras efter lämplig dosjustering under en månad. Om paradoxal försämring av symtomen eller andra allvarliga biverkningar uppträder ska dosen minskas eller behandlingen avslutas.
Äldre population
Clearance av dexamfetamin är nedsatt hos äldre patienter, varför dosjustering kan behövas (se avsnitt 5.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion
På grund av minskad clearance hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 30 ml/min) bör den maximala dosen inte överstiga 50 mg/dag. Ytterligare dosreduktion bör övervägas till patienter som genomgår dialys. Lisdexamfetamin och dexamfetamin är inte dialyserbara.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Elvanse Vuxen är avsett för vuxna.
För barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år finns en annan produkt som innehåller lisdexamfetamindimesylat, se information i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.
Lisdexamfetamindimesylat ska inte användas till barn under 6 års ålder. Säkerhet och effekt i denna åldersgrupp har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Elvanse Vuxen kan tas oberoende av måltid.
Kapslarna kan sväljas hela eller öppnas och innehållet tömmas och blandas med mjuk mat som t.ex. yoghurt eller i ett glas vatten eller apelsinjuice. Om pulvret i kapseln har packats ihop, kan en sked användas för att lösa upp det i den mjuka maten eller vätskan. Innehållet ska blandas tills det är helt upplöst. Patienten ska omedelbart äta eller dricka hela blandningen med yoghurt, vatten eller juice. Blandningen ska inte sparas. Den aktiva substansen löses fullständigt, men en beläggning innehållande de inaktiva substanserna kan finnas kvar i glaset eller behållaren när blandningen har druckits upp.
Patienten ska inte ta mindre än en kapsel per dag och kapseln får inte delas.
Vid glömd dos kan behandlingen med Elvanse Vuxen fortsätta med nästa dos nästkommande dag som planerat. Eftermiddagsdoser bör undvikas eftersom det kan orsaka insomningssvårigheter.
Långtidsbehandling
Farmakologisk behandling av ADHD kan behövas under längre perioder. Läkare som väljer att använda Elvanse Vuxen under längre perioder (mer än 12 månader) ska omvärdera nyttan av läkemedlet minst en gång per år och överväga försöksperioder utan behandling för att bedöma hur patienten fungerar utan läkemedel.
Överkänslighet mot sympatomimetiska aminer eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig användning av monoaminoxidas (MAO)-hämmare eller inom 14 dagar efter att dessa läkemedel har satts ut på grund av risk för hypertensiv kris; se avsnitt 4.5.
Hypertyroidism eller tyreotoxikos.
Agitationstillstånd.
Symtomatisk kardiovaskulär sjukdom.
Avancerad arterioskleros.
Måttlig till svår hypertoni.
Glaukom.
Missbruk och beroende
Vid behandling med stimulantia inklusive lisdexamfetamindimesylat föreligger risk för missbruk, felanvändning eller avledning, vilket ska beaktas vid förskrivning av detta läkemedel.
Risken för missbruk kan vara större hos vuxna (särskilt unga vuxna) än vid pediatrisk användning. Stimulantia ska förskrivas med försiktighet till patienter med läkemedelsmissbruk eller beroende i anamnesen.
Missbruk av amfetaminer kan leda till tolerans och psykiskt beroende med varierande grader av avvikande beteende. Symtom på amfetaminmissbruk kan omfatta dermatoser, insomni, irritabilitet, hyperaktivitet, emotionell labilitet och psykos. Abstinenssymtom såsom trötthet och depression har rapporterats.
Kardiovaskulära biverkningar
Plötslig död och existerande kardiella defekter eller andra allvarliga hjärtproblem
Barn och ungdomar: Plötslig död har rapporterats hos barn och ungdomar i samband med CNS‑stimulerande medel, varav somliga hade kardiella defekter eller andra allvarliga hjärtproblem. Även om vissa allvarliga hjärtproblem i sig kan innebära en ökad risk för plötslig död, ska inte stimulantia ges till barn eller ungdomar med kända allvarliga kardiella defekter, kardiomyopati, allvarliga hjärtrytmrubbningar eller andra allvarliga hjärtproblem som kan göra dem extra känsliga för de sympatomimetiska effekterna av ett stimulantia.
Vuxna: Plötslig död, stroke och hjärtinfarkt har rapporterats hos vuxna i samband med stimulantia i de normala doser som användes för ADHD. Även om funktionen av stimulantia hos vuxna i dessa fall är okänd, är det större sannolikhet att vuxna, i jämförelse med barn, har existerande allvarliga kardiella defekter, kardiomyopati, allvarliga hjärtrytmstörningar, kranskärlssjukdom eller andra allvarliga hjärtproblem. Vuxna med sådana avvikelser bör i allmänhet inte behandlas med stimulantia.
Hypertoni och andra kardiovaskulära tillstånd
Stimulantia orsakar en obetydlig ökning av genomsnittligt blodtryck (cirka 2–4 mmHg) och av genomsnittlig hjärtfrekvens (cirka 3–6 slag per minut), och större individuella ökningar kan förekomma. Även om de genomsnittliga förändringarna i sig inte förväntas ha kortsiktiga konsekvenser, bör samtliga patienter övervakas med avseende på förändringar i hjärtfrekvens och blodtryck. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter vars underliggande medicinska tillstånd kan försämras av ökat blodtryck eller ökad hjärtfrekvens, t.ex. de med existerande hypertoni, hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi.
Lisdexamfetamin har visat sig förlänga QTc-intervallet hos vissa patienter. Det ska ges med försiktighet till patienter med förlängt QTc-intervall, till patienter som behandlas med läkemedel som påverkar QTc-intervallet, eller till patienter med relevant befintlig hjärtsjukdom eller elektrolytstörningar.
Användning av lisdexamfetamindimesylat är kontraindicerad till patienter med symtomatisk kardiovaskulär sjukdom och även till patienter med måttlig till svår hypertoni (se avsnitt 4.3).
Kardiomyopati
Kardiomyopati har rapporterats vid kronisk användning av amfetamin. Det har även rapporterats med lisdexamfetamindimesylat.
Bedömning av kardiovaskulärt status hos patienter som behandlas med stimulantia
För patienter för vilka behandling med stimulerande medel övervägs ska en noggrann genomgång av anamnes (inklusive bedömning av familjeanamnes av plötslig död eller ventrikulär arytmi) och läkarundersökning göras för att bedöma förekomst av hjärtsjukdom. Ytterligare kardiell utredning ska göras om fynden tyder på sådan sjukdom (t.ex. elektrokardiogram [EKG] eller ultraljudsundersökning). Patienter som utvecklar symtom som ansträngningsutlöst bröstsmärta, oförklarad synkopé eller andra symtom som tyder på hjärtsjukdom under behandling med stimulantia ska genomgå en omedelbar hjärtundersökning.
Psykiska biverkningar
Existerande psykos
Stimulantia kan förvärra symtom på beteende- och tankestörning hos psykotiska patienter.
Bipolär sjukdom
Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av stimulantia för behandling av ADHD-patienter med samtidig bipolär sjukdom på grund av möjlig induktion av blandad/manisk episod hos sådana patienter. Före initiering av behandling med ett stimulantia bör patienter med samtidiga depressiva symtom undersökas för utvärdering av eventuell risk för bipolär sjukdom. En sådan undersökning bör omfatta en detaljerad psykiatrisk anamnes samt familjeanamnes avseende förekomst av suicid, bipolär sjukdom eller depression.
Uppkomst av nya psykotiska eller maniska symtom
Behandlingsutlösta psykotiska eller maniska symtom, t.ex. hallucinationer, vanföreställningar eller mani hos barn eller ungdomar utan tidigare psykotisk sjukdom eller mani i anamnesen kan orsakas av stimulantia vid normala doser. Om sådana symtom uppträder bör det stimulerande läkemedlet övervägas som eventuell orsak och utsättande av behandlingen kan vara lämplig.
Aggression
Aggressivt eller fientligt beteende observeras ofta hos barn och ungdomar med ADHD och har rapporterats i kliniska prövningar och noterats efter godkännandet av vissa läkemedel för behandling av ADHD, däribland lisdexamfetamindimesylat. Stimulantia kan orsaka aggressivt eller fientligt beteende. Patienter som påbörjar behandling för ADHD ska följas upp med avseende på uppträdande eller förvärrande av aggressivt beteende eller fientlighet.
Tics
Förvärrande av motoriska och verbala tics samt Tourettes syndrom har rapporterats i samband med behandling med stimulantia. Klinisk utvärdering avseende tics och Tourettes syndrom bör göras innan användning av stimulantia.
Långsiktig effekt på vikt
Stimulantia har förknippats med viktminskning. Vikten ska kontrolleras under behandling med stimulantia. För patienter som minskar i vikt kan behandlingen behöva avbrytas.
Kramper
Vissa kliniska studier tyder på att stimulantia kan sänka kramptröskeln hos patienter med kramper i anamnesen, hos patienter med tidigare EEG-avvikelser utan kramper och, i sällsynta fall, hos patienter utan kramper i anamnesen eller tidigare EEG-avvikelser. Vid kramper ska läkemedlet sättas ut.
Synstörning
Ackommodationssvårigheter och dimsyn har rapporterats i samband med behandling med stimulantia.
Förskrivning och utlämning
För att minska risken för överdosering ska lisdexamfetamindimesylat förskrivas och utlämnas med minsta möjliga mängd.
Användning tillsammans med andra sympatomimetiska läkemedel
Lisdexamfetamindimesylat bör användas med försiktighet hos patienter som använder andra sympatomimetiska läkemedel (se avsnitt 4.5).
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Enzymhämning in vitro
Lisdexamfetamindimesylat var inte en hämmare in vitro av de viktigaste humana CYP450-isoformerna (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4) i suspensioner av humana levermikrosomer, och inte heller var det en inducerare in vitro av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 i odlade färska humana hepatocyter. Lisdexamfetamindimesylat var inte substrat in vitro för P‑gp i MDCKII-celler och inte heller en hämmare in vitro av P‑gp i Caco‑2‑celler. Därför är det troligen inte involverat i kliniska interaktioner med läkemedel som transporteras av P-gp-pumpen.
En human in vivo-studie av lisdexamfetamindimesylat resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 eller CYP3A.
Medel vars nivåer i blodet kan påverkas av lisdexamfetamindimesylat
Guanfacin i depotberedning: I en läkemedelsinteraktionsstudie gav administrering av guanfacin i depotberedning i kombination med lisdexamfetamindimesylat upphov till en ökning av den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) av guanfacin med 19 %, medan exponeringen (arean under kurvan, AUC) ökade med 7 %. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen effekt på exponeringen för dexamfetamin observerades i denna studie efter samtidig administrering av guanfacin i depotberedning och lisdexamfetamindimesylat.
Venlafaxin i depotberedning: Administrering av depotberedning av venlafaxin 225 mg, ett CYP2D6‑substrat, i kombination med 70 mg lisdexamfetamindimesylat gav i en läkemedelsinteraktionsstudie upphov till en minskning av Cmax med 9 % och en minskning av AUC med 17 % för den primära aktiva metaboliten O-desmetylvenlafaxin samt en ökning av Cmax med 10 % och en ökning av AUC med 13 % för venlafaxin. Dexamfetamin kan vara en svag hämmare av CYP2D6. Lisdexamfetamin har ingen påverkan på AUC och Cmax för venlafaxin i kombination med O-desmetylvenlafaxin. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen effekt på exponeringen för dexamfetamin observerades i denna studie efter samtidig administrering av venlafaxine i depotberedning och lisdexamfetamindimesylat.
Medel och tillstånd som förändrar urinens pH-värde och påverkar urinutsöndringen och halveringstiden för amfetamin
Askorbinsyra och andra medel och tillstånd (tiaziddiuretika, kost som är rik på animaliskt protein, diabetes och respiratorisk acidos) som surgör urinen, ökar urinutsöndringen och minskar halveringstiden för amfetamin. Natriumbikarbonat och andra medel och tillstånd (kost som är rik på frukt och grönsaker, urinvägsinfektion och kräkningar) som alkaliserar urinen, minskar urinutsöndringen och förlänger halveringstiden för amfetamin.
Monoaminoxidashämmare
Amfetamin ska inte administreras samtidigt med eller inom 14 dagar efter administrering av monoaminoxidas (MAO)‑hämmare då det kan öka frisättningen av noradrenalin och andra monoaminer. Detta kan ge svår huvudvärk och andra tecken på hypertensiv kris. Olika toxiska effekter på nervsystemet och malign hyperpyrexi kan uppträda, ibland med dödlig utgång (se avsnitt 4.3).
Serotonerga läkemedel
Serotonergt syndrom har i sällsynta fall förekommit i samband med användningen av amfetaminer såsom lisdexamfetamindimesylat vid samtidig administrering med serotonerga läkemedel, inräknat selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-läkemedel) och serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI-läkemedel). Det har också rapporterats i samband med överdosering av amfetaminer, inräknat lisdexamfetamindimesylat (se avsnitt 4.9).
Medel vars effekt kan reduceras av amfetaminer
Antihypertensiva läkemedel: Amfetaminer kan minska effekten av guanetidin och andra antihypertensiva läkemedel.
Medel vars effekt kan potentieras av amfetaminer
Amfetaminer potentierar den analgetiska effekten av narkotiska analgetika.
Medel som kan reducera effekterna av amfetaminer
Klorpromazin: Klorpromazin blockerar dopamin- och noradrenalinreceptorerna och hämmar därför de centralstimulerande effekterna av amfetamin.
Haloperidol: Haloperidol blockerar dopaminreceptorerna och hämmar därför de centralstimulerande effekterna av amfetamin.
Litiumkarbonat: De anorektiska och stimulerande effekterna av amfetaminer kan hämmas av litiumkarbonat.
Användning tillsammans med alkohol
Det finns begränsade data avseende möjlig interaktion med alkohol.
Interaktioner med laboratorietester
Amfetaminer kan orsaka en signifikant förhöjning av plasmakortikosteroidnivåer. Denna ökning är störst på kvällen. Amfetamin kan påverka mätning av steroider i urin.
Graviditet
Dexamfetamin, den aktiva metaboliten av lisdexamfetamin, passerar placenta. Data från en kohortstudie med totalt cirka 5 570 graviditeter, som exponerats för amfetamin under den första trimestern, indikerar inte en ökad risk för medfödda missbildningar. Data från en annan kohortstudie med cirka 3 100 graviditeter, som exponerats för amfetamin under de första 20 veckorna av graviditeten, indikerar en ökad risk för preeklampsi och prematur födsel. Nyfödda barn, som exponerats för amfetamin under graviditeten, kan uppleva abstinenssymptom.
I reproduktionstoxicitetsstudier på djur hade lisdexamfetamindimesylat ingen påverkan på fosterutveckling eller överlevnad när det gavs peroralt till dräktiga råttor och kaniner (se avsnitt 5.3). Administrering av lisdexamfetamindimesylat till unga råttor förknippades med reducerad tillväxt vid kliniskt relevanta exponeringar.
Läkaren bör diskutera behandling med lisdexamfetamindimesylat i samband med potentiell graviditet eller amning med kvinnliga patienter i fertil ålder. Lisdexamfetamindimesylat bör endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Amning
Amfetaminer utsöndras i bröstmjölk. Lisdexamfetamindimesylat ska inte användas under amning.
Fertilitet
Effekterna av lisdexamfetamindimesylat på fertilitet och tidig embryonal utveckling har inte undersökts i reproduktionsstudier på djur. Amfetamin har inte visat några skadliga effekter på fertiliteten i en studie på råtta (se avsnitt 5.3). Effekterna av lisdexamfetamindimesylat på fertiliteten hos människa har inte undersökts.
Lisdexamfetamindimesylat kan orsaka yrsel, dåsighet och synstörningar inklusive ackommodationssvårigheter och dimsyn. Detta kan ha en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör varnas för dessa biverkningar och instrueras om att de bör undvika potentiellt riskfyllda aktiviteter som att framföra fordon eller använda maskiner om de upplever dessa symtom.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De biverkningar som observerats i samband med behandling med lisdexamfetamindimesylat motsvarar de som ofta förknippas med användning av stimulantia. Mycket vanliga biverkningar som observerats hos vuxna inkluderar nedsatt aptit, insomni, muntorrhet och huvudvärk.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
I tabellen nedan visas samtliga biverkningar baserat på kliniska prövningar och spontan rapportering.
Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan.
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta (≥ 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
En asterisk (*) anger att mer information om respektive biverkning återfinns under tabellen.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Insomni
Inkluderar insomni, initial insomni, insomni mitt i natten och terminal insomni.
Viktminskning i den pediatriska populationen
I en kontrollerad prövning av lisdexamfetamindimesylat hos barn i åldern 6 till 12 år under fyra veckor var medelviktminskningen från starten till slutet av studien 0,4, 0,9 och 1,1 kg för patienter som tilldelats 30 mg, 50 mg respektive 70 mg lisdexamfetamindimesylat, jämfört med en viktökning på 0,5 kg för patienter som fick placebo. Högre doser förknippades med större viktminskning efter fyra veckors behandling. Noggrann uppföljning av vikt hos barn i åldern 6 till 12 år som fick lisdexamfetamindimesylat under 12 månader tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i sju dagar per vecka under hela året) minskar tillväxthastigheten mätt som kroppsvikt, vilket påvisas av en medelförändring från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil motsvarande ‑13,4 över 1 år. De genomsnittliga percentilerna vid baslinjen (n=271) och 12 månader (n=146) var 60,9 respektive 47,2.
I en kontrollerad prövning av lisdexamfetamindimesylat hos ungdomar i åldern 13 till 17 år under fyra veckor var medelviktminskningen från starten till slutet av studien 1,2, 1,9 och 2,3 kg för patienter som tilldelats 30 mg, 50 mg respektive 70 mg lisdexamfetamindimesylat, jämfört med en viktökning på 0,9 kg för patienter som fick placebo. Noggrann uppföljning av vikt hos ungdomar i åldern 13 till 17 år som fick lisdexamfetamindimesylat under 12 månader tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i sju dagar per vecka under hela året) minskar tillväxthastigheten mätt i kroppsvikt, vilket påvisas av en medelförändring från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil motsvarande -6,5 över 1 år. De genomsnittliga percentilerna vid baslinjen (n=265) och 12 månader (n=156) var 66,0 respektive 61,5.
Noggrann uppföljning av vikt hos barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år som fick lisdexamfetamindimesylat under två år tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i sju dagar per vecka under de två åren) minskar tillväxthastigheten mätt i kroppsvikt. De genomsnittliga viktpercentilerna och standardavvikelserna (SD) vid baslinjen (n=314) och 24 månader (vecka 104, n=189) var 65,4 (SD 27,11) respektive 48,2 (SD 29,94). Medelförändringen från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil var −16,9 (SD 17,33) över 2 år.
I en kontrollerad klinisk studie av lisdexamfetamindimesylat på barn i åldern 4 till 5 år som fick 5–30 mg lisdexamfetamindimesylat, förekom inga kliniskt betydelsefulla viktförändringar från baslinjen efter 6 veckors uppföljning. Noggrann uppföljning av vikten hos barn i åldern 4 till 5 år som fick lisdexamfetamindimesylat under 12 månader i en öppen förlängningsstudie tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i 7 dagar per vecka under hela året) minskar tillväxthastigheten mätt i kroppsvikt, vilket påvisas av en medelförändring från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil motsvarande -17,92 (SD=13,767) under 1 år. De genomsnittliga percentilerna vid baslinjen (n=113) och 12 månader (n=69) var 66,51 (SD=25,173) respektive 47,45 (SD=26,144).
Eosinofil hepatit
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Angioödem
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Stevens-Johnsons syndrom
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Vid behandling av överdosering ska den fördröjda frisättningen av dexamfetamin efter administrering av lisdexamfetamindimesylat beaktas.
Symtom på akut överdosering med amfetaminer inkluderar rastlöshet, tremor, hyperreflexi, snabbare andhämtning, förvirring, aggression, hallucinationer, paniktillstånd, hyperpyrexi och rabdomyolys. Stimuleringen av det centrala nervsystemet ger ofta upphov till trötthet och depression. Kardiovaskulära effekter innefattar arytmier, hypertoni eller hypotoni och cirkulatorisk kollaps. Gastrointestinala symtom inkluderar illamående, kräkningar, diarré och magkramper. Livshotande förgiftning föregås vanligtvis av konvulsioner och koma.
Det finns ingen specifik antidot vid överdos av amfetamin. Behandling av akut intoxikation med amfetamin är i hög grad symtomatisk och kan inkludera tillförsel av aktivt kol och ett laxerande medel samt sedering. Lisdexamfetamin och dexamfetamin är inte dialyserbara.
Rådfråga giftinformationscentralen vid överdos av amfetamin eller behandla enligt klinisk praxis. Den förlängda verkan av amfetamin ska beaktas vid behandling av patienter med överdos.
Elvanse Vuxen är indicerat som en del i ett omfattande behandlingsprogram anpassat för ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Uppmärksamhetsstörning/Hyperaktivitet) hos vuxna.
Elvanse Vuxen är inte indicerat för alla vuxna patienter och beslutet att använda läkemedlet måste ta hänsyn till patientens helhetsbild, inklusive en noggrann bedömning av svårighetsgraden och kroniciteten i patientens symtom, risken för missbruk och felaktig användning samt kliniskt svar på eventuella tidigare farmakoterapier för behandling av ADHD.
Behandlingen ska ske under överinseende av specialist på beteendestörningar. Diagnos ska grundas på fullständig anamnes och utvärdering av patienten enligt aktuella DSM kriterier eller ICD-riktlinjer. Diagnos kan inte ställas enbart på närvaro av ett eller flera symtom. Hos vuxna krävs närvaro av symtom på ADHD som förekommit redan i barndomen och som kan bekräftas retrospektivt (enligt patientens journal eller, om sådan inte finns, genom lämpliga och strukturerade instrument eller intervjuer). Baserat på klinisk bedömning ska patienterna ha ADHD av minst måttlig svårighetsgrad, vilket indikeras av minst måttlig nedsättning av två eller flera funktioner (till exempel social, utbildningsmässig och/eller yrkesmässig funktion) som påverkar flera aspekter av en individs liv.
Den specifika etiologin för detta syndrom är okänd, och det finns inget enstaka diagnostiskt test. Adekvat diagnos kräver användning av såväl medicinska som specialiserade psykologiska, pedagogiska och sociala resurser.
Ett omfattande behandlingsprogram karaktäriseras av psykologiska, pedagogiska, beteendemässiga, yrkesmässiga och sociala åtgärder såväl som farmakoterapi och har som målsättning att stabilisera den vuxna patienten med ett beteendesyndrom karaktäriserat av symtom som kan inkludera kronisk anamnes på svårighet att upprätthålla uppmärksamhet, distraherbarhet, impulsivitet och hyperaktivitet.
Behandlingen ska påbörjas under överinseende av specialist på beteendestörningar.
Undersökningar före behandling
Före förskrivning ska en bedömning genomföras av patientens utgångsvärde avseende kardiovaskulär status inklusive blodtryck och hjärtfrekvens. En omfattande anamnes ska dokumentera samtidig medicinering, nuvarande och tidigare medicinska och psykiska sjukdomar eller symtom, familjeanamnes av plötslig kardiell eller oförklarad död och noggrann journalföring av vikt före behandling (se avsnitt 4.4).
I överensstämmelse med användning av andra stimulantia ska risken för missbruk och felanvändning beaktas före förskrivning av Elvanse Vuxen (se avsnitt 4.4).
Kontinuerlig uppföljning
Psykiatrisk och kardiovaskulär status bör regelbundet kontrolleras (se även avsnitt 4.4).
Blodtryck och puls ska journalföras vid varje dosjustering och minst var sjätte månad.
Utveckling av nya eller försämring av redan existerande psykiska störningar ska kontrolleras vid varje dosjustering och därefter minst var sjätte månad samt vid varje besök.
Patienterna ska följas upp avseende risk för avsteg från dos, missbruk och felanvändning av Elvanse Vuxen.
Dosering
Dosen ska anpassas till patientens terapeutiska behov och respons. Noggrann dostitrering krävs vid start av behandling med Elvanse Vuxen.
Startdosen är 30 mg som tas en gång dagligen på morgonen. Om läkaren bedömer att en lägre dos är lämplig kan patienten starta behandlingen med 20 mg som tas en gång dagligen på morgonen. Dosen kan ökas stegvis med 10 eller 20 mg, med cirka en veckas intervall. Elvanse Vuxen ska ges peroralt i lägsta effektiva dos.
Den högsta rekommenderade dosen är 70 mg dagligen. Högre doser har inte studerats.
Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min./1,73 m2 eller CrCl < 30 ml/min.) bör den maximala dosen inte överstiga 50 mg/dag. Ytterligare dosreduktion bör övervägas till patienter som genomgår dialys (se avsnitt 5.2).
Behandlingen måste upphöra om symtomen inte förbättras efter lämplig dosjustering under en månad. Om paradoxal försämring av symtomen eller andra allvarliga biverkningar uppträder ska dosen minskas eller behandlingen avslutas.
Äldre population
Clearance av dexamfetamin är nedsatt hos äldre patienter, varför dosjustering kan behövas (se avsnitt 5.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion
På grund av minskad clearance hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 30 ml/min) bör den maximala dosen inte överstiga 50 mg/dag. Ytterligare dosreduktion bör övervägas till patienter som genomgår dialys. Lisdexamfetamin och dexamfetamin är inte dialyserbara.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Elvanse Vuxen är avsett för vuxna.
För barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år finns en annan produkt som innehåller lisdexamfetamindimesylat, se information i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.
Lisdexamfetamindimesylat ska inte användas till barn under 6 års ålder. Säkerhet och effekt i denna åldersgrupp har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Elvanse Vuxen kan tas oberoende av måltid.
Kapslarna kan sväljas hela eller öppnas och innehållet tömmas och blandas med mjuk mat som t.ex. yoghurt eller i ett glas vatten eller apelsinjuice. Om pulvret i kapseln har packats ihop, kan en sked användas för att lösa upp det i den mjuka maten eller vätskan. Innehållet ska blandas tills det är helt upplöst. Patienten ska omedelbart äta eller dricka hela blandningen med yoghurt, vatten eller juice. Blandningen ska inte sparas. Den aktiva substansen löses fullständigt, men en beläggning innehållande de inaktiva substanserna kan finnas kvar i glaset eller behållaren när blandningen har druckits upp.
Patienten ska inte ta mindre än en kapsel per dag och kapseln får inte delas.
Vid glömd dos kan behandlingen med Elvanse Vuxen fortsätta med nästa dos nästkommande dag som planerat. Eftermiddagsdoser bör undvikas eftersom det kan orsaka insomningssvårigheter.
Långtidsbehandling
Farmakologisk behandling av ADHD kan behövas under längre perioder. Läkare som väljer att använda Elvanse Vuxen under längre perioder (mer än 12 månader) ska omvärdera nyttan av läkemedlet minst en gång per år och överväga försöksperioder utan behandling för att bedöma hur patienten fungerar utan läkemedel.
Överkänslighet mot sympatomimetiska aminer eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig användning av monoaminoxidas (MAO)-hämmare eller inom 14 dagar efter att dessa läkemedel har satts ut på grund av risk för hypertensiv kris; se avsnitt 4.5.
Hypertyroidism eller tyreotoxikos.
Agitationstillstånd.
Symtomatisk kardiovaskulär sjukdom.
Avancerad arterioskleros.
Måttlig till svår hypertoni.
Glaukom.
Missbruk och beroende
Vid behandling med stimulantia inklusive lisdexamfetamindimesylat föreligger risk för missbruk, felanvändning eller avledning, vilket ska beaktas vid förskrivning av detta läkemedel.
Risken för missbruk kan vara större hos vuxna (särskilt unga vuxna) än vid pediatrisk användning. Stimulantia ska förskrivas med försiktighet till patienter med läkemedelsmissbruk eller beroende i anamnesen.
Missbruk av amfetaminer kan leda till tolerans och psykiskt beroende med varierande grader av avvikande beteende. Symtom på amfetaminmissbruk kan omfatta dermatoser, insomni, irritabilitet, hyperaktivitet, emotionell labilitet och psykos. Abstinenssymtom såsom trötthet och depression har rapporterats.
Kardiovaskulära biverkningar
Plötslig död och existerande kardiella defekter eller andra allvarliga hjärtproblem
Barn och ungdomar: Plötslig död har rapporterats hos barn och ungdomar i samband med CNS‑stimulerande medel, varav somliga hade kardiella defekter eller andra allvarliga hjärtproblem. Även om vissa allvarliga hjärtproblem i sig kan innebära en ökad risk för plötslig död, ska inte stimulantia ges till barn eller ungdomar med kända allvarliga kardiella defekter, kardiomyopati, allvarliga hjärtrytmrubbningar eller andra allvarliga hjärtproblem som kan göra dem extra känsliga för de sympatomimetiska effekterna av ett stimulantia.
Vuxna: Plötslig död, stroke och hjärtinfarkt har rapporterats hos vuxna i samband med stimulantia i de normala doser som användes för ADHD. Även om funktionen av stimulantia hos vuxna i dessa fall är okänd, är det större sannolikhet att vuxna, i jämförelse med barn, har existerande allvarliga kardiella defekter, kardiomyopati, allvarliga hjärtrytmstörningar, kranskärlssjukdom eller andra allvarliga hjärtproblem. Vuxna med sådana avvikelser bör i allmänhet inte behandlas med stimulantia.
Hypertoni och andra kardiovaskulära tillstånd
Stimulantia orsakar en obetydlig ökning av genomsnittligt blodtryck (cirka 2–4 mmHg) och av genomsnittlig hjärtfrekvens (cirka 3–6 slag per minut), och större individuella ökningar kan förekomma. Även om de genomsnittliga förändringarna i sig inte förväntas ha kortsiktiga konsekvenser, bör samtliga patienter övervakas med avseende på förändringar i hjärtfrekvens och blodtryck. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter vars underliggande medicinska tillstånd kan försämras av ökat blodtryck eller ökad hjärtfrekvens, t.ex. de med existerande hypertoni, hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi.
Lisdexamfetamin har visat sig förlänga QTc-intervallet hos vissa patienter. Det ska ges med försiktighet till patienter med förlängt QTc-intervall, till patienter som behandlas med läkemedel som påverkar QTc-intervallet, eller till patienter med relevant befintlig hjärtsjukdom eller elektrolytstörningar.
Användning av lisdexamfetamindimesylat är kontraindicerad till patienter med symtomatisk kardiovaskulär sjukdom och även till patienter med måttlig till svår hypertoni (se avsnitt 4.3).
Kardiomyopati
Kardiomyopati har rapporterats vid kronisk användning av amfetamin. Det har även rapporterats med lisdexamfetamindimesylat.
Bedömning av kardiovaskulärt status hos patienter som behandlas med stimulantia
För patienter för vilka behandling med stimulerande medel övervägs ska en noggrann genomgång av anamnes (inklusive bedömning av familjeanamnes av plötslig död eller ventrikulär arytmi) och läkarundersökning göras för att bedöma förekomst av hjärtsjukdom. Ytterligare kardiell utredning ska göras om fynden tyder på sådan sjukdom (t.ex. elektrokardiogram [EKG] eller ultraljudsundersökning). Patienter som utvecklar symtom som ansträngningsutlöst bröstsmärta, oförklarad synkopé eller andra symtom som tyder på hjärtsjukdom under behandling med stimulantia ska genomgå en omedelbar hjärtundersökning.
Psykiska biverkningar
Existerande psykos
Stimulantia kan förvärra symtom på beteende- och tankestörning hos psykotiska patienter.
Bipolär sjukdom
Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av stimulantia för behandling av ADHD-patienter med samtidig bipolär sjukdom på grund av möjlig induktion av blandad/manisk episod hos sådana patienter. Före initiering av behandling med ett stimulantia bör patienter med samtidiga depressiva symtom undersökas för utvärdering av eventuell risk för bipolär sjukdom. En sådan undersökning bör omfatta en detaljerad psykiatrisk anamnes samt familjeanamnes avseende förekomst av suicid, bipolär sjukdom eller depression.
Uppkomst av nya psykotiska eller maniska symtom
Behandlingsutlösta psykotiska eller maniska symtom, t.ex. hallucinationer, vanföreställningar eller mani hos barn eller ungdomar utan tidigare psykotisk sjukdom eller mani i anamnesen kan orsakas av stimulantia vid normala doser. Om sådana symtom uppträder bör det stimulerande läkemedlet övervägas som eventuell orsak och utsättande av behandlingen kan vara lämplig.
Aggression
Aggressivt eller fientligt beteende observeras ofta hos barn och ungdomar med ADHD och har rapporterats i kliniska prövningar och noterats efter godkännandet av vissa läkemedel för behandling av ADHD, däribland lisdexamfetamindimesylat. Stimulantia kan orsaka aggressivt eller fientligt beteende. Patienter som påbörjar behandling för ADHD ska följas upp med avseende på uppträdande eller förvärrande av aggressivt beteende eller fientlighet.
Tics
Förvärrande av motoriska och verbala tics samt Tourettes syndrom har rapporterats i samband med behandling med stimulantia. Klinisk utvärdering avseende tics och Tourettes syndrom bör göras innan användning av stimulantia.
Långsiktig effekt på vikt
Stimulantia har förknippats med viktminskning. Vikten ska kontrolleras under behandling med stimulantia. För patienter som minskar i vikt kan behandlingen behöva avbrytas.
Kramper
Vissa kliniska studier tyder på att stimulantia kan sänka kramptröskeln hos patienter med kramper i anamnesen, hos patienter med tidigare EEG-avvikelser utan kramper och, i sällsynta fall, hos patienter utan kramper i anamnesen eller tidigare EEG-avvikelser. Vid kramper ska läkemedlet sättas ut.
Synstörning
Ackommodationssvårigheter och dimsyn har rapporterats i samband med behandling med stimulantia.
Förskrivning och utlämning
För att minska risken för överdosering ska lisdexamfetamindimesylat förskrivas och utlämnas med minsta möjliga mängd.
Användning tillsammans med andra sympatomimetiska läkemedel
Lisdexamfetamindimesylat bör användas med försiktighet hos patienter som använder andra sympatomimetiska läkemedel (se avsnitt 4.5).
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Enzymhämning in vitro
Lisdexamfetamindimesylat var inte en hämmare in vitro av de viktigaste humana CYP450-isoformerna (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4) i suspensioner av humana levermikrosomer, och inte heller var det en inducerare in vitro av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 i odlade färska humana hepatocyter. Lisdexamfetamindimesylat var inte substrat in vitro för P‑gp i MDCKII-celler och inte heller en hämmare in vitro av P‑gp i Caco‑2‑celler. Därför är det troligen inte involverat i kliniska interaktioner med läkemedel som transporteras av P-gp-pumpen.
En human in vivo-studie av lisdexamfetamindimesylat resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 eller CYP3A.
Medel vars nivåer i blodet kan påverkas av lisdexamfetamindimesylat
Guanfacin i depotberedning: I en läkemedelsinteraktionsstudie gav administrering av guanfacin i depotberedning i kombination med lisdexamfetamindimesylat upphov till en ökning av den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) av guanfacin med 19 %, medan exponeringen (arean under kurvan, AUC) ökade med 7 %. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen effekt på exponeringen för dexamfetamin observerades i denna studie efter samtidig administrering av guanfacin i depotberedning och lisdexamfetamindimesylat.
Venlafaxin i depotberedning: Administrering av depotberedning av venlafaxin 225 mg, ett CYP2D6‑substrat, i kombination med 70 mg lisdexamfetamindimesylat gav i en läkemedelsinteraktionsstudie upphov till en minskning av Cmax med 9 % och en minskning av AUC med 17 % för den primära aktiva metaboliten O-desmetylvenlafaxin samt en ökning av Cmax med 10 % och en ökning av AUC med 13 % för venlafaxin. Dexamfetamin kan vara en svag hämmare av CYP2D6. Lisdexamfetamin har ingen påverkan på AUC och Cmax för venlafaxin i kombination med O-desmetylvenlafaxin. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen effekt på exponeringen för dexamfetamin observerades i denna studie efter samtidig administrering av venlafaxine i depotberedning och lisdexamfetamindimesylat.
Medel och tillstånd som förändrar urinens pH-värde och påverkar urinutsöndringen och halveringstiden för amfetamin
Askorbinsyra och andra medel och tillstånd (tiaziddiuretika, kost som är rik på animaliskt protein, diabetes och respiratorisk acidos) som surgör urinen, ökar urinutsöndringen och minskar halveringstiden för amfetamin. Natriumbikarbonat och andra medel och tillstånd (kost som är rik på frukt och grönsaker, urinvägsinfektion och kräkningar) som alkaliserar urinen, minskar urinutsöndringen och förlänger halveringstiden för amfetamin.
Monoaminoxidashämmare
Amfetamin ska inte administreras samtidigt med eller inom 14 dagar efter administrering av monoaminoxidas (MAO)‑hämmare då det kan öka frisättningen av noradrenalin och andra monoaminer. Detta kan ge svår huvudvärk och andra tecken på hypertensiv kris. Olika toxiska effekter på nervsystemet och malign hyperpyrexi kan uppträda, ibland med dödlig utgång (se avsnitt 4.3).
Serotonerga läkemedel
Serotonergt syndrom har i sällsynta fall förekommit i samband med användningen av amfetaminer såsom lisdexamfetamindimesylat vid samtidig administrering med serotonerga läkemedel, inräknat selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-läkemedel) och serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI-läkemedel). Det har också rapporterats i samband med överdosering av amfetaminer, inräknat lisdexamfetamindimesylat (se avsnitt 4.9).
Medel vars effekt kan reduceras av amfetaminer
Antihypertensiva läkemedel: Amfetaminer kan minska effekten av guanetidin och andra antihypertensiva läkemedel.
Medel vars effekt kan potentieras av amfetaminer
Amfetaminer potentierar den analgetiska effekten av narkotiska analgetika.
Medel som kan reducera effekterna av amfetaminer
Klorpromazin: Klorpromazin blockerar dopamin- och noradrenalinreceptorerna och hämmar därför de centralstimulerande effekterna av amfetamin.
Haloperidol: Haloperidol blockerar dopaminreceptorerna och hämmar därför de centralstimulerande effekterna av amfetamin.
Litiumkarbonat: De anorektiska och stimulerande effekterna av amfetaminer kan hämmas av litiumkarbonat.
Användning tillsammans med alkohol
Det finns begränsade data avseende möjlig interaktion med alkohol.
Interaktioner med laboratorietester
Amfetaminer kan orsaka en signifikant förhöjning av plasmakortikosteroidnivåer. Denna ökning är störst på kvällen. Amfetamin kan påverka mätning av steroider i urin.
Graviditet
Dexamfetamin, den aktiva metaboliten av lisdexamfetamin, passerar placenta. Data från en kohortstudie med totalt cirka 5 570 graviditeter, som exponerats för amfetamin under den första trimestern, indikerar inte en ökad risk för medfödda missbildningar. Data från en annan kohortstudie med cirka 3 100 graviditeter, som exponerats för amfetamin under de första 20 veckorna av graviditeten, indikerar en ökad risk för preeklampsi och prematur födsel. Nyfödda barn, som exponerats för amfetamin under graviditeten, kan uppleva abstinenssymptom.
I reproduktionstoxicitetsstudier på djur hade lisdexamfetamindimesylat ingen påverkan på fosterutveckling eller överlevnad när det gavs peroralt till dräktiga råttor och kaniner (se avsnitt 5.3). Administrering av lisdexamfetamindimesylat till unga råttor förknippades med reducerad tillväxt vid kliniskt relevanta exponeringar.
Läkaren bör diskutera behandling med lisdexamfetamindimesylat i samband med potentiell graviditet eller amning med kvinnliga patienter i fertil ålder. Lisdexamfetamindimesylat bör endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Amning
Amfetaminer utsöndras i bröstmjölk. Lisdexamfetamindimesylat ska inte användas under amning.
Fertilitet
Effekterna av lisdexamfetamindimesylat på fertilitet och tidig embryonal utveckling har inte undersökts i reproduktionsstudier på djur. Amfetamin har inte visat några skadliga effekter på fertiliteten i en studie på råtta (se avsnitt 5.3). Effekterna av lisdexamfetamindimesylat på fertiliteten hos människa har inte undersökts.
Lisdexamfetamindimesylat kan orsaka yrsel, dåsighet och synstörningar inklusive ackommodationssvårigheter och dimsyn. Detta kan ha en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör varnas för dessa biverkningar och instrueras om att de bör undvika potentiellt riskfyllda aktiviteter som att framföra fordon eller använda maskiner om de upplever dessa symtom.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De biverkningar som observerats i samband med behandling med lisdexamfetamindimesylat motsvarar de som ofta förknippas med användning av stimulantia. Mycket vanliga biverkningar som observerats hos vuxna inkluderar nedsatt aptit, insomni, muntorrhet och huvudvärk.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
I tabellen nedan visas samtliga biverkningar baserat på kliniska prövningar och spontan rapportering.
Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan.
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta (≥ 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
En asterisk (*) anger att mer information om respektive biverkning återfinns under tabellen.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Insomni
Inkluderar insomni, initial insomni, insomni mitt i natten och terminal insomni.
Viktminskning i den pediatriska populationen
I en kontrollerad prövning av lisdexamfetamindimesylat hos barn i åldern 6 till 12 år under fyra veckor var medelviktminskningen från starten till slutet av studien 0,4, 0,9 och 1,1 kg för patienter som tilldelats 30 mg, 50 mg respektive 70 mg lisdexamfetamindimesylat, jämfört med en viktökning på 0,5 kg för patienter som fick placebo. Högre doser förknippades med större viktminskning efter fyra veckors behandling. Noggrann uppföljning av vikt hos barn i åldern 6 till 12 år som fick lisdexamfetamindimesylat under 12 månader tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i sju dagar per vecka under hela året) minskar tillväxthastigheten mätt som kroppsvikt, vilket påvisas av en medelförändring från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil motsvarande ‑13,4 över 1 år. De genomsnittliga percentilerna vid baslinjen (n=271) och 12 månader (n=146) var 60,9 respektive 47,2.
I en kontrollerad prövning av lisdexamfetamindimesylat hos ungdomar i åldern 13 till 17 år under fyra veckor var medelviktminskningen från starten till slutet av studien 1,2, 1,9 och 2,3 kg för patienter som tilldelats 30 mg, 50 mg respektive 70 mg lisdexamfetamindimesylat, jämfört med en viktökning på 0,9 kg för patienter som fick placebo. Noggrann uppföljning av vikt hos ungdomar i åldern 13 till 17 år som fick lisdexamfetamindimesylat under 12 månader tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i sju dagar per vecka under hela året) minskar tillväxthastigheten mätt i kroppsvikt, vilket påvisas av en medelförändring från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil motsvarande -6,5 över 1 år. De genomsnittliga percentilerna vid baslinjen (n=265) och 12 månader (n=156) var 66,0 respektive 61,5.
Noggrann uppföljning av vikt hos barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år som fick lisdexamfetamindimesylat under två år tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i sju dagar per vecka under de två åren) minskar tillväxthastigheten mätt i kroppsvikt. De genomsnittliga viktpercentilerna och standardavvikelserna (SD) vid baslinjen (n=314) och 24 månader (vecka 104, n=189) var 65,4 (SD 27,11) respektive 48,2 (SD 29,94). Medelförändringen från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil var −16,9 (SD 17,33) över 2 år.
I en kontrollerad klinisk studie av lisdexamfetamindimesylat på barn i åldern 4 till 5 år som fick 5–30 mg lisdexamfetamindimesylat, förekom inga kliniskt betydelsefulla viktförändringar från baslinjen efter 6 veckors uppföljning. Noggrann uppföljning av vikten hos barn i åldern 4 till 5 år som fick lisdexamfetamindimesylat under 12 månader i en öppen förlängningsstudie tyder på att kontinuerlig behandling (dvs. behandling i 7 dagar per vecka under hela året) minskar tillväxthastigheten mätt i kroppsvikt, vilket påvisas av en medelförändring från baslinjen justerad för ålder och kön i percentil motsvarande -17,92 (SD=13,767) under 1 år. De genomsnittliga percentilerna vid baslinjen (n=113) och 12 månader (n=69) var 66,51 (SD=25,173) respektive 47,45 (SD=26,144).
Eosinofil hepatit
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Angioödem
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Stevens-Johnsons syndrom
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Vid behandling av överdosering ska den fördröjda frisättningen av dexamfetamin efter administrering av lisdexamfetamindimesylat beaktas.
Symtom på akut överdosering med amfetaminer inkluderar rastlöshet, tremor, hyperreflexi, snabbare andhämtning, förvirring, aggression, hallucinationer, paniktillstånd, hyperpyrexi och rabdomyolys. Stimuleringen av det centrala nervsystemet ger ofta upphov till trötthet och depression. Kardiovaskulära effekter innefattar arytmier, hypertoni eller hypotoni och cirkulatorisk kollaps. Gastrointestinala symtom inkluderar illamående, kräkningar, diarré och magkramper. Livshotande förgiftning föregås vanligtvis av konvulsioner och koma.
Det finns ingen specifik antidot vid överdos av amfetamin. Behandling av akut intoxikation med amfetamin är i hög grad symtomatisk och kan inkludera tillförsel av aktivt kol och ett laxerande medel samt sedering. Lisdexamfetamin och dexamfetamin är inte dialyserbara.
Rådfråga giftinformationscentralen vid överdos av amfetamin eller behandla enligt klinisk praxis. Den förlängda verkan av amfetamin ska beaktas vid behandling av patienter med överdos.
I kliniska studier som omfattade barn och vuxna när lisdexamfetamindimesylat togs en gång dagligen på morgonen kvarstod effekten i 14 timmar efter dosering hos vuxna och i 13 timmar hos barn.
Vuxen population
Effekten av lisdexamfetamindimesylat vid behandling av vuxna som uppfyllde DSM‑IV‑TR-kriterierna för ADHD har visats i fyra kontrollerade prövningar i vilka 846 patienter rekryterades.
Studie 1 var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad parallellgruppsstudie som genomfördes på vuxna (n=420). I denna 4‑veckorsstudie randomiserades patienterna till behandlingsgrupper med fast dosering och fick slutliga doser på 30, 50 eller 70 mg av lisdexamfetamindimesylat eller placebo. Alla försökspersoner som fick lisdexamfetamindimesylat initierades med 30 mg den första behandlingsveckan. Försökspersoner som tilldelades dosgrupperna med 50 och 70 mg titrerades med 20 mg per vecka tills de uppnådde sin tilldelade dos. Signifikanta förbättringar av symtomen på ADHD, baserat på prövarens skattningar på skattningsskalan ADHD-RS för vuxna, totalpoäng (ADHD Rating Scale with adult prompts total score), observerades vid studiens slut för alla doser av lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo (se tabell 1). Behandling med lisdexamfetamindimesylat minskade signifikant graden av funktionsnedsättning mätt med förbättring på skattningsskalan CGI‑I (Clinical Global Impression‑Improvement) jämfört med placebo.
Tabell 1: Förändring från starten till slutet av studien av ADHD-RS med signaler från vuxna, totalpoäng vid slutet av studien1 (komplett analysset)
1 Slutet av studien är sista behandlingsveckan efter randomisering för vilken en giltig totalpoäng för ADHD-RS-IV erhålls.
Observera: Dunnetts test användes för konstruktion av konfidensintervall och p-värden; p-värdena är justerade p-värden och ska jämföras med ett kritiskt alfa-värde på 0,05.
LS = minsta kvadrat; SD = standardavvikelse; SE = standardfel.
Studie 2 var en dubbelblind, placebokontrollerad 10-veckorsstudie som genomfördes för att utvärdera förändring av exekutiv funktion, viktiga livskvalitetsresultat och ADHD-symtom hos vuxna med ADHD och kliniskt signifikant försämring av exekutiv funktion. Studien rekryterade vuxna i åldern 18 till 55 år (n=161) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD och som bedömdes med en totalpoäng på ≥ 65 med BRIEF‑A (Behaviour Rating Inventory of Executive Function – Adult Version) GEC (Global Executive Composite) T-poäng enligt försökspersonsrapport och ≥28 poäng enligt ADHD‑RS för vuxna vid studiestart. Vid vecka 10 var den genomsnittliga försökspersonsrapporterade BRIEF‑A GEC T-poängen 68,3 för placebogruppen och 57,2 för SPD489-gruppen (lisdexamfetamin), vilket representerade förändringar i LS-medelvärde från utgångsvärdet på ‑11,1 respektive ‑22,3. Effektstorleken var 0,74 till fördel för SPD489-gruppen. Skillnaden i förändring av LS-medelvärde från utgångsvärdet till vecka 10 (-11,2) var signifikant bättre i gruppen som fick lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo (p<0,0001). Sekundära effektmått med AIM‑A (Adult ADHD Impact Module), ADHD‑RS för vuxna, CGI‑I och ADHD Index T‑poäng med CAARS‑O:S (Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version) var alla signifikant bättre i gruppen som fick lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo.
Studie 3 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med cross over design. Denna studie av lisdexamfetamindimesylat utformades för att simulera en arbetsplatsmiljö och rekryterade 142 vuxna. Efter en 4 veckors öppen, dosoptimeringsfas med lisdexamfetamindimesylat (30, 50 eller 70 mg/dag på morgonen) randomiserades försökspersonerna till en av två behandlingssekvenser: 1) lisdexamfetamindimesylat (optimeringsdos) följt av placebo, vardera i en vecka, eller 2) placebo följt av lisdexamfetamindimesylat, vardera i en vecka. Effektutvärderingar skedde i slutet av varje vecka med PERMP (Permanent Product Measure of Performance). PERMP är ett färdighetsjusterat matematiktest som mäter uppmärksamhet vid ADHD. Behandling med lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo resulterade i en statistiskt signifikant förbättring i uppmärksamhet vid alla tidpunkter efter dosering mätt som genomsnittliga totalpoäng med PERMP under loppet av en utvärderingsdag, liksom vid varje tidpunkt som mättes. Utvärderingarna med PERMP gjordes före dosering (-0,5 timmar) och 2, 4, 8, 10, 12 och 14 timmar efter dosering.
Studie 4 undersökte upprätthållande av effekt. Denna studie var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie som genomfördes på vuxna i åldern 18 till 55 år (n=123) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD. Vid inträdet i studien måste försökspersonerna ha fått dokumenterad behandling med lisdexamfetamindimesylat i minst 6 månader och måste visa behandlingssvar definierat som CGI-S ≤ 3 och totalpoäng på < 22 med ADHD-RS för vuxna. Totalpoäng med ADHD‑RS för vuxna är ett mått på kärnsymtomen vid ADHD. Försökspersoner som upprätthöll behandlingssvar vid vecka 3 i den öppna behandlingsfasen (n=116) var kvalificerade till att börja i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen och fick sin inträdesdos av lisdexamfetamindimesylat (n=56) eller placebo (n=60). Upprätthållande av effekt hos försökspersoner som behandlades med lisdexamfetamindimesylat visades genom signifikant lägre andel behandlingssvikt (< 9 %) jämfört med försökspersoner som fick placebo (75 %) i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning (försämring) med ≥ 50 % av ADHD-RS för vuxna, totalpoäng och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI‑S‑skalan jämfört med poängen när den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen påbörjades.
Pediatrisk population
Effekterna av lisdexamfetamindimesylat vid behandling av pediatriska patienter med ADHD har visats i tre kontrollerade prövningar med barn i åldern 6 till 12 år, tre kontrollerade studier på ungdomar i åldern 13 till 17 år och tre kontrollerade studier på barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år.
I studien SPD489-325 utvärderades 336 barn i åldern 6 till 17 år i en randomiserad, dubbelblind, dosoptimerad, placebokontrollerad 7-veckorsstudie med en aktiv referensarm. Den primära effektutvärderingen var ADHD-RS-IV Total Score (totalpoäng). Lisdexamfetamindimesylat visade signifikant större effekt än placebo. Skillnaden vid slutet av studien i reduktion av minstakvadratmedelvärden från baslinjen i ADHD-RS-IV Total Score (totalpoäng) var 18,6 (p<0,001). Vid varje besök under pågående behandling och i slutet av studien var procentandelen för de patienter som uppfyllde de fördefinierade svarskriterierna (en minskning om ≥30 % från baslinjen på ADHD-RS-IV Total Score och ett CGI-I-värde [Clinical Global Impression-Improvement] på 1 eller 2) signifikant högre för lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo (p<0,001). Dessutom översteg medelvärdena för ADHD-symtom efter avbrytande av behandlingen inte baslinjevärdena före behandling, vilket tyder på att det inte förekom någon reboundeffekt. Utöver en minskning av symtomen, gav lisdexamfetamindimesylat även signifikant förbättrade funktionella resultat. I denna studie visade 75,0 % av de försökspersoner som fick lisdexamfetamindimesylat ”förbättring” (definierad som ”väldigt mycket förbättrad” eller ”mycket förbättrad”) på skattningsskalan CGI-I jämfört med 14,2 % med placebo (p<0,001).
Liknande resultat för ADHD‑RS Total Score (totalpoäng) och CGI‑I sågs i två placebokontrollerade studier: en med barn (n=297) och den andra med ungdomar (n=314), båda genomförda i USA.
En dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad dosoptimeringsstudie utfördes med barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år (n=267) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD och som också visade otillräckligt svar på behandling med metylfenidat. I denna 9-veckorsstudie hade patienter som behandlades med lisdexamfetamindimesylat en kortare tid fram till det första svaret på behandlingen jämfört med patienter som fick atomoxetin (median 13,0 respektive 21,0 dagar, p=0,003), där svar definierades som att patienten hade en CGI-I-poäng på 1 (mycket stor förbättring) eller 2 (stor förbättring) vid något av besöken för dubbelblind behandling.
Två dubbelblinda, aktivt kontrollerade parallellgruppsstudier (OROS-MPH) har utförts med ungdomar i åldrarna 13 till 17 år med ADHD. Båda studierna inkluderade även en referensgrupp som fick placebo. Den 8 veckor långa dosoptimeringsstudien (SPD489-405) hade en dosoptimeringsperiod på 5 veckor och en period med underhållsdos på 3 veckor. Under dosoptimeringsperioden titrerades försökspersonerna en gång i veckan, baserat på behandlingsrelaterade händelser och klinisk respons, till en optimal dos på 30, 50 eller 70 mg/dag (för försökspersoner i SPD489) eller 18, 36, 54 eller 72 mg/dag (för försökspersoner i OROS-MPH) vilken bibehölls under en 3-veckorsperiod med undershållsdos. Genomsnittliga doser vid studiens slut var 57,9 mg och 55,8 mg i SPD489 respektive OROS-MPH. I denna studie var varken SPD489 eller OROS-MPH statistiskt överlägset det andra läkemedlet vid vecka 8. Den 6 veckor långa studien med fast dos (SPD489-406) hade en forcerad dostitreringsperiod på 4 veckor och en period med undershållsdos på 2 veckor. Vid de högsta doserna i SPD489 (70 mg) och OROS-MPH (72 mg) visades behandling med SPD489 vara överlägsen OROS-MPH mätt efter både primär effektanalys (förändring från baslinjen vid vecka 6 på skalan ADHD-RS Total score [totalpoäng]) och huvudsaklig sekundär effektanalys (på CGI-I-skalan vid det sista studiebesöket) (se tabell 2).
Tabell 2: Förändring från starten av studien på ADHD-RS-IV Total score (totalpoäng) och effektmått på CGI-I (komplett analysset)
[a] Från en mixed effects model for repeated measures (MMRM) som inkluderar faktorer behandlingsgrupp, nominellt besök och interaktion mellan behandlingsgrupp och besök, samt kovariat ADHD-RS-IV Totalpoäng vid starten av studien och en justering för dess interaktion med besök. Modellen baseras på en REML-metod för uppskattning, där en ostrukturerad kovarianstyp används.
[b] Effektstorleken är skillnaden i LS-medelvärde dividerat med den uppskattade standardavvikelsen från den ostrukturerade kovariansmatrisen.
[c] Kategorin ”Förbättrade” inkluderar svar med ”väldigt mycket förbättrad” och ”mycket förbättrad”.
[d] Kategorin ”Ej förbättrade” inkluderar svar med ”minimalt förbättrad”, ”ingen förändring”, ”minimalt försämrad”, ”mycket försämrad” och ”väldigt mycket försämrad”.
[e] Från ett CMH-test som stratifierats efter CGI-S vid starten av studien.
Obs! N = antal försökspersoner i varje behandlingsgrupp, n = antal försökspersoner som analyserats.
Trehundrafjorton (314) patienter rekryterades i en öppen säkerhetsstudie under 2 år som genomfördes med barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år med ADHD. Etthundranittioen (191) av dessa patienter fullföljde studien.
Bibehållen effekt har påvisats i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie som genomfördes med barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år (n=157) som uppfyllde kriterierna för ADHD enligt DSM-IV. Patienterna fick optimerad behandling med lisdexamfetamindimesylat i en öppen förlängningsstudie (minst 26 veckor) innan de påbörjade den sex veckor långa randomiserade utsättningsperioden. Lämpliga patienter randomiserades till att fortsätta med optimerad dos av lisdexamfetamindimesylat eller att byta till placebo. Patienterna observerades med avseende på symtomrecidiv (behandlingssvikt) under den sex veckor långa dubbelblinda fasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning (försämring) om ≥ 50 % av ADHD-RS Total Score (totalpoäng) och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-S-skalan jämfört med poängen när den dubbelblinda randomiserade utsättningsfasen påbörjades. Behandlingssvikt var signifikant lägre för försökspersonerna med lisdexamfetamindimesylat (15,8 %) jämfört med placebo (67,5 %) (p<0,001). För majoriteten av patienterna (70,3 %) som fick behandlingssvikt oavsett behandling blev ADHD-symtomen förvärrade vid eller före besöket i vecka 2 efter randomisering.
En studie av säkerhet och effekt med fast dos utfördes på förskolebarn i åldern 4 till 5 år med ADHD. Försökspersonerna randomiserades i förhållandet 5:5:5:5:6 till lisdexamfetamindimesylat (i doserna 5, 10, 20, 30 mg) eller placebo (se även avsnitt 5.2). Den dubbelblinda utvärderingsperioden var 6 veckor lång. I denna studie var de vanligaste rapporterade behandlingsrelaterade händelserna för försökspersoner som fick Elvanse minskad aptit (13,7 % av försökspersonerna), irritabilitet (9,6 % av försökspersonerna) och affektlabilitet samt hosta (vardera 4,8 % av försökspersonerna). I en 52-veckors öppen studie var den vanligaste behandlingsrelaterade händelsen minskad aptit (15,9 %) (se avsnitt 4.8).
Studier av risk för missbruk
I en humanstudie av risk för missbruk, där perorala doser som motsvarade 100 mg lisdexamfetamindimesylat och 40 mg dexamfetaminsulfat med omedelbar frisättning gavs till individer med läkemedelsmissbruk i anamnesen, gav lisdexamfetamindimesylat 100 mg subjektiva svar på en skala med ”att tycka om läkemedlet” (”Drug Liking Effects”) (primärt effektmått) som var signifikant lägre än för dexamfetamin 40 mg med omedelbar frisättning. Oral administrering av 150 mg lisdexamfetamindimesylat gav dock en ökning av de positiva subjektiva svaren på denna skala som var jämförbar med de positiva subjektiva svaren som gavs med 40 mg peroralt dexamfetamin med omedelbar frisättning och 200 mg dietylpropion.
Intravenös administrering av 50 mg lisdexamfetamindimesylat till individer med drogmissbruk i anamnesen gav positiva subjektiva svar på skalor som mätte ”att tycka om läkemedlet” (”Drug Liking”), ”eufori”, ”amfetamineffekter” och ”benzedrineffekter” som var större än med placebo men mindre än de som gavs med en motsvarande dos (20 mg) av intravenöst dexamfetamin.
Absorption
Efter peroral administrering absorberas lisdexamfetamindimesylat snabbt från magtarmkanalen hos friska vuxna och barn (6 till 12 år) med ADHD, vilket antas medieras av den höga kapaciteten hos PEPT1-transportörer.
Födointag påverkar inte AUC och Cmax för dexamfetamin hos friska vuxna efter administrering av peroral engångsdos med 70 mg lisdexamfetamindimesylat, men Tmax förlängs med cirka 1 timme (från 3,8 timmar i fastande tillstånd till 4,7 timmar efter måltid med högt fettinnehåll). Efter åtta timmars fasta var AUC-värdet för dexamfetamin efter peroral administrering av lisdexamfetamindimesylat som lösning och som intakt kapsel likvärdigt.
Distribution
Hos 18 barn (6 till 12 år) med ADHD var Tmax för dexamfetamin cirka 3,5 timmar efter oral engångsdos av lisdexamfetamindimesylat i styrkan 30 mg, 50 mg eller 70 mg administrerat efter åtta timmars fasta (över natten). Tmax för lisdexamfetamindimesylat var cirka 1 timme. Dexamfetamin uppvisar linjär farmakokinetik efter administrering av oral engångsdos av lisdexamfetamindimesylat i dosintervallet 30 mg till 70 mg hos barn i åldern 6 till 12 år.
Vikt-/dosnormaliserat AUC och Cmax för dexamfetamin var 22 % respektive 12 % lägre hos vuxna kvinnor än hos män dag sju efter dosering med 70 mg lisdexamfetamin per dag i sju dagar. Vikt-/dosnormaliserade AUC- och Cmax-värden låg på samma nivå hos flickor och pojkar efter engångsdoser om 30–70 mg.
Det sker ingen ackumulering av varken dexamfetamin vid steady state hos friska vuxna eller av lisdexamfetamindimesylat efter dosering en gång dagligen i sju på varandra följande dagar.
Metabolism
Lisdexamfetamindimesylat omvandlas till dexamfetamin och L-lysin, vilket sker genom metabolism i blodet, huvudsakligen genom den hydrolytiska aktiviteten hos röda blodkroppar. Röda blodkroppar har hög kapacitet för metabolism av lisdexamfetamin då in vitro-data visat att påtaglig hydrolys sker även vid låga nivåer av erytrocytvolymfraktion. Lisdexamfetamin metaboliseras inte av cytokrom P450-enzymer.
Amfetamin oxideras på position 4 i bensenringen för att bilda 4‑hydroxyamfetamin eller på alfa- eller beta-kol i sidokedjan för att bilda alfa‑hydroxyamfetamin eller norefedrin. Norefedrin och 4‑hydroxyamfetamin är båda aktiva substanser som var och en oxideras för att bilda 4‑hydroxynorefedrin. Alfa‑hydroxyamfetamin genomgår deaminering för att bilda fenylaceton, som slutligen bildar bensoesyra och dess glukuronid och glycinkonjugatet hippursyra. Även om de enzymer som är involverade i metabolismen av amfetamin inte är fullständigt fastställda, vet man att CYP2D6 är involverat i bildningen av 4‑hydroxyamfetamin.
Eliminering
Efter peroral administrering av en dos om 70 mg radioaktivt märkt lisdexamfetamindimesylat till sex friska försökspersoner återfanns cirka 96 % av den radioaktiva perorala dosen i urinen och enbart 0,3 % återfanns i feces under en period av 120 timmar. Av den radioaktivitet som återfanns i urinen kunde 42 % av dosen hänföras till amfetamin, 25 % till hippursyra och 2 % till intakt lisdexamfetamin. Plasmakoncentrationer av icke omvandlat lisdexamfetamin är övergående låga och blir vanligtvis icke kvantifierbara åtta timmar efter administrering. Elimineringshalveringstiden i plasma för lisdexamfetamin var i genomsnitt mindre än en timme i studier av lisdexamfetamindimesylat hos frivilliga försökspersoner. Halveringstiden för dexamfetamin är 11 timmar.
Särskilda populationer
Motsvarande farmakokinetik för dexamfetamin, som utvärderats med hjälp av clearance, finns hos barn (6 till 12 år) och ungdomar (13 till 17 år) med ADHD samt hos friska vuxna försökspersoner efter justering för kroppsvikt.
Den systemiska exponeringen för dexamfetamin är likartad för män och kvinnor som får samma dos i mg/kg.
Inga formella farmakokinetiska studier avseende ras har utförts. Det finns inga belägg för påverkan av etniskt ursprung på farmakokinetiken för dexamfetamin.
I en farmakokinetisk studie med 40 försökspersoner (åtta försökspersoner vardera i fem grupper där njurfunktionen undersöktes: normal, lindrigt nedsatt, måttligt nedsatt, kraftigt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet) minskade clearance av dexamfetamin från 0,7 l/h/kg hos försökspersoner med normal njurfunktion till 0,4 l/h/kg hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 30 ml/min).
Genomsnittlig exponering av dexamfetamin vid steady state var cirka 44 % högre hos pediatriska patienter i åldern 4 till 5 år jämfört med den pediatriska patientpopulationen i åldern 6 till 11 år som fick samma dos (30 mg/dag), baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.
I en studie med 47 försökspersoner i åldern 55 år eller äldre var clearance av dexamfetamin cirka 0,7 l/h/kg för försökspersoner 55 till 74 år och 0,55 l/h/kg för försökspersoner ≥ 75 år. Detta värde är något lägre jämfört med yngre vuxna (cirka 1 l/h/kg för försökspersoner i åldern 18 till 45 år).
Icke-kliniska studier på missbruksbenägenhet indikerar att lisdexamfetamindimesylat kan ge subjektiva effekter hos råtta och apa som liknar dem med det centralstimulerande medlet dexamfetamin, men som har fördröjd och kortvarig effekt medan belöningseffekterna, enligt vad som fastställts i självadministreringsstudier, är lägre än de med metylfenidat eller kokain.
I toxikologiska studier med upprepad dosering var de viktigaste fynden beteendeförändringar, såsom ökad aktivitet typisk för administrering av stimulantia med en associerad minskning av viktutveckling, tillväxt och födointag, som anses vara ett resultat av ett förstärkt farmakologiskt svar.
Lisdexamfetamindimesylat var inte genotoxiskt in vitro i Ames test och muslymfomtest eller in vivo i mikrokärntest med benmärg från mus. Karcinogenicitetsstudier med lisdexamfetamindimesylat har inte utförts.
Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier där d- och l‑amfetamin (enantiomerkvot 1:1) gavs under två år i fodret till möss och råttor i doser upp till 30 mg/kg/dag till möss av hankön, 19 mg/kg/dag till möss av honkön och 5 mg/kg/dag till råttor av han- och honkön.
Lisdexamfetamindimesylat hade ingen påverkan på fosterutveckling eller överlevnad när det gavs oralt till dräktiga råttor i doser upp till 40 mg/kg/dag och till kaniner i doser upp till 120 mg/kg/dag.
Akut administrering av höga doser amfetamin (d- eller d,l-) har visats orsaka långvariga neurotoxiska effekter hos gnagare, däribland irreversibel nervfiberskada. I definitiva juvenila toxicitetsstudier med lisdexamfetamindimesylat på råtta och hund sågs emellertid inga negativa förändringar i centrala nervsystemet. Dessa fynds betydelse för människa är okänd.
Amfetamin (d- till l‑enantiomerkvot 3:1) hade inga biverkningar på fertilitet eller tidig embryonal utveckling hos råtta vid doser upp till 20 mg/kg/dag.
Ett antal studier på gnagare tyder på att prenatal eller tidig postnatal exponering för amfetamin (d- eller d, l-) vid doser jämförbara med dem som används kliniskt kan leda till långsiktiga neurokemiska och beteendemässiga förändringar. Rapporterade beteendeeffekter innefattar nedsatt inlärnings- och minnesförmåga, förändringar av rörelseförmågan och förändringar i sexuell funktion. Liknande studier har inte utförts med lisdexamfetamindimesylat. I en toxicitetsstudie på juvenila råttor ingick emellertid en bedömning av fertilitet efter avslutad behandling med lisdexamfetamindimesylat i vilken inga biverkningar på fertiliteten observerades.
Farmakoterapeutisk grupp: Centralt verkande sympatomimetika, ATC-kod: N06 BA12.
Verkningsmekanism
Lisdexamfetamindimesylat är en farmakologiskt inaktiv prodrug. Efter oral administrering absorberas lisdexamfetamin snabbt från magtarmkanalen och hydrolyseras primärt av röda blodkroppar till dexamfetamin, som är läkemedlets aktiva beståndsdel.
Amfetaminer är icke-katekolamina sympatomimetiska aminer med CNS-stimulerande aktivitet. Den terapeutiska verkningsmekanismen vid ADHD är inte fullständigt fastställd. Amfetamin tros dock blockera återupptaget av noradrenalin och dopamin till presynaptiska neuron och öka frisättningen av dessa monoaminer till den synaptiska spalten. Prodrug, lisdexamfetamin, binder inte till bindningsställen som svarar för återupptaget av noradrenalin och dopamin in vitro.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av lisdexamfetamindimesylat vid behandling av ADHD har visats i fyra kontrollerade prövningar med vuxna, tre kontrollerade studier med ungdomar i åldern 13–17 år, tre kontrollerade prövningar med barn och ungdomar (6 till 17 år) och tre kontrollerade studier med barn i åldern 6 till 12 år. Patienterna i alla dessa studier uppfyllde DSM‑IV‑TR-kriterier för ADHD.
I kliniska studier som omfattade barn och vuxna när lisdexamfetamindimesylat togs en gång dagligen på morgonen kvarstod effekten i 14 timmar efter dosering hos vuxna och i 13 timmar hos barn.
Vuxen population
Effekten av lisdexamfetamindimesylat vid behandling av vuxna som uppfyllde DSM‑IV‑TR-kriterierna för ADHD har visats i fyra kontrollerade prövningar i vilka 846 patienter rekryterades.
Studie 1 var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad parallellgruppsstudie som genomfördes på vuxna (n=420). I denna 4‑veckorsstudie randomiserades patienterna till behandlingsgrupper med fast dosering och fick slutliga doser på 30, 50 eller 70 mg av lisdexamfetamindimesylat eller placebo. Alla försökspersoner som fick lisdexamfetamindimesylat initierades med 30 mg den första behandlingsveckan. Försökspersoner som tilldelades dosgrupperna med 50 och 70 mg titrerades med 20 mg per vecka tills de uppnådde sin tilldelade dos. Signifikanta förbättringar av symtomen på ADHD, baserat på prövarens skattningar på skattningsskalan ADHD-RS för vuxna, totalpoäng (ADHD Rating Scale with adult prompts total score), observerades vid studiens slut för alla doser av lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo (se tabell 1). Behandling med lisdexamfetamindimesylat minskade signifikant graden av funktionsnedsättning mätt med förbättring på skattningsskalan CGI‑I (Clinical Global Impression‑Improvement) jämfört med placebo.
Tabell 1: Förändring från starten till slutet av studien av ADHD-RS med signaler från vuxna, totalpoäng vid slutet av studien1 (komplett analysset)
1 Slutet av studien är sista behandlingsveckan efter randomisering för vilken en giltig totalpoäng för ADHD-RS-IV erhålls.
Observera: Dunnetts test användes för konstruktion av konfidensintervall och p-värden; p-värdena är justerade p-värden och ska jämföras med ett kritiskt alfa-värde på 0,05.
LS = minsta kvadrat; SD = standardavvikelse; SE = standardfel.
Studie 2 var en dubbelblind, placebokontrollerad 10-veckorsstudie som genomfördes för att utvärdera förändring av exekutiv funktion, viktiga livskvalitetsresultat och ADHD-symtom hos vuxna med ADHD och kliniskt signifikant försämring av exekutiv funktion. Studien rekryterade vuxna i åldern 18 till 55 år (n=161) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD och som bedömdes med en totalpoäng på ≥ 65 med BRIEF‑A (Behaviour Rating Inventory of Executive Function – Adult Version) GEC (Global Executive Composite) T-poäng enligt försökspersonsrapport och ≥28 poäng enligt ADHD‑RS för vuxna vid studiestart. Vid vecka 10 var den genomsnittliga försökspersonsrapporterade BRIEF‑A GEC T-poängen 68,3 för placebogruppen och 57,2 för SPD489-gruppen (lisdexamfetamin), vilket representerade förändringar i LS-medelvärde från utgångsvärdet på ‑11,1 respektive ‑22,3. Effektstorleken var 0,74 till fördel för SPD489-gruppen. Skillnaden i förändring av LS-medelvärde från utgångsvärdet till vecka 10 (-11,2) var signifikant bättre i gruppen som fick lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo (p<0,0001). Sekundära effektmått med AIM‑A (Adult ADHD Impact Module), ADHD‑RS för vuxna, CGI‑I och ADHD Index T‑poäng med CAARS‑O:S (Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version) var alla signifikant bättre i gruppen som fick lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo.
Studie 3 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med cross over design. Denna studie av lisdexamfetamindimesylat utformades för att simulera en arbetsplatsmiljö och rekryterade 142 vuxna. Efter en 4 veckors öppen, dosoptimeringsfas med lisdexamfetamindimesylat (30, 50 eller 70 mg/dag på morgonen) randomiserades försökspersonerna till en av två behandlingssekvenser: 1) lisdexamfetamindimesylat (optimeringsdos) följt av placebo, vardera i en vecka, eller 2) placebo följt av lisdexamfetamindimesylat, vardera i en vecka. Effektutvärderingar skedde i slutet av varje vecka med PERMP (Permanent Product Measure of Performance). PERMP är ett färdighetsjusterat matematiktest som mäter uppmärksamhet vid ADHD. Behandling med lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo resulterade i en statistiskt signifikant förbättring i uppmärksamhet vid alla tidpunkter efter dosering mätt som genomsnittliga totalpoäng med PERMP under loppet av en utvärderingsdag, liksom vid varje tidpunkt som mättes. Utvärderingarna med PERMP gjordes före dosering (-0,5 timmar) och 2, 4, 8, 10, 12 och 14 timmar efter dosering.
Studie 4 undersökte upprätthållande av effekt. Denna studie var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie som genomfördes på vuxna i åldern 18 till 55 år (n=123) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD. Vid inträdet i studien måste försökspersonerna ha fått dokumenterad behandling med lisdexamfetamindimesylat i minst 6 månader och måste visa behandlingssvar definierat som CGI-S ≤ 3 och totalpoäng på < 22 med ADHD-RS för vuxna. Totalpoäng med ADHD‑RS för vuxna är ett mått på kärnsymtomen vid ADHD. Försökspersoner som upprätthöll behandlingssvar vid vecka 3 i den öppna behandlingsfasen (n=116) var kvalificerade till att börja i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen och fick sin inträdesdos av lisdexamfetamindimesylat (n=56) eller placebo (n=60). Upprätthållande av effekt hos försökspersoner som behandlades med lisdexamfetamindimesylat visades genom signifikant lägre andel behandlingssvikt (< 9 %) jämfört med försökspersoner som fick placebo (75 %) i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning (försämring) med ≥ 50 % av ADHD-RS för vuxna, totalpoäng och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI‑S‑skalan jämfört med poängen när den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen påbörjades.
Pediatrisk population
Effekterna av lisdexamfetamindimesylat vid behandling av pediatriska patienter med ADHD har visats i tre kontrollerade prövningar med barn i åldern 6 till 12 år, tre kontrollerade studier på ungdomar i åldern 13 till 17 år och tre kontrollerade studier på barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år.
I studien SPD489-325 utvärderades 336 barn i åldern 6 till 17 år i en randomiserad, dubbelblind, dosoptimerad, placebokontrollerad 7-veckorsstudie med en aktiv referensarm. Den primära effektutvärderingen var ADHD-RS-IV Total Score (totalpoäng). Lisdexamfetamindimesylat visade signifikant större effekt än placebo. Skillnaden vid slutet av studien i reduktion av minstakvadratmedelvärden från baslinjen i ADHD-RS-IV Total Score (totalpoäng) var 18,6 (p<0,001). Vid varje besök under pågående behandling och i slutet av studien var procentandelen för de patienter som uppfyllde de fördefinierade svarskriterierna (en minskning om ≥30 % från baslinjen på ADHD-RS-IV Total Score och ett CGI-I-värde [Clinical Global Impression-Improvement] på 1 eller 2) signifikant högre för lisdexamfetamindimesylat jämfört med placebo (p<0,001). Dessutom översteg medelvärdena för ADHD-symtom efter avbrytande av behandlingen inte baslinjevärdena före behandling, vilket tyder på att det inte förekom någon reboundeffekt. Utöver en minskning av symtomen, gav lisdexamfetamindimesylat även signifikant förbättrade funktionella resultat. I denna studie visade 75,0 % av de försökspersoner som fick lisdexamfetamindimesylat ”förbättring” (definierad som ”väldigt mycket förbättrad” eller ”mycket förbättrad”) på skattningsskalan CGI-I jämfört med 14,2 % med placebo (p<0,001).
Liknande resultat för ADHD‑RS Total Score (totalpoäng) och CGI‑I sågs i två placebokontrollerade studier: en med barn (n=297) och den andra med ungdomar (n=314), båda genomförda i USA.
En dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad dosoptimeringsstudie utfördes med barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år (n=267) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD och som också visade otillräckligt svar på behandling med metylfenidat. I denna 9-veckorsstudie hade patienter som behandlades med lisdexamfetamindimesylat en kortare tid fram till det första svaret på behandlingen jämfört med patienter som fick atomoxetin (median 13,0 respektive 21,0 dagar, p=0,003), där svar definierades som att patienten hade en CGI-I-poäng på 1 (mycket stor förbättring) eller 2 (stor förbättring) vid något av besöken för dubbelblind behandling.
Två dubbelblinda, aktivt kontrollerade parallellgruppsstudier (OROS-MPH) har utförts med ungdomar i åldrarna 13 till 17 år med ADHD. Båda studierna inkluderade även en referensgrupp som fick placebo. Den 8 veckor långa dosoptimeringsstudien (SPD489-405) hade en dosoptimeringsperiod på 5 veckor och en period med underhållsdos på 3 veckor. Under dosoptimeringsperioden titrerades försökspersonerna en gång i veckan, baserat på behandlingsrelaterade händelser och klinisk respons, till en optimal dos på 30, 50 eller 70 mg/dag (för försökspersoner i SPD489) eller 18, 36, 54 eller 72 mg/dag (för försökspersoner i OROS-MPH) vilken bibehölls under en 3-veckorsperiod med undershållsdos. Genomsnittliga doser vid studiens slut var 57,9 mg och 55,8 mg i SPD489 respektive OROS-MPH. I denna studie var varken SPD489 eller OROS-MPH statistiskt överlägset det andra läkemedlet vid vecka 8. Den 6 veckor långa studien med fast dos (SPD489-406) hade en forcerad dostitreringsperiod på 4 veckor och en period med undershållsdos på 2 veckor. Vid de högsta doserna i SPD489 (70 mg) och OROS-MPH (72 mg) visades behandling med SPD489 vara överlägsen OROS-MPH mätt efter både primär effektanalys (förändring från baslinjen vid vecka 6 på skalan ADHD-RS Total score [totalpoäng]) och huvudsaklig sekundär effektanalys (på CGI-I-skalan vid det sista studiebesöket) (se tabell 2).
Tabell 2: Förändring från starten av studien på ADHD-RS-IV Total score (totalpoäng) och effektmått på CGI-I (komplett analysset)
[a] Från en mixed effects model for repeated measures (MMRM) som inkluderar faktorer behandlingsgrupp, nominellt besök och interaktion mellan behandlingsgrupp och besök, samt kovariat ADHD-RS-IV Totalpoäng vid starten av studien och en justering för dess interaktion med besök. Modellen baseras på en REML-metod för uppskattning, där en ostrukturerad kovarianstyp används.
[b] Effektstorleken är skillnaden i LS-medelvärde dividerat med den uppskattade standardavvikelsen från den ostrukturerade kovariansmatrisen.
[c] Kategorin ”Förbättrade” inkluderar svar med ”väldigt mycket förbättrad” och ”mycket förbättrad”.
[d] Kategorin ”Ej förbättrade” inkluderar svar med ”minimalt förbättrad”, ”ingen förändring”, ”minimalt försämrad”, ”mycket försämrad” och ”väldigt mycket försämrad”.
[e] Från ett CMH-test som stratifierats efter CGI-S vid starten av studien.
Obs! N = antal försökspersoner i varje behandlingsgrupp, n = antal försökspersoner som analyserats.
Trehundrafjorton (314) patienter rekryterades i en öppen säkerhetsstudie under 2 år som genomfördes med barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år med ADHD. Etthundranittioen (191) av dessa patienter fullföljde studien.
Bibehållen effekt har påvisats i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie som genomfördes med barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år (n=157) som uppfyllde kriterierna för ADHD enligt DSM-IV. Patienterna fick optimerad behandling med lisdexamfetamindimesylat i en öppen förlängningsstudie (minst 26 veckor) innan de påbörjade den sex veckor långa randomiserade utsättningsperioden. Lämpliga patienter randomiserades till att fortsätta med optimerad dos av lisdexamfetamindimesylat eller att byta till placebo. Patienterna observerades med avseende på symtomrecidiv (behandlingssvikt) under den sex veckor långa dubbelblinda fasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning (försämring) om ≥ 50 % av ADHD-RS Total Score (totalpoäng) och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-S-skalan jämfört med poängen när den dubbelblinda randomiserade utsättningsfasen påbörjades. Behandlingssvikt var signifikant lägre för försökspersonerna med lisdexamfetamindimesylat (15,8 %) jämfört med placebo (67,5 %) (p<0,001). För majoriteten av patienterna (70,3 %) som fick behandlingssvikt oavsett behandling blev ADHD-symtomen förvärrade vid eller före besöket i vecka 2 efter randomisering.
En studie av säkerhet och effekt med fast dos utfördes på förskolebarn i åldern 4 till 5 år med ADHD. Försökspersonerna randomiserades i förhållandet 5:5:5:5:6 till lisdexamfetamindimesylat (i doserna 5, 10, 20, 30 mg) eller placebo (se även avsnitt 5.2). Den dubbelblinda utvärderingsperioden var 6 veckor lång. I denna studie var de vanligaste rapporterade behandlingsrelaterade händelserna för försökspersoner som fick Elvanse minskad aptit (13,7 % av försökspersonerna), irritabilitet (9,6 % av försökspersonerna) och affektlabilitet samt hosta (vardera 4,8 % av försökspersonerna). I en 52-veckors öppen studie var den vanligaste behandlingsrelaterade händelsen minskad aptit (15,9 %) (se avsnitt 4.8).
Studier av risk för missbruk
I en humanstudie av risk för missbruk, där perorala doser som motsvarade 100 mg lisdexamfetamindimesylat och 40 mg dexamfetaminsulfat med omedelbar frisättning gavs till individer med läkemedelsmissbruk i anamnesen, gav lisdexamfetamindimesylat 100 mg subjektiva svar på en skala med ”att tycka om läkemedlet” (”Drug Liking Effects”) (primärt effektmått) som var signifikant lägre än för dexamfetamin 40 mg med omedelbar frisättning. Oral administrering av 150 mg lisdexamfetamindimesylat gav dock en ökning av de positiva subjektiva svaren på denna skala som var jämförbar med de positiva subjektiva svaren som gavs med 40 mg peroralt dexamfetamin med omedelbar frisättning och 200 mg dietylpropion.
Intravenös administrering av 50 mg lisdexamfetamindimesylat till individer med drogmissbruk i anamnesen gav positiva subjektiva svar på skalor som mätte ”att tycka om läkemedlet” (”Drug Liking”), ”eufori”, ”amfetamineffekter” och ”benzedrineffekter” som var större än med placebo men mindre än de som gavs med en motsvarande dos (20 mg) av intravenöst dexamfetamin.
Absorption
Efter peroral administrering absorberas lisdexamfetamindimesylat snabbt från magtarmkanalen hos friska vuxna och barn (6 till 12 år) med ADHD, vilket antas medieras av den höga kapaciteten hos PEPT1-transportörer.
Födointag påverkar inte AUC och Cmax för dexamfetamin hos friska vuxna efter administrering av peroral engångsdos med 70 mg lisdexamfetamindimesylat, men Tmax förlängs med cirka 1 timme (från 3,8 timmar i fastande tillstånd till 4,7 timmar efter måltid med högt fettinnehåll). Efter åtta timmars fasta var AUC-värdet för dexamfetamin efter peroral administrering av lisdexamfetamindimesylat som lösning och som intakt kapsel likvärdigt.
Distribution
Hos 18 barn (6 till 12 år) med ADHD var Tmax för dexamfetamin cirka 3,5 timmar efter oral engångsdos av lisdexamfetamindimesylat i styrkan 30 mg, 50 mg eller 70 mg administrerat efter åtta timmars fasta (över natten). Tmax för lisdexamfetamindimesylat var cirka 1 timme. Dexamfetamin uppvisar linjär farmakokinetik efter administrering av oral engångsdos av lisdexamfetamindimesylat i dosintervallet 30 mg till 70 mg hos barn i åldern 6 till 12 år.
Vikt-/dosnormaliserat AUC och Cmax för dexamfetamin var 22 % respektive 12 % lägre hos vuxna kvinnor än hos män dag sju efter dosering med 70 mg lisdexamfetamin per dag i sju dagar. Vikt-/dosnormaliserade AUC- och Cmax-värden låg på samma nivå hos flickor och pojkar efter engångsdoser om 30–70 mg.
Det sker ingen ackumulering av varken dexamfetamin vid steady state hos friska vuxna eller av lisdexamfetamindimesylat efter dosering en gång dagligen i sju på varandra följande dagar.
Metabolism
Lisdexamfetamindimesylat omvandlas till dexamfetamin och L-lysin, vilket sker genom metabolism i blodet, huvudsakligen genom den hydrolytiska aktiviteten hos röda blodkroppar. Röda blodkroppar har hög kapacitet för metabolism av lisdexamfetamin då in vitro-data visat att påtaglig hydrolys sker även vid låga nivåer av erytrocytvolymfraktion. Lisdexamfetamin metaboliseras inte av cytokrom P450-enzymer.
Amfetamin oxideras på position 4 i bensenringen för att bilda 4‑hydroxyamfetamin eller på alfa- eller beta-kol i sidokedjan för att bilda alfa‑hydroxyamfetamin eller norefedrin. Norefedrin och 4‑hydroxyamfetamin är båda aktiva substanser som var och en oxideras för att bilda 4‑hydroxynorefedrin. Alfa‑hydroxyamfetamin genomgår deaminering för att bilda fenylaceton, som slutligen bildar bensoesyra och dess glukuronid och glycinkonjugatet hippursyra. Även om de enzymer som är involverade i metabolismen av amfetamin inte är fullständigt fastställda, vet man att CYP2D6 är involverat i bildningen av 4‑hydroxyamfetamin.
Eliminering
Efter peroral administrering av en dos om 70 mg radioaktivt märkt lisdexamfetamindimesylat till sex friska försökspersoner återfanns cirka 96 % av den radioaktiva perorala dosen i urinen och enbart 0,3 % återfanns i feces under en period av 120 timmar. Av den radioaktivitet som återfanns i urinen kunde 42 % av dosen hänföras till amfetamin, 25 % till hippursyra och 2 % till intakt lisdexamfetamin. Plasmakoncentrationer av icke omvandlat lisdexamfetamin är övergående låga och blir vanligtvis icke kvantifierbara åtta timmar efter administrering. Elimineringshalveringstiden i plasma för lisdexamfetamin var i genomsnitt mindre än en timme i studier av lisdexamfetamindimesylat hos frivilliga försökspersoner. Halveringstiden för dexamfetamin är 11 timmar.
Särskilda populationer
Motsvarande farmakokinetik för dexamfetamin, som utvärderats med hjälp av clearance, finns hos barn (6 till 12 år) och ungdomar (13 till 17 år) med ADHD samt hos friska vuxna försökspersoner efter justering för kroppsvikt.
Den systemiska exponeringen för dexamfetamin är likartad för män och kvinnor som får samma dos i mg/kg.
Inga formella farmakokinetiska studier avseende ras har utförts. Det finns inga belägg för påverkan av etniskt ursprung på farmakokinetiken för dexamfetamin.
I en farmakokinetisk studie med 40 försökspersoner (åtta försökspersoner vardera i fem grupper där njurfunktionen undersöktes: normal, lindrigt nedsatt, måttligt nedsatt, kraftigt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet) minskade clearance av dexamfetamin från 0,7 l/h/kg hos försökspersoner med normal njurfunktion till 0,4 l/h/kg hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m2 eller CrCl < 30 ml/min).
Genomsnittlig exponering av dexamfetamin vid steady state var cirka 44 % högre hos pediatriska patienter i åldern 4 till 5 år jämfört med den pediatriska patientpopulationen i åldern 6 till 11 år som fick samma dos (30 mg/dag), baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.
I en studie med 47 försökspersoner i åldern 55 år eller äldre var clearance av dexamfetamin cirka 0,7 l/h/kg för försökspersoner 55 till 74 år och 0,55 l/h/kg för försökspersoner ≥ 75 år. Detta värde är något lägre jämfört med yngre vuxna (cirka 1 l/h/kg för försökspersoner i åldern 18 till 45 år).
Icke-kliniska studier på missbruksbenägenhet indikerar att lisdexamfetamindimesylat kan ge subjektiva effekter hos råtta och apa som liknar dem med det centralstimulerande medlet dexamfetamin, men som har fördröjd och kortvarig effekt medan belöningseffekterna, enligt vad som fastställts i självadministreringsstudier, är lägre än de med metylfenidat eller kokain.
I toxikologiska studier med upprepad dosering var de viktigaste fynden beteendeförändringar, såsom ökad aktivitet typisk för administrering av stimulantia med en associerad minskning av viktutveckling, tillväxt och födointag, som anses vara ett resultat av ett förstärkt farmakologiskt svar.
Lisdexamfetamindimesylat var inte genotoxiskt in vitro i Ames test och muslymfomtest eller in vivo i mikrokärntest med benmärg från mus. Karcinogenicitetsstudier med lisdexamfetamindimesylat har inte utförts.
Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier där d- och l‑amfetamin (enantiomerkvot 1:1) gavs under två år i fodret till möss och råttor i doser upp till 30 mg/kg/dag till möss av hankön, 19 mg/kg/dag till möss av honkön och 5 mg/kg/dag till råttor av han- och honkön.
Lisdexamfetamindimesylat hade ingen påverkan på fosterutveckling eller överlevnad när det gavs oralt till dräktiga råttor i doser upp till 40 mg/kg/dag och till kaniner i doser upp till 120 mg/kg/dag.
Akut administrering av höga doser amfetamin (d- eller d,l-) har visats orsaka långvariga neurotoxiska effekter hos gnagare, däribland irreversibel nervfiberskada. I definitiva juvenila toxicitetsstudier med lisdexamfetamindimesylat på råtta och hund sågs emellertid inga negativa förändringar i centrala nervsystemet. Dessa fynds betydelse för människa är okänd.
Amfetamin (d- till l‑enantiomerkvot 3:1) hade inga biverkningar på fertilitet eller tidig embryonal utveckling hos råtta vid doser upp till 20 mg/kg/dag.
Ett antal studier på gnagare tyder på att prenatal eller tidig postnatal exponering för amfetamin (d- eller d, l-) vid doser jämförbara med dem som används kliniskt kan leda till långsiktiga neurokemiska och beteendemässiga förändringar. Rapporterade beteendeeffekter innefattar nedsatt inlärnings- och minnesförmåga, förändringar av rörelseförmågan och förändringar i sexuell funktion. Liknande studier har inte utförts med lisdexamfetamindimesylat. I en toxicitetsstudie på juvenila råttor ingick emellertid en bedömning av fertilitet efter avslutad behandling med lisdexamfetamindimesylat i vilken inga biverkningar på fertiliteten observerades.
70 mg: titandioxid (E171), briljantblått FCF (E133) och erytrosin (E127)
Tryckfärg
Shellack
Kaliumhydroxid
Svart järnoxid E172
Propylenglykol
Ej relevant.
3 år
Förvaras vid högst 25 °C.
Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) och barnskyddande polypropenlock med inre folieförslutning.
Förpackningsstorlekar: 28 eller 30.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Kapselinnehåll
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Kapselhölje
Gelatin
20 mg: titandioxid (E171) och gul järnoxid (E172)
30 mg: titandioxid (E171) och erytrosin (E127)
40 mg: titandioxid (E171), briljantblått FCF (E133), svart järnoxid (E172) och gul järnoxid (E172)
50 mg: titandioxid (E171) och briljantblått FCF (E133)
60 mg: titandioxid (E171) och briljantblått FCF (E133)
70 mg: titandioxid (E171), briljantblått FCF (E133) och erytrosin (E127)
Tryckfärg
Shellack
Kaliumhydroxid
Svart järnoxid E172
Propylenglykol
Ej relevant.
3 år
Förvaras vid högst 25 °C.
Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) och barnskyddande polypropenlock med inre folieförslutning.
Förpackningsstorlekar: 28 eller 30.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
