Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Läkemedel från Baxter Medical AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Dexmedetomidine Baxter 100 mikrogram/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje 1 ml koncentrat innehåller dexmedetomidinhydroklorid motsvarande 100 mikrogram dexmedetomidin.
Varje 2 ml injektionsflaska innehåller 200 mikrogram dexmedetomidin.
Infusionsvätskans koncentration efter spädning ska vara endera 4 mikrogram/ml eller 8 mikrogram/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).
Koncentratet är en klar, färglös lösning, pH 4,5 – 7,0.
Baxter Holding B.V.
Kobaltweg 49
3542CE Utrecht
Nederländerna
60092
Första godkännandet: 2021-05-03. Datum för förnyat godkännande: 2025-01-07
2025-06-03
Maxdos
Maxdosen på 1,4 mikrogram/kg/timme ska inte överskridas. Patienter som inte uppnår en tillräcklig sederingsnivå med maxdosen av dexmedetomidin ska byta till ett annat sederande läkemedel.
Laddningsdos av Dexmedetomidine Baxter vid sedering av intensivvårdspatienter rekommenderas inte och är associerat med ökade biverkningar. Propofol eller midazolam kan ges vid behov tills den kliniska effekten av dexmedetomidin är uppnådd.
Behandlingstid
Det finns ingen erfarenhet av att använda Dexmedetomidine Baxter under längre tid än 14 dygn. Användning av Dexmedetomidine Baxter under längre tid än denna period ska regelbundet utvärderas.
För sedering av icke-intuberade vuxna patienter före och/eller under diagnostiska eller kirurgiska ingrepp som kräver sedering, d.v.s. procedurrelaterad/vaken sedering.
Dexmedetomidine Baxter ska endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal som har kompetens inom anestesiologiskt omhändertagande av patienter vid kirurgi eller under diagnostiska ingrepp. När Dexmedetomidine Baxter administreras för vaken sedering, ska patienterna kontinuerligt övervakas av personer som inte är involverade i genomförandet av det diagnostiska eller kirurgiska ingreppet. Patienterna ska övervakas kontinuerligt för att upptäcka tidiga tecken på hypotoni, hypertoni, bradykardi, andningsdepression, luftvägsobstruktion, apné, dyspné och/eller sjunkande syrgassaturation (se avsnitt 4.8).
Syrgas ska finnas omedelbart tillgängligt och ges när det är indicerat. Syresättningen ska övervakas med pulsoximetri.
Dexmedetomidine Baxter ges som en laddningsinfusion följt av underhållsinfusion. Beroende på typ av ingrepp kan lokalanestesi eller analgetika behövas för att uppnå den önskade kliniska effekten. Ytterligare analgesi eller sedativa (t.ex. opioider, midazolam eller propofol) rekommenderas vid smärtsamma ingrepp eller då djupare sedering krävs. Distributionshalveringstiden för Dexmedetomidine Baxter är cirka 6 minuter, vilket kan tas i beaktande tillsammans med effekterna av andra administrerade läkemedel vid bedömning av lämplig tid som behövs för titrering till önskad klinisk effekt av Dexmedetomidine Baxter.
Start av procedurrelaterad/vaken sedering:
En laddningsinfusion på 1,0 mikrogram/ kg som ges under 10 minuter. Vid mindre invasiva ingrepp såsom ögonkirurgi kan en laddningsinfusion på 0,5 mikrogram/kg som ges under 10 minuter vara lämplig.
Underhåll av procedurrelaterad/vaken sedering:
Underhållsinfusionen initieras vanligtvis med 0,6-0,7 mikrogram/kg/timme och titreras för att uppnå önskad klinisk effekt inom dosintervallet 0,2 till 1 mikrogram/kg/timme. Hastigheten av underhållsinfusionen anpassas för att uppnå den önskade sederingsgraden.
Speciella populationer
Äldre patienter
Vanligtvis behövs ingen dosjustering för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Äldre patienter tycks ha en ökad risk för hypotoni (se avsnitt 4.4), men begränsad mängd data från användning av dexmedetomidin vid procedurrelaterad/vaken sedering tyder inte på ett klart dossamband.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Dexmedetomidin metaboliseras i levern och bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. En reducerad underhållsdos kan övervägas (se avsnitt 4.4, 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Dexmedetomidine Baxter för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen dosrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Dexmedetomidine Baxter måste administreras enbart som en utspädd intravenös infusion med hjälp av infusionspump eller sprutpump. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Atrioventrikulärt block (AV-block) grad II eller III, om inte patienten är pacemakerbehandlad.
Obehandlad hypotoni.
Akuta cerebrovaskulära tillstånd.
Övervakning
Dexmedetomidine Baxter är avsedd att användas inom intensivvården, i operationssalen eller under diagnostiska ingrepp. Användning i andra miljöer rekommenderas inte. Alla patienter bör ha kontinuerlig hjärtövervakning under pågående infusion av Dexmedetomidine Baxter. Andningen ska övervakas hos icke-intuberade patienter på grund av risken för andningsdepression och i några fall apné (se avsnitt 4.8).
Återhämtningstiden efter användning av dexmedetomidin rapporterades vara ungefär en timme. När Dexmedetomidine Baxter används inom öppenvården bör patienten övervakas noggrant i minst en timme (eller längre baserat på patientens tillstånd), med medicinsk tillsyn i ytterligare minst en timme för att säkerställa patientens säkerhet.
Allmänna försiktighetsåtgärder
Dexmedetomidine Baxter bör inte administreras som bolusdos och vid användning i intensivvården är laddningsdos inte rekommenderad. Sjukvårdspersonal bör därför ha beredskap för att använda ett alternativt sederande läkemedel för omedelbar behandling vid agitation eller under pågående åtgärder, särskilt under de första timmarna av behandlingen. Om en snabb ökning av sedationsnivån krävs vid vaken sedering kan en liten bolusdos av ett annat sedativ användas.
Man har observerat att vissa patienter som får Dexmedetomidine Baxter är väckbara och alerta när de stimuleras. Enbart detta är inte ett tecken på bristande effekt, så länge inga andra kliniska tecken och symtom på utebliven effekt uppträder.
Dexmedetomidin orsakar normalt inte djup sedering och patienterna kan lätt väckas. Dexmedetomidin är därför inte lämpligt för patienter som inte tolererar denna effektprofil, till exempel om kontinuerlig djup sedering krävs.
Dexmedetomidine Baxter bör inte användas som induktionsläkemedel för generell anestesi inför intubation eller för sedering i samband med användning av muskelrelaxantia.
Dexmedetomidin saknar den antikonvulsiva effekt vissa andra sederande läkemedel innehar, och kommer inte dämpa underliggande epileptiska kramper.
Försiktighet bör iakttas vid kombination av dexmedetomidin med andra läkemedel som har sederande eller hjärta/kärl-påverkande effekter, eftersom additiva effekter kan uppstå.
Dexmedetomidine Baxter rekommenderas inte för patientkontrollerad sedering. Tillräckliga data är inte tillgängliga.
Om Dexmedetomidine Baxter används i öppenvården bör patienter normalt skrivas ut till omvårdnad av en lämplig tredje part. Patienter bör rådas att avstå från bilkörning eller andra farliga uppgifter och om möjligt undvika användning av andra medel som kan verka sederande (t.ex. bensodiazepiner, opioider, alkohol) under en lämplig tidsperiod baserat på observerad effekt av dexmedetomidin, typ av ingrepp, samtidig användning av andra läkemedel, ålder och patientens tillstånd.
Försiktighet bör iakttas när dexmedetomidin administreras till äldre patienter. För äldre patienter över 65 år finns en ökad risk för hypotoni orsakad av dexmedetomidin, även vid ingrepp där en laddningsdos används. En dosminskning bör övervägas. Se avsnitt 4.2.
Mortalitet hos intensivvårdspatienter ≤ 65 år
I den randomiserade kontrollerade SPICE III-studien med 3 904 kritiskt sjuka vuxna intensivvårdspatienter användes dexmedetomidin som primärt sedativt läkemedel och jämfördes med standardbehandling. Det fanns ingen skillnad avseende mortalitet efter 90 dagar mellan dexmedetomidingruppen och gruppen som fick standardbehandling (mortalitet 29,1% i båda grupperna), men heterogenitet avseende effekten på mortalitet baserat på ålder observerades. Dexmedetomidin var associerat med en ökad mortalitet i åldersgruppen ≤ 65 år (oddskvot 1,26: 95% trovärdighetsintervall 1,02 till 1,56) jämfört med alternativa sedativa läkemedel. Även om mekanismen är okänd, var heterogeniteten avseende effekt på mortalitet baserat på ålder tydligast hos patienter som var inlagda av andra orsaker än postoperativ vård och ökade med ökande APACHE II-poäng och med sjunkande ålder. Dessa fynd bör vägas mot den förväntade kliniska nyttan av dexmedetomidin jämfört med alternativa sedativa läkemedel hos yngre patienter.
Kardiovaskulära effekter och försiktighetsåtgärder
Dexmedetomidin minskar puls och blodtryck genom central sympatikus-dämpande effekt men vid högre koncentration orsakar dexmedetomidin perifer vasokonstriktion vilket leder till hypertoni (se avsnitt 5.1). Dexmedetomidin är därför inte lämplig till patienter med allvarlig kardiovaskulär instabilitet.
Försiktighet bör iakttas vid administrering av dexmedetomidin till patienter som redan har bradykardi. Uppgifter om effekterna av Dexmedetomidine Baxter hos patienter med hjärtfrekvens <60 är mycket begränsade, och särskild försiktighet bör iakttas hos dessa patienter. Bradykardi kräver normalt inte behandling, men vid behov har användning av antikolinerga läkemedel eller dosminskning givit god effekt. Patienter med god fysisk kondition och låg vilopuls kan vara särskilt känsliga för bradykardi-effekten av alfa-2-receptoragonister och fall av övergående sinusarrest har rapporterats. Även fall av hjärtstopp, som ofta föregås av bradykardi eller atrioventrikulär block, har rapporterats (se avsnitt 4.8).
Den blodtryckssänkande effekten av dexmedetomidin kan ha större betydelse för patienter med befintlig hypotoni (särskilt om patienten inte svarar på vasopressorer), hypovolemi, kronisk hypotoni eller nedsatt funktionskapacitet som hos patienter med svår ventrikulär dysfunktion och äldre. Särskild försiktighet är befogad i dessa fall (se avsnitt 4.3). Hypotoni kräver normalt inte specifik behandling, men vid behov kan man dosreducera, ge vätska och/eller vasokonstringerande läkemedel.
Patienter med nedsatt perifer autonom aktivitet (t.ex. på grund av ryggmärgsskada) kan få uttalade hemodynamiska förändringar i samband med start av dexmedetomidin-behandling och bör därför behandlas med försiktighet.
Övergående hypertoni har i första hand observerats under laddningsdos, i samband med den perifera kärlsammandragande effekten av dexmedetomidin. Laddningsdos rekommenderas därför inte till intensivvårdspatienter. Behandling av hypertoni har i allmänhet inte varit nödvändigt, men det kan vara lämpligt att minska den kontinuerliga infusionshastigheten.
Lokal vasokonstriktion vid högre koncentration kan ha större betydelse hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller svår cerebrovaskulär sjukdom och dessa patienter bör övervakas noga. Dosreduktion eller utsättning av läkemedlet bör övervägas om en patient utvecklar tecken på myokardischemi eller cerebral ischemi.
Försiktighet bör iakttas vid administrering av dexmedetomidin tillsammans med spinal- eller epiduralanestesi på grund av en möjlig ökad risk för hypotoni eller bradykardi.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Försiktighet bör iakttas vid kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom överdriven dosering kan öka risken för biverkningar och alltför djup eller långvarig sedering, som en följd av minskad dexmedetomidinclearance.
Patienter med neurologiska skador
Erfarenheten av dexmedetomidin vid svåra neurologiska skador, t.ex. huvudskador, och efter neurokirurgi är begränsad och dexmedetomidin bör användas med försiktighet vid dessa tillstånd, speciellt om djup sedering krävs. Dexmedetomidin kan minska cerebralt blodflöde och intrakraniellt tryck, vilket bör beaktas vid val av terapi.
Övrigt
Alfa-2-receptoragonister associeras sällan med rebound-effekter vid abrupt utsättande efter långvarig användning. Denna möjlighet bör övervägas om patienten utvecklar agitation och hypertoni kort efter avslutad dexmedetomidin-behandling.
Dexmedetomidin kan inducera hypertermi som kan vara resistent mot traditionella kylmetoder. Behandling med dexmedetomidin ska avbrytas i händelse av en ihållande oförklarlig feber och behandling kan inte rekommenderas till patienter med malign hypertermikänslighet.
Diabetes insipidus har rapporterats i samband med behandling av dexmedetomidin. Om polyuri uppstår, rekommenderas att du avbryter behandlingen med dexmedetomidin och kontrollerar natriumhalten i serum och urin osmolalitet.
Varje injektionsflaska innehåller mindre än 1 mmol natrium, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Samtidig administrering av dexmedetomidin och anestesimedel, sederande läkemedel, sömnmedel och opioider kommer sannolikt att leda till en förstärkning av läkemedlens effekter, inkluderande sedativa effekter, anestetiska effekter och kardiorespiratoriska effekter. Specifika studier har bekräftat förstärkande effekter med isofluran, propofol, alfentanil och midazolam.
Inga farmakokinetiska interaktioner mellan dexmedetomidin och isofluran, propofol, alfentanil och midazolam har påvisats. Vid samtidig administrering av dexmedetomidin och anestesimedel, sederande läkemedel, sömnmedel och opioider, kan dock en dosreduktion av dexmedetomidin eller det andra läkemedlet behövas på grund av möjliga farmakodynamiska interaktioner.
Dexmedetomidins hämning av CYP-enzymer inklusive CYP2B6 har studerats i humana levermikrosom-odlingar. En in vitro-studie indikerar att det möjligen finns interaktion in vivo mellan dexmedetomidin och läkemedel där CYP2B6-metabolism dominerar.
Induktion av dexmedetomidin in vitro har observerats med CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP3A4, och induktion in vivo kan inte uteslutas. Det är okänt om detta har någon klinisk signifikans.
Risken för ökad hypotoni och bradykardi bör övervägas hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel med liknande effekter, till exempel betablockare, även om man endast noterat blygsamma additativa effekter i en interaktionsstudie med esmolol.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av dexmedetomidin hos gravida kvinnor.
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Dexmedetomidine Baxter skall användas under graviditet endast då kvinnans kliniska tillstånd innebär att det är absolut nödvändigt att hon behandlas med dexmedetomidin.
Amning
Dexmedetomidin utsöndras i bröstmjölk men är under detektionsnivå 24 timmar efter avslutad behandling. En risk för spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med dexmedetomidin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Vid fertilitetsstudier hos råtta hade dexmedetomidin ingen effekt på varken manlig eller kvinnlig fertilitet. Inga data från människa finns tillgängliga.
Patienter bör rådas att avstå från bilkörning eller andra farliga uppgifter under en lämplig tidsperiod efter sedering med Dexmedetomidine Baxter.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Sedering av vuxna intensivvårdspatienter
De vanligaste rapporterade biverkningarna vid användning av dexmedetomidin är hypotoni, hypertoni och bradykardi, som förekommer hos cirka 25 %, 15 % respektive 13 % av patienterna.
Hypotoni och bradykardi var också de vanligast förekommande allvarliga biverkningarna förknippade med dexmedetomidin, och de förekom hos 1,7 % respektive 0,9 % av de randomiserade intensivvårdspatienterna.
Procedurrelaterad/vaken sedering
De vanligaste rapporterade biverkningarna för dexmedetomidin vid procedurrelaterad/vaken sedering listas nedan (protokoll från fas III-studier innehöll fördefinierade kriterier för rapportering av förändringar i blodtryck, andningsfrekvens och hjärtfrekvens som oönskade effekter).
Hypotoni (55 % i dexmedetomidin-gruppen mot 30 % i placebo-gruppen som fick tillägg av midazolam och fentanyl vid behov)
Andningsdepression (38 % i dexmedetomidin-gruppen mot 35 % i placebo-gruppen som fick tillägg av midazolam och fentanyl vid behov)
Bradykardi (14 % i dexmedetomidin-gruppen mot 4 % i placebo-gruppen som fick tillägg av midazolam och fentanyl vid behov)
Tabell med biverkningar
De biverkningar som listas i tabell 1 har sammanställts från poolade data från kliniska studier inom intensivvård.
Biverkningarna är rangordnade efter frekvens enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).
Tabell 1. Biverkningar
1 Se avsnittet Beskrivning av vissa biverkningar
2 Biverkningen observerades också i studier med procedurrelaterad/vaken sedering
3 Frekvens är "vanlig" i intensivvårdstudier
Beskrivning av vissa biverkningar
Kliniskt signifikant hypotoni eller bradykardi bör behandlas som beskrivs i avsnitt 4.4.
Bland relativt friska icke-intensivvårdspatienter som behandlades med dexmedetomidin, har bradykardi ibland lett till sinusarrest eller paus. Symtomen kunde åtgärdas med att höja benen och administrering av antikolinergika som t.ex. atropin eller glykopyrrolat. Hos enstaka patienter med bradykardi innan start av behandling, har bradykardin progredierat till perioder med asystoli. Även fall av hjärtstopp, som ofta föregås av bradykardi eller atrioventrikulär block, har rapporterats.
Hypertoni har förekommit i samband med laddningsdos och denna reaktion kan minskas genom att helt undvika laddningsdos, reducera laddningsdosen eller minska infusionshastigheten.
Pediatrisk population
Barn, >1 månader gamla, mestadels postoperativa, har utvärderats efter behandling upp till 24 timmar på intensivvårdsavdelning och de visade en liknande säkerhetsprofil som vuxna. Data bland nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) är mycket begränsade och begränsade till underhållsdoser ≤0,2 mikrogram/kg /timme. Ett fall av samtidig bradykardi och hypotermi hos ett nyfött barn har rapporterats i litteraturen.
Symtom
Flera fall av dexmedetomidin-överdosering har rapporterats, både i kliniska prövningar och efter lansering. Den rapporterade högsta infusionshastigheten av dexmedetomidin i dessa fall har nått upp till 60 mikrogram/kg/timme under 36 minuter och 30 mikrogram/kg/timme under 15 minuter i ett 20-månader gammalt barn respektive en vuxen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i samband med överdosering inkluderar bradykardi, hypotoni, hypertoni, för djup sedering, respiratorisk depression och hjärtstillestånd.
Åtgärder
I fall av överdosering med kliniska symtom, bör dexmedetomidin-infusionen reduceras eller stoppas. Förväntade effekter är främst hjärt- och kärlrelaterade och bör behandlas efter kliniskt behov (se avsnitt 4.4). Vid höga koncentrationer kan hypertoni vara mer framträdande än hypotoni. Under kliniska studier kunde fall av sinusarrest vända spontant eller så svarade patienterna på behandling med atropin och glykopyrrolat. Återupplivning krävdes i de enstaka fall av allvarlig överdosering som resulterat i hjärtstillestånd.
För sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3).
För sedering av icke-intuberade vuxna patienter före och/eller under diagnostiska eller kirurgiska ingrepp som kräver sedering, d.v.s. procedurrelaterad/vaken sedering.
För sedering av vuxna intensivvårdspatienter vilka behöver en sederingsnivå som inte är djupare än att de kan väckas av verbal stimulans (motsvarande Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 till -3).
Enbart för sjukhusbruk. Dexmedetomidine Baxter ska administreras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av att vårda intensivvårdspatienter.
Dosering
Patienter som redan är intuberade och sederade kan byta till dexmedetomidin med en initial infusionshastighet på 0,7 mikrogram/kg/timme. Infusionshastigheten kan sedan justeras stegvis inom dosintervallet 0,2 - 1,4 mikrogram/kg/timme för att uppnå önskad grad av sedering, beroende på hur patienten svarar på behandlingen. En lägre initial infusionshastighet bör övervägas för sköra patienter. Dexmedetomidin är mycket potent och infusionshastigheten anges per timme. Efter dosjustering, kan det ta upp till en timme innan en ny stabil sederingsnivå uppnås.
Maxdos
Maxdosen på 1,4 mikrogram/kg/timme ska inte överskridas. Patienter som inte uppnår en tillräcklig sederingsnivå med maxdosen av dexmedetomidin ska byta till ett annat sederande läkemedel.
Laddningsdos av Dexmedetomidine Baxter vid sedering av intensivvårdspatienter rekommenderas inte och är associerat med ökade biverkningar. Propofol eller midazolam kan ges vid behov tills den kliniska effekten av dexmedetomidin är uppnådd.
Behandlingstid
Det finns ingen erfarenhet av att använda Dexmedetomidine Baxter under längre tid än 14 dygn. Användning av Dexmedetomidine Baxter under längre tid än denna period ska regelbundet utvärderas.
För sedering av icke-intuberade vuxna patienter före och/eller under diagnostiska eller kirurgiska ingrepp som kräver sedering, d.v.s. procedurrelaterad/vaken sedering.
Dexmedetomidine Baxter ska endast administreras av hälso- och sjukvårdspersonal som har kompetens inom anestesiologiskt omhändertagande av patienter vid kirurgi eller under diagnostiska ingrepp. När Dexmedetomidine Baxter administreras för vaken sedering, ska patienterna kontinuerligt övervakas av personer som inte är involverade i genomförandet av det diagnostiska eller kirurgiska ingreppet. Patienterna ska övervakas kontinuerligt för att upptäcka tidiga tecken på hypotoni, hypertoni, bradykardi, andningsdepression, luftvägsobstruktion, apné, dyspné och/eller sjunkande syrgassaturation (se avsnitt 4.8).
Syrgas ska finnas omedelbart tillgängligt och ges när det är indicerat. Syresättningen ska övervakas med pulsoximetri.
Dexmedetomidine Baxter ges som en laddningsinfusion följt av underhållsinfusion. Beroende på typ av ingrepp kan lokalanestesi eller analgetika behövas för att uppnå den önskade kliniska effekten. Ytterligare analgesi eller sedativa (t.ex. opioider, midazolam eller propofol) rekommenderas vid smärtsamma ingrepp eller då djupare sedering krävs. Distributionshalveringstiden för Dexmedetomidine Baxter är cirka 6 minuter, vilket kan tas i beaktande tillsammans med effekterna av andra administrerade läkemedel vid bedömning av lämplig tid som behövs för titrering till önskad klinisk effekt av Dexmedetomidine Baxter.
Start av procedurrelaterad/vaken sedering:
En laddningsinfusion på 1,0 mikrogram/ kg som ges under 10 minuter. Vid mindre invasiva ingrepp såsom ögonkirurgi kan en laddningsinfusion på 0,5 mikrogram/kg som ges under 10 minuter vara lämplig.
Underhåll av procedurrelaterad/vaken sedering:
Underhållsinfusionen initieras vanligtvis med 0,6-0,7 mikrogram/kg/timme och titreras för att uppnå önskad klinisk effekt inom dosintervallet 0,2 till 1 mikrogram/kg/timme. Hastigheten av underhållsinfusionen anpassas för att uppnå den önskade sederingsgraden.
Speciella populationer
Äldre patienter
Vanligtvis behövs ingen dosjustering för äldre patienter (se avsnitt 5.2). Äldre patienter tycks ha en ökad risk för hypotoni (se avsnitt 4.4), men begränsad mängd data från användning av dexmedetomidin vid procedurrelaterad/vaken sedering tyder inte på ett klart dossamband.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Dexmedetomidin metaboliseras i levern och bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. En reducerad underhållsdos kan övervägas (se avsnitt 4.4, 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Dexmedetomidine Baxter för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen dosrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Dexmedetomidine Baxter måste administreras enbart som en utspädd intravenös infusion med hjälp av infusionspump eller sprutpump. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Atrioventrikulärt block (AV-block) grad II eller III, om inte patienten är pacemakerbehandlad.
Obehandlad hypotoni.
Akuta cerebrovaskulära tillstånd.
Övervakning
Dexmedetomidine Baxter är avsedd att användas inom intensivvården, i operationssalen eller under diagnostiska ingrepp. Användning i andra miljöer rekommenderas inte. Alla patienter bör ha kontinuerlig hjärtövervakning under pågående infusion av Dexmedetomidine Baxter. Andningen ska övervakas hos icke-intuberade patienter på grund av risken för andningsdepression och i några fall apné (se avsnitt 4.8).
Återhämtningstiden efter användning av dexmedetomidin rapporterades vara ungefär en timme. När Dexmedetomidine Baxter används inom öppenvården bör patienten övervakas noggrant i minst en timme (eller längre baserat på patientens tillstånd), med medicinsk tillsyn i ytterligare minst en timme för att säkerställa patientens säkerhet.
Allmänna försiktighetsåtgärder
Dexmedetomidine Baxter bör inte administreras som bolusdos och vid användning i intensivvården är laddningsdos inte rekommenderad. Sjukvårdspersonal bör därför ha beredskap för att använda ett alternativt sederande läkemedel för omedelbar behandling vid agitation eller under pågående åtgärder, särskilt under de första timmarna av behandlingen. Om en snabb ökning av sedationsnivån krävs vid vaken sedering kan en liten bolusdos av ett annat sedativ användas.
Man har observerat att vissa patienter som får Dexmedetomidine Baxter är väckbara och alerta när de stimuleras. Enbart detta är inte ett tecken på bristande effekt, så länge inga andra kliniska tecken och symtom på utebliven effekt uppträder.
Dexmedetomidin orsakar normalt inte djup sedering och patienterna kan lätt väckas. Dexmedetomidin är därför inte lämpligt för patienter som inte tolererar denna effektprofil, till exempel om kontinuerlig djup sedering krävs.
Dexmedetomidine Baxter bör inte användas som induktionsläkemedel för generell anestesi inför intubation eller för sedering i samband med användning av muskelrelaxantia.
Dexmedetomidin saknar den antikonvulsiva effekt vissa andra sederande läkemedel innehar, och kommer inte dämpa underliggande epileptiska kramper.
Försiktighet bör iakttas vid kombination av dexmedetomidin med andra läkemedel som har sederande eller hjärta/kärl-påverkande effekter, eftersom additiva effekter kan uppstå.
Dexmedetomidine Baxter rekommenderas inte för patientkontrollerad sedering. Tillräckliga data är inte tillgängliga.
Om Dexmedetomidine Baxter används i öppenvården bör patienter normalt skrivas ut till omvårdnad av en lämplig tredje part. Patienter bör rådas att avstå från bilkörning eller andra farliga uppgifter och om möjligt undvika användning av andra medel som kan verka sederande (t.ex. bensodiazepiner, opioider, alkohol) under en lämplig tidsperiod baserat på observerad effekt av dexmedetomidin, typ av ingrepp, samtidig användning av andra läkemedel, ålder och patientens tillstånd.
Försiktighet bör iakttas när dexmedetomidin administreras till äldre patienter. För äldre patienter över 65 år finns en ökad risk för hypotoni orsakad av dexmedetomidin, även vid ingrepp där en laddningsdos används. En dosminskning bör övervägas. Se avsnitt 4.2.
Mortalitet hos intensivvårdspatienter ≤ 65 år
I den randomiserade kontrollerade SPICE III-studien med 3 904 kritiskt sjuka vuxna intensivvårdspatienter användes dexmedetomidin som primärt sedativt läkemedel och jämfördes med standardbehandling. Det fanns ingen skillnad avseende mortalitet efter 90 dagar mellan dexmedetomidingruppen och gruppen som fick standardbehandling (mortalitet 29,1% i båda grupperna), men heterogenitet avseende effekten på mortalitet baserat på ålder observerades. Dexmedetomidin var associerat med en ökad mortalitet i åldersgruppen ≤ 65 år (oddskvot 1,26: 95% trovärdighetsintervall 1,02 till 1,56) jämfört med alternativa sedativa läkemedel. Även om mekanismen är okänd, var heterogeniteten avseende effekt på mortalitet baserat på ålder tydligast hos patienter som var inlagda av andra orsaker än postoperativ vård och ökade med ökande APACHE II-poäng och med sjunkande ålder. Dessa fynd bör vägas mot den förväntade kliniska nyttan av dexmedetomidin jämfört med alternativa sedativa läkemedel hos yngre patienter.
Kardiovaskulära effekter och försiktighetsåtgärder
Dexmedetomidin minskar puls och blodtryck genom central sympatikus-dämpande effekt men vid högre koncentration orsakar dexmedetomidin perifer vasokonstriktion vilket leder till hypertoni (se avsnitt 5.1). Dexmedetomidin är därför inte lämplig till patienter med allvarlig kardiovaskulär instabilitet.
Försiktighet bör iakttas vid administrering av dexmedetomidin till patienter som redan har bradykardi. Uppgifter om effekterna av Dexmedetomidine Baxter hos patienter med hjärtfrekvens <60 är mycket begränsade, och särskild försiktighet bör iakttas hos dessa patienter. Bradykardi kräver normalt inte behandling, men vid behov har användning av antikolinerga läkemedel eller dosminskning givit god effekt. Patienter med god fysisk kondition och låg vilopuls kan vara särskilt känsliga för bradykardi-effekten av alfa-2-receptoragonister och fall av övergående sinusarrest har rapporterats. Även fall av hjärtstopp, som ofta föregås av bradykardi eller atrioventrikulär block, har rapporterats (se avsnitt 4.8).
Den blodtryckssänkande effekten av dexmedetomidin kan ha större betydelse för patienter med befintlig hypotoni (särskilt om patienten inte svarar på vasopressorer), hypovolemi, kronisk hypotoni eller nedsatt funktionskapacitet som hos patienter med svår ventrikulär dysfunktion och äldre. Särskild försiktighet är befogad i dessa fall (se avsnitt 4.3). Hypotoni kräver normalt inte specifik behandling, men vid behov kan man dosreducera, ge vätska och/eller vasokonstringerande läkemedel.
Patienter med nedsatt perifer autonom aktivitet (t.ex. på grund av ryggmärgsskada) kan få uttalade hemodynamiska förändringar i samband med start av dexmedetomidin-behandling och bör därför behandlas med försiktighet.
Övergående hypertoni har i första hand observerats under laddningsdos, i samband med den perifera kärlsammandragande effekten av dexmedetomidin. Laddningsdos rekommenderas därför inte till intensivvårdspatienter. Behandling av hypertoni har i allmänhet inte varit nödvändigt, men det kan vara lämpligt att minska den kontinuerliga infusionshastigheten.
Lokal vasokonstriktion vid högre koncentration kan ha större betydelse hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller svår cerebrovaskulär sjukdom och dessa patienter bör övervakas noga. Dosreduktion eller utsättning av läkemedlet bör övervägas om en patient utvecklar tecken på myokardischemi eller cerebral ischemi.
Försiktighet bör iakttas vid administrering av dexmedetomidin tillsammans med spinal- eller epiduralanestesi på grund av en möjlig ökad risk för hypotoni eller bradykardi.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Försiktighet bör iakttas vid kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom överdriven dosering kan öka risken för biverkningar och alltför djup eller långvarig sedering, som en följd av minskad dexmedetomidinclearance.
Patienter med neurologiska skador
Erfarenheten av dexmedetomidin vid svåra neurologiska skador, t.ex. huvudskador, och efter neurokirurgi är begränsad och dexmedetomidin bör användas med försiktighet vid dessa tillstånd, speciellt om djup sedering krävs. Dexmedetomidin kan minska cerebralt blodflöde och intrakraniellt tryck, vilket bör beaktas vid val av terapi.
Övrigt
Alfa-2-receptoragonister associeras sällan med rebound-effekter vid abrupt utsättande efter långvarig användning. Denna möjlighet bör övervägas om patienten utvecklar agitation och hypertoni kort efter avslutad dexmedetomidin-behandling.
Dexmedetomidin kan inducera hypertermi som kan vara resistent mot traditionella kylmetoder. Behandling med dexmedetomidin ska avbrytas i händelse av en ihållande oförklarlig feber och behandling kan inte rekommenderas till patienter med malign hypertermikänslighet.
Diabetes insipidus har rapporterats i samband med behandling av dexmedetomidin. Om polyuri uppstår, rekommenderas att du avbryter behandlingen med dexmedetomidin och kontrollerar natriumhalten i serum och urin osmolalitet.
Varje injektionsflaska innehåller mindre än 1 mmol natrium, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Samtidig administrering av dexmedetomidin och anestesimedel, sederande läkemedel, sömnmedel och opioider kommer sannolikt att leda till en förstärkning av läkemedlens effekter, inkluderande sedativa effekter, anestetiska effekter och kardiorespiratoriska effekter. Specifika studier har bekräftat förstärkande effekter med isofluran, propofol, alfentanil och midazolam.
Inga farmakokinetiska interaktioner mellan dexmedetomidin och isofluran, propofol, alfentanil och midazolam har påvisats. Vid samtidig administrering av dexmedetomidin och anestesimedel, sederande läkemedel, sömnmedel och opioider, kan dock en dosreduktion av dexmedetomidin eller det andra läkemedlet behövas på grund av möjliga farmakodynamiska interaktioner.
Dexmedetomidins hämning av CYP-enzymer inklusive CYP2B6 har studerats i humana levermikrosom-odlingar. En in vitro-studie indikerar att det möjligen finns interaktion in vivo mellan dexmedetomidin och läkemedel där CYP2B6-metabolism dominerar.
Induktion av dexmedetomidin in vitro har observerats med CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP3A4, och induktion in vivo kan inte uteslutas. Det är okänt om detta har någon klinisk signifikans.
Risken för ökad hypotoni och bradykardi bör övervägas hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel med liknande effekter, till exempel betablockare, även om man endast noterat blygsamma additativa effekter i en interaktionsstudie med esmolol.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av dexmedetomidin hos gravida kvinnor.
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Dexmedetomidine Baxter skall användas under graviditet endast då kvinnans kliniska tillstånd innebär att det är absolut nödvändigt att hon behandlas med dexmedetomidin.
Amning
Dexmedetomidin utsöndras i bröstmjölk men är under detektionsnivå 24 timmar efter avslutad behandling. En risk för spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med dexmedetomidin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Vid fertilitetsstudier hos råtta hade dexmedetomidin ingen effekt på varken manlig eller kvinnlig fertilitet. Inga data från människa finns tillgängliga.
Patienter bör rådas att avstå från bilkörning eller andra farliga uppgifter under en lämplig tidsperiod efter sedering med Dexmedetomidine Baxter.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Sedering av vuxna intensivvårdspatienter
De vanligaste rapporterade biverkningarna vid användning av dexmedetomidin är hypotoni, hypertoni och bradykardi, som förekommer hos cirka 25 %, 15 % respektive 13 % av patienterna.
Hypotoni och bradykardi var också de vanligast förekommande allvarliga biverkningarna förknippade med dexmedetomidin, och de förekom hos 1,7 % respektive 0,9 % av de randomiserade intensivvårdspatienterna.
Procedurrelaterad/vaken sedering
De vanligaste rapporterade biverkningarna för dexmedetomidin vid procedurrelaterad/vaken sedering listas nedan (protokoll från fas III-studier innehöll fördefinierade kriterier för rapportering av förändringar i blodtryck, andningsfrekvens och hjärtfrekvens som oönskade effekter).
Hypotoni (55 % i dexmedetomidin-gruppen mot 30 % i placebo-gruppen som fick tillägg av midazolam och fentanyl vid behov)
Andningsdepression (38 % i dexmedetomidin-gruppen mot 35 % i placebo-gruppen som fick tillägg av midazolam och fentanyl vid behov)
Bradykardi (14 % i dexmedetomidin-gruppen mot 4 % i placebo-gruppen som fick tillägg av midazolam och fentanyl vid behov)
Tabell med biverkningar
De biverkningar som listas i tabell 1 har sammanställts från poolade data från kliniska studier inom intensivvård.
Biverkningarna är rangordnade efter frekvens enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).
Tabell 1. Biverkningar
1 Se avsnittet Beskrivning av vissa biverkningar
2 Biverkningen observerades också i studier med procedurrelaterad/vaken sedering
3 Frekvens är "vanlig" i intensivvårdstudier
Beskrivning av vissa biverkningar
Kliniskt signifikant hypotoni eller bradykardi bör behandlas som beskrivs i avsnitt 4.4.
Bland relativt friska icke-intensivvårdspatienter som behandlades med dexmedetomidin, har bradykardi ibland lett till sinusarrest eller paus. Symtomen kunde åtgärdas med att höja benen och administrering av antikolinergika som t.ex. atropin eller glykopyrrolat. Hos enstaka patienter med bradykardi innan start av behandling, har bradykardin progredierat till perioder med asystoli. Även fall av hjärtstopp, som ofta föregås av bradykardi eller atrioventrikulär block, har rapporterats.
Hypertoni har förekommit i samband med laddningsdos och denna reaktion kan minskas genom att helt undvika laddningsdos, reducera laddningsdosen eller minska infusionshastigheten.
Pediatrisk population
Barn, >1 månader gamla, mestadels postoperativa, har utvärderats efter behandling upp till 24 timmar på intensivvårdsavdelning och de visade en liknande säkerhetsprofil som vuxna. Data bland nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) är mycket begränsade och begränsade till underhållsdoser ≤0,2 mikrogram/kg /timme. Ett fall av samtidig bradykardi och hypotermi hos ett nyfött barn har rapporterats i litteraturen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom
Flera fall av dexmedetomidin-överdosering har rapporterats, både i kliniska prövningar och efter lansering. Den rapporterade högsta infusionshastigheten av dexmedetomidin i dessa fall har nått upp till 60 mikrogram/kg/timme under 36 minuter och 30 mikrogram/kg/timme under 15 minuter i ett 20-månader gammalt barn respektive en vuxen. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i samband med överdosering inkluderar bradykardi, hypotoni, hypertoni, för djup sedering, respiratorisk depression och hjärtstillestånd.
Åtgärder
I fall av överdosering med kliniska symtom, bör dexmedetomidin-infusionen reduceras eller stoppas. Förväntade effekter är främst hjärt- och kärlrelaterade och bör behandlas efter kliniskt behov (se avsnitt 4.4). Vid höga koncentrationer kan hypertoni vara mer framträdande än hypotoni. Under kliniska studier kunde fall av sinusarrest vända spontant eller så svarade patienterna på behandling med atropin och glykopyrrolat. Återupplivning krävdes i de enstaka fall av allvarlig överdosering som resulterat i hjärtstillestånd.
Studier har visat att dexmedetomidin är lika bra som midazolam (kvot 1,07, 95 % CI 0,971, 1,176) och propofol (kvot 1,00, 95 % CI 0,922, 1,075) när det gäller förmågan att hålla patienten inom önskat sederingsdjup (RASS 0 - (-)3); patientpopulationen bestod då huvudsakligen av medicinska intensivvårdspatienter med ett förväntat behov av lätt till måttlig sedering upp till 14 dygn. Man visade en kortare tid med mekanisk ventilation jämfört med midazolam och en kortare tid till extubation jämfört med midazolam och propofol. Jämfört med både propofol och midazolam var patienterna med dexmedetomidin-behandling lättare att väcka, de samarbetade bättre, och de kunde kommunicera exempelvis smärta på ett bättre sätt. Flera dexmedetomidin-behandlade patienter hade hypotoni och bradykardi jämfört med midazolam men färre hade takykardi. Jämfört med propofolbehandlade patienter hade de dexmedetomidin-behandlade patienterna oftare takykardi men det var ingen skillnad när det gällde hypotoni. Dexmedetomidin gav lägre frekvens av delirium i en jämförande studie med midazolam (mätt med CAM-ICU). Delirium-relaterade biverkningar var färre efter dexmedetomidin jämfört med propofol. De patienter som exkluderades på grund av otillräcklig sedering fick byta till endera propofol eller midazolam. Risken för otillräcklig sedering var förhöjd hos patienter som var svåra att sedera med standardbehandlingen omedelbart före bytet.
Effekt på barn har visats i en dos-kontrollerad intensivvårdsstudie bland övervägande postoperativa patienter i åldern 1 månad till ≤ 17 år. Ungefär 50 % av patienterna som behandlades med dexmedetomidin behövde inte tilläggsmedicinering med midazolam under en behandlingsperiod på 20,3 timmar(median), dock högst 24 timmar. Data efter behandling under längre tid än 24 timmar är inte tillgängliga. Data bland nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) är mycket begränsade och gäller enbart låga doser (≤ 0,2 mikrogram/kg/tim) (se avsnitt 5.2 och 4.4). Nyfödda barn kan vara särskilt känsliga för bradykardi-effekten av Dexmedetomidine Baxter när det förekommer hypotermi eller då hjärtminutvolym är pulsberoende.
I dubbelblinda kontrollerade intensivvårdsstudier med jämförelseläkemedel var incidensen av kortisol-suppression bland patienter som behandlades med dexmedetomidin (n=778) 0,5 % jämfört med 0 % bland patienter som behandlades med endera midazolam (n=338) eller propofol (n=275). Dessa händelser rapporterades som milda i ett fall och medel i 3 fall.
Procedurrelaterad/vaken sedering
Säkerheten och effekten av dexmedetomidin för sedering av icke-intuberade patienter före och/eller under kirurgiska och diagnostiska ingrepp utvärderades i två randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade kliniska försök.
Studie 1 randomiserade patienter som genomgår elektiva operationer/ingrepp under övervakad anestesivård och lokal/regional anestesi som får en laddningsinfusion av dexmedetomidin antingen 1 mikrogram/kg (n = 129) eller 0,5 mikrogram/kg (n = 134), eller placebo (normal koksaltlösning, n = 63) gett över 10 minuter efterföljt av en underhållsinfusion som startade på 0,6 mikrogram/kg/timme. Underhållsinfusionen av studieläkemedlet kunde titreras från 0,2 mikrogram/kg/timme till 1 mikrogram/kg/timme. Andelen patienter som uppnådde önskad sederingnivå (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) utan behov av midazolam var 54 % av de patienter som fick dexmedetomidin 1 mikrogram/kg och 40 % av de patienter som fick dexmedetomidin 0,5 mikrogram/kg jämfört med 3 % av patienterna som fick placebo. Riskskillnaden i andel patienter randomiserade till dexmedetomidin 1 mikrogram/kg-gruppen och 0,5 mikrogram/kg-gruppen som inte krävde tillägg av midazolam var 48 % (95 % CI: 37 % - 57 %) och 40 % (95 % CI: 28 % - 48 %) jämfört med placebo. Mediandos (intervall) för tillägg av midazolam var 1,5 (0,5-7,0) mg i dexmedetomidin 1,0 mikrogram/kg-gruppen, 2,0 (0,5-8,0) mg i dexmedetomidin 0,5 mikrogram/kg-gruppen och 4,0 (0,5-14,0) mg i placebogruppen. Skillnaden i medeldos midazolam i 1 mikrogram/kg-gruppen och 0,5 mikrogram/kg-gruppen jämfört med placebo var -3,1 mg (95 % CI: -3,8 - -2,5) och -2,7 mg (95 % CI: -3,3 - -2,1) till dexmedetomidins fördel. Mediantiden till första tilläggsdosen midazolam var 114 minuter i dexmedetomidin 1,0 mikrogram/kg-gruppen, 40 minuter i dexmedetomidin 0,5 mikrogram/kg-gruppen, och 20 minuter i placebogruppen.
Studie 2 randomiserade patienter som genomgår fiberoptisk vakenintubation under topikal anestesi till en laddningsinfusion av dexmedetomidin 1 mikrogram/kg (n = 55) eller placebo (normal koksaltlösning) (n = 50) givet under 10 minuter och följt av en fast underhållsinfusion på 0,7 mikrogram/kg/timme. För att upprätthålla en Ramsay Sedation Scale ≥2 krävdes inget tillägg av midazolam hos 53 % av patienterna som fick dexmedetomidin jämfört med 14 % av patienterna som fick placebo. Riskskillnaden i andel patienter randomiserade till dexmedetomidin som inte krävde tillägg av midazolam var 43 % (95 % CI: 23 % - 57 %) jämfört med placebo. Den genomsnittliga dosen midazolam var 1,1 mg i dexmedetomidingruppen och 2,8 mg i placebogruppen. Medelskillnaden i dos midazolam var -1,8 mg (95 % CI: -2,7 - -0,86) till dexmedetomidins fördel.
Farmakokinetiken för dexmedetomidin har bedömts efter intravenös korttidsadministrering bland friska frivilliga och under långtidsinfusion på intensivvårdspatienter.
Distribution
Dexmedetomidin uppvisar en två-kompartmentsmodell. Bland friska frivilliga uppvisar det en snabb distributionsfas med en beräknad distributionshalveringstid (t1/2α) på ca 6 minuter. Medelvärdet på den slutgiltiga halveringstiden (t1/2) uppskattas till cirka 1,9 till 2,5 timmar (min. 1,35, max. 3,68 timmar) och medelvärdet på distributionsvolymen vid steady-state (Vss) uppskattas till cirka 1,16 till 2,16 liter/kg (90 till 151 liter). Medelvärde av plasmaclearance (Cl) uppskattas till cirka 0,46 till 0,73 l/timme/kg (35,7 till 51,1 liter/timme). Genomsnittlig kroppsvikt i samband med dessa Vss och Cl uppskattningar var 69 kg. Farmakokinetiken för dexmedetomidin i plasma bland intensivvårdspatienter efter infusion > 24 timmar är snarlika. De beräknade farmakokinetiska parametrarna är då: t1/2 cirka 1,5 timmar, Vss cirka 93 liter och Cl cirka 43 l/timme. Farmakokinetiken för dexmedetomidin är linjär i doseringsintervallet 0,2-1,4 mikrogram/kg/timme och det ackumuleras inte under behandlingar upp till 14 dygn. Dexmedetomidin är till 94 % bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen är konstant inom koncentrationsintervallet 0,85 - 85 ng/ml. Dexmedetomidin binder till både humant serumalbumin och alfa-1-glykoprotein, och serumalbumin är det huvudsakliga plasmabindande proteinet för dexmedetomidin.
Metabolism och eliminering
Dexmedetomidin elimineras huvudsakligen genom metabolisering i levern. Det finns tre typer av inledande metaboliska reaktioner, direkt N-glukuronidering, direkt N-metylering och cytokrom P450-katalyserad oxidation. De mest förekommande cirkulerande dexmedetomidin-metaboliterna är två isomera N-glukuronider. Metaboliten H-1 (N-Metyl-3-hydroxymetyl- dexmedetomidin-O-glukuronid) är också en vanlig cirkulerande metabolit från dexmedetomidin. Cytokrom P-450 katalyserar bildandet av två mindre vanliga cirkulerande metaboliter, dels genom hydroxylering vid 3-metylgruppen på dexmedetomidin (3-hydroximetyl-dexmedetomidin) och dels genom oxidering i imidazolringen (H-3). Tillgängliga data tyder på att bildandet av de oxiderade metaboliterna förmedlas av flera CYP-former (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 och CYP2C19). Dessa metaboliter har försumbar farmakologisk aktivitet.
Efter intravenös administrering av radioaktivt märkt dexmedetomidin kunde i genomsnitt 95 % av radioaktiviteten återfinnas i urinen och 4 % i feces efter nio dagar. De dominerande metaboliterna i urin är de två isomera N-glukuroniderna, som tillsammans svarade för cirka 34 % av dosen och N-metyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid som stod för 14,51 % av dosen. De mindre metaboliterna dexmedetomidin-karboxylsyra, 3-hydroximetyl dexmedetomidin och dess O-glukuronid utgör var och en 1,11 till 7,66 % av dosen. Mindre än 1 % av den oförändrade modersubstansen återfanns i urinen. Cirka 28 % av metaboliterna i urin är oidentifierade mindre metaboliter.
Speciella populationer
Ålder och kön ser inte ut att påverka farmakokinetiken nämnvärt.
Dexmedetomidins plasmaproteinbindning är minskad hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Den genomsnittliga andelen obundet dexmedetomidin i plasma varierade från 8,5 % hos friska försökspersoner till 17,9 % hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B eller C) hade minskad leverclearance av dexmedetomidin och förlängd plasmaelimination t1/2. Medelvärdena för plasmaclearance för obundet dexmedetomidin för försökspersoner med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion var 59 %, 51 % respektive 32 % av de värden som ses hos personer med normal leverfunktion. Genomsnittliga t1/2 för patienter med lätt, måttlig eller svår nedsatt leverfunktion förlängdes då till 3,9; 5,4 respektive 7,4 timmar. Även fast dexmedetomidin doseras till effekt, kan det bli nödvändigt att överväga minskning av laddningsdos eller underhållsdos för patienter med nedsatt leverfunktion, beroende på grad av nedsättning och effekt.
Farmakokinetiken för dexmedetomidin hos personer med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) förändras inte jämfört med friska försökspersoner.
Begränsade data finns från nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) upp till barn vid 17 års ålder. Dexmedetomidins halveringstid hos barn (1 månad till 17 år) verkar vara liknande som den hos vuxna, men bland nyfödda spädbarn (under 1 månad) verkar den vara högre. I åldersgrupperna 1 månad till 6 år, verkade kroppsviktjusterad plasmaclearance vara högre men minskade bland äldre barn. Kroppsviktjusterad plasmaclearance bland nyfödda spädbarn (under 1 månad) visade lägre (0,9 l/timme/kg) än i de äldre grupperna på grund av omognad. Tillgängliga data sammanfattas i följande tabell:
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, enstaka och upprepad dosering och gentoxicitet, visar inga särskilda risker för människa.
I reproduktionstoxikologiska studier hade dexmedetomidin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet hos råtta och inga teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin. I kaninstudien gav maximaldosen 96 mikrogram/kg/dygn intravenöst en exponering som är inom det kliniska intervallet. I rått-studien orsakade maximaldosen 200 mikrogram/kg/dygn subkutant en ökning av fosterdöd och sänkt kroppsvikt hos fostret. Dessa effekter var associerade med tydlig maternell toxicitet. Minskad fostervikt noterades även i fertilitetsstudie på råtta vid dosen 18 mikrogram/kg/dygn och åtföljdes av försenad benbildning vid dosen 54 mikrogram/kg/dygn. Observerade exponeringsnivåer hos råtta är lägre än klinisk exponering.
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga sömnmedel och lugnande medel, ATC-kod: N05CM18
Dexmedetomidin är en selektiv alfa-2-receptoragonist med breda farmakologiska egenskaper. Den har en sympatikolytisk effekt genom en minskad noradrenalinfrisättning i sympatiska nervändar. Den sedativa effekten sker via minskad aktivering av locus coeruleus, den dominerande noradrenerga kärnan i hjärnstammen. Dexmedetomidin har en analgesi/anestesi-sparande effekt. Den kardiovaskulära effekten är dosberoende, vid lägre infusionshastigheter dominerar de centrala effekterna vilket leder till minskad puls och blodtryck. Vid högre doser, dominerar de perifera kärlsammandragande effekterna vilket leder till en ökning av systemvaskulär resistans och blodtrycket, samtidigt som bradykardi-effekten ytterligare förstärks. Dexmedetomidin har relativt liten påverkan på andningen när det ges som monoterapi till friska patienter.
Sedering av vuxna intensivvårdspatienter
I placebokontrollerade studier med postoperativa intensivvårdspatienter som redan intuberats och blivit sederade med midazolam eller propofol minskade Dexmedetomidine Baxter signifikant behovet av tilläggsmedicinering med både sedativa (midazolam och propofol) och opioider under de första 24 timmarna. De flesta patienter som fick dexmedetomidin behövde inga ytterligare sedativa läkemedel. Patienter kunde framgångsrikt extuberas utan att stoppa infusionen av Dexmedetomidine Baxter. Studier utanför intensivvårdsavdelningar har bekräftat att Dexmedetomidine Baxter kan administreras till patienter utan endotrakeal intubation förutsatt att lämplig övervakning finns på plats.
Studier har visat att dexmedetomidin är lika bra som midazolam (kvot 1,07, 95 % CI 0,971, 1,176) och propofol (kvot 1,00, 95 % CI 0,922, 1,075) när det gäller förmågan att hålla patienten inom önskat sederingsdjup (RASS 0 - (-)3); patientpopulationen bestod då huvudsakligen av medicinska intensivvårdspatienter med ett förväntat behov av lätt till måttlig sedering upp till 14 dygn. Man visade en kortare tid med mekanisk ventilation jämfört med midazolam och en kortare tid till extubation jämfört med midazolam och propofol. Jämfört med både propofol och midazolam var patienterna med dexmedetomidin-behandling lättare att väcka, de samarbetade bättre, och de kunde kommunicera exempelvis smärta på ett bättre sätt. Flera dexmedetomidin-behandlade patienter hade hypotoni och bradykardi jämfört med midazolam men färre hade takykardi. Jämfört med propofolbehandlade patienter hade de dexmedetomidin-behandlade patienterna oftare takykardi men det var ingen skillnad när det gällde hypotoni. Dexmedetomidin gav lägre frekvens av delirium i en jämförande studie med midazolam (mätt med CAM-ICU). Delirium-relaterade biverkningar var färre efter dexmedetomidin jämfört med propofol. De patienter som exkluderades på grund av otillräcklig sedering fick byta till endera propofol eller midazolam. Risken för otillräcklig sedering var förhöjd hos patienter som var svåra att sedera med standardbehandlingen omedelbart före bytet.
Effekt på barn har visats i en dos-kontrollerad intensivvårdsstudie bland övervägande postoperativa patienter i åldern 1 månad till ≤ 17 år. Ungefär 50 % av patienterna som behandlades med dexmedetomidin behövde inte tilläggsmedicinering med midazolam under en behandlingsperiod på 20,3 timmar(median), dock högst 24 timmar. Data efter behandling under längre tid än 24 timmar är inte tillgängliga. Data bland nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) är mycket begränsade och gäller enbart låga doser (≤ 0,2 mikrogram/kg/tim) (se avsnitt 5.2 och 4.4). Nyfödda barn kan vara särskilt känsliga för bradykardi-effekten av Dexmedetomidine Baxter när det förekommer hypotermi eller då hjärtminutvolym är pulsberoende.
I dubbelblinda kontrollerade intensivvårdsstudier med jämförelseläkemedel var incidensen av kortisol-suppression bland patienter som behandlades med dexmedetomidin (n=778) 0,5 % jämfört med 0 % bland patienter som behandlades med endera midazolam (n=338) eller propofol (n=275). Dessa händelser rapporterades som milda i ett fall och medel i 3 fall.
Procedurrelaterad/vaken sedering
Säkerheten och effekten av dexmedetomidin för sedering av icke-intuberade patienter före och/eller under kirurgiska och diagnostiska ingrepp utvärderades i två randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade kliniska försök.
Studie 1 randomiserade patienter som genomgår elektiva operationer/ingrepp under övervakad anestesivård och lokal/regional anestesi som får en laddningsinfusion av dexmedetomidin antingen 1 mikrogram/kg (n = 129) eller 0,5 mikrogram/kg (n = 134), eller placebo (normal koksaltlösning, n = 63) gett över 10 minuter efterföljt av en underhållsinfusion som startade på 0,6 mikrogram/kg/timme. Underhållsinfusionen av studieläkemedlet kunde titreras från 0,2 mikrogram/kg/timme till 1 mikrogram/kg/timme. Andelen patienter som uppnådde önskad sederingnivå (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) utan behov av midazolam var 54 % av de patienter som fick dexmedetomidin 1 mikrogram/kg och 40 % av de patienter som fick dexmedetomidin 0,5 mikrogram/kg jämfört med 3 % av patienterna som fick placebo. Riskskillnaden i andel patienter randomiserade till dexmedetomidin 1 mikrogram/kg-gruppen och 0,5 mikrogram/kg-gruppen som inte krävde tillägg av midazolam var 48 % (95 % CI: 37 % - 57 %) och 40 % (95 % CI: 28 % - 48 %) jämfört med placebo. Mediandos (intervall) för tillägg av midazolam var 1,5 (0,5-7,0) mg i dexmedetomidin 1,0 mikrogram/kg-gruppen, 2,0 (0,5-8,0) mg i dexmedetomidin 0,5 mikrogram/kg-gruppen och 4,0 (0,5-14,0) mg i placebogruppen. Skillnaden i medeldos midazolam i 1 mikrogram/kg-gruppen och 0,5 mikrogram/kg-gruppen jämfört med placebo var -3,1 mg (95 % CI: -3,8 - -2,5) och -2,7 mg (95 % CI: -3,3 - -2,1) till dexmedetomidins fördel. Mediantiden till första tilläggsdosen midazolam var 114 minuter i dexmedetomidin 1,0 mikrogram/kg-gruppen, 40 minuter i dexmedetomidin 0,5 mikrogram/kg-gruppen, och 20 minuter i placebogruppen.
Studie 2 randomiserade patienter som genomgår fiberoptisk vakenintubation under topikal anestesi till en laddningsinfusion av dexmedetomidin 1 mikrogram/kg (n = 55) eller placebo (normal koksaltlösning) (n = 50) givet under 10 minuter och följt av en fast underhållsinfusion på 0,7 mikrogram/kg/timme. För att upprätthålla en Ramsay Sedation Scale ≥2 krävdes inget tillägg av midazolam hos 53 % av patienterna som fick dexmedetomidin jämfört med 14 % av patienterna som fick placebo. Riskskillnaden i andel patienter randomiserade till dexmedetomidin som inte krävde tillägg av midazolam var 43 % (95 % CI: 23 % - 57 %) jämfört med placebo. Den genomsnittliga dosen midazolam var 1,1 mg i dexmedetomidingruppen och 2,8 mg i placebogruppen. Medelskillnaden i dos midazolam var -1,8 mg (95 % CI: -2,7 - -0,86) till dexmedetomidins fördel.
Farmakokinetiken för dexmedetomidin har bedömts efter intravenös korttidsadministrering bland friska frivilliga och under långtidsinfusion på intensivvårdspatienter.
Distribution
Dexmedetomidin uppvisar en två-kompartmentsmodell. Bland friska frivilliga uppvisar det en snabb distributionsfas med en beräknad distributionshalveringstid (t1/2α) på ca 6 minuter. Medelvärdet på den slutgiltiga halveringstiden (t1/2) uppskattas till cirka 1,9 till 2,5 timmar (min. 1,35, max. 3,68 timmar) och medelvärdet på distributionsvolymen vid steady-state (Vss) uppskattas till cirka 1,16 till 2,16 liter/kg (90 till 151 liter). Medelvärde av plasmaclearance (Cl) uppskattas till cirka 0,46 till 0,73 l/timme/kg (35,7 till 51,1 liter/timme). Genomsnittlig kroppsvikt i samband med dessa Vss och Cl uppskattningar var 69 kg. Farmakokinetiken för dexmedetomidin i plasma bland intensivvårdspatienter efter infusion > 24 timmar är snarlika. De beräknade farmakokinetiska parametrarna är då: t1/2 cirka 1,5 timmar, Vss cirka 93 liter och Cl cirka 43 l/timme. Farmakokinetiken för dexmedetomidin är linjär i doseringsintervallet 0,2-1,4 mikrogram/kg/timme och det ackumuleras inte under behandlingar upp till 14 dygn. Dexmedetomidin är till 94 % bundet till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen är konstant inom koncentrationsintervallet 0,85 - 85 ng/ml. Dexmedetomidin binder till både humant serumalbumin och alfa-1-glykoprotein, och serumalbumin är det huvudsakliga plasmabindande proteinet för dexmedetomidin.
Metabolism och eliminering
Dexmedetomidin elimineras huvudsakligen genom metabolisering i levern. Det finns tre typer av inledande metaboliska reaktioner, direkt N-glukuronidering, direkt N-metylering och cytokrom P450-katalyserad oxidation. De mest förekommande cirkulerande dexmedetomidin-metaboliterna är två isomera N-glukuronider. Metaboliten H-1 (N-Metyl-3-hydroxymetyl- dexmedetomidin-O-glukuronid) är också en vanlig cirkulerande metabolit från dexmedetomidin. Cytokrom P-450 katalyserar bildandet av två mindre vanliga cirkulerande metaboliter, dels genom hydroxylering vid 3-metylgruppen på dexmedetomidin (3-hydroximetyl-dexmedetomidin) och dels genom oxidering i imidazolringen (H-3). Tillgängliga data tyder på att bildandet av de oxiderade metaboliterna förmedlas av flera CYP-former (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 och CYP2C19). Dessa metaboliter har försumbar farmakologisk aktivitet.
Efter intravenös administrering av radioaktivt märkt dexmedetomidin kunde i genomsnitt 95 % av radioaktiviteten återfinnas i urinen och 4 % i feces efter nio dagar. De dominerande metaboliterna i urin är de två isomera N-glukuroniderna, som tillsammans svarade för cirka 34 % av dosen och N-metyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid som stod för 14,51 % av dosen. De mindre metaboliterna dexmedetomidin-karboxylsyra, 3-hydroximetyl dexmedetomidin och dess O-glukuronid utgör var och en 1,11 till 7,66 % av dosen. Mindre än 1 % av den oförändrade modersubstansen återfanns i urinen. Cirka 28 % av metaboliterna i urin är oidentifierade mindre metaboliter.
Speciella populationer
Ålder och kön ser inte ut att påverka farmakokinetiken nämnvärt.
Dexmedetomidins plasmaproteinbindning är minskad hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Den genomsnittliga andelen obundet dexmedetomidin i plasma varierade från 8,5 % hos friska försökspersoner till 17,9 % hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B eller C) hade minskad leverclearance av dexmedetomidin och förlängd plasmaelimination t1/2. Medelvärdena för plasmaclearance för obundet dexmedetomidin för försökspersoner med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion var 59 %, 51 % respektive 32 % av de värden som ses hos personer med normal leverfunktion. Genomsnittliga t1/2 för patienter med lätt, måttlig eller svår nedsatt leverfunktion förlängdes då till 3,9; 5,4 respektive 7,4 timmar. Även fast dexmedetomidin doseras till effekt, kan det bli nödvändigt att överväga minskning av laddningsdos eller underhållsdos för patienter med nedsatt leverfunktion, beroende på grad av nedsättning och effekt.
Farmakokinetiken för dexmedetomidin hos personer med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) förändras inte jämfört med friska försökspersoner.
Begränsade data finns från nyfödda spädbarn (28 till 44 veckors graviditet) upp till barn vid 17 års ålder. Dexmedetomidins halveringstid hos barn (1 månad till 17 år) verkar vara liknande som den hos vuxna, men bland nyfödda spädbarn (under 1 månad) verkar den vara högre. I åldersgrupperna 1 månad till 6 år, verkade kroppsviktjusterad plasmaclearance vara högre men minskade bland äldre barn. Kroppsviktjusterad plasmaclearance bland nyfödda spädbarn (under 1 månad) visade lägre (0,9 l/timme/kg) än i de äldre grupperna på grund av omognad. Tillgängliga data sammanfattas i följande tabell:
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, enstaka och upprepad dosering och gentoxicitet, visar inga särskilda risker för människa.
I reproduktionstoxikologiska studier hade dexmedetomidin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet hos råtta och inga teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin. I kaninstudien gav maximaldosen 96 mikrogram/kg/dygn intravenöst en exponering som är inom det kliniska intervallet. I rått-studien orsakade maximaldosen 200 mikrogram/kg/dygn subkutant en ökning av fosterdöd och sänkt kroppsvikt hos fostret. Dessa effekter var associerade med tydlig maternell toxicitet. Minskad fostervikt noterades även i fertilitetsstudie på råtta vid dosen 18 mikrogram/kg/dygn och åtföljdes av försenad benbildning vid dosen 54 mikrogram/kg/dygn. Observerade exponeringsnivåer hos råtta är lägre än klinisk exponering.
Förvaras i skydd mot kyla.
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
2 ml injektionsflaskor av glas (av typ I glas med en påfyllningsvolym på 2 ml), grå bromobutylgummipropp övertäckt med fluorpolymer.
Förpackningsstorlekar
5 x 2 ml injektionsflaskor
Injektionsflaskor är avsedda för användning för en patient.
Beredning av lösning
Dexmedetomidine Baxter kan spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %), ringer-laktat-lösning, mannitol 200 mg/ml (20 %) eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (injektionsvätska, lösning) för att uppnå önskad koncentration på endera 4 mikrogram/ml eller 8 mikrogram/ml före administrering.
Vänligen se nedan i tabellen de volymer som behövs för att förbereda infusion.
Ifall den önskade koncentrationen är 4 mikrogram/ml:
Ifall den önskade koncentrationen är 8 mikrogram/ml:
Lösningen ska skakas försiktigt för att blandas väl.
Dexmedetomidine Baxter skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering,
Dexmedetomidine Baxter har visat sig vara kompatibelt när det administreras med följande intravenösa vätskor och läkemedel:
Ringer-laktat-lösning, glukoslösning (5 %), natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) (injektionsvätska, lösning), mannitol 200 mg/ml (20 %), tiopentalnatrium, etomidat, vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, succinylkolin, atrakuriumbesylat, mivakuriumklorid, rokuroniumbromid, glykopyrrolatbromid, fenylefrinklorid, atropinsulfat, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolam, morfinsulfat, fentanylcitrat och en plasmaersättning.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Natriumklorid
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Kompatibilitetsstudier med dexmedetomidin har visat en potentiell möjlighet att dexmedetomidin adsorberas till vissa typer av naturgummi. Trots att dexmedetomidin doseras efter effekt, är det tillrådligt att använda komponenter med syntetiska gummiproppar eller överdragna naturgummiproppar.
2 år.
Efter spädning
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats under 24 timmar vid 25 °C.
I mikrobiologiskt hänseende, förutom om spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering, bör produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiden och omständigheterna före användning användarens ansvar.
Förvaras i skydd mot kyla.
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
2 ml injektionsflaskor av glas (av typ I glas med en påfyllningsvolym på 2 ml), grå bromobutylgummipropp övertäckt med fluorpolymer.
Förpackningsstorlekar
5 x 2 ml injektionsflaskor
Injektionsflaskor är avsedda för användning för en patient.
Beredning av lösning
Dexmedetomidine Baxter kan spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %), ringer-laktat-lösning, mannitol 200 mg/ml (20 %) eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (injektionsvätska, lösning) för att uppnå önskad koncentration på endera 4 mikrogram/ml eller 8 mikrogram/ml före administrering.
Vänligen se nedan i tabellen de volymer som behövs för att förbereda infusion.
Ifall den önskade koncentrationen är 4 mikrogram/ml:
Ifall den önskade koncentrationen är 8 mikrogram/ml:
Lösningen ska skakas försiktigt för att blandas väl.
Dexmedetomidine Baxter skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering,
Dexmedetomidine Baxter har visat sig vara kompatibelt när det administreras med följande intravenösa vätskor och läkemedel:
Ringer-laktat-lösning, glukoslösning (5 %), natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) (injektionsvätska, lösning), mannitol 200 mg/ml (20 %), tiopentalnatrium, etomidat, vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, succinylkolin, atrakuriumbesylat, mivakuriumklorid, rokuroniumbromid, glykopyrrolatbromid, fenylefrinklorid, atropinsulfat, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolam, morfinsulfat, fentanylcitrat och en plasmaersättning.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.