Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från AOP Orphan Pharmaceuticals omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Trepulmix 1 mg/ml infusionsvätska, lösning
Trepulmix 2,5 mg/ml infusionsvätska, lösning
Trepulmix 5 mg/ml infusionsvätska, lösning
Trepulmix 10 mg/ml infusionsvätska, lösning
Trepulmix 1 mg/ml infusionsvätska, lösning:
En ml lösning innehåller 1 mg treprostinil (som natriumsalt).
Varje 10 ml injektionsflaska med lösning innehåller 10 mg treprostinil (som natriumsalt).
Hjälpämnen med känd effekt
Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 36,8 mg (1,60 mmol) natrium.
Trepulmix 2,5 mg/ml infusionsvätska, lösning:
En ml lösning innehåller 2,5 mg treprostinil (som natriumsalt).
Varje 10 ml injektionsflaska med lösning innehåller 25 mg treprostinil (som natriumsalt).
Hjälpämnen med känd effekt
Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 37,3 mg (1,62 mmol) natrium.
Trepulmix 5 mg/ml infusionsvätska, lösning:
En ml lösning innehåller 5 mg treprostinil (som natriumsalt).
Varje 10 ml injektionsflaska med lösning innehåller 50 mg treprostinil (som natriumsalt).
Hjälpämnen med känd effekt
Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 39,1 mg (1,70 mmol) natrium.
Trepulmix 10 mg/ml infusionsvätska, lösning:
En ml lösning innehåller 10 mg treprostinil (som natriumsalt).
Varje 10 ml injektionsflaska med lösning innehåller 100 mg treprostinil (som natriumsalt).
Hjälpämnen med känd effekt
Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 37,4 mg (1,63 mmol) natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Infusionsvätska, lösning
Klar, färglös till lätt gulaktig lösning, utan synliga partiklar med ett pH på 6,0–7,2 och en osmolalitet mellan 253 och 284 mOsm/kg.
SciPharm Sàrl
7, Fausermillen
L-6689 Mertert
Luxemburg
EU/1/19/1419/001EU/1/19/1419/002EU/1/19/1419/003EU/1/19/1419/004
Första godkännandet:
03 april 2020
Förnyat godkännande:
20 september 2021
Infusionshastigheten bör ökas under medicinsk övervakning i steg om upp till 1,25 ng/kg/min per vecka under de första fyra veckornas behandling och sedan med upp till 2,5 ng/kg/min per vecka.
Dosen ska justeras individuellt och under medicinsk övervakning tills en underhållsdos uppnås vid vilken symtomen förbättras och som tolereras av patienten.
Under uppföljningsfasen av en klinisk prövning på CTEPH-patienter hade de genomsnittliga doserna efter 12 månader nått 31 ng/kg/min, efter 24 månader 33 ng/kg/min, och efter 48 månader 39 ng/kg/min. De motsvarande maximala doserna som sågs i den kliniska prövningen var 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min respektive 50 ng/kg/min.
Abrupt utsättning eller plötsliga markanta dosminskningar av treprostinil kan leda till återfall av symtomen på kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension. Avbrott av behandlingen med treprostinil bör därför undvikas och infusionen bör startas om så snart som möjligt efter abrupt oavsiktlig dosminskning eller avbrott. Den optimala strategin för förnyad insättning av infusion med treprostinil måste bestämmas från fall till fall av medicinskt kvalificerad personal. Efter ett avbrott på högst 4 timmar kan infusionen med treprostinil oftast startas om vid samma dos. Avbrott på upp till 24 timmar kan kräva en dosminskning på upp till 50 procent av den senaste dosen med en efterföljande upptitrering till den kliniskt effektiva dosen. Längre avbrottsperioder kan kräva att dosen av treprostinil omtitreras från ännu lägre flödeshastigheter. Återinsättning av treprostinil ska alltid ske under medicinsk övervakning.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Den initiala dosen av Trepulmix bör sänkas till 0,625 ng/kg/min och stegvisa dosökningar bör göras med försiktighet (se avsnitt 5.2). Dosstegen kan minskas till 0,625 ng/kg/min per dosökning. Slutligt beslut om dosstegen fattas dock av den övervakande läkaren.
Observera att ”Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C)” är en kontraindikation för användning av treprostinil, se avsnitt 4.3.
Nedsatt njurfunktion
Eftersom inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion har inga behandlingsrekommendationer fastställts för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom treprostinil och dess metaboliter främst utsöndras genom urinen, rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion för att förebygga skadliga följder relaterade till eventuellt ökad systemisk exponering.
Äldre
Det saknas farmakokinetiska uppgifter för behandling av äldre med treprostinil. Försiktighet rekommenderas med tanke på den högre incidensen av nedsatt lever- och/eller njurfunktion i denna patientgrupp.
Överviktiga patienter
Behandling av överviktiga patienter (vikt ≥ 30 procent över idealvikten) bör inledas och ökas med doser som beräknas utifrån deras idealvikt. Se avsnitt 5.2 för mer information.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av treprostinil hos barn och ungdomar för indikationen CTEPH.
Administreringssätt
Trepulmix är avsett för subkutan användning. Det administreras outspätt genom kontinuerlig infusion via en subkutan kateter med en bärbar infusionspump.
Hälso- och sjukvårdspersonal som ansvarar för behandlingen måste säkerställa att patienten är utbildad i att använda det valda infusionsaggregatet och förmögen att göra det. Alla patienter måste vara utbildade i att förbereda infusionsreservoaren med treprostinil och fylla infusionsslangen och anslutningen. Skriftlig vägledning, antingen från pumptillverkaren eller som särskilt utformade råd från förskrivande läkare måste lämnas till patienten. I detta ingår de normala åtgärder som behövs för att tillföra läkemedlet, råd om hur man hanterar ocklusioner och andra pumplarm, och närmare uppgifter om vem man kontaktar i en nödsituation.
För att undvika avbrott i läkemedelstillförseln måste patienten ha tillgång till en reservinfusionspump och subkutana infusionsset ifall att administreringsutrustningen slutar fungera.
Den bärbara infusionspump som används för att tillföra outspätt Trepulmix subkutant bör
vara liten och lätt,
kunna justera infusionshastigheten i steg om 0,002 ml/h eller mindre,
vara försedd med larm för ocklusion, svagt batteri, programmeringsfel och funktionsbortfall i motorn,
ha en precision inom +/- 6 procent av programmerad administreringshastighet,
vara positivt tryckdriven (kontinuerligt eller pulserat).
Reservoaren måste vara tillverkad av polypropen eller glas.
Patienter måste vara grundligt utbildade i att använda och programmera pumpen, och i att ansluta och ta hand om infusionssetet.
Spolning av infusionsaggregatet medan det är anslutet till patienten kan medföra oavsiktlig överdosering. För mer information om symtom och behandling av en överdos, se avsnitt 4.9 i detta dokument.
Trepulmix finns i koncentrationer om 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml och 10 mg/ml.
För subkutan infusion ges Trepulmix utan ytterligare spädning vid en beräknad subkutan infusionshastighet (ml/h) baserat på en patients dos (ng/kg/min), vikt (kg), och använd styrka av injektionsflaskan (mg/ml) med Trepulmix. Under användningen kan en enstaka reservoar (spruta) av outspätt Trepulmix administreras i upp till 72 timmar vid 37 °C. Den subkutana infusionshastigheten beräknas med hjälp av följande formel:
*Omvandlingsfaktor på 0,00006 = 60 min/timme x 0,000001 mg/ng
För att undvika beräkningsfel på grund av den komplicerade formeln, se nedanstående dosberäkningstabeller. För varje läkemedelsstyrka finns en dosberäkningstabell.
Exempelberäkningar för subkutan infusion:
Exempel 1:
För en 60 kg tung person vid en rekommenderad initial dos på 1,25 ng/kg/min och användning av Trepulmix-injektionsflaskan på 1 mg/ml skulle infusionshastigheten beräknas som följer:
Exempel 2:
För en 65 kg tung person vid en dos på 40 ng/kg/min och användning av Trepulmix-injektionsflaskan på 5 mg/ml används skulle infusionshastigheten beräknas som följer:
Tabell 1–1 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 1 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 42,5 ng/kg/min.
Tabell 1–1:
Tabell 1–2 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 2,5 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 42,5 ng/kg/min.
Tabell 1–2:
Tabell 1–3 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 5 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 80 ng/kg/min.
Tabell 1–3:
Tabell 1–4 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 10 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 155 ng/kg/min.
Tabell 1–4:
Trepulmix är avsett för behandling av vuxna patienter i WHO-funktionsklass III eller IV och
inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH), eller
persistent eller recidiverande CTEPH efter kirurgisk behandling
för att förbättra ansträngningskapaciteten.
Behandling med Trepulmix ska endast inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av pulmonell hypertension. Behandling med Trepulmix ska inledas under noggrann medicinsk övervakning vid en vårdinrättning där intensivvård kan ges.
Dosering
Rekommenderad inledande infusionshastighet är 1,25 ng/kg/min. Om denna initiala dos tolereras dåligt bör infusionshastigheten sänkas till 0,625 ng/kg/min.
Dosjusteringar
Infusionshastigheten bör ökas under medicinsk övervakning i steg om upp till 1,25 ng/kg/min per vecka under de första fyra veckornas behandling och sedan med upp till 2,5 ng/kg/min per vecka.
Dosen ska justeras individuellt och under medicinsk övervakning tills en underhållsdos uppnås vid vilken symtomen förbättras och som tolereras av patienten.
Under uppföljningsfasen av en klinisk prövning på CTEPH-patienter hade de genomsnittliga doserna efter 12 månader nått 31 ng/kg/min, efter 24 månader 33 ng/kg/min, och efter 48 månader 39 ng/kg/min. De motsvarande maximala doserna som sågs i den kliniska prövningen var 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min respektive 50 ng/kg/min.
Abrupt utsättning eller plötsliga markanta dosminskningar av treprostinil kan leda till återfall av symtomen på kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension. Avbrott av behandlingen med treprostinil bör därför undvikas och infusionen bör startas om så snart som möjligt efter abrupt oavsiktlig dosminskning eller avbrott. Den optimala strategin för förnyad insättning av infusion med treprostinil måste bestämmas från fall till fall av medicinskt kvalificerad personal. Efter ett avbrott på högst 4 timmar kan infusionen med treprostinil oftast startas om vid samma dos. Avbrott på upp till 24 timmar kan kräva en dosminskning på upp till 50 procent av den senaste dosen med en efterföljande upptitrering till den kliniskt effektiva dosen. Längre avbrottsperioder kan kräva att dosen av treprostinil omtitreras från ännu lägre flödeshastigheter. Återinsättning av treprostinil ska alltid ske under medicinsk övervakning.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Den initiala dosen av Trepulmix bör sänkas till 0,625 ng/kg/min och stegvisa dosökningar bör göras med försiktighet (se avsnitt 5.2). Dosstegen kan minskas till 0,625 ng/kg/min per dosökning. Slutligt beslut om dosstegen fattas dock av den övervakande läkaren.
Observera att ”Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C)” är en kontraindikation för användning av treprostinil, se avsnitt 4.3.
Nedsatt njurfunktion
Eftersom inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion har inga behandlingsrekommendationer fastställts för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom treprostinil och dess metaboliter främst utsöndras genom urinen, rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion för att förebygga skadliga följder relaterade till eventuellt ökad systemisk exponering.
Äldre
Det saknas farmakokinetiska uppgifter för behandling av äldre med treprostinil. Försiktighet rekommenderas med tanke på den högre incidensen av nedsatt lever- och/eller njurfunktion i denna patientgrupp.
Överviktiga patienter
Behandling av överviktiga patienter (vikt ≥ 30 procent över idealvikten) bör inledas och ökas med doser som beräknas utifrån deras idealvikt. Se avsnitt 5.2 för mer information.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av treprostinil hos barn och ungdomar för indikationen CTEPH.
Administreringssätt
Trepulmix är avsett för subkutan användning. Det administreras outspätt genom kontinuerlig infusion via en subkutan kateter med en bärbar infusionspump.
Hälso- och sjukvårdspersonal som ansvarar för behandlingen måste säkerställa att patienten är utbildad i att använda det valda infusionsaggregatet och förmögen att göra det. Alla patienter måste vara utbildade i att förbereda infusionsreservoaren med treprostinil och fylla infusionsslangen och anslutningen. Skriftlig vägledning, antingen från pumptillverkaren eller som särskilt utformade råd från förskrivande läkare måste lämnas till patienten. I detta ingår de normala åtgärder som behövs för att tillföra läkemedlet, råd om hur man hanterar ocklusioner och andra pumplarm, och närmare uppgifter om vem man kontaktar i en nödsituation.
För att undvika avbrott i läkemedelstillförseln måste patienten ha tillgång till en reservinfusionspump och subkutana infusionsset ifall att administreringsutrustningen slutar fungera.
Den bärbara infusionspump som används för att tillföra outspätt Trepulmix subkutant bör
vara liten och lätt,
kunna justera infusionshastigheten i steg om 0,002 ml/h eller mindre,
vara försedd med larm för ocklusion, svagt batteri, programmeringsfel och funktionsbortfall i motorn,
ha en precision inom +/- 6 procent av programmerad administreringshastighet,
vara positivt tryckdriven (kontinuerligt eller pulserat).
Reservoaren måste vara tillverkad av polypropen eller glas.
Patienter måste vara grundligt utbildade i att använda och programmera pumpen, och i att ansluta och ta hand om infusionssetet.
Spolning av infusionsaggregatet medan det är anslutet till patienten kan medföra oavsiktlig överdosering. För mer information om symtom och behandling av en överdos, se avsnitt 4.9 i detta dokument.
Trepulmix finns i koncentrationer om 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml och 10 mg/ml.
För subkutan infusion ges Trepulmix utan ytterligare spädning vid en beräknad subkutan infusionshastighet (ml/h) baserat på en patients dos (ng/kg/min), vikt (kg), och använd styrka av injektionsflaskan (mg/ml) med Trepulmix. Under användningen kan en enstaka reservoar (spruta) av outspätt Trepulmix administreras i upp till 72 timmar vid 37 °C. Den subkutana infusionshastigheten beräknas med hjälp av följande formel:
*Omvandlingsfaktor på 0,00006 = 60 min/timme x 0,000001 mg/ng
För att undvika beräkningsfel på grund av den komplicerade formeln, se nedanstående dosberäkningstabeller. För varje läkemedelsstyrka finns en dosberäkningstabell.
Exempelberäkningar för subkutan infusion:
Exempel 1:
För en 60 kg tung person vid en rekommenderad initial dos på 1,25 ng/kg/min och användning av Trepulmix-injektionsflaskan på 1 mg/ml skulle infusionshastigheten beräknas som följer:
Exempel 2:
För en 65 kg tung person vid en dos på 40 ng/kg/min och användning av Trepulmix-injektionsflaskan på 5 mg/ml används skulle infusionshastigheten beräknas som följer:
Tabell 1–1 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 1 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 42,5 ng/kg/min.
Tabell 1–1:
Tabell 1–2 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 2,5 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 42,5 ng/kg/min.
Tabell 1–2:
Tabell 1–3 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 5 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 80 ng/kg/min.
Tabell 1–3:
Tabell 1–4 är en vägledning för subkutana infusionshastigheter av Trepulmix 10 mg/ml för patienter med olika kroppsvikter som motsvarar doser på upp till 155 ng/kg/min.
Tabell 1–4:
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom.
Svår dekompenserad vänsterhjärtsvikt.
Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).
Aktiva gastrointestinalsår, intrakraniella blödningar, gastrointestinala skador eller andra gastrointestinala blödningar.
Medfödda eller förvärvade klaffel med kliniskt relevant nedsatt myokardfunktion utan samband med pulmonell hypertension.
Svår kranskärlssjukdom eller instabil angina.
Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
Allvarliga arytmier.
Cerebrovaskulära händelser (t.ex. transitorisk ischemisk attack, stroke) inom de senaste 3 månaderna.
Samtidig användning av andra prostaglandiner.
Allmän behandling
Beslutet att inleda behandling med treprostinil bör ta hänsyn till den höga sannolikheten att kontinuerlig infusion kommer att behöva fortgå en längre tid. Patientens förmåga att acceptera och ta ansvar för en kvarliggande kateter och ett infusionsaggregat ska därför noga övervägas. Det kliniska teamet som
ansvarar för behandlingen måste säkerställa att patienten är utbildad i att använda det valda infusionsaggregatet och förmögen att göra det (se avsnitt 4.2).
Treprostinil är ett potent pulmonellt och systemiskt kärlvidgande läkemedel (vasodilator). Hos personer som inkommer med lågt systemiskt arteriellt tryck kan behandling med treprostinil öka risken för systemisk hypotoni. Patienter vars systoliska arteriella tryck ligger under 85 mm Hg bör inte behandlas.
Systemiskt blodtryck och hjärtfrekvens bör övervakas vid alla ändringar av dosen med instruktion att avbryta infusionen om symtom på hypotoni utvecklas, eller ett systoliskt blodtryck på 85 mm Hg eller lägre upptäcks.
Om en patient utvecklar pulmonellt ödem under behandling med treprostinil bör möjligheten av en samtidig pulmonell veno-ocklusiv sjukdom övervägas. Behandlingen ska avbrytas eftersom pulmonell veno-ocklusiv sjukdom är en kontraindikation för behandling med treprostinil (se avsnitt 4.3).
Försiktighet bör iakttas i situationer där treprostinil kan öka blödningsrisken genom att hämma trombocytaggregationen (se avsnitt 4.5 och 4.8).
Samtidig administrering med diuretika, blodtryckssänkande läkemedel eller andra kärlvidgande läkemedel
Samtidig administrering av treprostinil med diuretika, blodtryckssänkande läkemedel eller andra kärlvidgande läkemedel ökar risken för systemisk hypotoni.
Samtidig administrering med trombocytaggregationshämmare, inräknat NSAID och antikoagulantia
Treprostinil kan hämma trombocytfunktionen. Samtidig administrering av treprostinil med trombocytaggregationshämmare, inräknat NSAID, kväveoxiddonatorer eller antikoagulantia, kan öka blödningsrisken. Övervakningen av patienter som tar antikoagulantia bör noga upprätthållas. Samtidigt intag av andra trombocythämmare bör undvikas hos patienter som tar antikoagulantia.
Samtidig administrering med cytokrom P450 (CYP2C8) enzyminducerare/-hämmare
Gemfibrozil och andra CYP2C8-hämmare:
Farmakokinetiska studier på människor med oralt treprostinildiolamin visade att samtidig administrering med cytokrom P450 (CYP2C8) enzymhämmaren gemfibrozil fördubblar exponeringen (både Cmax och AUC) för treprostinil. Om en CYP2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil, trimetoprim och deferasirox) läggs till eller tas bort från patientens behandling efter titreringsfasen, måste en dosjustering av treprostinil övervägas.
Graviditet
Det finns inga eller begränsade data från användning av treprostinil hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet (se avsnitt 5.3). Treprostinil ska endast användas under graviditeten om den potentiella nyttan för modern motiverar den potentiella risken för fostret.
Kvinnor i fertil ålder
Preventivmedel rekommenderas under behandling med treprostinil.
Amning
Det är inte känt om treprostinil utsöndras i bröstmjölk. Ammande kvinnor som tar treprostinil ska rådas att avbryta amningen.
Treprostinil har liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner i början av behandlingen eller efter dosjusteringar. De kan åtföljas av biverkningar såsom symtomatisk systemisk hypotoni eller yrsel som kan försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Utöver lokala effekter av administreringen av treprostinil genom subkutan infusion, såsom smärta på infusionsstället och reaktioner på infusionsstället, är biverkningarna av treprostinil relaterade till prostacykliners farmakologiska egenskaper.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Biverkningarna anges med MedDRA:s föredragna termer och enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem. Incidensen av biverkningarna nedan uttrycks enligt följande kategorier: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (> 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Blödningshändelser
På grund av sina effekter på trombocytaggregationen kan treprostinil öka blödningsrisken, vilket ses i form av en ökad incidens av epistaxis och gastrointestinal blödning (inräknat gastrointestinal hemorragi, rektal hemorragi, tandköttshemorragi och melena) i kontrollerade kliniska prövningar vid PAH.
Symtom på överdosering med treprostinil innefattar flushing, huvudvärk, hypotoni, illamående, kräkningar och diarré. Patienter som får symtom på överdosering ska, efter samråd med läkare, omedelbart sänka sin dos av treprostinil beroende på symtomens svårighetsgrad tills symtomen på överdosering har försvunnit. Behandlingen ska sättas in igen med försiktighet under läkarkontroll och patienter ska noga övervakas avseende oönskade symtom som kommer tillbaka.
Ingen antidot är känd.
Verkningsmekanism
Treprostinil är en prostacyklinanalog.
Det har en direkt vasodilaterande effekt på den pulmonella och systemiska arteriella cirkulationen och hämmar trombocytaggregationen.
Klinisk effekt och säkerhet
I en randomiserad, klinisk multicenterprövning behandlades 105 manliga (53,3 procent) och kvinnliga (46,7 procent) vuxna patienter med inoperabel CTEPH eller persistent eller recidiverande CTEPH efter pulmonell endarterektomi (18–88 års ålder, genomsnittlig ålder 64 år). Patienternas CTEPH klassificerades som allvarlig enligt resultatet av ett 6-minuters gångtest (6MWT), mellan 150 m och 400 m, och en klassificering enligt Världshälsoorganisationens/New York Heart Associations (WHO/NYHA) funktionsklass III eller IV. Patienterna indelades i två behandlingsgrupper för treprostinil (53 enligt högdos och 52 enligt lågdos) som behandlades med subkutan infusion under totalt 24 veckor. I högdosgruppen fick patienterna en subkutan dos via infusionspump, som ökade från cirka 1 ng/kg/min till en måldos på cirka 30 ng/kg/min under de första 12 veckorna, följt av 12 veckor med stabil dos. I den lägre dosgruppen var måldosen cirka 3 ng/kg/min med samma schema.
Den primära effektanalysen baserades på den enskilda skillnaden mellan 6MWT-uppgifterna vid baslinjen och efter 24 veckor. Treprostinil förbättrade det sex minuter långa gångavståndet (6MWT, sex minuters gångtest: baslinje mot 24 veckors behandling) med i genomsnitt 45,43 m i högdosgruppen mot 3,83 m i lågdosgruppen (p<0,05, ANCOVA). Explorativa sekundära effektmått (låga mot höga) efter 24 veckors behandling, visade på signifikanta förbättringar i New York Heart Associations (NYHA) funktionsklass, hemodynamiska parametrar (genomsnittlig pulmonell vaskulär resistens, genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck och genomsnittlig hjärtminutvolym mätt som cardiac output och cardiac index) samt genomsnittligt pro-BNP till fördel för högdosgruppen. Inga signifikanta skillnader sågs mellan de två testgrupperna beträffande antalet patienter som uppvisade en ”klinisk försämring”, definierat som en minskning av 6MWD med 20 procent jämfört med baslinjevärdet, försämring av NYHA:s funktionsklass och/eller inläggning på sjukhus på grund av CTEPH med behov av ytterligare specifik behandling för pulmonell hypertension. Treprostinil i hög dos gav inga signifikanta förändringar i Borg-dyspnépoängen (uppmätt under 6MWT), eller den summerade livskvalitetspoängen enligt bedömning av Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.
Distribution
Plasmakoncentrationer vid steady-state uppnås vanligtvis hos människor inom 15 till 18 timmar efter att antingen subkutan eller intravenös infusion av treprostinil påbörjats. Plasmakoncentrationerna av treprostinil vid steady-state är dosproportionella vid infusionshastigheter på 2,5 upp till 125 ng/kg/min.
Medelvärdet av skenbar halveringstid efter subkutan administrering varierade från 1,32 till 1,42 timmar efter infusioner under 6 timmar, 4,61 timmar efter infusioner under 72 timmar, och 2,93 timmar efter infusioner som varade i minst tre veckor. Medelvärdet av treprostinils distributionsvolym varierade från 1,11 till 1,22 l/kg, och plasmaclearance varierade från 586,2 till 646,9 ml/kg/h. Clearance är lägre hos överviktiga patienter (BMI > 30 kg/m2).
I en sju dagars kronisk farmakokinetisk studie på 14 friska frivilliga vars treprostinil-doser varierade från 2,5 till 15 ng/kg/min, administrerat genom subkutan infusion, nådde treprostinils plasmakoncentrationer vid steady-state sina högsta värden två gånger (kl. 1 respektive kl. 10) och lägsta värden två gånger (kl. 7 respektive kl. 16). De maximala koncentrationerna var cirka 20 procent till 30 procent högre än de lägsta koncentrationerna.
Eliminering
I en studie som utfördes på friska frivilliga med [14C] radioaktivt treprostinil återfanns 78,6 procent och 13,4 procent av den subkutana radioaktiva dosen i urinen respektive avföringen under en period av 224 timmar. Ingen enda huvudsaklig metabolit observerades. Fem metaboliter spårades i urinen, som varierade från 10,2 procent till 15,5 procent av den administrerade dosen. Dessa fem metaboliter stod för sammanlagt 64,4 procent. Tre av dessa är produkter av oxidering av 3-hydroxyloktyl-sidokedjan, en är ett glukuronkonjugerat derivat (treprostinil-glukuronid) och en är oidentifierad. Bara 3,7 procent av dosen återfanns i urinen som oförändrad modersubstans.
Prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och effekter på reproduktion visade inte några särskilda risker för människa.
I 13 och 26 veckor långa studier orsakade kontinuerliga subkutana infusioner av treprostinilnatrium reaktioner på infusionsstället hos råttor och hundar (ödem/erytem, knölar/svullnader, smärta/känslighet vid beröring). Hos hundar sågs allvarliga kliniska effekter (hypoaktivitet, kräkning, lös avföring och ödem på infusionsstället) samt dödsfall (förknippat med intestinala intussusceptioner och rektalprolaps) hos djur som fick ≥ 300 ng/kg/min. Hos dessa djur uppmättes ett medelvärde av plasmanivåerna av treprostinil vid steady-state på 7,85 ng/ml. Plasmanivåer i denna storlek kan uppnås hos människor som behandlas med infusioner av treprostinil vid > 50 ng/kg/min.
Eftersom en kontinuerligt tillräcklig exponering för treprostinil inte har bevisats för någon dosering som testats i reproduktionsstudierna på råttor är det möjligt att dessa studier är otillräckliga vad gäller eventuella effekter på fertilitet, prenatal och postnatal utveckling.
Inga långsiktiga djurstudier har utförts för att utvärdera treprostinils karcinogena potential.
Under användning med kontinuerlig subkutan infusion
Kemisk, fysisk och mikrobiell stabilitet vid användningen av en enda behållare (spruta) outspätt Trepulmix som administreras subkutant har påvisats under 72 timmar vid 37 °C.
Natriumcitrat
Saltsyra
Metakresol
Natriumhydroxid
Natriumklorid
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.
Oöppnad injektionsflaska
3 år
Efter öppnande
30 dagar
Under användning med kontinuerlig subkutan infusion
Kemisk, fysisk och mikrobiell stabilitet vid användningen av en enda behållare (spruta) outspätt Trepulmix som administreras subkutant har påvisats under 72 timmar vid 37 °C.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringstider och förvaringsanvisningar vid användning finns i avsnitt 6.3.
Trepulmix 1 mg/ml infusionsvätska, lösning: 10 ml injektionsflaska av klart typ I-glas, förseglad med en teflonbelagd gummipropp och försedd med ett gult lock.
Trepulmix 2,5 mg/ml infusionsvätska, lösning: 10 ml injektionsflaska av klart typ I-glas, förseglad med en teflonbelagd gummipropp och försedd med ett blått lock.
Trepulmix, 5 mg/ml infusionsvätska, lösning: 10 ml injektionsflaska av klart typ I-glas, förseglad med en teflonbelagd gummipropp och försedd med ett grönt lock.
Trepulmix, 10 mg/ml infusionsvätska, lösning: 10 ml injektionsflaska av klart typ I-glas, förseglad med en teflonbelagd gummipropp och försedd med ett rött lock.
Varje kartong innehåller 1 injektionsflaska.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Utsättning
Abrupt utsättning eller plötsliga markanta dosminskningar av treprostinil kan leda till återfall av pulmonell hypertension (se avsnitt 4.2).
Särskilda populationer
Patienter med lever- och njurinsufficiens ska doseras med försiktighet (se avsnitt 4.2).
Eftersom treprostinil och dess metaboliter främst utsöndras genom urinen, rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion för att förebygga skadliga följder relaterade till eventuellt ökad systemisk exponering (se avsnitt 4.2).
Natriuminnehåll
Trepulmix 1 mg/ml infusionsvätska, lösning
Detta läkemedel innehåller 36,8 mg natrium per 10 ml injektionsflaska på 1 mg/ml, vilket motsvarar 1,8 procent av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.
Trepulmix 2,5 mg/ml infusionsvätska, lösning
Detta läkemedel innehåller 37,3 mg natrium per 10 ml injektionsflaska på 2,5 mg/ml, vilket motsvarar 1,9 procent av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.
Trepulmix 5 mg/ml infusionsvätska, lösning
Detta läkemedel innehåller 39,1 mg natrium per 10 ml injektionsflaska på 5 mg/ml, vilket motsvarar 2,0 procent av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.
Trepulmix 10 mg/ml infusionsvätska, lösning
Detta läkemedel innehåller 37,4 mg natrium per 10 ml injektionsflaska på 10 mg/ml, vilket motsvarar 1,9 procent av WHO:s högsta rekommenderade dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.
Hänsyn ska tas till detta när patienterna står på en natriumkontrollerad kost.
Samtidigt administrerade läkemedel
Samtidig administrering av cytokrom P450 (CYP2C8) enzymhämmare (såsom gemfibrozil) kan leda till ökad exponering (både Cmax och AUC) för treprostinil. När exponeringen ökar finns det en risk för en högre biverkningsincidens vid administreringen av treprostinil. Därför bör en dosminskning övervägas (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av CYP2C8 enzyminducerare (t.ex. rifampicin) kan leda till en minskad exponering för treprostinil. När exponeringen minskar har treprostinil troligtvis en nedsatt klinisk effekt. Därför ska en högre dos av treprostinil övervägas (se avsnitt 4.5).
Rifampicin och andra CYP2C8-inducerare:
Farmakokinetiska studier på människor med oralt treprostinildiolamin visade att samtidig administrering av CYP2C8-enzyminduceraren rifampicin ledde till minskad (med cirka 20 procent) exponering för treprostinil. Om rifampicin läggs till eller tas bort från patientens läkemedelsbehandling efter titreringsfasen, måste en dosjustering av treprostinil övervägas.
Även andra CYP2C8-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) kan leda till minskad exponering för treprostinil. Om en CYP2C8-hämmare läggs till eller tas bort från patientens läkemedelsbehandling efter titreringsfasen, måste en dosjustering av treprostinil övervägas.
Samtidig administrering med bosentan
I en farmakokinetisk studie på människor, där bosentan (250 mg/dag) och treprostinildiolamin (oral dos på 2 mg/dag) administrerades samtidigt, sågs ingen farmakokinetisk interaktion mellan treprostinil och bosentan.
Samtidig administrering med sildenafil
I en farmakokinetisk studie på människor, där sildenafil (60 mg/dag) och treprostinildiolamin (oral dos på 2 mg/dag) administrerades samtidigt, sågs ingen farmakokinetisk interaktion mellan treprostinil och sildenafil.
Utöver biverkningar rapporterade från kliniska prövningar med PAH-patienter har följande händelser identifierats under användning efter godkännande för försäljning av treprostinil vid andra indikationer. Eftersom händelserna har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek, kan inga frekvensuppskattningar göras. Följande händelser rapporterades: infektion på infusionsstället, abscessbildning på det subkutana infusionsstället, trombocytopeni och värk i skelettet.
Mindre ofta har dessutom generaliserade hudutslag, ibland av makulär eller papulös typ, samt cellulit rapporterats.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I en in vitro-studie påvisades ingen inhibitorisk potential av treprostinil för humana hepatiska mikrosomala cytokrom (CYP) P450-isoenzymer (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A).
Vidare hade administrering av treprostinil ingen inducerande effekt på hepatiskt mikrosomalt protein, totalt cytokrom (CYP) P450-innehåll eller på aktiviteterna av isoenzymerna CYP1A, CYP2B och CYP3A.
Leverinsufficiens
Hos patienter med portopulmonell hypertension och lindrig (n=4) eller måttlig (n=5) leverinsufficiens hade treprostinil vid en subkutan dos på 10 ng/kg/min under 150 minuter en AUC 0-24 h som ökade med 260 procent respektive 510 procent, jämfört med friska patienter. Clearance hos patienter med leverinsufficiens minskade med upp till 80 procent jämfört med friska vuxna (se avsnitt 4.2).
Äldre patienter
I en multivariat analys av samlade studier visade patienter i åldersgruppen ≥ 65 år en liten minskning av plasmaclearance för treprostinil. De flesta publikationer gällde dock antingen friska frivilliga personer eller patienter med PAH. CTEPH-patienter beskrevs mycket sällan. Stratifiering efter ålder förekom inte i någon av publikationerna. Eftersom endast ett fåtal studier tog upp farmakokinetiska parametrar och ingen av dem redogjorde för både CTEPH-indikationer och farmakokinetiska uppgifter saknas det farmakokinetiska uppgifter om behandling med treprostinil av äldre patienter.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.