Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Teglutik 5 mg/ml oral suspension
1 ml oral suspension innehåller 5 mg riluzol
Hjälpämne med känd effekt:
1 ml oral suspension innehåller 400 mg sorbitol (E420) (motsvarande 571,43 mg flytande sorbitol (70 %w/w)).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Oral suspension.
Suspensionen är något brun, ogenomskinlig, och homogen efter att den omskakats för hand.
Italfarmaco S.A.
San Rafael 3
28108 Alcobendas (Madrid)
Spanien
61887
Första godkännandet: 2021-07-22
Förnyat godkännande: 2022-07-05
2023-04-19
Det rekommenderas att 10 ml suspension tas två gånger per dag (10 ml motsvarar 50 mg riluzol).
Speciella patientgrupper
Pediatrisk population:
Teglutik rekommenderas inte för användning hos pediatrisk population beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt av riluzol vid neurodegenerativa sjukdomar hos barn eller ungdomar.
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Teglutik rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion, då studier med upprepad dosering på denna patientgrupp ej har utförts (se avsnitt 4.4).
Äldre personer:
Baserat på farmakokinetiska data föreligger inga speciella rekommendationer för användning av Teglutik till denna patientgrupp.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Se avsnitt 4.3, avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2.
Administreringssätt
Suspensionen kan ges oralt. Alternativt är den också lämplig för administrering via enteral sond.
Suspensionen behöver inte spädas med vatten.
Suspensionen administreras med en graderad doseringsspruta.
Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Leversjukdom eller utgångsvärden för transaminaser högre än 3 gånger den övre normalvärdesgränsen.
Patienter som är gravida eller som ammar.
Nedsatt leverfunktion
Riluzol skall förskrivas med försiktighet till patienter med en anamnes på onormal leverfunktion och till patienter med lätt förhöjda serumtransaminaser (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT upp till 3 gånger den övre normalvärdesgränsen), bilirubin- och/eller gamma-glutamyltransferas-(GGT)-nivåer i serum.
Förhöjda värden av flera leverfunktionstester (särskilt förhöjt bilirubin) utesluter användandet av riluzol (se avsnitt 4.8).
Då risk för hepatit föreligger bör transaminaser, inkluderande ALAT, kontrolleras före och under behandling med riluzol. ALAT skall bestämmas varje månad under de första 3 månaderna av behandlingen, därefter var 3:e månad under resten av det första året och därefter periodiskt. Hos patienter som utvecklar förhöjda ALAT-nivåer skall bestämningar göras oftare.
Riluzolbehandlingen skall avbrytas om ALAT-nivåerna ökar till 5 gånger över den övre normalvärdesgränsen. Det finns ingen erfarenhet av dosreduktion eller återinsättande hos patienter som har utvecklat ALAT-stegring till 5 gånger den övre normalvärdesgränsen. Återinsättning av riluzol till dessa patienter kan inte rekommenderas.
Neutropeni
Patienter skall uppmanas att rapportera varje febersjukdom till sin läkare. Vid rapport om febersjukdom skall läkaren kontrollera antalet vita blodkroppar och vid neutropeni skall riluzol- behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.8).
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats hos patienter som behandlats med riluzol, varav några fall var allvarliga (se avsnitt 4.8). Om respiratoriska symtom såsom torrhosta och/eller dyspné skulle uppstå ska lungröntgen utföras och i de fall fynden tyder på en interstitiell lungsjukdom (t.ex. bilaterala diffusa grumlingar på lungorna) ska riluzol omedelbart utsättas. Hos flertalet av de rapporterade fallen försvann symtomen efter utsättning av läkemedlet och symtomatisk behandling.
Nedsatt njurfunktion
Studier med upprepad dosering har ej utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Detta läkemedel innehåller 4000 mg sorbitol (E420) i 10 ml oral suspension.
Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol och födointag av sorbitol ska beaktas.
Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 10 ml oral suspension, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera riluzols eventuella interaktion med andra läkemedel.
In vitro studier, där humana levermikrosompreparationer använts, tyder på att CYP 1A2 är det huvudsakliga isoenzym som är involverat i den initiala oxidativa metabolismen av riluzol. Hämmare av CYP 1A2 (t ex koffein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, teofyllin, amitriptylin och kinoloner) skulle kunna minska eliminationshastigheten av riluzol, medan inducerare av CYP 1A2 (t ex cigarettrök, tjärkolsgrillad mat, rifampicin och omeprazol) skulle kunna öka eliminationshastigheten av riluzol.
Graviditet
Teglutik är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3 och avsnitt 5.3). Klinisk erfarenhet av riluzol hos gravida kvinnor saknas.
Amning
Teglutik är kontraindicerat hos kvinnor som ammar (se avsnitt 4.3 och avsnitt 5.3). Det är inte känt om riluzol utsöndras i human modersmjölk.
Fertilitet
Fertilitetsstudier på råtta har visat en lätt försämrad reproduktion och fertilitet vid doser på 15 mg/kg/dag (vilket är högre än den terapeutiska dosen), troligen beroende på sedering och letargi.
Patienter skall varnas för risken för yrsel eller svindel och skall avrådas från bilkörning eller användande av andra fordon och maskiner om dessa symtom uppträder.
Inga studier på effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I kliniska studier, fas III utförda på ALS-patienter, som behandlats med riluzol, var de vanligast rapporterade biverkningarna asteni, illamående och abnorma levervärden.
Sammanfattning av biverkningarna i tabellform
Biverkningarna som har rangordnats under rubriker efter frekvens anges nedan enligt följande mönster: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av vissa utvalda biverkningar
Lever och gallvägar
Förhöjda alaninaminotransferasnivåer uppträdde vanligen inom 3 månader efter behandlingens start med riluzol; de var vanligen övergående och nivåerna återgick till under 2 gånger den övre normalvärdesgränsen efter 2-6 månader medan behandlingen fortsatte. Dessa förhöjningar kan associeras med ikterus. Hos patienter (n=20) i kliniska studier med förhöjda ALAT-nivåer som var mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen, avbröts behandlingen och nivåerna återgick i de flesta fall till under 2 gånger den övre normalvärdesgränsen inom 2 till 4 månader (se avsnitt 4.4).
Studiedata tyder på att asiatiska patienter kan vara känsligare för abnorma leverfunktionsvärden – 3,2% (194/5995) för asiatiska patienter och 1,8% (100/5641) för kaukasiska patienter.
Riluzol oral suspension
Total exponering för riluzol oral suspension och riluzol tabletter var bioekvivalent, medan genomsnittlig Cmax (den högsta uppnådda riluzolkoncentrationen i blod efter intag) för den orala suspensionen var cirka 20 % högre än genomsnittlig Cmax för riluzoltabletterna (se avsnitt 5.2).
Det kan finnas en en något ökad risk för biverkningar (t.ex. yrsel, diarré, asteni, och förhöjda ALAT-värden) med den orala suspensionen.
Neurologiska och psykiatriska symtom, akut toxisk encefalopati med stupor, koma och methemoglobinemi har observerats i enstaka fall. Vid fall av överdosering ges symtomatisk och understödjande behandling.
Teglutik är indicerat för att förlänga livet eller tiden till dess att mekanisk ventilation blir nödvändig hos patienter med amyotrofisk lateralskleros (ALS).
Kliniska studier har visat att riluzol förlänger överlevnaden för patienter med ALS (se avsnitt 5.1). Begreppet överlevnad definierades som patienter som var levande och ej intuberade för mekanisk ventilation och utan trakeotomi.
Det finns inga belägg för att Teglutik har terapeutisk effekt på motoriska funktioner, lungfunktion, fascikulationer, muskelstyrka och motoriska symptom. Teglutik har inte visats vara effektivt i sena stadier av ALS.
Effekt och säkerhet av Teglutik har endast studerats vid ALS. Riluzol skall därför inte användas till patienter med någon annan typ av motorneuronsjukdom.
Behandling med Teglutik bör endast initieras av specialistläkare med erfarenhet av behandling av motorneuronsjukdomar.
Dosering
Den rekommenderade dygnsdosen till vuxna och äldre är 100 mg (50 mg var 12:e timme). Ingen ytterligare behandlingsvinst kan förväntas med högre dygnsdoser.
Det rekommenderas att 10 ml suspension tas två gånger per dag (10 ml motsvarar 50 mg riluzol).
Speciella patientgrupper
Pediatrisk population:
Teglutik rekommenderas inte för användning hos pediatrisk population beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt av riluzol vid neurodegenerativa sjukdomar hos barn eller ungdomar.
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Teglutik rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion, då studier med upprepad dosering på denna patientgrupp ej har utförts (se avsnitt 4.4).
Äldre personer:
Baserat på farmakokinetiska data föreligger inga speciella rekommendationer för användning av Teglutik till denna patientgrupp.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Se avsnitt 4.3, avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2.
Administreringssätt
Suspensionen kan ges oralt. Alternativt är den också lämplig för administrering via enteral sond.
Suspensionen behöver inte spädas med vatten.
Suspensionen administreras med en graderad doseringsspruta.
Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Leversjukdom eller utgångsvärden för transaminaser högre än 3 gånger den övre normalvärdesgränsen.
Patienter som är gravida eller som ammar.
Nedsatt leverfunktion
Riluzol skall förskrivas med försiktighet till patienter med en anamnes på onormal leverfunktion och till patienter med lätt förhöjda serumtransaminaser (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT upp till 3 gånger den övre normalvärdesgränsen), bilirubin- och/eller gamma-glutamyltransferas-(GGT)-nivåer i serum.
Förhöjda värden av flera leverfunktionstester (särskilt förhöjt bilirubin) utesluter användandet av riluzol (se avsnitt 4.8).
Då risk för hepatit föreligger bör transaminaser, inkluderande ALAT, kontrolleras före och under behandling med riluzol. ALAT skall bestämmas varje månad under de första 3 månaderna av behandlingen, därefter var 3:e månad under resten av det första året och därefter periodiskt. Hos patienter som utvecklar förhöjda ALAT-nivåer skall bestämningar göras oftare.
Riluzolbehandlingen skall avbrytas om ALAT-nivåerna ökar till 5 gånger över den övre normalvärdesgränsen. Det finns ingen erfarenhet av dosreduktion eller återinsättande hos patienter som har utvecklat ALAT-stegring till 5 gånger den övre normalvärdesgränsen. Återinsättning av riluzol till dessa patienter kan inte rekommenderas.
Neutropeni
Patienter skall uppmanas att rapportera varje febersjukdom till sin läkare. Vid rapport om febersjukdom skall läkaren kontrollera antalet vita blodkroppar och vid neutropeni skall riluzol- behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.8).
Interstitiell lungsjukdom
Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats hos patienter som behandlats med riluzol, varav några fall var allvarliga (se avsnitt 4.8). Om respiratoriska symtom såsom torrhosta och/eller dyspné skulle uppstå ska lungröntgen utföras och i de fall fynden tyder på en interstitiell lungsjukdom (t.ex. bilaterala diffusa grumlingar på lungorna) ska riluzol omedelbart utsättas. Hos flertalet av de rapporterade fallen försvann symtomen efter utsättning av läkemedlet och symtomatisk behandling.
Nedsatt njurfunktion
Studier med upprepad dosering har ej utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Detta läkemedel innehåller 4000 mg sorbitol (E420) i 10 ml oral suspension.
Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol och födointag av sorbitol ska beaktas.
Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.
Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 10 ml oral suspension, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Inga kliniska studier har genomförts för att utvärdera riluzols eventuella interaktion med andra läkemedel.
In vitro studier, där humana levermikrosompreparationer använts, tyder på att CYP 1A2 är det huvudsakliga isoenzym som är involverat i den initiala oxidativa metabolismen av riluzol. Hämmare av CYP 1A2 (t ex koffein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, teofyllin, amitriptylin och kinoloner) skulle kunna minska eliminationshastigheten av riluzol, medan inducerare av CYP 1A2 (t ex cigarettrök, tjärkolsgrillad mat, rifampicin och omeprazol) skulle kunna öka eliminationshastigheten av riluzol.
Graviditet
Teglutik är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3 och avsnitt 5.3). Klinisk erfarenhet av riluzol hos gravida kvinnor saknas.
Amning
Teglutik är kontraindicerat hos kvinnor som ammar (se avsnitt 4.3 och avsnitt 5.3). Det är inte känt om riluzol utsöndras i human modersmjölk.
Fertilitet
Fertilitetsstudier på råtta har visat en lätt försämrad reproduktion och fertilitet vid doser på 15 mg/kg/dag (vilket är högre än den terapeutiska dosen), troligen beroende på sedering och letargi.
Patienter skall varnas för risken för yrsel eller svindel och skall avrådas från bilkörning eller användande av andra fordon och maskiner om dessa symtom uppträder.
Inga studier på effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I kliniska studier, fas III utförda på ALS-patienter, som behandlats med riluzol, var de vanligast rapporterade biverkningarna asteni, illamående och abnorma levervärden.
Sammanfattning av biverkningarna i tabellform
Biverkningarna som har rangordnats under rubriker efter frekvens anges nedan enligt följande mönster: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av vissa utvalda biverkningar
Lever och gallvägar
Förhöjda alaninaminotransferasnivåer uppträdde vanligen inom 3 månader efter behandlingens start med riluzol; de var vanligen övergående och nivåerna återgick till under 2 gånger den övre normalvärdesgränsen efter 2-6 månader medan behandlingen fortsatte. Dessa förhöjningar kan associeras med ikterus. Hos patienter (n=20) i kliniska studier med förhöjda ALAT-nivåer som var mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen, avbröts behandlingen och nivåerna återgick i de flesta fall till under 2 gånger den övre normalvärdesgränsen inom 2 till 4 månader (se avsnitt 4.4).
Studiedata tyder på att asiatiska patienter kan vara känsligare för abnorma leverfunktionsvärden – 3,2% (194/5995) för asiatiska patienter och 1,8% (100/5641) för kaukasiska patienter.
Riluzol oral suspension
Total exponering för riluzol oral suspension och riluzol tabletter var bioekvivalent, medan genomsnittlig Cmax (den högsta uppnådda riluzolkoncentrationen i blod efter intag) för den orala suspensionen var cirka 20 % högre än genomsnittlig Cmax för riluzoltabletterna (se avsnitt 5.2).
Det kan finnas en en något ökad risk för biverkningar (t.ex. yrsel, diarré, asteni, och förhöjda ALAT-värden) med den orala suspensionen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Neurologiska och psykiatriska symtom, akut toxisk encefalopati med stupor, koma och methemoglobinemi har observerats i enstaka fall. Vid fall av överdosering ges symtomatisk och understödjande behandling.
100 mg/dag. Medianöverlevnaden närmade sig 16,5 månader för riluzol 100 mg/dag jämfört med 13,5 månader för placebo.
I en parallellgruppsstudie, som designats för att utvärdera effekt och säkerhet av riluzol hos patienter i ett sent stadium av sjukdomen, sågs ingen signifikant skillnad mellan riluzol och placebo med avseende på överlevnadstid och motoriska funktioner. I denna studie hade majoriteten av patienterna en vitalkapacitetkvot på mindre än 60 %.
I en dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie, med syfte att utvärdera effekt och säkerhet av riluzol hos japanska patienter, randomiserades 204 patienter till riluzol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen) eller placebo. Patienterna följdes upp i 18 månader. I denna studie bedömdes effekten utifrån oförmåga att gå själv, förlust av funktion i övre extremiteter, trakeostomi, behov av konstgjord ventilation, matning med magsond, eller död. Ingen signifikant skillnad mot placebo sågs vad gäller överlevnad utan trakeostomi för patienter behandlade med riluzol jämfört med placebo. Studiens power att upptäcka skillnader mellan behandlingsgrupperna var emellertid låg. En meta-analys inkluderande denna studie samt de studier som beskrivits ovan visade en mindre markant effekt på överlevnad för riluzol jämfört med placebo även om skillnaderna förblev statistiskt signifikanta.
Riluzols farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos friska manliga försökspersoner efter peroral administrering av 25–300 mg som endos och efter upprepad peroral administrering av 25–100 mg 2 gånger dagligen. Plasmanivåerna ökar linjärt med dosen. Den farmakokinetiska profilen är ej dosberoende.
Vid upprepad dosering (10 dagars behandling med 50 mg riluzol 2 gånger dagligen) ackumuleras oförändrat riluzol i plasma med en faktor 2 och steady-state nås på mindre än 5 dagar.
Absorption
Riluzol absorberas snabbt efter peroral administrering och den maximala plasmakoncentrationen nås inom 60-90 minuter (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml ). Ca 90 % av dosen absorberas och den absoluta biotillgängligheten är 60 % ± 18 %.
Absorptionshastighet och grad av absorption reduceras när riluzol administreras tillsammans med måltider med högt fettinnehåll (minskning av Cmax med 44 % och minskning av AUC med 17 %).
I en bioekvivalensstudie var riluzol 50 mg tabletter och riluzol 5 mg/ml oral suspension ekvivalenta avseende total exponering. (Kvot: 106,84 %; 90 % CI: 96,98–117,71 %). Riluzol absorberas snabbare efter administrering av oral suspension (Tmax cirka 30 minuter) med Cmax cirka 20 % högre än efter administrering av riluzol tabletter. (Kvot: 122,32 %; 90 % CI: 103,28–144,88 %) (se avsnitt 4.8).
Distribution
Riluzol distribueras i hög grad ut i hela kroppen och har visats passera blod-hjärn-barriären. Distributionsvolymen av riluzol är 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol är proteinbundet till cirka 97 % och binds huvudsakligen till serumalbumin och lipoproteiner.
Metabolism
Oförändrat riluzol är huvudkomponenten i plasma och metaboliseras i hög grad av cytokrom P450 med därpå följande glukuronidering. In vitro-studier med humana leverpreparationer har visat att cytokrom P450 1A2 är det huvudsakliga isoenzymet som svarar för metabolismen av riluzol.
Metaboliterna som identifierats i urin är tre fenolderivat, ett ureido-derivat och oförändrat riluzol.
Den primära metabolismvägen för riluzol är initial oxidation via cytokrom P450 1A2 vilket resulterar i N-hydroxyriluzol (RPR112 512) vilken är den främsta aktiva metaboliten av riluzol. Denna metabolit konjugeras snabbt till O- och N-glukuronider.
Eliminering
Eliminationshalveringstiden är mellan 9 och 15 timmar. Riluzol elimineras huvudsakligen via urinen. Den totala urinutsöndringen motsvarar ca 90 % av dosen. Mer än 85 % av metaboliterna i urinen utgörs av glukuronider. Endast 2 % av riluzoldosen återfinns oförändrad i urinen.
Speciella patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Det föreligger inga signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan patienter med moderat eller svår kronisk njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10 och 50 ml/min) och friska frivilliga efter en peroral singeldos av 50 mg riluzol.
Äldre personer:
De farmakokinetiska parametrarna efter upprepad dosering av riluzol (4,5 dagars behandling med 50 mg riluzol två gånger dagligen) påverkas ej hos äldre (> 70 år).
Nedsatt leverfunktion
AUC av riluzol efter en peroral singeldos på 50 mg ökar med ca 1,7 gånger hos patienter med mild kronisk leverinsufficiens och med ca 3 gånger hos patienter med moderat kronisk leverinsufficiens.
Ras
En klinisk studie som utfördes för att utvärdera farmakokinetiken hos riluzol och dess metabolit N- hydroxyriluzol efter upprepad oral administrering två gånger dagligen i 8 dagar till 16 japanska och 16 kaukasiska friska vuxna män, visade en lägre exponering för riluzol i den japanska gruppen (Cmax 0,85 [90% CI 0,68–1,08] och AUCinf. 0,88 [90% CI 0,69–1,13]) och likartad exponering för metaboliten. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är okänd.
Kön
En bioekvivalensstudie av Teglutik (oral suspension) och Rilutek (tabletter) har utförts. Resultaten visade bioekvivalens mellan båda formuleringar hos kvinnliga försökspersoner, medan en högre exponering när det gäller Cmax och AUC för riluzol observerades hos manliga försökspersoner. Detta förväntas dock inte ha någon relevant klinisk effekt.
Riluzol har inte visat några carcinogena egenskaper på varken råtta eller mus.
Standardtester för genotoxicitet som utförts med riluzol var negativa. Försök med den aktiva huvudmetaboliten av riluzol gav positivt resultat i två in vitro tester. Försök med sju andra in vitro eller in vivo standardtester visade inte någon genotoxisk potential hos metaboliten. Baserat på dessa data, samt negativa resultat från cancerstudier på mus och råtta anses inte den genotoxiska effekten av denna metabolit vara relevant för människa.
Sänkta värden för röda blodkroppar och/eller ändringar i leverparametrar noterades inkonsekvent i subakuta och kroniska toxicitetsstudier på råtta och apa. På hund observerades hemolytisk anemi.
I en enda toxicitetsstudie noterades frånvaro av corpora lutea med en högre incidens i äggstockarna på behandlade honråttor jämfört med kontrollgruppen. Detta har inte noterats i någon annan studie eller på något annat species.
Samtliga data har noterats vid doser som varit 2–10 gånger högre än humandosen på 100 mg/dag.
Hos dräktiga råttor har passage av 14C-riluzol via placenta till fostret påvisats. Hos råttor har riluzol minskat dräktighetsfrekvens och antal implantationer vid dosnivåer som varit minst 2 gånger högre än vad människor utsätts för vid kliniskt bruk. Inga missbildningar har setts i reproduktionsstudier på djur.
Hos digivande råttor har 14C-riluzol påvisats i mjölken.
Farmakoterapeutisk grupp: övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC-kod N07XX02.
Verkningsmekanism
Även om patogenesen för ALS inte är fullständigt klarlagd, har man föreslagit att glutamat (den primära excitatoriska neurotransmittorn i centrala nervsystemet) är av betydelse för celldöd under sjukdomsförloppet.
Riluzol förmodas verka genom att hämma processer involverande glutamat. Verkningsmekanismen är oklar.
Klinisk effekt och säkerhet
I en studie randomiserades 155 patienter till riluzol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen) eller till placebo och patienterna följdes upp under 12-21 månader. Överlevnaden, enligt definitionen i avsnitt 4.1, andra stycket, var signifikant förlängd hos patienter som fick riluzol jämfört med de patienter som fick placebo. Medianöverlevnaden var 17,7 månader för riluzol jämfört med 14,9 månader för placebo.
I en studie, där olika doser jämförs, randomiserades 959 patienter med ALS, till en av fyra behandlingsgrupper: riluzol 50, 100, 200 mg/dag, eller placebo, och följdes upp under 18 månader. Hos patienter som behandlades med riluzol 100 mg/dag var överlevnaden signifikant längre jämfört med de patienter som fick placebo. Effekten av riluzol 50 mg/dag var inte statistiskt signifikant jämfört med placebo och effekten av 200 mg/dag var i allt väsentligt jämförbar med dosen
100 mg/dag. Medianöverlevnaden närmade sig 16,5 månader för riluzol 100 mg/dag jämfört med 13,5 månader för placebo.
I en parallellgruppsstudie, som designats för att utvärdera effekt och säkerhet av riluzol hos patienter i ett sent stadium av sjukdomen, sågs ingen signifikant skillnad mellan riluzol och placebo med avseende på överlevnadstid och motoriska funktioner. I denna studie hade majoriteten av patienterna en vitalkapacitetkvot på mindre än 60 %.
I en dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie, med syfte att utvärdera effekt och säkerhet av riluzol hos japanska patienter, randomiserades 204 patienter till riluzol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen) eller placebo. Patienterna följdes upp i 18 månader. I denna studie bedömdes effekten utifrån oförmåga att gå själv, förlust av funktion i övre extremiteter, trakeostomi, behov av konstgjord ventilation, matning med magsond, eller död. Ingen signifikant skillnad mot placebo sågs vad gäller överlevnad utan trakeostomi för patienter behandlade med riluzol jämfört med placebo. Studiens power att upptäcka skillnader mellan behandlingsgrupperna var emellertid låg. En meta-analys inkluderande denna studie samt de studier som beskrivits ovan visade en mindre markant effekt på överlevnad för riluzol jämfört med placebo även om skillnaderna förblev statistiskt signifikanta.
Riluzols farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos friska manliga försökspersoner efter peroral administrering av 25–300 mg som endos och efter upprepad peroral administrering av 25–100 mg 2 gånger dagligen. Plasmanivåerna ökar linjärt med dosen. Den farmakokinetiska profilen är ej dosberoende.
Vid upprepad dosering (10 dagars behandling med 50 mg riluzol 2 gånger dagligen) ackumuleras oförändrat riluzol i plasma med en faktor 2 och steady-state nås på mindre än 5 dagar.
Absorption
Riluzol absorberas snabbt efter peroral administrering och den maximala plasmakoncentrationen nås inom 60-90 minuter (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml ). Ca 90 % av dosen absorberas och den absoluta biotillgängligheten är 60 % ± 18 %.
Absorptionshastighet och grad av absorption reduceras när riluzol administreras tillsammans med måltider med högt fettinnehåll (minskning av Cmax med 44 % och minskning av AUC med 17 %).
I en bioekvivalensstudie var riluzol 50 mg tabletter och riluzol 5 mg/ml oral suspension ekvivalenta avseende total exponering. (Kvot: 106,84 %; 90 % CI: 96,98–117,71 %). Riluzol absorberas snabbare efter administrering av oral suspension (Tmax cirka 30 minuter) med Cmax cirka 20 % högre än efter administrering av riluzol tabletter. (Kvot: 122,32 %; 90 % CI: 103,28–144,88 %) (se avsnitt 4.8).
Distribution
Riluzol distribueras i hög grad ut i hela kroppen och har visats passera blod-hjärn-barriären. Distributionsvolymen av riluzol är 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol är proteinbundet till cirka 97 % och binds huvudsakligen till serumalbumin och lipoproteiner.
Metabolism
Oförändrat riluzol är huvudkomponenten i plasma och metaboliseras i hög grad av cytokrom P450 med därpå följande glukuronidering. In vitro-studier med humana leverpreparationer har visat att cytokrom P450 1A2 är det huvudsakliga isoenzymet som svarar för metabolismen av riluzol.
Metaboliterna som identifierats i urin är tre fenolderivat, ett ureido-derivat och oförändrat riluzol.
Den primära metabolismvägen för riluzol är initial oxidation via cytokrom P450 1A2 vilket resulterar i N-hydroxyriluzol (RPR112 512) vilken är den främsta aktiva metaboliten av riluzol. Denna metabolit konjugeras snabbt till O- och N-glukuronider.
Eliminering
Eliminationshalveringstiden är mellan 9 och 15 timmar. Riluzol elimineras huvudsakligen via urinen. Den totala urinutsöndringen motsvarar ca 90 % av dosen. Mer än 85 % av metaboliterna i urinen utgörs av glukuronider. Endast 2 % av riluzoldosen återfinns oförändrad i urinen.
Speciella patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Det föreligger inga signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan patienter med moderat eller svår kronisk njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10 och 50 ml/min) och friska frivilliga efter en peroral singeldos av 50 mg riluzol.
Äldre personer:
De farmakokinetiska parametrarna efter upprepad dosering av riluzol (4,5 dagars behandling med 50 mg riluzol två gånger dagligen) påverkas ej hos äldre (> 70 år).
Nedsatt leverfunktion
AUC av riluzol efter en peroral singeldos på 50 mg ökar med ca 1,7 gånger hos patienter med mild kronisk leverinsufficiens och med ca 3 gånger hos patienter med moderat kronisk leverinsufficiens.
Ras
En klinisk studie som utfördes för att utvärdera farmakokinetiken hos riluzol och dess metabolit N- hydroxyriluzol efter upprepad oral administrering två gånger dagligen i 8 dagar till 16 japanska och 16 kaukasiska friska vuxna män, visade en lägre exponering för riluzol i den japanska gruppen (Cmax 0,85 [90% CI 0,68–1,08] och AUCinf. 0,88 [90% CI 0,69–1,13]) och likartad exponering för metaboliten. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är okänd.
Kön
En bioekvivalensstudie av Teglutik (oral suspension) och Rilutek (tabletter) har utförts. Resultaten visade bioekvivalens mellan båda formuleringar hos kvinnliga försökspersoner, medan en högre exponering när det gäller Cmax och AUC för riluzol observerades hos manliga försökspersoner. Detta förväntas dock inte ha någon relevant klinisk effekt.
Riluzol har inte visat några carcinogena egenskaper på varken råtta eller mus.
Standardtester för genotoxicitet som utförts med riluzol var negativa. Försök med den aktiva huvudmetaboliten av riluzol gav positivt resultat i två in vitro tester. Försök med sju andra in vitro eller in vivo standardtester visade inte någon genotoxisk potential hos metaboliten. Baserat på dessa data, samt negativa resultat från cancerstudier på mus och råtta anses inte den genotoxiska effekten av denna metabolit vara relevant för människa.
Sänkta värden för röda blodkroppar och/eller ändringar i leverparametrar noterades inkonsekvent i subakuta och kroniska toxicitetsstudier på råtta och apa. På hund observerades hemolytisk anemi.
I en enda toxicitetsstudie noterades frånvaro av corpora lutea med en högre incidens i äggstockarna på behandlade honråttor jämfört med kontrollgruppen. Detta har inte noterats i någon annan studie eller på något annat species.
Samtliga data har noterats vid doser som varit 2–10 gånger högre än humandosen på 100 mg/dag.
Hos dräktiga råttor har passage av 14C-riluzol via placenta till fostret påvisats. Hos råttor har riluzol minskat dräktighetsfrekvens och antal implantationer vid dosnivåer som varit minst 2 gånger högre än vad människor utsätts för vid kliniskt bruk. Inga missbildningar har setts i reproduktionsstudier på djur.
Hos digivande råttor har 14C-riluzol påvisats i mjölken.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Bärnstensfärgad glasflaska med sprutadapter (LDPE) och vit, barnskyddande skruvkork (HDPE).
Förpackningsstorlekar:
En eller två 250 ml flaskor riluzol 5 mg/ml oral suspension.
En 300 ml flaska riluzol 5 mg/ml oral suspension.
En graderad doseringsspruta i plast medföljer förpackningen. Sprutan är graderad i milliliter upp till 10 ml.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Teglutik oral suspension är lämplig för oral användning. Alternativt är den också lämplig för administrering via enteral sond.
Anvisningar för oral administrering
Suspensionen ska omskakas varsamt för hand under minst 30 sekunder genom att rotera flaskan 180 grader. Homogeniteten ska kontrolleras visuellt.
Öppna flaskan, anslut doseringssprutan till flaskans adapter, vänd upp och ner på flaskan. Håll flaskan i omvänt läge och dra sakta ut den volym suspension som motsvarar den rekommenderade dosen (t.ex. 10 ml motsvarar 50 mg riluzol).
Efter administrering av suspensionen, rengör sprutan med kranvatten.
Anvisningar för administrering via enteral sond
Teglutik oral suspension är lämplig för administrering via enteral sond.
Kompatibiliteten har testats med rör av silikon eller polyuretan, med diameter från 14 Fr till 20 Fr.
Det rekommenderas att följa nedanstående anvisningar:
Försäkra dig om att det inte finns någon blockering i den enterala sonden före administrering.
Spola den enterala sonden med 30 ml vatten
Administrera ordinerad dos Teglutik oral suspension med en graderad doseringsspruta
Spola den enterala sonden med 30 ml vatten.
Flytande sorbitol (E420)
Aluminiummagnesiumsilikat
Xantangummi (E415)
Sackarinnatrium (E954)
Simetikonemulsion 30 %
Natriumlaurilsulfat
Makrogol cetostearyleter
Vatten
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
3 år
Hållbarhetstid efter öppnande: 15 dagar, inga särskilda förvaringsanvisningar.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Bärnstensfärgad glasflaska med sprutadapter (LDPE) och vit, barnskyddande skruvkork (HDPE).
Förpackningsstorlekar:
En eller två 250 ml flaskor riluzol 5 mg/ml oral suspension.
En 300 ml flaska riluzol 5 mg/ml oral suspension.
En graderad doseringsspruta i plast medföljer förpackningen. Sprutan är graderad i milliliter upp till 10 ml.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Teglutik oral suspension är lämplig för oral användning. Alternativt är den också lämplig för administrering via enteral sond.
Anvisningar för oral administrering
Suspensionen ska omskakas varsamt för hand under minst 30 sekunder genom att rotera flaskan 180 grader. Homogeniteten ska kontrolleras visuellt.
Öppna flaskan, anslut doseringssprutan till flaskans adapter, vänd upp och ner på flaskan. Håll flaskan i omvänt läge och dra sakta ut den volym suspension som motsvarar den rekommenderade dosen (t.ex. 10 ml motsvarar 50 mg riluzol).
Efter administrering av suspensionen, rengör sprutan med kranvatten.
Anvisningar för administrering via enteral sond
Teglutik oral suspension är lämplig för administrering via enteral sond.
Kompatibiliteten har testats med rör av silikon eller polyuretan, med diameter från 14 Fr till 20 Fr.
Det rekommenderas att följa nedanstående anvisningar:
Försäkra dig om att det inte finns någon blockering i den enterala sonden före administrering.
Spola den enterala sonden med 30 ml vatten
Administrera ordinerad dos Teglutik oral suspension med en graderad doseringsspruta
Spola den enterala sonden med 30 ml vatten.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
