Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Gedeon Richter Plc omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg relugolix, 1 mg estradiol (i form av hemihydrat) och 0,5 mg noretisteronacetat.
Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller cirka 80 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett.
Ljusgul till gul, filmdragerad rund tablett på 8 mm märkt med ”415” på ena sidan och slät på den andra sidan.
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Ungern
EU/1/21/1565/001
EU/1/21/1565/002
EU/1/21/1565/003
EU/1/21/1565/004
Första godkännandet: 16 juli 2021
2024-01-18
Innan behandlingsstart
Graviditet måste uteslutas innan behandlingen med Ryeqo påbörjas.
När behandlingen påbörjas ska den första tabletten tas högst 5 dagar efter det att menstruationsblödningen har börjat. Om behandlingen påbörjas en annan dag i menstruationscykeln kan blödningen initialt vara oregelbunden och/eller kraftig.
Ryeqo kan användas utan avbrott. Utsättande bör övervägas när patienten går in i menopaus eftersom symtomen vid såväl myom som endometrios går tillbaka när menopaus börjar.
Preventivmedelsegenskaper hos Ryeqo
Eventuella hormonella preventivmedel ska sättas ut innan behandlingen påbörjas, eftersom samtidig användning av hormonella preventivmedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Icke-hormonell preventivmetod ska användas under minst 1 månad efter påbörjad behandling med Ryeqo.
Efter minst en månads behandling med Ryeqo hämmas ägglossningen hos kvinnor som tar den rekommenderade dosen, och ger ett adekvat skydd mot graviditet.
Fertila kvinnor måste informeras om att ägglossningen återkommer snabbt efter avslutad behandling. Därför ska lämpliga preventivmetoder diskuteras med patienten innan behandlingen avbryts och lämpliga preventivmetoder rekommenderas efter att behandlingen avbryts (se avsnitt 4.4).
Missade tabletter
Om en tablett missas måste den tas så snart som möjligt och behandlingen sedan fortsätta nästa dag med en tablett vid den vanliga tidpunkten.
Om två eller fler tabletter i följd missas kan den preventiva effekten försvagas. En icke-hormonell preventivmetod ska användas under de följande sju behandlingsdagarna (se avsnitt 4.6).
Särskilda populationer
Äldre
Det finns ingen relevant användning av Ryeqo för en äldre population för dessa indikationer.
Nedsatt njurfunktion
Det krävs ingen dosjustering av Ryeqo för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Det krävs ingen dosjustering av Ryeqo för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Ryeqo är kontraindicerat för kvinnor med svår leversjukdom om leverfunktionsvärdena inte har återgått till det normala (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Ryeqo för barn under 18år för behandling av symtom på myom.
Säkerhet och effekt för Ryeqo för barn under 18 år för behandling av endometrios har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
Ryeqo kan tas med eller utan mat. Tabletterna ska vid behov tas med lite vätska.
Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Tidigare eller pågående venös tromboembolism (VTE) (t.ex. djup ventrombos, lungemboli).
Tidigare eller pågående arteriell tromboembolisk kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, stroke, myokardischemi).
Känd trombofil defekt, t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombinbrist eller aktiverat protein C (APC)-resistens inklusive faktor V Leiden-mutationen (se avsnitt 4.4).
Känd osteoporos.
Huvudvärk med fokala neurologiska symtom eller migrän med aura (se avsnitt 4.4).
Känd eller misstänkt malignitet som uppkommit under inverkan av könshormonsteroider (t.ex. i könsorgan eller bröst).
Närvaro av eller tidigare historia av levertumörer (benigna eller maligna) (se avsnitt 4.4).
Närvaro av eller tidigare historia av svår leversjukdom så länge inte leverfunktionsvärdena har återgått till det normala.
Graviditet eller misstänkt graviditet och amning (se avsnitt 4.6).
Genital blödning av okänd etiologi.
Samtidig användning av hormonella preventivmedel.
Ryeqo får endast ordineras efter en noggrant ställd diagnos.
Läkarundersökning/-konsultation
Innan behandlingen med Ryeqo sätts in eller återinsätts måste en fullständig anamnes tas, inklusive familjeanamnes. Blodtrycket ska mätas och en kroppsundersökning måste utföras med utgångspunkt i kontraindikationerna (se avsnitt 4.3) och varningarna (se avsnitt 4.4). Under behandlingen ska regelbundna kontroller genomföras enligt klinisk praxis.
Eventuella hormonella preventivmedel måste sättas ut innan behandlingen med Ryeqo påbörjas (se avsnitt 4.3). Icke-hormonell preventivmetod ska användas under minst 1 månad efter påbörjad behandling. Graviditet måste uteslutas innan behandlingen med Ryeqo påbörjas.
Risk för tromboembolisk sjukdom
Vid användning av läkemedel som innehåller östrogen och gestagen ökar risken för arteriell och venös tromboembolism (ATE och VTE) jämfört med när inga sådana läkemedel används.
Risken för ATE/VTE med Ryeqo har inte fastställts. Ryeqo innehåller lägre doser av östrogen och gestagen än de doser som används i kombinerade hormonella preventivmedel, och tillhandahålls i kombination med relugolix, en GnRH-receptorantagonist (gonadotropinfrisättande hormon) som undertrycker produktionen av östrogen och progesteron i äggstockarna. Med Ryeqo ligger estradiolhalterna i det intervall som observeras i den tidiga follikelfasen i menstruationscykeln (se avsnitt 5.1).
Om en ATE/VTE uppkommer måste behandlingen omedelbart avbrytas. Ryeqo är kontraindicerat för kvinnor med tidigare eller pågående venös eller arteriell tromboembolisk sjukdom (se avsnitt 4.3).
Riskfaktorer för VTE
Risken för venösa tromboemboliska komplikationer hos kvinnor som använder läkemedel med östrogen och gestagen kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell 1 nedan).
Tabell 1. Riskfaktorer för VTE
Den ökade risken för tromboembolism under graviditet, och framför allt 6-veckorsperioden i puerperium måste beaktas (för information om ”Graviditet och amning” se avsnitt 4.6).
Symtom på VTE (djup ventrombos och lungemboli)
Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera vårdpersonalen om att hon tar Ryeqo.
Symtom på djup ventrombos (DVT) kan omfatta:
unilateral svullnad av ett ben och/eller fot eller längs en ven i benet
smärta eller ömhet i benet som bara känns vid stående eller gående
ökande värme i det drabbade benet med rödfärgning eller missfärgning av benet.
Symtom på lungemboli (PE) kan omfatta:
plötslig debut av oförklarlig andnöd eller snabb andning
plötslig hosta som kan förknippas med hemoptys
kraftig bröstsmärta
kraftig ostadighetskänsla eller yrsel
snabba eller oregelbundna hjärtslag.
En del av dessa symtom (t.ex. andnöd och hosta) är icke-specifika och kan feltolkas som mer vanliga eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner).
Risk för arteriell tromboembolism (ATE)
Epidemiologiska studier har också visat ett samband mellan användning av läkemedel med östrogen/gestagen och en ökad risk för arteriell tromboembolism (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. transitorisk ischemisk attack, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga.
Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer hos kvinnor som använder läkemedel med östrogen och gestagen kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell 2 nedan).
Tabell 2. Riskfaktorer för ATE
Symtom på ATE
Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera hälso- och sjukvården om att hon tar Ryeqo.
Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan omfatta:
plötslig domning eller svaghet i ansikte, armar eller ben, speciellt på en sida av kroppen
plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination
plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå
plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen
plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak
medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall.
Tillfälliga symtom som tyder på att händelsen är en transitorisk ischemisk attack (TIA).
Symtom på en hjärtinfarkt kan vara:
smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet
obehag som strålar mot ryggen, käken, halsen, armen, magen
mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävning
svettning, illamående, kräkningar eller yrsel
extrem svaghet, ångest eller andfåddhet
snabba eller oregelbundna hjärtslag.
Risk för benförlust
Efter en initial icke kliniskt relevant minskning av bentätheten (BMD) stabiliserades bentätheten efter 12‑24 veckors behandling och låg därefter kvar på en stabil nivå (mätningar utfördes i upp till 2 år). Genomsnittlig minskning av BMD under det första behandlingsåret med Ryeqo var 0.69 %.
Dock sågs minskningar med > 3 % hos 21 % av patienterna. Av denna anledning rekommenderas en DXA-undersökning efter behandlingens 52 första veckor och därefter när så anses lämpligt. Beroende på omfattningen av BMD-förändringen kan nyttan och riskerna med Ryeqo behöva omprövas.
För patienter med benskörhetsfraktur i anamnesen eller andra riskfaktorer för osteoporos eller benförlust, inklusive patienter som tar läkemedel som kan påverka BMD, bör nyttan och riskerna med Ryeqo övervägas innan behandlingen påbörjas. Det rekommenderas att genomföra DXA‑undersökning innan behandling med Ryeqo påbörjas på dessa patienter. Ryeqo bör inte initieras om risken förknippad med BMD-förlust överstiger den potentiella nyttan av behandlingen.
Levertumörer eller leversjukdom
Ryeqo är kontraindicerat för kvinnor med benign eller malign levertumör eller leversjukdom, så länge inte levervärdena har återgått till det normala (se avsnitt 4.3). Om gulsot utvecklas måste behandlingen avbrytas.
I kliniska prövningar inträffade asymptomatiska övergående förhöjningar av serumalaninaminotransferas (ALT) minst 3 gånger över den övre gränsen för referensområdet hos < 1 % av deltagarna som behandlades med Ryeqo. Akuta levertestavvikelser kan kräva att behandlingen med Ryeqo avbryts tills levertesterna återgår till normala.
Nedsatt njurfunktion
Exponeringen för relugolix ökar hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2), men ingen dosjustering krävs (se avsnitt 4.2). Mängden relugolix som avlägsnas genom hemodialys är okänd.
Förändrat blödningsmönster vid menstruation
Patienterna måste informeras om att behandlingen med Ryeqo vanligtvis leder till minskad blodförlust i samband med menstruation, eller till amenorré, under de första två behandlingsmånaderna.
Kvinnor som fick Ryeqo för behandling av myom hade amenorré (51,6 %) eller cyklisk blödning (15,4 %), medan resten (31,9 %) hade ett oregelbundet blödningsmönster vid bedömningen vecka 24. Vid bedömning vecka 52 och vecka 104 hade 70,6 % respektive 58,3 % av kvinnorna som fick Ryeqo amenorré.
Av patienterna med endometrios hade majoriteten (65,2 %) amenorré vid bedömning vecka 24. Vid bedömning vecka 52 och vecka 104 hade 76,6 % respektive 82,3 % av kvinnorna amenorré.
Vid ihållande kraftig blödning måste patienterna informera sin läkare.
Preventivmedelsegenskaper hos Ryeqo
Ryeqo ger ett adekvat skydd mot graviditet när det används i minst en månad (se avsnitt 4.2). Kvinnor i fertil ålder måste dock informeras om att ägglossningen återkommer snabbt efter avslutad behandling. Därför ska alternativa preventivmetoder rekommenderas omedelbart efter avbruten behandling.
Minskad förmåga att märka av en graviditet
Kvinnor som tar Ryeqo erfar ofta att menstruationen uteblir eller att blödningsmängden eller intensiteten minskar eller att blödningstiden blir kortare.
Detta förändrade blödningsmönster kan medföra att möjligheten att märka av en graviditet i tid minskar. Gör ett graviditetstest om graviditet misstänks och avbryt behandlingen om graviditet bekräftas.
Prolaps eller utstötning av myomet
Submukösa myom är vanliga (15 % till 20 % av alla kvinnor med myom) och kan ibland falla fram (prolaps) och ner genom livmoderhalsen eller stötas ut, ibland med övergående kraftig livmoderblödning. Kvinnor med känt eller misstänkt submuköst myom måste informeras om risken för prolaps och utstötning när de står på behandling med Ryeqo, och ska kontakta läkare om en svår blödning återkommer efter det att blödningssymtomen har förbättrats under tiden de stått på behandling med Ryeqo.
Depression
Kvinnor med tidigare depression ska stå under noggrann observation och behandlingen med Ryeqo avbrytas om depressionen återkommer i allvarlig grad. Det finns begränsat med data om sambandet mellan Ryeqo eller andra läkemedel som innehåller estradiol och gestagener och nydebuterad depression eller förvärrande av en befintlig depression. Kvinnor måste uppmanas att kontakta läkare i händelse av humörförändringar och depressionssymtom, även kort efter det att behandlingen har påbörjats.
Högt blodtryck
Mindre blodtrycksökningar har rapporterats hos kvinnor som tar Ryeqo men ökningar av klinisk relevans är sällsynta. Om en kliniskt signifikant hypertoni utvecklas under tiden Ryeqo används, ska blodtryckssänkande behandling sättas in och nyttan med fortsatt behandling utvärderas. Om behandlingen med Ryeqo avbryts kan behandlingen återupptas om normala blodtrycksvärden kan uppnås med blodtryckssänkande behandling.
Sjukdomar i gallblåsan
Tillstånd såsom sjukdomar i gallblåsan, kolelitiasis och kolecystit har rapporterats förekomma eller förvärras vid användning av östrogen och gestagen, inklusive Ryeqo, dock utan entydiga belägg för något samband med Ryeqo.
Laboratorieprover
Användningen av östrogener och gestagener kan påverka svaren på vissa laboratorieprover, däribland biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion samt plasmahalterna av proteiner (bärarproteiner), t.ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid-/lipoproteinfraktioner, parametrar för kolhydratomsättning och parametrar för koagulation och fibrinolys. Eventuella förändringar ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden.
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tilllstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Rekommendationerna angående interaktioner med Ryeqo baseras på utvärderingar av interaktioner för de enskilda komponenterna.
Möjlighet att andra läkemedel påverkar komponenterna i Ryeqo
Relugolix
Orala P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare)
Samtidig användning av Ryeqo och orala P-gp-hämmare rekommenderas inte. Relugolix är ett substrat för P-gp (se avsnitt 5.2) och i en interaktionsstudie med erytromycin, en P‑gp-hämmare och måttlig hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP-hämmare), ökade arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) och den maximala koncentrationen (Cmax) för relugolix 4,1- respektive 3,8‑faldigt. Exponeringen för relugolix kan öka vid samtidig användning av P‑gp-hämmare, däribland vissa läkemedel mot infektion (t.ex. erytromycin, klaritromycin, gentamicin, tetracyklin), svampdödande läkemedel (ketokonazol, itrakonazol), blodtryckssänkande läkemedel (t.ex. karvedilol, verapamil), antiarytmika (t.ex. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), antianginösa läkemedel (t.ex. ranolazin), ciklosporin, proteashämmare mot humant immunbristvirus (hiv) eller hepatit C‑virus (HCV) (t.ex. ritonavir, telaprevir). Om samtidig användning med orala P‑gp-hämmare som tas en eller två gånger dagligen (t.ex. azitromycin) är oundviklig ska Ryeqo tas först, varefter dosen med P‑gp-hämmare ska tas separat, minst 6 timmar senare, med tätare övervakning av patienten avseende biverkningar.
Kraftiga CYP3A4-inducerare (cytokrom P450 3A4) och/eller P-gp-inducerare
Samtidig administrering av Ryeqo och kraftiga CYP3A4- och/eller P-gp-inducerare rekommenderas inte. I en klinisk interaktionsstudie med rifampicin, en kraftig CYP3A4- och P‑gp-inducerare, minskade Cmax och AUC för relugolix med 23 % respektive 55 %. Läkemedel som orsakar kraftig CYP3A4- och/eller P-gp-induktion, såsom antiepileptika (t.ex. karbamazepin, topiramat, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, felbamat), läkemedel mot infektion (t.ex. rifampicin, rifabutin, griseofulvin), johannesört (Hypericum perforatum), bosentan samt hiv- och HCV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, boceprevir, telaprevir) och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas (t.ex. efavirenz) kan minska plasmakoncentrationen av relugolix och medföra en minskad terapeutisk effekt.
CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av relugolix och kraftiga CYP3A4-hämmare utan P-gp-inhiberande effekt (vorikonazol) ökade inte exponeringen för relugolix på något kliniskt betydelsefullt sätt. I en klinisk interaktionsstudie av samtidig administrering med atorvastatin (en svag CYP3A4-enzymhämmare) förändrades inte heller exponeringen för relugolix på något kliniskt betydelsefullt sätt.
Effekten av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för relugolix i kliniska prövningar, samt rekommendationer, sammanfattas i tabell 3.
Tabell 3. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för relugolix i kliniska prövningar (AUC0-∞, Cmax; i fallande ordning), samt rekommendationer
*Data som redovisas som en förändring med X ggr representerar kvoten mellan samtidig administrering och administrering av enbart relugolix. Data som redovisas som procentuell förändring representerar procentuell skillnad jämfört med enbart relugolix.
**För ytterligare uppgifter, se produktresumén för Orgovyx; effekten för 40 mg-dosen har inte undersökts men förväntas vara större.
Ökning anges med ”↑”, minskning med ”↓”.
AUC = area under kurvan, Cmax = maximal koncentration, QD = en gång dagligen, BID = två gånger dagligen, TID = tre gånger dagligen, QID = fyra gånger dagligen.
Estradiol och noretisteronacetat
CYP3A4-hämmare
Läkemedel som hämmar aktiviteten hos enzymer som bryter ner läkemedel i levern, t.ex. ketokonazol, kan öka koncentrationen i blodcirkulationen av komponenterna östrogen och noretisteron i Ryeqo.
CYP-enzyminducerare
Nedbrytningen av östrogener och gestagener kan öka genom samtidig användning av substanser som man vet inducerar enzymer som bryter ned läkemedel, särskilt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och läkemedel mot infektion (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir, telaprevir och nelfinavir är kända för att vara kraftiga hämmare, men är också inducerare och kan minska exponeringen för östrogener och gestagener.
Växtbaserade preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) kan inducera nedbrytning av östrogener och gestagener. Kliniskt sett kan ökad östrogennedbrytning leda till en minskad effekt vad gäller skydd mot benförlust. Samtidig användning av leverenzyminducerare och Ryeqo rekommenderas därför inte under någon längre tid.
Möjlighet att komponenterna i Ryeqo påverkar andra läkemedel
Relugolix
Relugolix är en svag CYP3A4-inducerare. Efter samtidig administrering av dagliga doser av relugolix 40 mg, minskade AUC och Cmax för midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, med 18 % respektive 26 %. Baserat på den kliniska studien med midazolam förväntas dock inte relugolix ha någon kliniskt betydelsefull effekt på andra CYP3A4-substrat.
Relugolix hämmar bröstcancerresistensprotein (BCRP) in vitro. Därför har en interaktionsstudie genomförts med rosuvastatin, ett BCRP samt ett OATP1B1-substrat (organisk anjontransportpolypeptid 1B1). Efter samtidig administrering av dagliga doser av relugolix 40 mg, minskade AUC och Cmax för rosuvastatin med 13 % respektive 23 %. Effekterna anses inte vara kliniskt betydelsefulla, och därför rekommenderas inga dosjusteringar av rosuvastatin vid samtidig användning. De kliniska effekterna av Ryeqo på andra BCRP-substrat har inte utvärderats och relevansen för andra BCRP-substrat är okänd.
Relugolix kan orsaka mättnad av intestinalt P-gp vid en dos på 40 mg eftersom relugolix uppvisar mer än dosproportionell farmakokinetik över dosintervallet 10‑120 mg, vilket kan resultera i ökad absorption av samtidigt administrerade läkemedel som är känsliga P-gp-substrat. Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dabigatranetexilat (P-gp-substrat) observerades vid samtidig administrering av relugolix. Några kliniskt betydelsefulla effekter av relugolix på andra P-gp-substrat förväntas inte.
Estradiol och noretisteronacetat
Läkemedel med östrogen och gestagen kan påverka nedbrytningen av vissa andra verksamma substanser. Vid användning av Ryeqo kan följaktligen plasmakoncentrationen antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin). Det kan vara nödvändigt att justera dosen av dessa läkemedel.
Fertila kvinnor
Ryeqo hämmar ägglossningen hos kvinnor som tar den rekommenderade dosen, och ger ett adekvat skydd mot befruktning. Användning av en icke-hormonell preventivmetod rekommenderas under 1 månad efter påbörjad behandling och i sju dagar efter två eller fler missade doser i följd. Samtidig användning av hormonella preventivmedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Fertila kvinnor måste informeras om att ägglossningen återkommer snabbt efter avslutad behandling med Ryeqo. Därför ska lämpliga preventivmetoder diskuteras med patienten innan behandlingen avbryts och lämpliga preventivmetoder rekommenderas direkt efter att behandlingen avbryts (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av relugolix hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat att exponering för relugolix i ett tidigt skede av dräktigheten kan öka risken för tidiga dräktighetsförluster (se avsnitt 5.3). Baserat på de farmakologiska effekterna kan biverkningar på graviditet inte uteslutas.
Ryeqo är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Behandlingen ska avbrytas om kvinnan blir gravid.
Det förefaller vara ringa eller ingen risk för skadliga effekter hos barn vars mödrar av misstag använt östrogener och gestagener som oralt preventivmedel under tidig graviditet. Den ökade risken för VTE postpartum måste beaktas när behandlingen med Ryeqo sätts in på nytt (se avsnitt 4.4).
Amning
Resultat från icke-kliniska studier tyder på att relugolix utsöndras i mjölken hos lakterande råttor (se avsnitt 5.3). Det finns ingen information om förekomsten av relugolix/regulolixmetaboliter i bröstmjölk eller om dess effekter på barn som ammas. Mätbara mängder av östrogen och gestagener har identifierats i bröstmjölken hos kvinnor som får behandling med östrogen plus gestagen. En effekt på nyfödda barn/spädbarn som ammas kan inte uteslutas.
Ryeqo är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3) och under 2 veckor efter utsatt behandling med Ryeqo.
Fertilitet
Ryeqo hämmar ägglossningen och orsakar ofta amenorré. Ägglossningen och menstruationsblödningen återkommer snabbt efter avslutad behandling (se avsnitt 5.1).
Ryeqo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlas för myom eller endometrios är huvudvärk (13,2 %), värmevallningar (10,3 %) och livmoderblödning (5,8 %).
Biverkningarna som listas i tabell 4 är klassificerade efter frekvens och organsystem. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell över biverkningar
Tabell 4. Biverkningar hos patienter med myom och endometrios
*innefattar minskad libido, förlorad libido och störning av libido.
**innefattar menorragi (kraftig menstruationsblödning), metrorragi (mellanblödningar), vaginal blödning, livmoderblödning, polymenorré och oregelbundna menstruationer.
Enstaka doser av relugolix upp till 360 mg (9 gånger den rekommenderade kliniska dosen på 40 mg) har administrerats till friska män och kvinnor och tolererades i allmänhet väl.
Överdosering med upp till två gånger den rekommenderade dosen rapporterades under den kliniska utvecklingen av relugolix i kombination med estradiol och noretisteronacetat, utan rapporter om biverkningar. I händelse av överdosering rekommenderas stödjande vård. Det är okänt hur mycket relugolix, estradiol eller noretisteron som avlägsnas genom hemodialys.
Inga allvarliga biverkningar har rapporterats efter akut intag av stora doser läkemedel som innehåller östrogen hos små barn. Överdosering av estradiol och noretisteronacetat kan ge illamående och kräkningar, och hos kvinnor kan utsättningsblödning uppkomma.
Ryeqo är avsett för vuxna kvinnor i fertil ålder för:
behandling av måttliga till svåra symtom på myom.
symtomatisk behandling av endometrios hos kvinnor som tidigare behandlats med läkemedel eller operation för sin endometrios (se avsnitt 5.1).
Behandling med Ryeqo ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av myom och/eller endometrios.
Dosering
En tablett Ryeqo ska tas en gång dagligen, ungefär vid samma tid varje dag, med eller utan mat. Tabletterna ska vid behov tas med lite vätska (se avsnitt 5.2).
Minskad bentäthet (BMD) och osteoporos
DXA-undersökning (Dual energy X-ray Absorptiometry) rekommenderas efter 1 års behandling. Patienter med riskfaktorer för osteoporos eller benförlust rekommenderas genomgå DXA-undersökning innan behandling med Ryeqo påbörjas (se avsnitt 4.4).
Innan behandlingsstart
Graviditet måste uteslutas innan behandlingen med Ryeqo påbörjas.
När behandlingen påbörjas ska den första tabletten tas högst 5 dagar efter det att menstruationsblödningen har börjat. Om behandlingen påbörjas en annan dag i menstruationscykeln kan blödningen initialt vara oregelbunden och/eller kraftig.
Ryeqo kan användas utan avbrott. Utsättande bör övervägas när patienten går in i menopaus eftersom symtomen vid såväl myom som endometrios går tillbaka när menopaus börjar.
Preventivmedelsegenskaper hos Ryeqo
Eventuella hormonella preventivmedel ska sättas ut innan behandlingen påbörjas, eftersom samtidig användning av hormonella preventivmedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Icke-hormonell preventivmetod ska användas under minst 1 månad efter påbörjad behandling med Ryeqo.
Efter minst en månads behandling med Ryeqo hämmas ägglossningen hos kvinnor som tar den rekommenderade dosen, och ger ett adekvat skydd mot graviditet.
Fertila kvinnor måste informeras om att ägglossningen återkommer snabbt efter avslutad behandling. Därför ska lämpliga preventivmetoder diskuteras med patienten innan behandlingen avbryts och lämpliga preventivmetoder rekommenderas efter att behandlingen avbryts (se avsnitt 4.4).
Missade tabletter
Om en tablett missas måste den tas så snart som möjligt och behandlingen sedan fortsätta nästa dag med en tablett vid den vanliga tidpunkten.
Om två eller fler tabletter i följd missas kan den preventiva effekten försvagas. En icke-hormonell preventivmetod ska användas under de följande sju behandlingsdagarna (se avsnitt 4.6).
Särskilda populationer
Äldre
Det finns ingen relevant användning av Ryeqo för en äldre population för dessa indikationer.
Nedsatt njurfunktion
Det krävs ingen dosjustering av Ryeqo för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Det krävs ingen dosjustering av Ryeqo för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Ryeqo är kontraindicerat för kvinnor med svår leversjukdom om leverfunktionsvärdena inte har återgått till det normala (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Ryeqo för barn under 18år för behandling av symtom på myom.
Säkerhet och effekt för Ryeqo för barn under 18 år för behandling av endometrios har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
Ryeqo kan tas med eller utan mat. Tabletterna ska vid behov tas med lite vätska.
Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Tidigare eller pågående venös tromboembolism (VTE) (t.ex. djup ventrombos, lungemboli).
Tidigare eller pågående arteriell tromboembolisk kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, stroke, myokardischemi).
Känd trombofil defekt, t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombinbrist eller aktiverat protein C (APC)-resistens inklusive faktor V Leiden-mutationen (se avsnitt 4.4).
Känd osteoporos.
Huvudvärk med fokala neurologiska symtom eller migrän med aura (se avsnitt 4.4).
Känd eller misstänkt malignitet som uppkommit under inverkan av könshormonsteroider (t.ex. i könsorgan eller bröst).
Närvaro av eller tidigare historia av levertumörer (benigna eller maligna) (se avsnitt 4.4).
Närvaro av eller tidigare historia av svår leversjukdom så länge inte leverfunktionsvärdena har återgått till det normala.
Graviditet eller misstänkt graviditet och amning (se avsnitt 4.6).
Genital blödning av okänd etiologi.
Samtidig användning av hormonella preventivmedel.
Ryeqo får endast ordineras efter en noggrant ställd diagnos.
Läkarundersökning/-konsultation
Innan behandlingen med Ryeqo sätts in eller återinsätts måste en fullständig anamnes tas, inklusive familjeanamnes. Blodtrycket ska mätas och en kroppsundersökning måste utföras med utgångspunkt i kontraindikationerna (se avsnitt 4.3) och varningarna (se avsnitt 4.4). Under behandlingen ska regelbundna kontroller genomföras enligt klinisk praxis.
Eventuella hormonella preventivmedel måste sättas ut innan behandlingen med Ryeqo påbörjas (se avsnitt 4.3). Icke-hormonell preventivmetod ska användas under minst 1 månad efter påbörjad behandling. Graviditet måste uteslutas innan behandlingen med Ryeqo påbörjas.
Risk för tromboembolisk sjukdom
Vid användning av läkemedel som innehåller östrogen och gestagen ökar risken för arteriell och venös tromboembolism (ATE och VTE) jämfört med när inga sådana läkemedel används.
Risken för ATE/VTE med Ryeqo har inte fastställts. Ryeqo innehåller lägre doser av östrogen och gestagen än de doser som används i kombinerade hormonella preventivmedel, och tillhandahålls i kombination med relugolix, en GnRH-receptorantagonist (gonadotropinfrisättande hormon) som undertrycker produktionen av östrogen och progesteron i äggstockarna. Med Ryeqo ligger estradiolhalterna i det intervall som observeras i den tidiga follikelfasen i menstruationscykeln (se avsnitt 5.1).
Om en ATE/VTE uppkommer måste behandlingen omedelbart avbrytas. Ryeqo är kontraindicerat för kvinnor med tidigare eller pågående venös eller arteriell tromboembolisk sjukdom (se avsnitt 4.3).
Riskfaktorer för VTE
Risken för venösa tromboemboliska komplikationer hos kvinnor som använder läkemedel med östrogen och gestagen kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell 1 nedan).
Tabell 1. Riskfaktorer för VTE
Den ökade risken för tromboembolism under graviditet, och framför allt 6-veckorsperioden i puerperium måste beaktas (för information om ”Graviditet och amning” se avsnitt 4.6).
Symtom på VTE (djup ventrombos och lungemboli)
Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera vårdpersonalen om att hon tar Ryeqo.
Symtom på djup ventrombos (DVT) kan omfatta:
unilateral svullnad av ett ben och/eller fot eller längs en ven i benet
smärta eller ömhet i benet som bara känns vid stående eller gående
ökande värme i det drabbade benet med rödfärgning eller missfärgning av benet.
Symtom på lungemboli (PE) kan omfatta:
plötslig debut av oförklarlig andnöd eller snabb andning
plötslig hosta som kan förknippas med hemoptys
kraftig bröstsmärta
kraftig ostadighetskänsla eller yrsel
snabba eller oregelbundna hjärtslag.
En del av dessa symtom (t.ex. andnöd och hosta) är icke-specifika och kan feltolkas som mer vanliga eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner).
Risk för arteriell tromboembolism (ATE)
Epidemiologiska studier har också visat ett samband mellan användning av läkemedel med östrogen/gestagen och en ökad risk för arteriell tromboembolism (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. transitorisk ischemisk attack, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga.
Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer hos kvinnor som använder läkemedel med östrogen och gestagen kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell 2 nedan).
Tabell 2. Riskfaktorer för ATE
Symtom på ATE
Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera hälso- och sjukvården om att hon tar Ryeqo.
Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan omfatta:
plötslig domning eller svaghet i ansikte, armar eller ben, speciellt på en sida av kroppen
plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination
plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå
plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen
plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak
medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall.
Tillfälliga symtom som tyder på att händelsen är en transitorisk ischemisk attack (TIA).
Symtom på en hjärtinfarkt kan vara:
smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet
obehag som strålar mot ryggen, käken, halsen, armen, magen
mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävning
svettning, illamående, kräkningar eller yrsel
extrem svaghet, ångest eller andfåddhet
snabba eller oregelbundna hjärtslag.
Risk för benförlust
Efter en initial icke kliniskt relevant minskning av bentätheten (BMD) stabiliserades bentätheten efter 12‑24 veckors behandling och låg därefter kvar på en stabil nivå (mätningar utfördes i upp till 2 år). Genomsnittlig minskning av BMD under det första behandlingsåret med Ryeqo var 0.69 %.
Dock sågs minskningar med > 3 % hos 21 % av patienterna. Av denna anledning rekommenderas en DXA-undersökning efter behandlingens 52 första veckor och därefter när så anses lämpligt. Beroende på omfattningen av BMD-förändringen kan nyttan och riskerna med Ryeqo behöva omprövas.
För patienter med benskörhetsfraktur i anamnesen eller andra riskfaktorer för osteoporos eller benförlust, inklusive patienter som tar läkemedel som kan påverka BMD, bör nyttan och riskerna med Ryeqo övervägas innan behandlingen påbörjas. Det rekommenderas att genomföra DXA‑undersökning innan behandling med Ryeqo påbörjas på dessa patienter. Ryeqo bör inte initieras om risken förknippad med BMD-förlust överstiger den potentiella nyttan av behandlingen.
Levertumörer eller leversjukdom
Ryeqo är kontraindicerat för kvinnor med benign eller malign levertumör eller leversjukdom, så länge inte levervärdena har återgått till det normala (se avsnitt 4.3). Om gulsot utvecklas måste behandlingen avbrytas.
I kliniska prövningar inträffade asymptomatiska övergående förhöjningar av serumalaninaminotransferas (ALT) minst 3 gånger över den övre gränsen för referensområdet hos < 1 % av deltagarna som behandlades med Ryeqo. Akuta levertestavvikelser kan kräva att behandlingen med Ryeqo avbryts tills levertesterna återgår till normala.
Nedsatt njurfunktion
Exponeringen för relugolix ökar hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2), men ingen dosjustering krävs (se avsnitt 4.2). Mängden relugolix som avlägsnas genom hemodialys är okänd.
Förändrat blödningsmönster vid menstruation
Patienterna måste informeras om att behandlingen med Ryeqo vanligtvis leder till minskad blodförlust i samband med menstruation, eller till amenorré, under de första två behandlingsmånaderna.
Kvinnor som fick Ryeqo för behandling av myom hade amenorré (51,6 %) eller cyklisk blödning (15,4 %), medan resten (31,9 %) hade ett oregelbundet blödningsmönster vid bedömningen vecka 24. Vid bedömning vecka 52 och vecka 104 hade 70,6 % respektive 58,3 % av kvinnorna som fick Ryeqo amenorré.
Av patienterna med endometrios hade majoriteten (65,2 %) amenorré vid bedömning vecka 24. Vid bedömning vecka 52 och vecka 104 hade 76,6 % respektive 82,3 % av kvinnorna amenorré.
Vid ihållande kraftig blödning måste patienterna informera sin läkare.
Preventivmedelsegenskaper hos Ryeqo
Ryeqo ger ett adekvat skydd mot graviditet när det används i minst en månad (se avsnitt 4.2). Kvinnor i fertil ålder måste dock informeras om att ägglossningen återkommer snabbt efter avslutad behandling. Därför ska alternativa preventivmetoder rekommenderas omedelbart efter avbruten behandling.
Minskad förmåga att märka av en graviditet
Kvinnor som tar Ryeqo erfar ofta att menstruationen uteblir eller att blödningsmängden eller intensiteten minskar eller att blödningstiden blir kortare.
Detta förändrade blödningsmönster kan medföra att möjligheten att märka av en graviditet i tid minskar. Gör ett graviditetstest om graviditet misstänks och avbryt behandlingen om graviditet bekräftas.
Prolaps eller utstötning av myomet
Submukösa myom är vanliga (15 % till 20 % av alla kvinnor med myom) och kan ibland falla fram (prolaps) och ner genom livmoderhalsen eller stötas ut, ibland med övergående kraftig livmoderblödning. Kvinnor med känt eller misstänkt submuköst myom måste informeras om risken för prolaps och utstötning när de står på behandling med Ryeqo, och ska kontakta läkare om en svår blödning återkommer efter det att blödningssymtomen har förbättrats under tiden de stått på behandling med Ryeqo.
Depression
Kvinnor med tidigare depression ska stå under noggrann observation och behandlingen med Ryeqo avbrytas om depressionen återkommer i allvarlig grad. Det finns begränsat med data om sambandet mellan Ryeqo eller andra läkemedel som innehåller estradiol och gestagener och nydebuterad depression eller förvärrande av en befintlig depression. Kvinnor måste uppmanas att kontakta läkare i händelse av humörförändringar och depressionssymtom, även kort efter det att behandlingen har påbörjats.
Högt blodtryck
Mindre blodtrycksökningar har rapporterats hos kvinnor som tar Ryeqo men ökningar av klinisk relevans är sällsynta. Om en kliniskt signifikant hypertoni utvecklas under tiden Ryeqo används, ska blodtryckssänkande behandling sättas in och nyttan med fortsatt behandling utvärderas. Om behandlingen med Ryeqo avbryts kan behandlingen återupptas om normala blodtrycksvärden kan uppnås med blodtryckssänkande behandling.
Sjukdomar i gallblåsan
Tillstånd såsom sjukdomar i gallblåsan, kolelitiasis och kolecystit har rapporterats förekomma eller förvärras vid användning av östrogen och gestagen, inklusive Ryeqo, dock utan entydiga belägg för något samband med Ryeqo.
Laboratorieprover
Användningen av östrogener och gestagener kan påverka svaren på vissa laboratorieprover, däribland biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion samt plasmahalterna av proteiner (bärarproteiner), t.ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid-/lipoproteinfraktioner, parametrar för kolhydratomsättning och parametrar för koagulation och fibrinolys. Eventuella förändringar ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden.
Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tilllstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Rekommendationerna angående interaktioner med Ryeqo baseras på utvärderingar av interaktioner för de enskilda komponenterna.
Möjlighet att andra läkemedel påverkar komponenterna i Ryeqo
Relugolix
Orala P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare)
Samtidig användning av Ryeqo och orala P-gp-hämmare rekommenderas inte. Relugolix är ett substrat för P-gp (se avsnitt 5.2) och i en interaktionsstudie med erytromycin, en P‑gp-hämmare och måttlig hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP-hämmare), ökade arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) och den maximala koncentrationen (Cmax) för relugolix 4,1- respektive 3,8‑faldigt. Exponeringen för relugolix kan öka vid samtidig användning av P‑gp-hämmare, däribland vissa läkemedel mot infektion (t.ex. erytromycin, klaritromycin, gentamicin, tetracyklin), svampdödande läkemedel (ketokonazol, itrakonazol), blodtryckssänkande läkemedel (t.ex. karvedilol, verapamil), antiarytmika (t.ex. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), antianginösa läkemedel (t.ex. ranolazin), ciklosporin, proteashämmare mot humant immunbristvirus (hiv) eller hepatit C‑virus (HCV) (t.ex. ritonavir, telaprevir). Om samtidig användning med orala P‑gp-hämmare som tas en eller två gånger dagligen (t.ex. azitromycin) är oundviklig ska Ryeqo tas först, varefter dosen med P‑gp-hämmare ska tas separat, minst 6 timmar senare, med tätare övervakning av patienten avseende biverkningar.
Kraftiga CYP3A4-inducerare (cytokrom P450 3A4) och/eller P-gp-inducerare
Samtidig administrering av Ryeqo och kraftiga CYP3A4- och/eller P-gp-inducerare rekommenderas inte. I en klinisk interaktionsstudie med rifampicin, en kraftig CYP3A4- och P‑gp-inducerare, minskade Cmax och AUC för relugolix med 23 % respektive 55 %. Läkemedel som orsakar kraftig CYP3A4- och/eller P-gp-induktion, såsom antiepileptika (t.ex. karbamazepin, topiramat, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, felbamat), läkemedel mot infektion (t.ex. rifampicin, rifabutin, griseofulvin), johannesört (Hypericum perforatum), bosentan samt hiv- och HCV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, boceprevir, telaprevir) och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas (t.ex. efavirenz) kan minska plasmakoncentrationen av relugolix och medföra en minskad terapeutisk effekt.
CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av relugolix och kraftiga CYP3A4-hämmare utan P-gp-inhiberande effekt (vorikonazol) ökade inte exponeringen för relugolix på något kliniskt betydelsefullt sätt. I en klinisk interaktionsstudie av samtidig administrering med atorvastatin (en svag CYP3A4-enzymhämmare) förändrades inte heller exponeringen för relugolix på något kliniskt betydelsefullt sätt.
Effekten av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för relugolix i kliniska prövningar, samt rekommendationer, sammanfattas i tabell 3.
Tabell 3. Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på exponeringen för relugolix i kliniska prövningar (AUC0-∞, Cmax; i fallande ordning), samt rekommendationer
*Data som redovisas som en förändring med X ggr representerar kvoten mellan samtidig administrering och administrering av enbart relugolix. Data som redovisas som procentuell förändring representerar procentuell skillnad jämfört med enbart relugolix.
**För ytterligare uppgifter, se produktresumén för Orgovyx; effekten för 40 mg-dosen har inte undersökts men förväntas vara större.
Ökning anges med ”↑”, minskning med ”↓”.
AUC = area under kurvan, Cmax = maximal koncentration, QD = en gång dagligen, BID = två gånger dagligen, TID = tre gånger dagligen, QID = fyra gånger dagligen.
Estradiol och noretisteronacetat
CYP3A4-hämmare
Läkemedel som hämmar aktiviteten hos enzymer som bryter ner läkemedel i levern, t.ex. ketokonazol, kan öka koncentrationen i blodcirkulationen av komponenterna östrogen och noretisteron i Ryeqo.
CYP-enzyminducerare
Nedbrytningen av östrogener och gestagener kan öka genom samtidig användning av substanser som man vet inducerar enzymer som bryter ned läkemedel, särskilt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och läkemedel mot infektion (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir, telaprevir och nelfinavir är kända för att vara kraftiga hämmare, men är också inducerare och kan minska exponeringen för östrogener och gestagener.
Växtbaserade preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) kan inducera nedbrytning av östrogener och gestagener. Kliniskt sett kan ökad östrogennedbrytning leda till en minskad effekt vad gäller skydd mot benförlust. Samtidig användning av leverenzyminducerare och Ryeqo rekommenderas därför inte under någon längre tid.
Möjlighet att komponenterna i Ryeqo påverkar andra läkemedel
Relugolix
Relugolix är en svag CYP3A4-inducerare. Efter samtidig administrering av dagliga doser av relugolix 40 mg, minskade AUC och Cmax för midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, med 18 % respektive 26 %. Baserat på den kliniska studien med midazolam förväntas dock inte relugolix ha någon kliniskt betydelsefull effekt på andra CYP3A4-substrat.
Relugolix hämmar bröstcancerresistensprotein (BCRP) in vitro. Därför har en interaktionsstudie genomförts med rosuvastatin, ett BCRP samt ett OATP1B1-substrat (organisk anjontransportpolypeptid 1B1). Efter samtidig administrering av dagliga doser av relugolix 40 mg, minskade AUC och Cmax för rosuvastatin med 13 % respektive 23 %. Effekterna anses inte vara kliniskt betydelsefulla, och därför rekommenderas inga dosjusteringar av rosuvastatin vid samtidig användning. De kliniska effekterna av Ryeqo på andra BCRP-substrat har inte utvärderats och relevansen för andra BCRP-substrat är okänd.
Relugolix kan orsaka mättnad av intestinalt P-gp vid en dos på 40 mg eftersom relugolix uppvisar mer än dosproportionell farmakokinetik över dosintervallet 10‑120 mg, vilket kan resultera i ökad absorption av samtidigt administrerade läkemedel som är känsliga P-gp-substrat. Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för dabigatranetexilat (P-gp-substrat) observerades vid samtidig administrering av relugolix. Några kliniskt betydelsefulla effekter av relugolix på andra P-gp-substrat förväntas inte.
Estradiol och noretisteronacetat
Läkemedel med östrogen och gestagen kan påverka nedbrytningen av vissa andra verksamma substanser. Vid användning av Ryeqo kan följaktligen plasmakoncentrationen antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin). Det kan vara nödvändigt att justera dosen av dessa läkemedel.
Fertila kvinnor
Ryeqo hämmar ägglossningen hos kvinnor som tar den rekommenderade dosen, och ger ett adekvat skydd mot befruktning. Användning av en icke-hormonell preventivmetod rekommenderas under 1 månad efter påbörjad behandling och i sju dagar efter två eller fler missade doser i följd. Samtidig användning av hormonella preventivmedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Fertila kvinnor måste informeras om att ägglossningen återkommer snabbt efter avslutad behandling med Ryeqo. Därför ska lämpliga preventivmetoder diskuteras med patienten innan behandlingen avbryts och lämpliga preventivmetoder rekommenderas direkt efter att behandlingen avbryts (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av relugolix hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat att exponering för relugolix i ett tidigt skede av dräktigheten kan öka risken för tidiga dräktighetsförluster (se avsnitt 5.3). Baserat på de farmakologiska effekterna kan biverkningar på graviditet inte uteslutas.
Ryeqo är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Behandlingen ska avbrytas om kvinnan blir gravid.
Det förefaller vara ringa eller ingen risk för skadliga effekter hos barn vars mödrar av misstag använt östrogener och gestagener som oralt preventivmedel under tidig graviditet. Den ökade risken för VTE postpartum måste beaktas när behandlingen med Ryeqo sätts in på nytt (se avsnitt 4.4).
Amning
Resultat från icke-kliniska studier tyder på att relugolix utsöndras i mjölken hos lakterande råttor (se avsnitt 5.3). Det finns ingen information om förekomsten av relugolix/regulolixmetaboliter i bröstmjölk eller om dess effekter på barn som ammas. Mätbara mängder av östrogen och gestagener har identifierats i bröstmjölken hos kvinnor som får behandling med östrogen plus gestagen. En effekt på nyfödda barn/spädbarn som ammas kan inte uteslutas.
Ryeqo är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3) och under 2 veckor efter utsatt behandling med Ryeqo.
Fertilitet
Ryeqo hämmar ägglossningen och orsakar ofta amenorré. Ägglossningen och menstruationsblödningen återkommer snabbt efter avslutad behandling (se avsnitt 5.1).
Ryeqo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlas för myom eller endometrios är huvudvärk (13,2 %), värmevallningar (10,3 %) och livmoderblödning (5,8 %).
Biverkningarna som listas i tabell 4 är klassificerade efter frekvens och organsystem. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell över biverkningar
Tabell 4. Biverkningar hos patienter med myom och endometrios
*innefattar minskad libido, förlorad libido och störning av libido.
**innefattar menorragi (kraftig menstruationsblödning), metrorragi (mellanblödningar), vaginal blödning, livmoderblödning, polymenorré och oregelbundna menstruationer.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Enstaka doser av relugolix upp till 360 mg (9 gånger den rekommenderade kliniska dosen på 40 mg) har administrerats till friska män och kvinnor och tolererades i allmänhet väl.
Överdosering med upp till två gånger den rekommenderade dosen rapporterades under den kliniska utvecklingen av relugolix i kombination med estradiol och noretisteronacetat, utan rapporter om biverkningar. I händelse av överdosering rekommenderas stödjande vård. Det är okänt hur mycket relugolix, estradiol eller noretisteron som avlägsnas genom hemodialys.
Inga allvarliga biverkningar har rapporterats efter akut intag av stora doser läkemedel som innehåller östrogen hos små barn. Överdosering av estradiol och noretisteronacetat kan ge illamående och kräkningar, och hos kvinnor kan utsättningsblödning uppkomma.
Farmakodynamisk effekt
Effekter på hypofyshormoner och äggstockskönshormoner
Efter administrering av relugolix observeras en snabb, dosberoende minskning av LH-, FSH- och estradiolkoncentrationen i blodcirkulationen. Med en dos på 40 mg observeras en näst intill maximal estradiolminskning, ned till en koncentration i det postmenopausala intervallet. I olika kliniska studier upprätthölls genomgående en genomsnittlig estradiolkoncentration med Ryeqo som var minst 10 pg/ml högre jämfört med enbart relugolix. I de kliniska fas 3-studierna med Ryeqo var medianvärdet för estradiolkoncentrationen före dosadministrering efter 24 veckor ca 33 pg/ml hos kvinnor med myom och 38 pg/ml hos kvinnor med endometrios, motsvarande estradiolkoncentrationer som förknippas med den tidiga follikelfasen i menstruationscykeln. Progesteronhalten bibehölls i båda populationerna på < 3,0 ng/ml med Ryeqo.
Effekter på ägglossningsfunktionen
I en enkohortsstudie på friska premenopausala kvinnor administrerades Ryeqo en gång dagligen under 84 dagar och enligt en utvärdering med Hoogland-Skouby-skalan undertrycktes follikeltillväxten väsentligt under hela den 84 dagar långa behandlingsperioden (genomsnittlig dominerande follikelstorlek på cirka 6 mm) och ägglossningen hämmades hos 100 % av kvinnorna. Efter avslutad behandling återkom ägglossningen hos alla kvinnor som utvärderats (66 av 67) inom 43 dagar (genomsnitt 23,5 dagar).
Myom
Effekt och säkerhet under 24 veckor
Effekt och säkerhet för Ryeqo givet en gång dagligen till patienter med myom har utvärderats i två, 24 veckor långa, multinationella, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade replikatstudier på patienter i åldern 18‑50 år med kraftig menstruationsblödning som var förknippad med myom (studie L1 och L2). Myom skulle ha bekräftats genom ultraljudsundersökning och menstruationsvolymen (MBL) vara ≥ 80 ml enligt bedömning med metoden med alkaliskt hematin.
Båda studierna var indelade i 3 behandlingsgrupper: Kvinnorna randomiserades till att få relugolix 40 mg + estradiol 1 mg och noretisteronacetat 0,5 mg (Ryeqo) i 24 veckor, eller placebo i 24 veckor, eller relugolix 40 mg i 12 veckor följt av relugolix 40 mg som administrerades samtidigt med estradiol/noretisteronacetat i 12 veckor. Kvinnornas medianålder var 42 år och det genomsnittliga BMI-värdet var 31,7 kg/m2. Cirka 49,4 % av kvinnorna var färgade, 44,7 % var vita och 5,9 % var av annan etnisk tillhörighet.
Minskning av kraftiga menstruationsblödningar
I båda studierna observerades en statistiskt signifikant högre andel respondenter, definierat som MBL-volym < 80 ml och en minskning i MBL-volym från baslinjen med minst 50 %, bland kvinnorna som fick behandling med Ryeqo jämfört med dem som fick placebo (tabell 4). Minskade MBL-volymer sågs redan vid den första bedömningen (vecka 4). Resultaten för övriga, sekundära effektmått vad gäller blödningar visas i tabell 5. Alla viktiga sekundära effektmått var alfakontrollerade.
Tabell 5. Utfallet av primära och utvalda sekundära effektbedömningar i studie L1 och studie L2 (myom)
a En respondent definieras som en kvinna som uppnått både en MBL-volym på < 80 ml och en minskning i MBL-volym från baslinjen med minst 50 % under de senaste 35 behandlingsdagarna.
b p-värde < 0,0001 avser Ryeqo jämfört med placebo, stratifierat efter MBL-volym vid baslinjen (< 225 ml, ≥ 225 ml) och geografisk region (Nordamerika, resten av världen).
c Amenorré definieras som rapporterad amenorré, stänkblödningar eller försumbar blödning (MBL < 5 ml) med ifylld e-dagbok som stödjer detta vid två besök i rad.
d Hos patienter med en hemoglobinhalt ≤ 10,5 g/dl vid baslinjen
e Hos patienter med måttlig till svår smärta vid baslinjen
Förkortningar: MBL = menstruationsblodförlust; num. skattn.sk. = numerisk skattningsskala, UFSQoL = förändring av fibroid-symptomets svårighetsgrad och livskvalitet
Endometrios
Effekt och säkerhet under 24 veckor
Effekt och säkerhet för Ryeqo givet en gång dagligen till patienter med endometrios har utvärderats i två 24 veckor långa, multinationella, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade replikatstudier på patienter i åldern 18‑50 år med måttlig till svår smärta som var förknippad med enometrios (studie S1 och S2). Endometrios skulle ha bekräftats genom direkt visualisering under operation och/eller genom histologisk analys och patienterna skulle ha måttlig till svår smärta baserat på en 11-punkts numerisk skattningsskala (NRS).
Båda studierna var indelade i 3 behandlingsgrupper: Kvinnorna randomiserades till att få relugolix 40 mg + estradiol 1 mg och noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) i 24 veckor, eller placebo i 24 veckor, eller relugolix 40 mg i 12 veckor följt av relugolix 40 mg som administrerades samtidigt med E2/NETA i 12 veckor. Patienter som hade måttlig till svår smärta före screeningperioden och till efter inkörningsperioden (dvs. i minst två cykler) kunde delta. En stor andel (83,2 %) av studiepopulationen i studie S1 och S2 hade tidigare opererats eller genomgått annan behandling av endometrios, medan en mindre andel (8 %) av studiepopulationen inte hade opererats eller fått medicinsk behandling innan de gick med i studierna. Vid baslinjen använde de flesta patienterna (92,6 %) smärtstillande medel mot underlivssmärtor, där 29,1 % av patienterna i studie S1 och 48,4 % av patienterna i studie S2 använde opioider. Övriga frekvent använda läkemedel mot endometrios var dienogest (19,4 %), p-piller med östrogen/gestagen (15,2 %) och GnRH-hämmare (7,6 %). Kvinnornas medianålder var 34 år och genomsnittligt BMI var 26 kg/m2. Cirka 91 % av kvinnorna var vita, 6 % var färgade och 3 % var av annan etnisk tillhörighet.
Minskning av dysmenorré och icke-menstruationsrelaterad underlivssmärta
Studie S1 och S2 hade två co-primära effektmått, som bestod av två analyser av behandlingsrespons. I båda studierna observerades en statistiskt signifikant högre andel som svarade på behandlingen (respondenter), definierat som minskning av dysmenorré från baslinjen på minst 2,8 poäng under de senaste 35 behandlingsdagarna utan ökad användning av analgetika (ibuprofen eller opioid), respektive definierat som minskning av icke-menstruationsrelated underlivssmärta från baslinjen på minst 2,1 poäng under de senaste 35 behandlingsdagarna, utan ökad användning av analgetika (ibuprofen eller opioid) (tabell 6).
Tabell 6. Utfall för co-primära effektmått i studie S1 och S2 (endometrios)
a Respondenter var patienter vars NRS-poäng för dysmenorré minskat med ≥ 2,8 poäng från baslinjen till vecka 24/EOT, utan att patienten ökat sin användning av i studien specificerade analgetika mot underlivssmärta från baslinjen till vecka 24/EOT.
b Respondenter var patienter vars NRS-poäng för NMPP minskat med ≥ 2,1 poäng från baslinjen till vecka 24/EOT, utan att patienten ökat sin användning av i studien specificerade analgetika mot underlivssmärta från baslinjen till vecka 24/EOT.
c p-värde < 0,0001 är en jämförelse mellan Ryeqo och placebo, justerad för smärtpoäng vid baslinjen, tid sedan första kirurgiska diagnos på endometrios, samt geografisk region.
Förkortningar: EOT=behandlingens slut; N = antal patienter; NMPP = Non menstrual pelvic pain (icke-menstruationsrelaterad underlivssmärta); NRS = numerisk skattningsskala (0 = ingen smärta, 10 = värsta tänkbara smärta).
Resultaten för sekundära huvudeffektmått visas i tabell 7. Alla sekundära huvudeffektmått var alfakontrollerade.
Tabell 7. Utfall för valda sekundära effektmått i studie S1 och studie S2 (endometrios)
a Minsta kvadratmedelvärden baserades på en modell med blandade effekter, med behandling, baslinjevärde, besök, geografisk region (Nordamerika, övriga världen), tid sedan första kirurgiska diagnos på endometrios (< 5 år, ≥ 5 år), och interaktion för behandling per besök som fasta effekter. Besök var också inkluderade i modellen som en slumpmässig effekt för varje patient. En ostrukturerad kovariansmatris förutsattes.
b Förändring från baslinjen till vecka 24/EOT.
c Vid vecka 24/EOT.
Förkortningar: EOT = behandlingens slut; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde; N = antal patienter; NMPP = ej menstruationsrelaterad underlivssmärta; NRS = numerisk skattningsskala; SE = standardfel.
Mätningar av benmineraltätheten (BMD) under 104 veckor
Effekten av Ryeqo på BMD utvärderades med DXA-undersökning vecka 12, 24, 36, 52 och 104. Sammanlagt 477 kvinnor med myom som hade fullföljt de 24 veckor långa pivotala studierna (studie L1 och L2) deltog i en 28 veckor lång, öppen förlängningsstudie med en grupp (studie L3), där alla kvinnor fick Ryeqo. Totalt 228 kvinnor som genomförde förlängningsstudien skrevs in i ytterligare en studie på 52 veckor (randomiserad utsättningsstudie) där de randomiserades på nytt till att få antingen Ryeqo eller placebo. Totalt deltog 802 kvinnor med endometrios som hade fullföljt de 24 veckor långa pivotala studierna (studie S1 och S2) i förlängningsstudien (studie S3) där samtliga fick Ryeqo.
BMD-värden under 104 veckor hos patienter med myom och patienter med endometrios sammanfattas i tabell 8.
Tabell 8. Benmineraltäthet (BMD) under 104 veckor hos patienter med myom och patienter med endometrios
Förkortningar: LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde; KI =konfidensintervall; N = antal patienter
aProcentuell förändring från baslinjen; bMajoriteten av patienterna som randomiserades till placebogruppen i den randomiserade utsättningsstudien behandlades med Ryeqo inom cirka 2 cykler efter återkomst av kraftiga menstruationsblödningar
I Ryeqo-gruppen var LS-medelvärdet för procentuell förändring av benmineraltäthet i ländryggen från baslinjen till vecka 52 och vecka 104, ‑0,69 % respektive ‑0,40 %.
Hos de endometriospatienter som uppfyllde kriterierna för BMD-förlust observerades återhämtning eller trend mot återhämtning av BMD i ryggraden hos 100% av patienterna över en period på 12 månader efter avslutad Ryeqo-behandling.
Mätningar av benmineraltätheten under 12 veckor på kvinnor med myom och kvinnor med endometrios som behandlats med relugolix som monoterapi
Hos kvinnor som behandlades med relugolix som monoterapi i 12 veckor i studie L1 och L2, samt i studie S1 och S2, minskade benmineraltätheten i ländryggen med ‑1,86 % från baslinjen. Skillnaden i procentuell förändring i benmineraltäthet mellan kvinnorna som fick behandling med Ryeqo och dem som fick relugolix monoterapi var vid vecka 12 statistiskt signifikant, vilket visade effekten av att använda relugolix i kombination med estradiol/noretisteronacetat (Ryeqo) för att minska benförlusten.
För att ytterligare beskriva effekterna av Ryeqo på den procentuella förändringen av benmineraltätheten under 52 veckors behandling genomfördes en observationsstudie av obehandlade, åldersmatchade kvinnor med myom och kvinnor med endometrios. I studien ville man karakterisera benmineraltätheten hos premenopausala kvinnor i åldern 18‑50 år under en längre tid (naturalförloppsstudie). Under 52 veckors observation sågs minimala förändringar i benmineraltätheten vid behandling med Ryeqo, jämfört med i en åldersmatchad kohort av pre-menopausala kvinnor med myom och endometrios.
Effekter på endometrium
I de kliniska studierna observerades inga fall av endometriehyperplasi eller endometriecancer, konstaterat genom biopsi, hos kvinnor som behandlats med Ryeqo i upp till 52 veckor.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ryeqo för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av myom eller endometrios (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
De farmakokinetiska parametrarna för relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron efter peroral administrering av en engångsdos Ryeqo till friska postmenopausala kvinnor i fastande tillstånd sammanfattas i tabell 9.
Tabell 9. Farmakokinetiska parametrar för engångsdoser av relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron hos postmenopausala kvinnor
Förkortningar: AUC0–∞ = arean under koncentration–tidskurvan från tid 0 extrapolerad till oändligheten; Cmax = maximal observerad koncentration; E1 = östron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = tid till maximal observerad koncentration; t1/2 = halveringstid
Obs! I denna tabell presenteras baslinjejusterade farmakokinetiska parametrar för estradiol och okonjugerat östron. Aritmetiska medelvärden och standardavvikelser visas för alla parametrar utom tmax, där medianvärde och intervall (minimum, maximum) visas. AUC0–∞ presenteras i ng*tim/ml för relugolix och noretisteron och i pg*tim/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron. Cmax presenteras i ng/ml för relugolix och noretisteron och i pg/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron.
De farmakokinetiska parametrarna för relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron vid steady state efter peroral administrering av Ryeqo en gång dagligen i 6 veckor till friska premenopausala kvinnor sammanfattas i tabell 10.
Tabell 10. Farmakokinetiska parametrar för multipla doser relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron hos premenopausala kvinnor
Förkortningar: AUC0–24 = arean under koncentration–tidskurvan under ett doseringsintervall (24); Cmax = maximal observerad koncentration; E1 = östron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; tmax = tidn till den maximal observerad koncentration.
Obs: Aritmetiska medelvärden och standardavvikelser visas för alla parametrar utom tmax, där medianvärde och intervall (minimum, maximum) visas. AUC0–24 presenteras i ng*tim/ml för relugolix och noretisteron och i pg*tim/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron. Cmax presenteras i ng/ml för relugolix och noretisteron och i pg/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron. Den effektiva halveringstiden för relugolix uppskattas från ackumuleringskvoter baserade på AUC-värden efter administrering av multipla doser relugolix 40 mg.
Absorption
Absorptionen av relugolix efter peroral administrering medieras primärt av effluxtransportören P-gp, för vilken relugolix är ett substrat. Efter peroral administrering absorberas relugolix snabbt och når en initial topp 0,25 timmar efter dosen följt av en eller flera absorptionstoppar upp till 12 timmar efter dosen. Den absoluta biotillgängligheten för relugolix är 11,6 %. När Ryeqo administrerades med en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll minskade AUC0–∞ och Cmax för relugolix med 38 % respektive 55 % jämfört med på fastande mage.
Efter peroral administrering av en engångsdos Ryeqo på fastande mage ökade koncentrationen av okonjugerat estradiol långsamt och de genomsnittliga koncentrationerna nådde sina toppvärden 8 timmar efter dosen. När Ryeqo administrerades efter intag av en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll observerades inga kliniskt betydelsefulla effekter av maten på exponeringen för estradiol eller estradiolmetaboliterna.
Efter peroral administrering metaboliseras noretisteronacetat snabbt i tarm och lever till noretisteron. Efter peroral administrering av engångsdos Ryeqo på fastande mage var noretisteronkoncentrationerna initialt kvantifierbara en halvtimme efter dosen, och ökade därefter snabbt med medelkoncentrationer som nådde sina toppvärden inom 1 timme.
Effekter av mat
Administrering tillsammansmed mat minskade AUC och Cmax för relugolix med 38 % respektive 55 %, jämfört med på fastande mage; men den minskade exponeringen för relugolix anses inte vara kliniskt betydelsefull. Inga kliniskt betydelsefulla effekter av mat på exponeringen för estradiol, östrogenmetaboliter eller noretisteron observerades.
Distribution
Relugolix är bundet till humana plasmaproteiner till 68‑71 %, med ett genomsnittligt blod-plasmaförhållande på 0,78. Estradiol och noretisteron som cirkulerar i blodet binds i samma utsträckning till könshormonbindande globulin (SHBG; 36 % till 37 %) och till albumin (61 %), medan endast cirka 1–2 % är obundna. Värdet av den uppenbara distributionsvolymen (Vz) på 19 x 103 L härledd från den absoluta biotillgänglighetsstudien efter intravenös administrering indikerar att relugolix distribueras i stor utsträckning i vävnader. Distributionen av exogent och endogent estradiol är likartad. Östrogener distribueras i stor utsträckning i kroppen och finns i allmänhet i högre koncentration i könshormonernas målorgan.
Metabolism
In vitro-studier tyder på att de primära CYP-enzymer som bidrar till den totala nedbrytningen av relugolix i levern genom oxidation var CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) där de oxidativa metaboliterna, metabolit-A och metabolit- B, bildades av CYP3A4/5 respektive CYP2C8.
Nedbrytningen av exogent och endogent estradiol är likartad. Nedbrytningen av estradiol sker huvudsakligen i levern och tarmen men också i målorganen och involverar bildandet av mindre aktiva eller inaktiva metaboliter, inklusive östron, katekolöstrogener och flera östrogensulfater och glukuronider. Östrogener utsöndras med gallan, hydrolyseras och återabsorberas (enterohepatisk cirkulation) och elimineras huvudsakligen via urinen i biologiskt inaktiv form. Oxidationen av östron och estradiol involverar cytokrom P450-enzymer, huvudsakligen CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatiskt), CYP3A4, CYP3A5 samt CYP1B1 och CYP2C9.
De viktigaste noretisteronmetaboliterna är 5-alfa-dihydro-noretisteron-isomerer och tetrahydro-noretisteron-isomerer, vilka huvudsakligen utsöndras i urinen som sulfat- eller glukuronidkonjugat.
Eliminering
Efter att ha absorberats elimineras ungefär 20 % av relugolix i urinen som oförändrad aktiv substans och 80 % elimineras genom metabolism via flera mindre metabola vägar, och/eller utsöndras via gallan som oförändrad aktiv substans. Cirka 38 % av den administrerade dosen utsöndras som metaboliter (andra än metabolit-C) i feces och urin. Metabolit-C bildas av tarmfloran och är den primära metaboliten i feces (51 %) och återspeglar vidare icke-absorberad aktiv substans.
Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden i terminalfasen (t1/2) för relugolix, estradiol och noretisteron efter administrering av en Ryeqo-tablett som engångsdos är 61,5 timmar, 16,6 timmar respektive 10,9 timmar. Steady state för relugolix uppnås efter 12 till 13 dagars administrering en gång dagligen. Ackumuleringsgraden för relugolix vid administrering en gång dagligen är ungefär tvåfaldig, vilket återspeglar en effektiv halveringstid på cirka 25 timmar och ger stöd för administrering av relugolix en gång dagligen.
Ackumuleringen av estradiol och noretisteron vid administrering en gång dagligen rapporteras vara 33–47 %. Vid samtidig administrering med relugolix, en svag inducerare av intestinal (presystemisk) CYP3A-medierad metabolism, förväntas ackumuleringen av estradiol vara densamma eller något lägre.
Linjäritet/icke-linjäritet
Relugolix är förknippat med mer än proportionella exponeringsökningar i förhållande till dosen inom dosområdet 1–80 mg. Detta är mest uttalat vid doser över 20 mg och anses vara relaterat till P‑gp-mättnaden i tarmkanalen som innebär en ökad peroral biotillgänglighet. Farmakokinetiken för relugolix vid administrering av 40 mg relugolix en gång dagligen är tidsoberoende.
Särskilda populationer
De farmakokinetiska parametrarna för en engångsdos skilde sig inte mellan japanska och kaukasiska friska försökspersoner, vilket tyder på att farmakokinetiken för relugolix inte varierar med etnicitet. Populationsfarmakokinetiska analyser tyder på att det inte finns några kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för relugolix baserat på ålder, ras eller etnicitet, vikt eller BMI. Eftersom både estradiol och noretisteronacetat är välkända komponenter i hormonella kombinationsläkemedel utfördes inga studier i särskilda populationer.
Nedsatt njurfunktion
Efter administreringen av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med svårt nedsatt njurfunktion ökade AUC0–∞ och Cmax för relugolix 1,5 gånger respektive 1,1 gång, jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal njurfunktion. Efter administreringen av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ökade både AUC0–∞ och Cmax för relugolix 1,5 gånger, jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal njurfunktion. Lätt nedsatt njurfunktion var ingen signifikant kovariat för någon av de farmakokinetiska parametrarna för relugolix i en populationsfarmakokinetisk modell. Även om försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4) krävs ingen dosjustering av Ryeqo hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Effekten av terminal njursjukdom, med eller utan hemodialys, på farmakokinetiken för komponenterna i Ryeqo, nämligen estradiol, noretisteron och relugolix, hos premenopausala kvinnor, har inte utvärderats. Det är okänt hur mycket relugolix, estradiol eller noretisteron som avlägsnas genom hemodialys.
Nedsatt leverfunktion
Ryeqo får inte användas till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Det krävs ingen dosjustering av Ryeqo för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Efter administrering av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med lätt nedsatt leverfunktion minskade AUC0–∞ och Cmax för relugolix med 31 % respektive 24 %, jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal leverfunktion. Efter administrering av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion minskade AUC0–∞ för relugolix med 5 % medan Cmax ökade 1,2 gånger jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal leverfunktion.
Gängse studier har inte utförts med relugolix i kombination med estradiol och noretisteronacetat. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Reproduktionseffekter och effekter på utveckling
Hos dräktiga kaniner som administrerades peroralt med relugolix under organogenesen observerades spontanabort och total kullförlust vid exponeringsnivåer (AUC) som är jämförbara med dem som uppnås med den rekommenderade humandosen på 40 mg/dag. Inga effekter observerades på den embryofetala utvecklingen hos råtta, dock interagerar inte relugolix med GnRH-receptorerna hos denna art i någon betydande omfattning.
Hos försöksdjur uppvisade estradiol eller estradiolvalerat en embryoletal effekt redan vid relativt låga doser och missbildningar i urogenitalkanalen och feminisering av hanfoster observerades.
Noretisteron, liksom andra gestagener, orsakade virilisering av honfoster hos råtta och apa. Efter höga doser noretisteron observerades embryoletala effekter.
Laktation
Hos lakterande råttor som fick en peroral engångsdos radiomärkt relugolix på 30 mg/kg dag 14 postpartum, återfanns relugolix och/eller regulolixmetaboliter i mjölken 2 timmar efter dosen i koncentrationer som var upp till 10 gånger högre än i plasma. Halterna hade sjunkit till låga nivåer 48 timmar efter dosen. Större delen av den radioaktivitet i mjölken som härrörde från relugolix bestod av oförändrat relugolix.
Miljöriskbedömning
Studier för miljöriskbedömning har visat att relugolix kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt 6.6).
Farmakoterapeutisk grupp: Hypofys- och hypotalamushormoner och analoger, gonadotropinantagonister, ATC-kod: H01CC54
Verkningsmekanism
Relugolix är en GnRH-receptorantagonist, en icke-peptid, som binds till och hämmar GnRH-receptorer i adenohypofysen. Hos människor resulterar en hämning av GnRH-receptorer i en dosberoende minskning av frisättningen av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) från adenohypofysen. Som ett resultat minskar koncentrationen av LH och FSH i blodcirkulationen. Vid minskad FSH-koncentration förhindras follikeltillväxt och -utveckling, varmed östrogenproduktionen minskar. Genom att förhindra att mängden LH ökar hämmas ägglossningen och utvecklingen av corpus luteum, vilket förhindrar produktionen av progesteron. Därför ger Ryeqo ett adekvat skydd mot befruktning när det tas i minst en månad, se avsnitt 4.2.
Estradiol är detsamma som det endogent producerade hormonet och är en potent agonist för subtyperna av nukleära östrogenreceptorer. Exogent administrerat estradiol lindrar symtomen vid låga östrogenhalter, såsom vasomotoriska symtom och minskad benmineraltäthet.
Noretisteronacetat är ett syntetiskt gestagen. Eftersom östrogener främjar tillväxten av endometriet ökar preparat med enbart östrogen risken för endometriehyperplasi och cancer. Tillsatsen av ett gestagen minskar den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som ej genomgått hysterektomi.
Farmakodynamisk effekt
Effekter på hypofyshormoner och äggstockskönshormoner
Efter administrering av relugolix observeras en snabb, dosberoende minskning av LH-, FSH- och estradiolkoncentrationen i blodcirkulationen. Med en dos på 40 mg observeras en näst intill maximal estradiolminskning, ned till en koncentration i det postmenopausala intervallet. I olika kliniska studier upprätthölls genomgående en genomsnittlig estradiolkoncentration med Ryeqo som var minst 10 pg/ml högre jämfört med enbart relugolix. I de kliniska fas 3-studierna med Ryeqo var medianvärdet för estradiolkoncentrationen före dosadministrering efter 24 veckor ca 33 pg/ml hos kvinnor med myom och 38 pg/ml hos kvinnor med endometrios, motsvarande estradiolkoncentrationer som förknippas med den tidiga follikelfasen i menstruationscykeln. Progesteronhalten bibehölls i båda populationerna på < 3,0 ng/ml med Ryeqo.
Effekter på ägglossningsfunktionen
I en enkohortsstudie på friska premenopausala kvinnor administrerades Ryeqo en gång dagligen under 84 dagar och enligt en utvärdering med Hoogland-Skouby-skalan undertrycktes follikeltillväxten väsentligt under hela den 84 dagar långa behandlingsperioden (genomsnittlig dominerande follikelstorlek på cirka 6 mm) och ägglossningen hämmades hos 100 % av kvinnorna. Efter avslutad behandling återkom ägglossningen hos alla kvinnor som utvärderats (66 av 67) inom 43 dagar (genomsnitt 23,5 dagar).
Myom
Effekt och säkerhet under 24 veckor
Effekt och säkerhet för Ryeqo givet en gång dagligen till patienter med myom har utvärderats i två, 24 veckor långa, multinationella, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade replikatstudier på patienter i åldern 18‑50 år med kraftig menstruationsblödning som var förknippad med myom (studie L1 och L2). Myom skulle ha bekräftats genom ultraljudsundersökning och menstruationsvolymen (MBL) vara ≥ 80 ml enligt bedömning med metoden med alkaliskt hematin.
Båda studierna var indelade i 3 behandlingsgrupper: Kvinnorna randomiserades till att få relugolix 40 mg + estradiol 1 mg och noretisteronacetat 0,5 mg (Ryeqo) i 24 veckor, eller placebo i 24 veckor, eller relugolix 40 mg i 12 veckor följt av relugolix 40 mg som administrerades samtidigt med estradiol/noretisteronacetat i 12 veckor. Kvinnornas medianålder var 42 år och det genomsnittliga BMI-värdet var 31,7 kg/m2. Cirka 49,4 % av kvinnorna var färgade, 44,7 % var vita och 5,9 % var av annan etnisk tillhörighet.
Minskning av kraftiga menstruationsblödningar
I båda studierna observerades en statistiskt signifikant högre andel respondenter, definierat som MBL-volym < 80 ml och en minskning i MBL-volym från baslinjen med minst 50 %, bland kvinnorna som fick behandling med Ryeqo jämfört med dem som fick placebo (tabell 4). Minskade MBL-volymer sågs redan vid den första bedömningen (vecka 4). Resultaten för övriga, sekundära effektmått vad gäller blödningar visas i tabell 5. Alla viktiga sekundära effektmått var alfakontrollerade.
Tabell 5. Utfallet av primära och utvalda sekundära effektbedömningar i studie L1 och studie L2 (myom)
a En respondent definieras som en kvinna som uppnått både en MBL-volym på < 80 ml och en minskning i MBL-volym från baslinjen med minst 50 % under de senaste 35 behandlingsdagarna.
b p-värde < 0,0001 avser Ryeqo jämfört med placebo, stratifierat efter MBL-volym vid baslinjen (< 225 ml, ≥ 225 ml) och geografisk region (Nordamerika, resten av världen).
c Amenorré definieras som rapporterad amenorré, stänkblödningar eller försumbar blödning (MBL < 5 ml) med ifylld e-dagbok som stödjer detta vid två besök i rad.
d Hos patienter med en hemoglobinhalt ≤ 10,5 g/dl vid baslinjen
e Hos patienter med måttlig till svår smärta vid baslinjen
Förkortningar: MBL = menstruationsblodförlust; num. skattn.sk. = numerisk skattningsskala, UFSQoL = förändring av fibroid-symptomets svårighetsgrad och livskvalitet
Endometrios
Effekt och säkerhet under 24 veckor
Effekt och säkerhet för Ryeqo givet en gång dagligen till patienter med endometrios har utvärderats i två 24 veckor långa, multinationella, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade replikatstudier på patienter i åldern 18‑50 år med måttlig till svår smärta som var förknippad med enometrios (studie S1 och S2). Endometrios skulle ha bekräftats genom direkt visualisering under operation och/eller genom histologisk analys och patienterna skulle ha måttlig till svår smärta baserat på en 11-punkts numerisk skattningsskala (NRS).
Båda studierna var indelade i 3 behandlingsgrupper: Kvinnorna randomiserades till att få relugolix 40 mg + estradiol 1 mg och noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) i 24 veckor, eller placebo i 24 veckor, eller relugolix 40 mg i 12 veckor följt av relugolix 40 mg som administrerades samtidigt med E2/NETA i 12 veckor. Patienter som hade måttlig till svår smärta före screeningperioden och till efter inkörningsperioden (dvs. i minst två cykler) kunde delta. En stor andel (83,2 %) av studiepopulationen i studie S1 och S2 hade tidigare opererats eller genomgått annan behandling av endometrios, medan en mindre andel (8 %) av studiepopulationen inte hade opererats eller fått medicinsk behandling innan de gick med i studierna. Vid baslinjen använde de flesta patienterna (92,6 %) smärtstillande medel mot underlivssmärtor, där 29,1 % av patienterna i studie S1 och 48,4 % av patienterna i studie S2 använde opioider. Övriga frekvent använda läkemedel mot endometrios var dienogest (19,4 %), p-piller med östrogen/gestagen (15,2 %) och GnRH-hämmare (7,6 %). Kvinnornas medianålder var 34 år och genomsnittligt BMI var 26 kg/m2. Cirka 91 % av kvinnorna var vita, 6 % var färgade och 3 % var av annan etnisk tillhörighet.
Minskning av dysmenorré och icke-menstruationsrelaterad underlivssmärta
Studie S1 och S2 hade två co-primära effektmått, som bestod av två analyser av behandlingsrespons. I båda studierna observerades en statistiskt signifikant högre andel som svarade på behandlingen (respondenter), definierat som minskning av dysmenorré från baslinjen på minst 2,8 poäng under de senaste 35 behandlingsdagarna utan ökad användning av analgetika (ibuprofen eller opioid), respektive definierat som minskning av icke-menstruationsrelated underlivssmärta från baslinjen på minst 2,1 poäng under de senaste 35 behandlingsdagarna, utan ökad användning av analgetika (ibuprofen eller opioid) (tabell 6).
Tabell 6. Utfall för co-primära effektmått i studie S1 och S2 (endometrios)
a Respondenter var patienter vars NRS-poäng för dysmenorré minskat med ≥ 2,8 poäng från baslinjen till vecka 24/EOT, utan att patienten ökat sin användning av i studien specificerade analgetika mot underlivssmärta från baslinjen till vecka 24/EOT.
b Respondenter var patienter vars NRS-poäng för NMPP minskat med ≥ 2,1 poäng från baslinjen till vecka 24/EOT, utan att patienten ökat sin användning av i studien specificerade analgetika mot underlivssmärta från baslinjen till vecka 24/EOT.
c p-värde < 0,0001 är en jämförelse mellan Ryeqo och placebo, justerad för smärtpoäng vid baslinjen, tid sedan första kirurgiska diagnos på endometrios, samt geografisk region.
Förkortningar: EOT=behandlingens slut; N = antal patienter; NMPP = Non menstrual pelvic pain (icke-menstruationsrelaterad underlivssmärta); NRS = numerisk skattningsskala (0 = ingen smärta, 10 = värsta tänkbara smärta).
Resultaten för sekundära huvudeffektmått visas i tabell 7. Alla sekundära huvudeffektmått var alfakontrollerade.
Tabell 7. Utfall för valda sekundära effektmått i studie S1 och studie S2 (endometrios)
a Minsta kvadratmedelvärden baserades på en modell med blandade effekter, med behandling, baslinjevärde, besök, geografisk region (Nordamerika, övriga världen), tid sedan första kirurgiska diagnos på endometrios (< 5 år, ≥ 5 år), och interaktion för behandling per besök som fasta effekter. Besök var också inkluderade i modellen som en slumpmässig effekt för varje patient. En ostrukturerad kovariansmatris förutsattes.
b Förändring från baslinjen till vecka 24/EOT.
c Vid vecka 24/EOT.
Förkortningar: EOT = behandlingens slut; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde; N = antal patienter; NMPP = ej menstruationsrelaterad underlivssmärta; NRS = numerisk skattningsskala; SE = standardfel.
Mätningar av benmineraltätheten (BMD) under 104 veckor
Effekten av Ryeqo på BMD utvärderades med DXA-undersökning vecka 12, 24, 36, 52 och 104. Sammanlagt 477 kvinnor med myom som hade fullföljt de 24 veckor långa pivotala studierna (studie L1 och L2) deltog i en 28 veckor lång, öppen förlängningsstudie med en grupp (studie L3), där alla kvinnor fick Ryeqo. Totalt 228 kvinnor som genomförde förlängningsstudien skrevs in i ytterligare en studie på 52 veckor (randomiserad utsättningsstudie) där de randomiserades på nytt till att få antingen Ryeqo eller placebo. Totalt deltog 802 kvinnor med endometrios som hade fullföljt de 24 veckor långa pivotala studierna (studie S1 och S2) i förlängningsstudien (studie S3) där samtliga fick Ryeqo.
BMD-värden under 104 veckor hos patienter med myom och patienter med endometrios sammanfattas i tabell 8.
Tabell 8. Benmineraltäthet (BMD) under 104 veckor hos patienter med myom och patienter med endometrios
Förkortningar: LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde; KI =konfidensintervall; N = antal patienter
aProcentuell förändring från baslinjen; bMajoriteten av patienterna som randomiserades till placebogruppen i den randomiserade utsättningsstudien behandlades med Ryeqo inom cirka 2 cykler efter återkomst av kraftiga menstruationsblödningar
I Ryeqo-gruppen var LS-medelvärdet för procentuell förändring av benmineraltäthet i ländryggen från baslinjen till vecka 52 och vecka 104, ‑0,69 % respektive ‑0,40 %.
Hos de endometriospatienter som uppfyllde kriterierna för BMD-förlust observerades återhämtning eller trend mot återhämtning av BMD i ryggraden hos 100% av patienterna över en period på 12 månader efter avslutad Ryeqo-behandling.
Mätningar av benmineraltätheten under 12 veckor på kvinnor med myom och kvinnor med endometrios som behandlats med relugolix som monoterapi
Hos kvinnor som behandlades med relugolix som monoterapi i 12 veckor i studie L1 och L2, samt i studie S1 och S2, minskade benmineraltätheten i ländryggen med ‑1,86 % från baslinjen. Skillnaden i procentuell förändring i benmineraltäthet mellan kvinnorna som fick behandling med Ryeqo och dem som fick relugolix monoterapi var vid vecka 12 statistiskt signifikant, vilket visade effekten av att använda relugolix i kombination med estradiol/noretisteronacetat (Ryeqo) för att minska benförlusten.
För att ytterligare beskriva effekterna av Ryeqo på den procentuella förändringen av benmineraltätheten under 52 veckors behandling genomfördes en observationsstudie av obehandlade, åldersmatchade kvinnor med myom och kvinnor med endometrios. I studien ville man karakterisera benmineraltätheten hos premenopausala kvinnor i åldern 18‑50 år under en längre tid (naturalförloppsstudie). Under 52 veckors observation sågs minimala förändringar i benmineraltätheten vid behandling med Ryeqo, jämfört med i en åldersmatchad kohort av pre-menopausala kvinnor med myom och endometrios.
Effekter på endometrium
I de kliniska studierna observerades inga fall av endometriehyperplasi eller endometriecancer, konstaterat genom biopsi, hos kvinnor som behandlats med Ryeqo i upp till 52 veckor.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ryeqo för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av myom eller endometrios (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
De farmakokinetiska parametrarna för relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron efter peroral administrering av en engångsdos Ryeqo till friska postmenopausala kvinnor i fastande tillstånd sammanfattas i tabell 9.
Tabell 9. Farmakokinetiska parametrar för engångsdoser av relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron hos postmenopausala kvinnor
Förkortningar: AUC0–∞ = arean under koncentration–tidskurvan från tid 0 extrapolerad till oändligheten; Cmax = maximal observerad koncentration; E1 = östron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = tid till maximal observerad koncentration; t1/2 = halveringstid
Obs! I denna tabell presenteras baslinjejusterade farmakokinetiska parametrar för estradiol och okonjugerat östron. Aritmetiska medelvärden och standardavvikelser visas för alla parametrar utom tmax, där medianvärde och intervall (minimum, maximum) visas. AUC0–∞ presenteras i ng*tim/ml för relugolix och noretisteron och i pg*tim/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron. Cmax presenteras i ng/ml för relugolix och noretisteron och i pg/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron.
De farmakokinetiska parametrarna för relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron vid steady state efter peroral administrering av Ryeqo en gång dagligen i 6 veckor till friska premenopausala kvinnor sammanfattas i tabell 10.
Tabell 10. Farmakokinetiska parametrar för multipla doser relugolix, estradiol, totalt östron och noretisteron hos premenopausala kvinnor
Förkortningar: AUC0–24 = arean under koncentration–tidskurvan under ett doseringsintervall (24); Cmax = maximal observerad koncentration; E1 = östron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; tmax = tidn till den maximal observerad koncentration.
Obs: Aritmetiska medelvärden och standardavvikelser visas för alla parametrar utom tmax, där medianvärde och intervall (minimum, maximum) visas. AUC0–24 presenteras i ng*tim/ml för relugolix och noretisteron och i pg*tim/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron. Cmax presenteras i ng/ml för relugolix och noretisteron och i pg/ml för okonjugerat estradiol och okonjugerat östron. Den effektiva halveringstiden för relugolix uppskattas från ackumuleringskvoter baserade på AUC-värden efter administrering av multipla doser relugolix 40 mg.
Absorption
Absorptionen av relugolix efter peroral administrering medieras primärt av effluxtransportören P-gp, för vilken relugolix är ett substrat. Efter peroral administrering absorberas relugolix snabbt och når en initial topp 0,25 timmar efter dosen följt av en eller flera absorptionstoppar upp till 12 timmar efter dosen. Den absoluta biotillgängligheten för relugolix är 11,6 %. När Ryeqo administrerades med en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll minskade AUC0–∞ och Cmax för relugolix med 38 % respektive 55 % jämfört med på fastande mage.
Efter peroral administrering av en engångsdos Ryeqo på fastande mage ökade koncentrationen av okonjugerat estradiol långsamt och de genomsnittliga koncentrationerna nådde sina toppvärden 8 timmar efter dosen. När Ryeqo administrerades efter intag av en måltid med högt fett- och kaloriinnehåll observerades inga kliniskt betydelsefulla effekter av maten på exponeringen för estradiol eller estradiolmetaboliterna.
Efter peroral administrering metaboliseras noretisteronacetat snabbt i tarm och lever till noretisteron. Efter peroral administrering av engångsdos Ryeqo på fastande mage var noretisteronkoncentrationerna initialt kvantifierbara en halvtimme efter dosen, och ökade därefter snabbt med medelkoncentrationer som nådde sina toppvärden inom 1 timme.
Effekter av mat
Administrering tillsammansmed mat minskade AUC och Cmax för relugolix med 38 % respektive 55 %, jämfört med på fastande mage; men den minskade exponeringen för relugolix anses inte vara kliniskt betydelsefull. Inga kliniskt betydelsefulla effekter av mat på exponeringen för estradiol, östrogenmetaboliter eller noretisteron observerades.
Distribution
Relugolix är bundet till humana plasmaproteiner till 68‑71 %, med ett genomsnittligt blod-plasmaförhållande på 0,78. Estradiol och noretisteron som cirkulerar i blodet binds i samma utsträckning till könshormonbindande globulin (SHBG; 36 % till 37 %) och till albumin (61 %), medan endast cirka 1–2 % är obundna. Värdet av den uppenbara distributionsvolymen (Vz) på 19 x 103 L härledd från den absoluta biotillgänglighetsstudien efter intravenös administrering indikerar att relugolix distribueras i stor utsträckning i vävnader. Distributionen av exogent och endogent estradiol är likartad. Östrogener distribueras i stor utsträckning i kroppen och finns i allmänhet i högre koncentration i könshormonernas målorgan.
Metabolism
In vitro-studier tyder på att de primära CYP-enzymer som bidrar till den totala nedbrytningen av relugolix i levern genom oxidation var CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) där de oxidativa metaboliterna, metabolit-A och metabolit- B, bildades av CYP3A4/5 respektive CYP2C8.
Nedbrytningen av exogent och endogent estradiol är likartad. Nedbrytningen av estradiol sker huvudsakligen i levern och tarmen men också i målorganen och involverar bildandet av mindre aktiva eller inaktiva metaboliter, inklusive östron, katekolöstrogener och flera östrogensulfater och glukuronider. Östrogener utsöndras med gallan, hydrolyseras och återabsorberas (enterohepatisk cirkulation) och elimineras huvudsakligen via urinen i biologiskt inaktiv form. Oxidationen av östron och estradiol involverar cytokrom P450-enzymer, huvudsakligen CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatiskt), CYP3A4, CYP3A5 samt CYP1B1 och CYP2C9.
De viktigaste noretisteronmetaboliterna är 5-alfa-dihydro-noretisteron-isomerer och tetrahydro-noretisteron-isomerer, vilka huvudsakligen utsöndras i urinen som sulfat- eller glukuronidkonjugat.
Eliminering
Efter att ha absorberats elimineras ungefär 20 % av relugolix i urinen som oförändrad aktiv substans och 80 % elimineras genom metabolism via flera mindre metabola vägar, och/eller utsöndras via gallan som oförändrad aktiv substans. Cirka 38 % av den administrerade dosen utsöndras som metaboliter (andra än metabolit-C) i feces och urin. Metabolit-C bildas av tarmfloran och är den primära metaboliten i feces (51 %) och återspeglar vidare icke-absorberad aktiv substans.
Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden i terminalfasen (t1/2) för relugolix, estradiol och noretisteron efter administrering av en Ryeqo-tablett som engångsdos är 61,5 timmar, 16,6 timmar respektive 10,9 timmar. Steady state för relugolix uppnås efter 12 till 13 dagars administrering en gång dagligen. Ackumuleringsgraden för relugolix vid administrering en gång dagligen är ungefär tvåfaldig, vilket återspeglar en effektiv halveringstid på cirka 25 timmar och ger stöd för administrering av relugolix en gång dagligen.
Ackumuleringen av estradiol och noretisteron vid administrering en gång dagligen rapporteras vara 33–47 %. Vid samtidig administrering med relugolix, en svag inducerare av intestinal (presystemisk) CYP3A-medierad metabolism, förväntas ackumuleringen av estradiol vara densamma eller något lägre.
Linjäritet/icke-linjäritet
Relugolix är förknippat med mer än proportionella exponeringsökningar i förhållande till dosen inom dosområdet 1–80 mg. Detta är mest uttalat vid doser över 20 mg och anses vara relaterat till P‑gp-mättnaden i tarmkanalen som innebär en ökad peroral biotillgänglighet. Farmakokinetiken för relugolix vid administrering av 40 mg relugolix en gång dagligen är tidsoberoende.
Särskilda populationer
De farmakokinetiska parametrarna för en engångsdos skilde sig inte mellan japanska och kaukasiska friska försökspersoner, vilket tyder på att farmakokinetiken för relugolix inte varierar med etnicitet. Populationsfarmakokinetiska analyser tyder på att det inte finns några kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för relugolix baserat på ålder, ras eller etnicitet, vikt eller BMI. Eftersom både estradiol och noretisteronacetat är välkända komponenter i hormonella kombinationsläkemedel utfördes inga studier i särskilda populationer.
Nedsatt njurfunktion
Efter administreringen av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med svårt nedsatt njurfunktion ökade AUC0–∞ och Cmax för relugolix 1,5 gånger respektive 1,1 gång, jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal njurfunktion. Efter administreringen av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ökade både AUC0–∞ och Cmax för relugolix 1,5 gånger, jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal njurfunktion. Lätt nedsatt njurfunktion var ingen signifikant kovariat för någon av de farmakokinetiska parametrarna för relugolix i en populationsfarmakokinetisk modell. Även om försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4) krävs ingen dosjustering av Ryeqo hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Effekten av terminal njursjukdom, med eller utan hemodialys, på farmakokinetiken för komponenterna i Ryeqo, nämligen estradiol, noretisteron och relugolix, hos premenopausala kvinnor, har inte utvärderats. Det är okänt hur mycket relugolix, estradiol eller noretisteron som avlägsnas genom hemodialys.
Nedsatt leverfunktion
Ryeqo får inte användas till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Det krävs ingen dosjustering av Ryeqo för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Efter administrering av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med lätt nedsatt leverfunktion minskade AUC0–∞ och Cmax för relugolix med 31 % respektive 24 %, jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal leverfunktion. Efter administrering av en engångsdos relugolix 40 mg till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion minskade AUC0–∞ för relugolix med 5 % medan Cmax ökade 1,2 gånger jämfört med hos friska kontrollpersoner med normal leverfunktion.
Gängse studier har inte utförts med relugolix i kombination med estradiol och noretisteronacetat. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Reproduktionseffekter och effekter på utveckling
Hos dräktiga kaniner som administrerades peroralt med relugolix under organogenesen observerades spontanabort och total kullförlust vid exponeringsnivåer (AUC) som är jämförbara med dem som uppnås med den rekommenderade humandosen på 40 mg/dag. Inga effekter observerades på den embryofetala utvecklingen hos råtta, dock interagerar inte relugolix med GnRH-receptorerna hos denna art i någon betydande omfattning.
Hos försöksdjur uppvisade estradiol eller estradiolvalerat en embryoletal effekt redan vid relativt låga doser och missbildningar i urogenitalkanalen och feminisering av hanfoster observerades.
Noretisteron, liksom andra gestagener, orsakade virilisering av honfoster hos råtta och apa. Efter höga doser noretisteron observerades embryoletala effekter.
Laktation
Hos lakterande råttor som fick en peroral engångsdos radiomärkt relugolix på 30 mg/kg dag 14 postpartum, återfanns relugolix och/eller regulolixmetaboliter i mjölken 2 timmar efter dosen i koncentrationer som var upp till 10 gånger högre än i plasma. Halterna hade sjunkit till låga nivåer 48 timmar efter dosen. Större delen av den radioaktivitet i mjölken som härrörde från relugolix bestod av oförändrat relugolix.
Miljöriskbedömning
Studier för miljöriskbedömning har visat att relugolix kan utgöra en risk för vattenmiljön (se avsnitt 6.6).
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Burkar av högdensitetspolyeten (HDPE) med torkmedel, försedda med induktionsförseglat barnskyddande lock av polypropen, innehållande 28 filmdragerade tabletter. En förpackning innehåller 28 eller 84 filmdragerade tabletter.
PVC/Al-blister med torkmedel, förpackade i dospåsar av treskiktat PET/Al/PE-folie innehållande 14 filmdragerade tabletter. En förpackning innehåller 28 eller 84 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt 5.3). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Laktosmonohydrat
Mannitol (E421)
Natriumstärkelseglykolat
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Magnesiumstearat (E572)
Hypromellos typ 2910 (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Gul järnoxid (E172)
Ej relevant.
3 år
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Burkar av högdensitetspolyeten (HDPE) med torkmedel, försedda med induktionsförseglat barnskyddande lock av polypropen, innehållande 28 filmdragerade tabletter. En förpackning innehåller 28 eller 84 filmdragerade tabletter.
PVC/Al-blister med torkmedel, förpackade i dospåsar av treskiktat PET/Al/PE-folie innehållande 14 filmdragerade tabletter. En förpackning innehåller 28 eller 84 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se avsnitt 5.3). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.