Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Alnylam Sweden AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml injektionsvätska, lösning.
1 ml lösning innehåller lumasirannatrium motsvarande 189 mg lumasiran.
Varje 0,5 ml injektionsflaska innehåller 94,5 mg lumasiran.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning.
Klar, färglös till gul lösning (pH: ungefär 7; osmolalitet 240 – 360 mOsm/kg).
Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 150
1083 HP Amsterdam
Nederländerna
EU/1/20/1496/001
Första godkännandet: 19 november 2020
Förnyat godkännande: 04 augusti 2025
08/2025
Tabell 1: Viktbaserad dosering av Oxlumo
Patienter som står på hemodialys
Administrera Oxlumo efter hemodialysen om läkemedlet administreras på dialysdagen.
Missad dos
Om en dos fördröjs eller missas ska behandling ges så snart som möjligt. Den förskrivna dosen per månad eller kvartal ska återupptas utifrån den senast administrerade dosen.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Ingen dosjustering krävs hos patienter i åldern ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Oxlumo har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering behövs hos patienter med övergående förhöjning av totalbilirubin (totalbilirubin > 1,0 till 1,5 × övre normalgräns). Försiktighet krävs vid behandling av patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²) inklusive njursjukdom i slutstadiet, eller hos patienter som går på dialysbehandling (dialyseras). Det finns begränsade data för patienter med njursjukdom i slutstadiet och patienter som går på dialysbehandling. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Begränsade data finns tillgängliga för spädbarn under 1 års ålder. Försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
Endast för subkutan användning.
Detta läkemedel tillhandahålls i en injektionsflaska för engångsbruk som en lösning färdig att användas.
Mängden Oxlumo som krävs ska beräknas utifrån den rekommenderade viktbaserade dosen, enligt tabell 1.
Om dosen är mer än 0,5 ml (94,5 mg) behövs mer än en injektionsflaska.
Den högsta tillåtna enskilda injektionsmängden är 1,5 ml. Doser som kräver mer än 1,5 ml ska administreras som flera injektioner (den totala dosen fördelas jämnt mellan sprutorna så att varje injektion innehåller ungefär samma mängd) för att minimera potentiellt obehag vid injektionsstället på grund av injektionsvolymen.
Undvik att påbörja injektionen innan nålen är i det subkutana området.
Detta läkemedel ska injiceras subkutant i buken, överarmen eller låret.
För påföljande injektioner eller doser rekommenderas att injektionsställena varieras.
Detta läkemedel ska inte administreras i ärrvävnad eller i områden som är röda, inflammerade eller svullna.
Oxlumo ska administreras av sjukvårdspersonal.
Anvisningar om förberedelse av läkemedlet öre administrering finns i avsnitt 6.6.
En bruksanvisning finns i informationen avsedd endast för hälso- och sjukvårdspersonal i slutet av bipacksedeln.
Svår överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet
Behandling med lumasiran ökar glykolatnivåerna i plasma, vilket kan öka risken för metabolisk acidos, eller försämring av existerande metabolisk acidos hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet. Därför ska dessa patienter övervakas med avseende på tecken och symtom på metabolisk acidos.
Måttligt till svårt nedsatt leverfunktion
Hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion finns en risk för sämre effekt. Därför ska effekten övervakas hos dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Hjälpämne med känd effekt
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”
Inga kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).
Samtidig användning med pyridoxin
Samtidig användning med pyridoxin påverkade inte lumasirans farmakodynamik eller farmakokinetik i betydande grad.
Graviditet
Det finns inga data från användning av lumasiran/metaboliter hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter när det gäller reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Användning av Oxlumo kan övervägas under graviditet, med beaktande av den förväntade hälsonyttan för kvinnan och den potentiella risken för fostret.
Amning
Det är inte känt om lumasiran/metaboliter passerar över i bröstmjölk hos människa. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut bör tas om att antingen avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandlingen med Oxlumo, med beaktande av nyttan av amning för barnet och nyttan av behandlingen för kvinnan.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga om effekter av lumasiran på fertilitet hos människa. Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet hos vare sig honor eller hanar (se avsnitt 5.3).
Oxlumo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna var reaktioner vid injektionsstället (35%) och buksmärta (16 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar förknippade med lumasiran i kliniska studier och från spontan biverkningsrapportering visas i tabellen nedan. Biverkningarna är kodade under föredragna termer enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och listade efter frekvens. Frekvensen av biverkningarna anges i enlighet med följande frekvenskategorier: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Biverkningar
a Biverkning rapporterad under användning efter godkännande för försäljning.
b Omfattar buksmärta, smärta i övre buken, smärta i nedre buken, obehagskänsla i buken och ömhet i buken.
c Omfattar reaktion vid injektionsstället, erytem vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, pruritus vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, obehagskänsla vid injektionsstället, missfärgning vid injektionsstället, knöl vid injektionsstället, induration vid injektionsstället, utslag vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället, hematom vid injektionsstället och fjällning vid injektionsstället.
Beskrivning av valda biverkningar
Reaktioner vid injektionsstället
I placebokontrollerade och öppna kliniska studier rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 34 av 98 patienter (34,7%). De vanligast rapporterade symtomen var erytem, svullnad, smärta, hematom, pruritus och missfärgning. De flesta reaktioner vid injektionsstället började på administreringsdagen, varav < 2% av reaktionerna vid injektionsstället uppkom 5 dagar eller fler efter administreringen. Reaktionerna vid injektionsstället var vanligtvis lindriga, försvann inom två dagar och ledde inte till avbrott i eller utsättning av behandlingen.
Buksmärta
I de placebokontrollerade studierna rapporterades buksmärta hos 1 av 13 (7,7 %) placebobehandlade patienter och hos 4 av 26 (15,4 %) lumasiranbehandlade patienter. I de placebokontrollerade och öppna kliniska studierna rapporterade 16 av 98 patienter (16,3 %) buksmärta, inklusive smärta i övre och nedre buken, obehagskänsla i buken eller ömhet i buken. De flesta händelserna var lindriga, övergående och försvann utan behandling. Ingen ledde till utsättning av lumasiranbehandlingen.
Säkerhet på lång sikt
Lumisirans säkerhetsprofil i de öppna förlängningsperioderna för ILLUMINATE-A och ILLUMINATE-B (mediantid för behandling: 55 månader respektive 55,5 månader) överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för lumasiran.
Pediatrisk population
Lumasirans säkerhetsprofil var liknande hos pediatriska patienter (i åldern 4 månader till 17 år) och vuxna patienter med PH1.
I fall av överdosering rekommenderas medicinsk övervakning beträffande tecken eller symtom på biverkningar samt lämplig symtomatisk behandling vid behov.
Oxlumo är indicerat för behandling av primär hyperoxaluri typ 1 (PH1) hos alla åldersgrupper.
Behandling ska inledas och övervakas av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hyperoxaluri.
Dosering
Oxlumo administreras via subkutan injektion.
Den rekommenderade dosen Oxlumo består av laddningsdoser som ges en gång per månad som 3 doser, följt av underhållsdoser med början en månad efter den sista laddningsdosen, såsom visas i tabell 1. Dosen baseras på kroppsvikt.
Patientdosen (i mg) och volym (i ml) ska beräknas enligt följande:
Patientens kroppsvikt (kg) × dos (mg/kg) = total mängd (mg) läkemedel att administrera.
Total mängd (mg) dividerat med koncentration (189 mg/ml) = total volym läkemedel (ml) att injicera.
Tabell 1: Viktbaserad dosering av Oxlumo
Patienter som står på hemodialys
Administrera Oxlumo efter hemodialysen om läkemedlet administreras på dialysdagen.
Missad dos
Om en dos fördröjs eller missas ska behandling ges så snart som möjligt. Den förskrivna dosen per månad eller kvartal ska återupptas utifrån den senast administrerade dosen.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Ingen dosjustering krävs hos patienter i åldern ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Oxlumo har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering behövs hos patienter med övergående förhöjning av totalbilirubin (totalbilirubin > 1,0 till 1,5 × övre normalgräns). Försiktighet krävs vid behandling av patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²) inklusive njursjukdom i slutstadiet, eller hos patienter som går på dialysbehandling (dialyseras). Det finns begränsade data för patienter med njursjukdom i slutstadiet och patienter som går på dialysbehandling. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Begränsade data finns tillgängliga för spädbarn under 1 års ålder. Försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
Endast för subkutan användning.
Detta läkemedel tillhandahålls i en injektionsflaska för engångsbruk som en lösning färdig att användas.
Mängden Oxlumo som krävs ska beräknas utifrån den rekommenderade viktbaserade dosen, enligt tabell 1.
Om dosen är mer än 0,5 ml (94,5 mg) behövs mer än en injektionsflaska.
Den högsta tillåtna enskilda injektionsmängden är 1,5 ml. Doser som kräver mer än 1,5 ml ska administreras som flera injektioner (den totala dosen fördelas jämnt mellan sprutorna så att varje injektion innehåller ungefär samma mängd) för att minimera potentiellt obehag vid injektionsstället på grund av injektionsvolymen.
Undvik att påbörja injektionen innan nålen är i det subkutana området.
Detta läkemedel ska injiceras subkutant i buken, överarmen eller låret.
För påföljande injektioner eller doser rekommenderas att injektionsställena varieras.
Detta läkemedel ska inte administreras i ärrvävnad eller i områden som är röda, inflammerade eller svullna.
Oxlumo ska administreras av sjukvårdspersonal.
Anvisningar om förberedelse av läkemedlet öre administrering finns i avsnitt 6.6.
En bruksanvisning finns i informationen avsedd endast för hälso- och sjukvårdspersonal i slutet av bipacksedeln.
Svår överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet
Behandling med lumasiran ökar glykolatnivåerna i plasma, vilket kan öka risken för metabolisk acidos, eller försämring av existerande metabolisk acidos hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet. Därför ska dessa patienter övervakas med avseende på tecken och symtom på metabolisk acidos.
Måttligt till svårt nedsatt leverfunktion
Hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion finns en risk för sämre effekt. Därför ska effekten övervakas hos dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Hjälpämne med känd effekt
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”
Inga kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).
Samtidig användning med pyridoxin
Samtidig användning med pyridoxin påverkade inte lumasirans farmakodynamik eller farmakokinetik i betydande grad.
Graviditet
Det finns inga data från användning av lumasiran/metaboliter hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter när det gäller reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Användning av Oxlumo kan övervägas under graviditet, med beaktande av den förväntade hälsonyttan för kvinnan och den potentiella risken för fostret.
Amning
Det är inte känt om lumasiran/metaboliter passerar över i bröstmjölk hos människa. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut bör tas om att antingen avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandlingen med Oxlumo, med beaktande av nyttan av amning för barnet och nyttan av behandlingen för kvinnan.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga om effekter av lumasiran på fertilitet hos människa. Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet hos vare sig honor eller hanar (se avsnitt 5.3).
Oxlumo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna var reaktioner vid injektionsstället (35%) och buksmärta (16 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar förknippade med lumasiran i kliniska studier och från spontan biverkningsrapportering visas i tabellen nedan. Biverkningarna är kodade under föredragna termer enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och listade efter frekvens. Frekvensen av biverkningarna anges i enlighet med följande frekvenskategorier: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Biverkningar
a Biverkning rapporterad under användning efter godkännande för försäljning.
b Omfattar buksmärta, smärta i övre buken, smärta i nedre buken, obehagskänsla i buken och ömhet i buken.
c Omfattar reaktion vid injektionsstället, erytem vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, pruritus vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, obehagskänsla vid injektionsstället, missfärgning vid injektionsstället, knöl vid injektionsstället, induration vid injektionsstället, utslag vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället, hematom vid injektionsstället och fjällning vid injektionsstället.
Beskrivning av valda biverkningar
Reaktioner vid injektionsstället
I placebokontrollerade och öppna kliniska studier rapporterades reaktioner vid injektionsstället hos 34 av 98 patienter (34,7%). De vanligast rapporterade symtomen var erytem, svullnad, smärta, hematom, pruritus och missfärgning. De flesta reaktioner vid injektionsstället började på administreringsdagen, varav < 2% av reaktionerna vid injektionsstället uppkom 5 dagar eller fler efter administreringen. Reaktionerna vid injektionsstället var vanligtvis lindriga, försvann inom två dagar och ledde inte till avbrott i eller utsättning av behandlingen.
Buksmärta
I de placebokontrollerade studierna rapporterades buksmärta hos 1 av 13 (7,7 %) placebobehandlade patienter och hos 4 av 26 (15,4 %) lumasiranbehandlade patienter. I de placebokontrollerade och öppna kliniska studierna rapporterade 16 av 98 patienter (16,3 %) buksmärta, inklusive smärta i övre och nedre buken, obehagskänsla i buken eller ömhet i buken. De flesta händelserna var lindriga, övergående och försvann utan behandling. Ingen ledde till utsättning av lumasiranbehandlingen.
Säkerhet på lång sikt
Lumisirans säkerhetsprofil i de öppna förlängningsperioderna för ILLUMINATE-A och ILLUMINATE-B (mediantid för behandling: 55 månader respektive 55,5 månader) överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för lumasiran.
Pediatrisk population
Lumasirans säkerhetsprofil var liknande hos pediatriska patienter (i åldern 4 månader till 17 år) och vuxna patienter med PH1.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I fall av överdosering rekommenderas medicinsk övervakning beträffande tecken eller symtom på biverkningar samt lämplig symtomatisk behandling vid behov.
Klinisk effekt
Lumasirans effektivitet studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie med patienter i åldern 6 år och äldre med PH1 (ILLUMINATE‑A), i en enarmad klinisk studie med patienter i åldern under 6 år med PH1 (ILLUMINATE‑B) och i en enarmad, klinisk studie med pediatriska och vuxna PH1-patienter som hade svår njursjukdom, däribland patienter som stod på hemodialys (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE‑A
Sammanlagt 39 patienter med PH1 randomiserades 2:1 till att få subkutana doser av lumasiran eller placebo under den 6 månader långa, dubbelblinda, placebokontrollerade studien. Patienter i åldern 6 år och äldre med eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² togs med i studien. De fick 3 laddningsdoser på 3 mg/kg lumasiran eller placebo som administrerades en gång per månad, följt av kvartalsvisa underhållsdoser på 3 mg/kg lumasiran eller placebo (se avsnitt 4.2). Efter den 6 månader långa dubbelblinda behandlingsperioden gick patienterna, inklusive de som ursprungligen anvisats placebo, in i en förlängningsperiod med administrering av lumasiran i upp till 54 månader. Den totala exponeringen för lumasiran var 165,7 patientår.
Under den 6 månader långa, dubbelblinda, placebokontrollerade perioden fick 26 patienter lumasiran och 13 fick placebo. Patienternas medianålder vid första dosen var 14,9 år (mellan 6,1 och 61,0 år), 66,7 % var män och 76,9 % var vita. Median 24‑timmars urinoxalatutsöndring, korrigerad för kroppsyta (body surface area, BSA), var vid baslinjen 1,72 mmol/24 h/1,73 m², median spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin vid baslinjen var 0,21 mmol/mmol och median plasmaoxalatnivån vid baslinjen var 13,1 µmol/l. Totalt sett var njurfunktionen hos 33,3 % av patienterna normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % hade lindrigt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) och 18 % hade måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²). Av de patienter som tagits med i studien rapporterade 84,6 % tidigare symtomatiska njurstenshändelser och 53,8 % rapporterade tidigare nefrokalcinos vid baslinjen. Behandlingsarmarna var balanserade vid baslinjen vad gäller ålder, urinoxalatnivå och eGFR.
Det primära effektmåttet var den genomsnittliga minskningen i procent från baslinjen i 24‑timmars urinoxalatutsöndring, korrigerad för BSA, under månaderna 3 till och med 6. Lumasiran förknippades med en statistiskt signifikant reduktion på 65,4 % i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, jämförd med 11,8 % i placebogruppen, vilket utgjorde en skillnad på 53,5 % (95 % KI: 44,8, 62,3; p < 0,0001). I överensstämmelse med det primära effektmåttet observerades en reduktion på 60,5 % vid månad 6 i spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin i lumasiranarmen, jämfört med en reduktion på 8,5 % i placeboarmen. Dessutom hade patienterna som behandlades med lumasiran en snabb och kvarvarande minskning i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, vilket visas i figur 1.
Figur 1: ILLUMINATE‑A: Förändring i procent från baslinjen i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, per månad (6 månader lång dubbelblind, placebokontrollerad period)
Förkortningar: BL = baslinje, BSA = (body surface area) kroppsyta, M = månad, SEM = (standard error of mean) standardfel för medelvärdet.
Resultaten visas som medelvärde (±SEM) av förändringen i procent från baslinjen.
Vid månad 6 uppnådde en större andel av lumasiranbehandlade patienter normala eller nästan normala nivåer 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA (≤ 1,5 × övre normalgränsen) jämfört med placebobehandlade patienter, såsom visas i tabell 3.
Tabell 3: ILLUMINATE‑A: Sekundära effektmåttsresultat under den 6 månader långa, dubbelblinda, placebokontrollerade perioden
Förkortningar: ULN = (upper limit of normal) övre normalgränsen, SEM = (standard error of mean) standardfel för medelvärdet
Resultaten är baserade på vätskekromatografi med tandem-masspektrometri (LC-MS/MS)-analys.
* Uppskattningen baserad på medeltalet av minsta kvadratmedelvärdet för den procentuella minskningen vid månad 3, 4, 5 och 6 med hjälp av en blandad modell för upprepade mätningar.
¤ LS medel (SEM).
^ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² för 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA.
§ 95 % KI baserat på Clopper Pearson Exact-konfidensintervall.
¶ Beräknat med hjälp av Newcombe.metoden baserat på Wilson Score.
# p‑värdet baseras på Cochran–Mantel–Haenszel -testet stratifierat genom 24‑timmars urinoxalat, korrigerat för BSA (≤ 1,70 mot > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²) vid baslinjen.
Þ Analyserat hos 23 lumasiran- och 10 placebopatienter som hade baslinjenivåer som tillät att reduktion kunde ske.
Reduktionen i 24‑timmars urinoxalat från baslinjen (korrigerad för BSA), hos patienter med PH1 som fick lumasiran jämfört med placebo, var liknande i alla förspecificerade undergrupper, inklusive ålder, kön, etnicitet, nedsatt njurfunktion, användning av pyridoxin (vitamin B6) och tidigare symtomatiska njurstenshändelser (figur 2).
Figur 2: ILLUMINATE‑A: Förändring i procent från baslinjen i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, per månad
Reducerade oxalatnivåer som observerats i den dubbelblinda perioden upprätthölls med fortsatt lumasiranbehandling upp till 60 månader under studiens förlängningsperiod. eGFR-relaterade händelser, njurstenshändelser (rapporterade som händelser per person och år) och medullär nefrokalcinos bedömdes under den dubbelblinda 6-månadersperioden och förlängningsperioden, totalt upp till 60 månader.
eGFR förblev stabilt hos de patienter som fick lumasiran. Den genomsnittliga årliga förändringen från baslinjen under behandling med lumasiran upp till 60 månader var -0,63 ml/min/1,73 m2/år.
Andelen njurstenshändelser per person och år som rapporterades för de patienter som randomiserades till lumasiran och till placebo i ILLUMINATE-A presenteras i tabell 4.
Tabell 4: ILLUMINATE-A: Andel njurstenshändelser per person och år som rapporterades i gruppen med lumasiran och i gruppen med placebo
I tabell 5 presenteras undersökningssvaren med avseende på medullär nefrokalcinos, fastställda i förhållande till baslinjen med hjälp av ultraljudsundersökning av njurarna, från månad 6.
Tabell 5: ILLUMINATE-A: Patienter med medullär nefrokalcinos månad 6 av dubbelblind, placebokontrollerad period i förhållande till baslinjen*
* Patienter med ultraljudsundersökning av njurarna vid baslinjen och relevanta tidpunkter bedömdes.
Bedömningen av medullär nefrokalcinos utfördes enbart hos en del av studiepopulationen (17/26 lumasiran/lumasiran-patienter och 6/13 placebo/lumasiran-patienter bedömdes både vid baslinjen och i slutet av den 54 månader långa förlängningsperioden). I denna underpopulation påvisades en allmän förbättringstrend över tid.
ILLUMINATE‑B
Sammanlagt 18 patienter skrevs in och behandlades med lumasiran i en pågående, enarmad multicenter-studie med patienter med PH1 (ILLUMINATE‑B). Studien skrev in patienter i åldern under 6 år. Patienter i åldern 12 månader och äldre hade ett eGFR > 45 ml/min/1,73 m², medan patienter under 12 månader hade normalt serumkreatinin. Vid den primära analysen i samband med första dosen, vägde 3 patienter mindre än 10 kg, 12 vägde 10 kg till mindre än 20 kg, och 3 patienter vägde 20 kg eller mer. Patienternas medianålder vid första dosen var 51,4 månader (mellan 4 och 74 månader). Av patienterna var 55,6% flickor och 88,9% var vita. Patienternas spotvärde av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin vid baslinjen var 0,47 mmol/mmol. Efter den 6 månader långa, primära analysperioden gick patienterna in i en förlängningsperiod med administrering av lumasiran i upp till 60 månader. Den totala exponeringen för lumasiran var 83,2 patientår.
Vid månad 6 uppnådde patienterna som behandlades med lumasiran en reduktion på 72% (95 % KI: 66,4, 77,5) på spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin från baslinjen (genomsnittligt från månad 3 till och med månad 6), det primära effektmåttet. Lumasiran förknippades med snabba och kvarvarande reduktioner i spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin (figur 3) som var liknande i alla viktstrata. Den procentuella reduktionen i utsöndring av urinoxalat
bibehölls med fortsatt lumasiranbehandling till och med månad 60 med en 74,5 % (4,25) genomsnittlig (SEM) procentuell reduktion från baslinjen påav spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin och denna behandlingseffekt överensstämde med data från ILLUMINATE‑A.
Figur 3: ILLUMINATE‑B: Förändring i procent i spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin från baslinjen per månad
Månad 6 uppnådde 9 av 18 patienter nära normalisering av spotvärdet för kvoten mellan urinoxalat och kreatinin (≤ 1,5 × ULN), däribland en patient som uppnådde normalisering (≤ ULN). Månad 12 uppnådde 10 av 18 patienter nära normalisering av spotvärdet för kvoten mellan urinoxalat och kreatinin (≤ 1,5 % × ULN), däribland två patienter som uppnådde normalisering (≤ ULN).
Dessutom observerades en genomsnittlig plasmaoxalatreduktion på 31,7 % (95 % KI: 23,9, 39,5) från baslinjen till månad 6 (genomsnitt av månad 3 till månad 6).
De reducerade plasmaoxalatnivåer som observerades under den primära analysperioden bibehölls med fortsatt lumasiranbehandling fram till och med månad 60, med en genomsnittlig reduktion på 24,8 % (95 % KI: 15,7, ;59,5) månad 60.
eGFR förblev stabilt hos samtliga patienter med fortsatt behandling. Den årliga frekvensen för eGFR förändring från baslinjen under behandling med lumasiran upp till 60 månader var 0,26 ml/min/1,73m2/år.
Frekvensen av njurstenshändelser per person och år som rapporterades under 12-månadersperioden före samtycket och under den 6 månader långa, primära analysperioden, var 0,24 (95 % KI, 0,09, 0,63) respektive 0,24 (95 % KI, 0,06, 0,96).
Den totala frekvensen av njurstenshändelser per person och år månad 60 i studien var 0,11 (95 % KI, 0,06, 0,21) och 77,8 % av patienterna hade inga njurstenshändelser under studien.
Bland de 18 patienter som behandlades i 60 månader hade 14 patienter medullär nefrokalcinos vid baslinjen. Av dessa 14 patienter visade 12 förbättring varav 10 förbättrades till ingen nefrokalcinos (definierad som grad 0 bilateralt), 1 patient
visade ingen förbättring och 1 var obestämbar (en njure förbättrades medan den andra försämrades). Av de 4 patienter som inte hade nefrokalcinos vid baslinjen sågs ingen förändring hos någon av dem månad 60.
ILLUMINATE-C
I en pågående enarmad multicenterstudie med PH1-patienter med svår njursjukdom (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 hos patienter i åldern 12 månader och äldre och förhöjt serumkreatinin hos patienter under 12 månaders ålder) har totalt 21 patienter skrivits in och fått behandling med lumasiran, däribland patienter som får hemodialys. ILLUMINATE-C inkluderar 2 kohorter:– kohort A, bestående av 6 patienter som inte behövde dialys vid tidpunkten då de skrev in och kohort B, bestående av 15 patienter som stod på en fast hemodialysregim. Patienterna fick lumasiran enligt rekommenderad dosregim, baserad på kroppsvikt (se avsnitt 4.2).
Patienternas medianålder var vid den första dosen 8,9 år (0‑59 år), 57,1 % var män och 76,2 % var vita. För patienterna i kohort A var medianvärdet för plasmaoxalatnivå 57,94 μmol/l. För patienterna i kohort B var medianvärdet för plasmaoxalatnivå 103,65 μmol/l.
Det primära effektmåttet i studien var för kohort A (n = 6) den procentuella förändringen i plasmaoxalat från baslinjen till månad 6 (genomsnitt från månad 3 till månad 6). För kohort B (n = 15) var det den procentuella förändringen i plasmaoxalat före dialysbehandling, från baslinjen till månad 6 (genomsnitt från månad 3 till månad 6).
Under den 6 månader långa, primära analysperioden reducerades plasmaoxalat hos patienterna i båda kohorterna så tidigt som månad 1. Den procentuella förändringen i plasmaoxalatnivå från baslinjen till månad 6 (genomsnitt från månad 3 till månad 6) var för kohort A en skillnad i minsta kvadratmedelvärde på ‑33,3 % (95 % KI, ‑81,82, 15,16). För kohort B var skillnaden i minsta kvadratmedelvärde ‑42,4 % (95 % KI, ‑50,71, ‑34,15).
Figur 4: ILLUMINATE-C: Procentuell förändring från baslinjen i plasmoxalat (μmol/l) vid respektive besök under den primära analysperioden
Svaren anges i diagramform som ett genomsnittsvärde (±SEM) för den procentuella förändringen från baslinjen.
Förkortningar: BL = baslinjen; M = månad; SEM = (standard error of mean) standardfel för medelvärdet.
För kohort A definieras baslinjen som genomsnittet av alla plasmaoxalatprover som tagits före den första dosen av lumasiran. I kohort B används endast prover som tagits före dialysen.
I kohort A var genomsnittsvärdet (SD) för eGFR 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 vid baslinjen och 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 månad 6.
Frekvensen av njurstenshändelser per person och år som rapporterades 12 månader före samtycket för kohort A samt under den 6 månader långa, primära analysperioden, var 3,20 (95 % KI, 1,96, 5,22) resp. 1,48 (95 % KI, 0,55, 3,92).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Oxlumo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hyperoxaluri (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Absorption
Efter subkutan administrering upptas lumasiran snabbt med en median (intervall-)tid till maximal plasmakoncentration (tmax) på 4 (0,5 till 12) timmar. Hos barn och vuxna med PH1 ≥ 20 kg, var högsta plasmakoncentrationen av lumasiran (Cmax) och arean under plasmakoncentrationskurvan från tid noll till sista mätbara koncentration efter dosering (AUC0–last) enligt den rekommenderade lumasirandosen på 3 mg/kg, 529 (205 till 1 130) ng/ml respektive 7 400 (2 890 till 10 700) ng*tim/ml. Hos barn som väger mindre än 20 kg, var Cmax och AUC0–last av lumasiran enligt rekommenderad lumasirandos på 6 mg/kg, 912 (523 till 1 760) och 7 960 (5920 till 13 300). Lumasirankoncentrationer var mätbara upp till 24 till 48 timmar efter dos.
Distribution
I plasmaprover från friska vuxna är lumasirans proteinbindning måttlig till hög (77 till 85 %) vid kliniskt relevanta koncentrationer. För en vuxen patient med PH1 är populationsuppskattningen för skenbar central distributionsvolym (Vd/F) för lumasiran 4,9 l. Lumasiran distribueras primärt till levern efter subkutan administrering.
Metabolism
Lumasiran metaboliseras genom endo- och exonukleaser till oligonukleotider av kortare längd. In vitro‑studier indikerar att lumasiran inte genomgår metabolism via CYP450-enzymer.
Eliminering
Lumasiran elimineras huvudsakligen från plasma genom upptag i levern. Endast 7 till 26 % av den administrerade dosen återfanns i urin som lumasiran i poolade data från friska vuxna och patienter med PH1 > 6 års ålder. Den genomsnittliga (% CV) terminala halveringstiden för lumasiran är 5,2 (47 %) timmar. Populationsuppskattningen för skenbar plasmaclearance var 26,5 l/timme för en typisk vuxen på 70 kg. Genomsnittlig njurclearance för lumasiran var liten och varierade från 2,0 till 3,4 l/timme hos pediatriska och vuxna patienter med PH1.
Linjäritet/icke-linjäritet
Lumasiran visade linjär till något icke-linjär, tidsoberoende farmakokinetik i plasma efter enstaka subkutana doser i dosintervallet 0,3 till 6 mg/kg och efter flera doser på 1 och 3 mg/kg en gång per månad eller 3 mg/kg per kvartal. Det förekom ingen ackumulering av lumasiran i plasma efter upprepad månatlig eller kvartalsvis dosering.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Lumasirans plasmakoncentrationer återspeglar inte omfattningen eller varaktigheten i lumasirans farmadynamiska aktivitet. Snabbt och riktat upptag av lumasiran i levern leder till snabb minskning av plasmakoncentrationerna. I levern uppvisar lumasiran en lång halveringstid som leder till upprätthållande av den farmakodynamiska effekten genom det månatliga eller kvartalsvisa doseringsintervallet.
Interaktioner
In vitro-studier indikerar att lumasiran inte är ett substrat till, eller en hämmare av, cytokrom P450 (CYP)-enzymer. Lumasiran förväntas inte hämma eller inducera CYP-enzymer eller modulera läkemedelstransportörers aktiviteter.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Inga studier har utförts på patienter i åldern 65 år och äldre. Ålder var inte en signifikant variabel i lumasirans farmakokinetik.
Kön och etnicitet
I kliniska studier sågs ingen skillnad i plasmaexponeringen eller farmakodynamiken för lumasiran baserat på kön eller etnicitet.
Nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Begränsade farmakokinetiska data hos patienter med lindriga och övergående förhöjningar av totalbilirubin (totalbilirubin > 1 till 1,5 × övre normalgränsen) visade jämförbar plasmaexponering av lumasiran och liknande farmakodynamik som hos patienter med normal leverfunktion. Publicerad litteratur visar lägre uttryck av asialoglykoproteinreceptorerna i levern, d.v.s. de receptorer som är ansvariga för upptag av lumasiran, hos patienter med nedsatt leverfunktion. Icke-kliniska data tyder på att detta kanske inte påverkar leverupptag eller farmakodynamik vid terapeutiska doser. Den kliniska relevansen av dessa data är okänd.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) hade jämförbar plasmaexponering av lumasiran som patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) var Cmax liknande den som setts hos patienter med normal njurfunktion. AUC var 25 % högre baserat på begränsade data. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m²), njursjukdom i slutstadiet (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), eller som är i dialys (se avsnitt 4.2) observerades inom samma viktkategori ett övergående 1,8‑ till 3,6‑faldigt högre Cmax och 1,6‑ till 3,1‑faldigt högre AUC0–last (se avsnitt 5.2). Dessa ökningar var övergående då plasmakoncentrationerna sjönk under detektionsnivån inom 24 till 48 timmar, så som hos patienter utan nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande). Farmakodynamiken hos patienterna med nedsatt njurfunktion (eGFR < 90ml/min/1,73 m2), däribland med njursjukdom i slutstadiet (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) eller patienterna som fick dialysbehandling, liknade den hos patienterna med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Data för barn under 1 år är begränsade. Hos barn som väger < 20 kg var Cmax för lumasiran 2 gånger högre, på grund av den nominellt högre dosen på 6 mg/kg och snabbare absorptionshastighet. Lumasirans farmakodynamik var jämförbar hos pediatriska patienter (i åldern 4 månader till 17 år) och hos vuxna, trots de övergående högre plasmakoncentrationerna hos barn < 20 kg på grund av den snabba och dominerande distributionen av lumasiran till levern.
Kroppsvikt
Den rekommenderade doseringen gav upp till 2 gånger högre Cmax hos barn < 20 kg, medan AUC var liknande i alla de studerade kroppsvikterna (6,2 till 110 kg).
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogen potential visade inte några särskilda risker för människa.
Hos råttor, men inte hos apor, observerades mikroskopiska förändringar i levern (t.ex. hepatocellulär vakuolisering, mitos och karyomegali), åtföljt av en minskad fibrinogen-nivå i plasma och andra laboratorieförändringar. Anledningen till den skenbara gnagar-specificiteten är inte känd och dess relevans för människa är oklar.
Lumasiran hade inga negativa effekter på fertilitet hos vare sig hanar eller honor, och inte på pre- och postnatal utveckling hos råtta. I embryofetala utvecklingsstudier på råtta och kanin observerades skelettavvikelser, dock vid höga exponeringsmultipler i förhållande till terapeutisk exponering hos människa. Nivåer där ingen skadlig effekt observeras (NOAEL( var ungefär 20 till 70 gånger högre (baserat på månatlig exponering).
En dosintervall-finnande toxicitetsstudie på neonatala råttor visade inte någon ökad känslighet hos råttor i utvecklingsfas, vare sig beträffande lumasirans toxikologi eller farmakologi, vid fördubblad exponering jämfört med terapeutisk exponering hos människa (baserat på månatliga exponeringar).
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, ATC-kod: A16AX18
Verkningsmekanism
Lumasiran är en dubbelsträngad liten interfererande ribonukleinsyra (small interfering ribonucleic acid, siRNA) som minskar glykolatoxidas (GO)-enzymets nivåer genom att rikta sig mot hydroxisyraoxidas 1 (HAO1)-genbudbärar ribonukleinsyran (mRNA) i hepatocyter genom RNA-interferens. Minskade GO-enzymnivåer minskar mängden tillgängligt glyoxylat, ett substrat för oxalatproduktion. Detta leder till minskning av urin- och plasmaoxalatnivåer, den underliggande orsaken till sjukdomsmanifestationer hos patienter med PH1. Eftersom GO-enzymet är uppströms bristen på alanin:glyoxylataminotransferas (AGAT)-enzym, som orsakar PH1, är lumasirans verkningsmekanism oberoende av den underliggande AGXT-genmutationen.
Immunogenicitet
Antikroppar mot läkemedlet (ADA) detekterades hos patienter med PH1 och friska frivilliga försökspersoner som i kliniska studier fått Oxlumo (7 av 120 (5,8 %) individer testade positivt för ADA). ADA-titrarna var låga och i allmänhet övergående och inga tecken på ADA-påverkan på farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades. Mängden data är dock begränsad.
Klinisk effekt
Lumasirans effektivitet studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie med patienter i åldern 6 år och äldre med PH1 (ILLUMINATE‑A), i en enarmad klinisk studie med patienter i åldern under 6 år med PH1 (ILLUMINATE‑B) och i en enarmad, klinisk studie med pediatriska och vuxna PH1-patienter som hade svår njursjukdom, däribland patienter som stod på hemodialys (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE‑A
Sammanlagt 39 patienter med PH1 randomiserades 2:1 till att få subkutana doser av lumasiran eller placebo under den 6 månader långa, dubbelblinda, placebokontrollerade studien. Patienter i åldern 6 år och äldre med eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² togs med i studien. De fick 3 laddningsdoser på 3 mg/kg lumasiran eller placebo som administrerades en gång per månad, följt av kvartalsvisa underhållsdoser på 3 mg/kg lumasiran eller placebo (se avsnitt 4.2). Efter den 6 månader långa dubbelblinda behandlingsperioden gick patienterna, inklusive de som ursprungligen anvisats placebo, in i en förlängningsperiod med administrering av lumasiran i upp till 54 månader. Den totala exponeringen för lumasiran var 165,7 patientår.
Under den 6 månader långa, dubbelblinda, placebokontrollerade perioden fick 26 patienter lumasiran och 13 fick placebo. Patienternas medianålder vid första dosen var 14,9 år (mellan 6,1 och 61,0 år), 66,7 % var män och 76,9 % var vita. Median 24‑timmars urinoxalatutsöndring, korrigerad för kroppsyta (body surface area, BSA), var vid baslinjen 1,72 mmol/24 h/1,73 m², median spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin vid baslinjen var 0,21 mmol/mmol och median plasmaoxalatnivån vid baslinjen var 13,1 µmol/l. Totalt sett var njurfunktionen hos 33,3 % av patienterna normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % hade lindrigt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) och 18 % hade måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²). Av de patienter som tagits med i studien rapporterade 84,6 % tidigare symtomatiska njurstenshändelser och 53,8 % rapporterade tidigare nefrokalcinos vid baslinjen. Behandlingsarmarna var balanserade vid baslinjen vad gäller ålder, urinoxalatnivå och eGFR.
Det primära effektmåttet var den genomsnittliga minskningen i procent från baslinjen i 24‑timmars urinoxalatutsöndring, korrigerad för BSA, under månaderna 3 till och med 6. Lumasiran förknippades med en statistiskt signifikant reduktion på 65,4 % i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, jämförd med 11,8 % i placebogruppen, vilket utgjorde en skillnad på 53,5 % (95 % KI: 44,8, 62,3; p < 0,0001). I överensstämmelse med det primära effektmåttet observerades en reduktion på 60,5 % vid månad 6 i spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin i lumasiranarmen, jämfört med en reduktion på 8,5 % i placeboarmen. Dessutom hade patienterna som behandlades med lumasiran en snabb och kvarvarande minskning i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, vilket visas i figur 1.
Figur 1: ILLUMINATE‑A: Förändring i procent från baslinjen i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, per månad (6 månader lång dubbelblind, placebokontrollerad period)
Förkortningar: BL = baslinje, BSA = (body surface area) kroppsyta, M = månad, SEM = (standard error of mean) standardfel för medelvärdet.
Resultaten visas som medelvärde (±SEM) av förändringen i procent från baslinjen.
Vid månad 6 uppnådde en större andel av lumasiranbehandlade patienter normala eller nästan normala nivåer 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA (≤ 1,5 × övre normalgränsen) jämfört med placebobehandlade patienter, såsom visas i tabell 3.
Tabell 3: ILLUMINATE‑A: Sekundära effektmåttsresultat under den 6 månader långa, dubbelblinda, placebokontrollerade perioden
Förkortningar: ULN = (upper limit of normal) övre normalgränsen, SEM = (standard error of mean) standardfel för medelvärdet
Resultaten är baserade på vätskekromatografi med tandem-masspektrometri (LC-MS/MS)-analys.
* Uppskattningen baserad på medeltalet av minsta kvadratmedelvärdet för den procentuella minskningen vid månad 3, 4, 5 och 6 med hjälp av en blandad modell för upprepade mätningar.
¤ LS medel (SEM).
^ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² för 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA.
§ 95 % KI baserat på Clopper Pearson Exact-konfidensintervall.
¶ Beräknat med hjälp av Newcombe.metoden baserat på Wilson Score.
# p‑värdet baseras på Cochran–Mantel–Haenszel -testet stratifierat genom 24‑timmars urinoxalat, korrigerat för BSA (≤ 1,70 mot > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²) vid baslinjen.
Þ Analyserat hos 23 lumasiran- och 10 placebopatienter som hade baslinjenivåer som tillät att reduktion kunde ske.
Reduktionen i 24‑timmars urinoxalat från baslinjen (korrigerad för BSA), hos patienter med PH1 som fick lumasiran jämfört med placebo, var liknande i alla förspecificerade undergrupper, inklusive ålder, kön, etnicitet, nedsatt njurfunktion, användning av pyridoxin (vitamin B6) och tidigare symtomatiska njurstenshändelser (figur 2).
Figur 2: ILLUMINATE‑A: Förändring i procent från baslinjen i 24‑timmars urinoxalat, korrigerad för BSA, per månad
Reducerade oxalatnivåer som observerats i den dubbelblinda perioden upprätthölls med fortsatt lumasiranbehandling upp till 60 månader under studiens förlängningsperiod. eGFR-relaterade händelser, njurstenshändelser (rapporterade som händelser per person och år) och medullär nefrokalcinos bedömdes under den dubbelblinda 6-månadersperioden och förlängningsperioden, totalt upp till 60 månader.
eGFR förblev stabilt hos de patienter som fick lumasiran. Den genomsnittliga årliga förändringen från baslinjen under behandling med lumasiran upp till 60 månader var -0,63 ml/min/1,73 m2/år.
Andelen njurstenshändelser per person och år som rapporterades för de patienter som randomiserades till lumasiran och till placebo i ILLUMINATE-A presenteras i tabell 4.
Tabell 4: ILLUMINATE-A: Andel njurstenshändelser per person och år som rapporterades i gruppen med lumasiran och i gruppen med placebo
I tabell 5 presenteras undersökningssvaren med avseende på medullär nefrokalcinos, fastställda i förhållande till baslinjen med hjälp av ultraljudsundersökning av njurarna, från månad 6.
Tabell 5: ILLUMINATE-A: Patienter med medullär nefrokalcinos månad 6 av dubbelblind, placebokontrollerad period i förhållande till baslinjen*
* Patienter med ultraljudsundersökning av njurarna vid baslinjen och relevanta tidpunkter bedömdes.
Bedömningen av medullär nefrokalcinos utfördes enbart hos en del av studiepopulationen (17/26 lumasiran/lumasiran-patienter och 6/13 placebo/lumasiran-patienter bedömdes både vid baslinjen och i slutet av den 54 månader långa förlängningsperioden). I denna underpopulation påvisades en allmän förbättringstrend över tid.
ILLUMINATE‑B
Sammanlagt 18 patienter skrevs in och behandlades med lumasiran i en pågående, enarmad multicenter-studie med patienter med PH1 (ILLUMINATE‑B). Studien skrev in patienter i åldern under 6 år. Patienter i åldern 12 månader och äldre hade ett eGFR > 45 ml/min/1,73 m², medan patienter under 12 månader hade normalt serumkreatinin. Vid den primära analysen i samband med första dosen, vägde 3 patienter mindre än 10 kg, 12 vägde 10 kg till mindre än 20 kg, och 3 patienter vägde 20 kg eller mer. Patienternas medianålder vid första dosen var 51,4 månader (mellan 4 och 74 månader). Av patienterna var 55,6% flickor och 88,9% var vita. Patienternas spotvärde av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin vid baslinjen var 0,47 mmol/mmol. Efter den 6 månader långa, primära analysperioden gick patienterna in i en förlängningsperiod med administrering av lumasiran i upp till 60 månader. Den totala exponeringen för lumasiran var 83,2 patientår.
Vid månad 6 uppnådde patienterna som behandlades med lumasiran en reduktion på 72% (95 % KI: 66,4, 77,5) på spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin från baslinjen (genomsnittligt från månad 3 till och med månad 6), det primära effektmåttet. Lumasiran förknippades med snabba och kvarvarande reduktioner i spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin (figur 3) som var liknande i alla viktstrata. Den procentuella reduktionen i utsöndring av urinoxalat
bibehölls med fortsatt lumasiranbehandling till och med månad 60 med en 74,5 % (4,25) genomsnittlig (SEM) procentuell reduktion från baslinjen påav spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin och denna behandlingseffekt överensstämde med data från ILLUMINATE‑A.
Figur 3: ILLUMINATE‑B: Förändring i procent i spotvärdet av kvoten mellan urinoxalat och kreatinin från baslinjen per månad
Månad 6 uppnådde 9 av 18 patienter nära normalisering av spotvärdet för kvoten mellan urinoxalat och kreatinin (≤ 1,5 × ULN), däribland en patient som uppnådde normalisering (≤ ULN). Månad 12 uppnådde 10 av 18 patienter nära normalisering av spotvärdet för kvoten mellan urinoxalat och kreatinin (≤ 1,5 % × ULN), däribland två patienter som uppnådde normalisering (≤ ULN).
Dessutom observerades en genomsnittlig plasmaoxalatreduktion på 31,7 % (95 % KI: 23,9, 39,5) från baslinjen till månad 6 (genomsnitt av månad 3 till månad 6).
De reducerade plasmaoxalatnivåer som observerades under den primära analysperioden bibehölls med fortsatt lumasiranbehandling fram till och med månad 60, med en genomsnittlig reduktion på 24,8 % (95 % KI: 15,7, ;59,5) månad 60.
eGFR förblev stabilt hos samtliga patienter med fortsatt behandling. Den årliga frekvensen för eGFR förändring från baslinjen under behandling med lumasiran upp till 60 månader var 0,26 ml/min/1,73m2/år.
Frekvensen av njurstenshändelser per person och år som rapporterades under 12-månadersperioden före samtycket och under den 6 månader långa, primära analysperioden, var 0,24 (95 % KI, 0,09, 0,63) respektive 0,24 (95 % KI, 0,06, 0,96).
Den totala frekvensen av njurstenshändelser per person och år månad 60 i studien var 0,11 (95 % KI, 0,06, 0,21) och 77,8 % av patienterna hade inga njurstenshändelser under studien.
Bland de 18 patienter som behandlades i 60 månader hade 14 patienter medullär nefrokalcinos vid baslinjen. Av dessa 14 patienter visade 12 förbättring varav 10 förbättrades till ingen nefrokalcinos (definierad som grad 0 bilateralt), 1 patient
visade ingen förbättring och 1 var obestämbar (en njure förbättrades medan den andra försämrades). Av de 4 patienter som inte hade nefrokalcinos vid baslinjen sågs ingen förändring hos någon av dem månad 60.
ILLUMINATE-C
I en pågående enarmad multicenterstudie med PH1-patienter med svår njursjukdom (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 hos patienter i åldern 12 månader och äldre och förhöjt serumkreatinin hos patienter under 12 månaders ålder) har totalt 21 patienter skrivits in och fått behandling med lumasiran, däribland patienter som får hemodialys. ILLUMINATE-C inkluderar 2 kohorter:– kohort A, bestående av 6 patienter som inte behövde dialys vid tidpunkten då de skrev in och kohort B, bestående av 15 patienter som stod på en fast hemodialysregim. Patienterna fick lumasiran enligt rekommenderad dosregim, baserad på kroppsvikt (se avsnitt 4.2).
Patienternas medianålder var vid den första dosen 8,9 år (0‑59 år), 57,1 % var män och 76,2 % var vita. För patienterna i kohort A var medianvärdet för plasmaoxalatnivå 57,94 μmol/l. För patienterna i kohort B var medianvärdet för plasmaoxalatnivå 103,65 μmol/l.
Det primära effektmåttet i studien var för kohort A (n = 6) den procentuella förändringen i plasmaoxalat från baslinjen till månad 6 (genomsnitt från månad 3 till månad 6). För kohort B (n = 15) var det den procentuella förändringen i plasmaoxalat före dialysbehandling, från baslinjen till månad 6 (genomsnitt från månad 3 till månad 6).
Under den 6 månader långa, primära analysperioden reducerades plasmaoxalat hos patienterna i båda kohorterna så tidigt som månad 1. Den procentuella förändringen i plasmaoxalatnivå från baslinjen till månad 6 (genomsnitt från månad 3 till månad 6) var för kohort A en skillnad i minsta kvadratmedelvärde på ‑33,3 % (95 % KI, ‑81,82, 15,16). För kohort B var skillnaden i minsta kvadratmedelvärde ‑42,4 % (95 % KI, ‑50,71, ‑34,15).
Figur 4: ILLUMINATE-C: Procentuell förändring från baslinjen i plasmoxalat (μmol/l) vid respektive besök under den primära analysperioden
Svaren anges i diagramform som ett genomsnittsvärde (±SEM) för den procentuella förändringen från baslinjen.
Förkortningar: BL = baslinjen; M = månad; SEM = (standard error of mean) standardfel för medelvärdet.
För kohort A definieras baslinjen som genomsnittet av alla plasmaoxalatprover som tagits före den första dosen av lumasiran. I kohort B används endast prover som tagits före dialysen.
I kohort A var genomsnittsvärdet (SD) för eGFR 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 vid baslinjen och 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 månad 6.
Frekvensen av njurstenshändelser per person och år som rapporterades 12 månader före samtycket för kohort A samt under den 6 månader långa, primära analysperioden, var 3,20 (95 % KI, 1,96, 5,22) resp. 1,48 (95 % KI, 0,55, 3,92).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Oxlumo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hyperoxaluri (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Absorption
Efter subkutan administrering upptas lumasiran snabbt med en median (intervall-)tid till maximal plasmakoncentration (tmax) på 4 (0,5 till 12) timmar. Hos barn och vuxna med PH1 ≥ 20 kg, var högsta plasmakoncentrationen av lumasiran (Cmax) och arean under plasmakoncentrationskurvan från tid noll till sista mätbara koncentration efter dosering (AUC0–last) enligt den rekommenderade lumasirandosen på 3 mg/kg, 529 (205 till 1 130) ng/ml respektive 7 400 (2 890 till 10 700) ng*tim/ml. Hos barn som väger mindre än 20 kg, var Cmax och AUC0–last av lumasiran enligt rekommenderad lumasirandos på 6 mg/kg, 912 (523 till 1 760) och 7 960 (5920 till 13 300). Lumasirankoncentrationer var mätbara upp till 24 till 48 timmar efter dos.
Distribution
I plasmaprover från friska vuxna är lumasirans proteinbindning måttlig till hög (77 till 85 %) vid kliniskt relevanta koncentrationer. För en vuxen patient med PH1 är populationsuppskattningen för skenbar central distributionsvolym (Vd/F) för lumasiran 4,9 l. Lumasiran distribueras primärt till levern efter subkutan administrering.
Metabolism
Lumasiran metaboliseras genom endo- och exonukleaser till oligonukleotider av kortare längd. In vitro‑studier indikerar att lumasiran inte genomgår metabolism via CYP450-enzymer.
Eliminering
Lumasiran elimineras huvudsakligen från plasma genom upptag i levern. Endast 7 till 26 % av den administrerade dosen återfanns i urin som lumasiran i poolade data från friska vuxna och patienter med PH1 > 6 års ålder. Den genomsnittliga (% CV) terminala halveringstiden för lumasiran är 5,2 (47 %) timmar. Populationsuppskattningen för skenbar plasmaclearance var 26,5 l/timme för en typisk vuxen på 70 kg. Genomsnittlig njurclearance för lumasiran var liten och varierade från 2,0 till 3,4 l/timme hos pediatriska och vuxna patienter med PH1.
Linjäritet/icke-linjäritet
Lumasiran visade linjär till något icke-linjär, tidsoberoende farmakokinetik i plasma efter enstaka subkutana doser i dosintervallet 0,3 till 6 mg/kg och efter flera doser på 1 och 3 mg/kg en gång per månad eller 3 mg/kg per kvartal. Det förekom ingen ackumulering av lumasiran i plasma efter upprepad månatlig eller kvartalsvis dosering.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Lumasirans plasmakoncentrationer återspeglar inte omfattningen eller varaktigheten i lumasirans farmadynamiska aktivitet. Snabbt och riktat upptag av lumasiran i levern leder till snabb minskning av plasmakoncentrationerna. I levern uppvisar lumasiran en lång halveringstid som leder till upprätthållande av den farmakodynamiska effekten genom det månatliga eller kvartalsvisa doseringsintervallet.
Interaktioner
In vitro-studier indikerar att lumasiran inte är ett substrat till, eller en hämmare av, cytokrom P450 (CYP)-enzymer. Lumasiran förväntas inte hämma eller inducera CYP-enzymer eller modulera läkemedelstransportörers aktiviteter.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Inga studier har utförts på patienter i åldern 65 år och äldre. Ålder var inte en signifikant variabel i lumasirans farmakokinetik.
Kön och etnicitet
I kliniska studier sågs ingen skillnad i plasmaexponeringen eller farmakodynamiken för lumasiran baserat på kön eller etnicitet.
Nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Begränsade farmakokinetiska data hos patienter med lindriga och övergående förhöjningar av totalbilirubin (totalbilirubin > 1 till 1,5 × övre normalgränsen) visade jämförbar plasmaexponering av lumasiran och liknande farmakodynamik som hos patienter med normal leverfunktion. Publicerad litteratur visar lägre uttryck av asialoglykoproteinreceptorerna i levern, d.v.s. de receptorer som är ansvariga för upptag av lumasiran, hos patienter med nedsatt leverfunktion. Icke-kliniska data tyder på att detta kanske inte påverkar leverupptag eller farmakodynamik vid terapeutiska doser. Den kliniska relevansen av dessa data är okänd.
Nedsatt njurfunktion
Patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (eGFR 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) hade jämförbar plasmaexponering av lumasiran som patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) var Cmax liknande den som setts hos patienter med normal njurfunktion. AUC var 25 % högre baserat på begränsade data. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m²), njursjukdom i slutstadiet (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²), eller som är i dialys (se avsnitt 4.2) observerades inom samma viktkategori ett övergående 1,8‑ till 3,6‑faldigt högre Cmax och 1,6‑ till 3,1‑faldigt högre AUC0–last (se avsnitt 5.2). Dessa ökningar var övergående då plasmakoncentrationerna sjönk under detektionsnivån inom 24 till 48 timmar, så som hos patienter utan nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande). Farmakodynamiken hos patienterna med nedsatt njurfunktion (eGFR < 90ml/min/1,73 m2), däribland med njursjukdom i slutstadiet (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) eller patienterna som fick dialysbehandling, liknade den hos patienterna med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Data för barn under 1 år är begränsade. Hos barn som väger < 20 kg var Cmax för lumasiran 2 gånger högre, på grund av den nominellt högre dosen på 6 mg/kg och snabbare absorptionshastighet. Lumasirans farmakodynamik var jämförbar hos pediatriska patienter (i åldern 4 månader till 17 år) och hos vuxna, trots de övergående högre plasmakoncentrationerna hos barn < 20 kg på grund av den snabba och dominerande distributionen av lumasiran till levern.
Kroppsvikt
Den rekommenderade doseringen gav upp till 2 gånger högre Cmax hos barn < 20 kg, medan AUC var liknande i alla de studerade kroppsvikterna (6,2 till 110 kg).
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogen potential visade inte några särskilda risker för människa.
Hos råttor, men inte hos apor, observerades mikroskopiska förändringar i levern (t.ex. hepatocellulär vakuolisering, mitos och karyomegali), åtföljt av en minskad fibrinogen-nivå i plasma och andra laboratorieförändringar. Anledningen till den skenbara gnagar-specificiteten är inte känd och dess relevans för människa är oklar.
Lumasiran hade inga negativa effekter på fertilitet hos vare sig hanar eller honor, och inte på pre- och postnatal utveckling hos råtta. I embryofetala utvecklingsstudier på råtta och kanin observerades skelettavvikelser, dock vid höga exponeringsmultipler i förhållande till terapeutisk exponering hos människa. Nivåer där ingen skadlig effekt observeras (NOAEL( var ungefär 20 till 70 gånger högre (baserat på månatlig exponering).
En dosintervall-finnande toxicitetsstudie på neonatala råttor visade inte någon ökad känslighet hos råttor i utvecklingsfas, vare sig beträffande lumasirans toxikologi eller farmakologi, vid fördubblad exponering jämfört med terapeutisk exponering hos människa (baserat på månatliga exponeringar).
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av glas med gummipropp (fluorpolymerbelagd) och en aluminiumförsegling med snäpplock. Varje injektionsflaska innehåller 0,5 ml injektionsvätska.
Förpackningsstorlek: en injektionsflaska.
Detta läkemedel levereras bruksfärdigt och är endast avsett för engångsbruk.
Endast för subkutan användning
Förberedelser före administrering
Före administrering ska material som inte ingår i förpackningen men som behövs för administrering tas fram, vilket inkluderar en steril spruta (0,3 ml, 1 ml eller 3 ml), en 18 gauge (G) nål och en 25 G till 31 G nål.
Mängden Oxlumo som krävs ska beräknas utifrån den rekommenderade viktbaserade dosen (se avsnitt 4.2).
En 18 G nål ska användas för att dra upp Oxlumo ur injektionsflaskan. Injektionsflaskan ska hållas upprätt eller lutas något, och nålens plana kant ska vara riktad nedåt.
För volymer mindre än 0,3 ml rekommenderas en steril 0,3 ml-spruta.
Läkemedlet ska administreras med en steril nål (25 G till 31 G), med en 13 mm eller 16 mm lång nål för subkutan injektion.
Obs: Tryck inte in detta läkemedel i 25 G till 31 G nålen.
Sprutor, överföringsnålar och injektionsnålar ska användas endast en gång.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar
Natriumhydroxid (för pH-justering) (E524)
Fosforsyra (för pH-justering) (E338)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
3 år.
Efter öppnande
Efter att injektionsflaskan har öppnats ska den användas omedelbart.
Förvaras vid högst 30 °C.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av glas med gummipropp (fluorpolymerbelagd) och en aluminiumförsegling med snäpplock. Varje injektionsflaska innehåller 0,5 ml injektionsvätska.
Förpackningsstorlek: en injektionsflaska.
Detta läkemedel levereras bruksfärdigt och är endast avsett för engångsbruk.
Endast för subkutan användning
Förberedelser före administrering
Före administrering ska material som inte ingår i förpackningen men som behövs för administrering tas fram, vilket inkluderar en steril spruta (0,3 ml, 1 ml eller 3 ml), en 18 gauge (G) nål och en 25 G till 31 G nål.
Mängden Oxlumo som krävs ska beräknas utifrån den rekommenderade viktbaserade dosen (se avsnitt 4.2).
En 18 G nål ska användas för att dra upp Oxlumo ur injektionsflaskan. Injektionsflaskan ska hållas upprätt eller lutas något, och nålens plana kant ska vara riktad nedåt.
För volymer mindre än 0,3 ml rekommenderas en steril 0,3 ml-spruta.
Läkemedlet ska administreras med en steril nål (25 G till 31 G), med en 13 mm eller 16 mm lång nål för subkutan injektion.
Obs: Tryck inte in detta läkemedel i 25 G till 31 G nålen.
Sprutor, överföringsnålar och injektionsnålar ska användas endast en gång.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.