Texten är baserad på produktresumé: 07/2025.

Indikationer

Yescarta är avsett för behandling av vuxna patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och höggradigt B-cellslymfom (HGBL) som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktärt till, första linjens kemoimmunterapi.

Yescarta är avsedd för behandling av vuxna patienter med recidiverat eller refraktärt (r/r) DLBCL och primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL), efter två eller fler linjer av systemisk terapi.

Yescarta är avsett för behandling av vuxna patienter med r/r follikulärt lymfom (FL) efter tre eller fler linjer av systemisk terapi.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot gentamicin (eventuella spårrester).

Kontraindikationer mot den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Dosering

Yescarta måste administreras på en kvalificerad behandlingsklinik av en läkare som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och är utbildad föradministrering och hantering av patienter som behandlas med läkemedlet.

I händelse av cytokinfrisättningssyndrom (CRS) måste minst 1 dos av tocilizumab och akututrustning vara tillgänglig före infusionen av Yescarta inleds. Den kvalificerade behandlingskliniken måste ha tillgång till ytterligare en dos tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab finnas tillgängliga för att behandla CRS innan infusion inleds.

Dosering

Yescarta är avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen består av en engångsdos för infusion som innehåller en infusionsvätska, dispersion av CAR-positiva viabla T-celler i en infusionspåse. Måldosen är 2 × 10⁶ CAR-positiva viabla T-celler per kg kroppsvikt (inom intervallet 1 × 10⁶–2 × 10⁶ celler/kg), med högst 2 × 10⁸ CAR-positiva viabla T-celler för patienter som väger 100 kg eller mer.

Tillgängligheten av Yescarta måste bekräftas innan lymfocytreducerande regim påbörjas.

Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

En lymfocytreducerande kemoterapiregim, bestående av cyklofosfamid 500 mg/m² intravenöst och fludarabin 30 mg/m² intravenöst, måste administreras före infusion av Yescarta. De rekommenderade dagarna är den 5:e, 4:e och 3:e dagen före infusion av Yescarta.

Premedicinering

Det rekommenderas att premedicinering med paracetamol 500–1 000 mg oralt och difenhydramin 12,5-25 mg intravenöst eller oralt eller motsvarande läkemedel administrerasca 1 timme före infusion av Yescarta för att minska risken för en infusionsreaktion.
Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas inte
(se avsnitt Interaktioner).

Övervakning

Patienter måste övervakas dagligen under de första 7dagarna efter infusion, för tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare kan överväga inläggning på sjukhus under de första 7 dagarna eller vid de första tecknen eller symtomen på cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och/eller neurologiska biverkningar.
Efter de första 7 dagarna efter infusionen måste patienten övervakas enligt läkarens bedömning
Patienter måste stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Patienter med humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV)-infektion

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av patienter med aktiv hiv-, HBV- eller HCV-infektion.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Yescarta för barn i åldern 18 år eller yngre har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Yescarta ska administreras via intravenös infusion.

Yescarta får inte bestrålas. Leukocytreducerande filter får inte användas.

Före administrering måste det säkerställas att patientens identitet överensstämmer med de unika patientuppgifter som finns på Yescarta-infusionspåsen och kassetten.

Administrering

Ett leukocytreducerande filter får inte användas.
Tocilizumab och akututrustning måste finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab finnas tillgängliga på plats för att behandla CRS innan infusion inleds.
Yescarta är endast avsett för autolog användning. Det är nödvändigt att kontrollera att patientens identitet överensstämmer med patientinformationen på Yescarta-infusionspåsen.
Då slangen har sköljts måste hela innehållet i Yescarta-infusionspåsen infunderas inom 30 minuter via antingen gravitation eller en peristaltisk pump.

För utförliga anvisningar om beredning, administrering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av Yescarta, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

Regler för spårbarhet av cellbaserade läkemedel för avancerad terapi ska tillämpas. För att garantera spårbarheten ska produktens namn, tillverkningssatsnummer samt namnet på den behandlade patienten sparas i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Autolog användning

Yescarta är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter ges till andra patienter. Före infusion måste patientens identitet överensstämma med patientidentifieringsnumret på Yescarta-infusionspåsen och kassetten. Yescarta får inte administreras om informationen på den patientspecifika infusionspåsen och kassettetiketten inte överensstämmer med patientens identitet.

Allmänt

Varningar och försiktighet vad gäller den lymfocytreducerande kemoterapin måste tas i beaktande.

Skäl till att skjuta upp behandlingen

På grund av riskerna som förknippas med Yescarta-behandling, måste infusionen skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd:

Kvarstående allvarliga biverkningar (särskilt lungreaktioner, hjärtreaktioner eller hypotoni) inklusive från föregående kemoterapier.
Aktiv okontrollerad infektion.
Aktiv transplantat-mot-värdsjukdom (graft‑versus‑host disease, GvHD).

I vissa fall kan behandlingen skjutas upp efter administrering av den lymfocytreducerande kemoterapiregimen. Om infusionen skjuts upp i mer än 2 veckor efter det att patienten har fått den lymfocytreducerande kemoterapin, måste den lymfocytreducerande kemoterapiregimen administreras på nytt (se avsnitt Dosering).

Övervakning efter infusion

Patienterna måste övervakas dagligen under de första 7 dagarna efter infusionen för tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska händelser och andra toxiciteter. Läkare kan överväga inläggning på sjukhus de första 7 dagarna eller vid första tecken eller symtom på CRS och/eller neurologiska biverkningar. Efter de första 7 dagarna ska patienten övervakas efter läkarens bedömning.

Patienterna måste stanna i närheten av en kvalificerad behandlingsenhet i minst 4 veckor efter infusionen och omedelbart uppsöka läkare om tecken eller symtom på CRS eller neurologiska biverkningar uppstår. Vitalparametrar och organfunktioner måste övervakas beroende på reaktionens svårighetsgrad.

Överföring av ett smittämne

Även om Yescarta har testats avseende sterilitet och mykoplasma finns det en risk för överföring av smittämnen. Hälso- och sjukvårdspersonal som administrerar Yescarta måste därför övervaka patienterna avseende tecken och symtom på infektion efter behandling och vid behov behandla dem på lämpligt sätt.

Serologisk testning

Screening för HBV, hepatit-C virus (HCV) och hiv måste utföras före insamling av celler för framställning av Yescarta (se avsnitt Dosering).

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Yescarta får inte donera blod, organ, vävnader eller celler för transplantation.

Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion är sannolikt mer känsliga för följderna av de biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.

Primärt lymfom i CNS

Det saknas erfarenhet av användning av Yescarta till patienter med primärt CNS-lymfom. Därför har risk/nyttaförhållandet för Yescarta inte fastställts i denna population.

Cytokinfrisättningssyndrom

Nästan alla patienter upplevde någon form av CRS. Svår CRS, inklusive livshotande och fatala reaktioner, observerades mycket ofta med Yescarta, med en debuttid på 1 till 12 dagar i ZUMA-1 och ZUMA-7 och 1 till 11 dagar i ZUMA-5 efter infusionen (se avsnitt Biverkningar). CRS ska behandlas enligt läkares bedömning, baserat på patientens kliniska bild och i enlighet med behandlingsalgoritmen för CRS som anges i tabell 1. Behandling som är baserad på en interleukin-6 (IL-6)-receptorhämmare, såsom tocilizumab har administrerats för måttligt till allvarligt CRS i samband med Yescarta.

För diagnos av CRS måste alternativa orsaker till systemisk inflammatorisk reaktion uteslutas, inklusive infektion.

Behandling av cytokinfrisättningssyndrom associerat med Yescarta

Innan en Yescarta-infusion inleds måste minst 1 dos tocilizumab, en interleukin‑6 (IL‑6)-receptorohämmare, per patient finnas på plats och vara tillgänglig för administrering. Den kvalificerade behandlingsenheten måste ha tillgång till ytterligare en dos tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste behandlingsenheten ha tillgång till lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab för att kunna behandla CRS.

Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra vissa av de CRS-symtom som patienter som står på Yescarta upplever. Dessa inkluderar användning av tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider för måttligt, svår eller livshotande CRS, vilka sammanfattas i tabell 1. Patienter som får CRS av grad 2 eller högre (t.ex. hypotoni som inte svarar på vätskebehandling, eller hypoxi som kräver tillägg av syresättning) måste övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. För patienter som får svår CRS, överväg att utföra ekokardiogram för att bedöma hjärtfunktionen. För svår eller livshotande CRS, överväg intensivvård med stödjande behandling.

Yescarta får inte administreras till patienter med aktiva infektioner eller inflammatorisk sjukdom förrän dessa tillstånd har gått över.

CRS har förknippats med slutorgandysfunktion (t.ex. lever, njure, hjärta och lungor). Dessutom kan förvärring av underliggande organpatologier förekomma vid CRS. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion måste behandlas enligt gängse riktlinjer för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas.

Utvärdering för hemofagocyterande lymfohistiocytos/makrofagaktiverande syndrom (HLH/MAS) ska övervägas hos patienter med svår eller icke-responsiv CRS.

Yescarta fortsätter att expandera och är persistent efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider. Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling av Yescarta-associerat CRS.

Tabell 1: Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-grad^a	Tocilizumab	Kortikosteroider
Grad 1 Symtomen kräver endast symtomatisk behandling (t.ex. feber, illamående, trötthet, huvudvärk, myalgi, diffust obehag).	Om ingen förbättring inom 24 timmar, hantera som grad 2.	Ej tillämpligt
Grad 2 Symtomen kräver och svarar på måttlig intervention. Syrekrav på mindre än 40 % FiO₂ eller hypotoni som svarar på vätskor eller låg dos av en vasopressor eller grad 2 organtoxicitet^b.	Administrera tocilizumabc^c 8 mg/kg intravenöst under 1 timme (får inte överstiga 800 mg). Upprepa tocilizumab var 8:e timme vid behov om patienten inte svarar på intravenös vätska eller ökad extra syrgas. Begränsa till högst 3 doser inom en 24‑timmarsperiod; totalt högst 4 doser om ingen klinisk förbättring sker av tecken och symtom på CRS. Om inget behandlingssvar erhålls efter den andra dosen av tocilizumab eller efterföljande doser, ska alternativa behandlingsåtgärder mot CRS övervägas.	Hantera enligt grad 3 om ingen förbättring inom 24 timmar efter insättande av tocilizumab.
Grad 3 Symtomen kräver och svarar på aggressiv intervention. Syrgaskrav som är större än eller lika med 40 % FiO₂, eller hypotoni som kräver en hög dos av eller flera vasopressorer, eller grad 3 organtoxicitet eller grad 4 transaminit.	Enligt grad 2	Administrera metylprednisolon 1 mg/kg intravenöst 2 gånger dagligen eller motsvarande dexametason (t.ex. 10 mg intravenöst var 6:e timme). Fortsätt att använda kortikosteroider tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned. Om ingen förbättring sker, hantera som grad 4 (nedan).
Grad 4 Livshotande symtom. Kräver ventilatorstöd eller kontinuerlig veno-venös hemodialys eller Grad 4 organtoxicitet (exklusive transaminit).	Enligt grad 2	Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst dagligen i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan. Överväg alternativa immunsupprimerande medel om ingen förbättring eller om tillståndet försämras.

a. Lee et al 2014.

b. Se tabell 2 för hantering av neurologiska biverkningar

c. Se produktresumén för tocilizumab för ytterligare information

Neurologiska biverkningar

Svåra neurologiska biverkningar, även kända som immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) som kan vara livshotande eller fatala, har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med Yescarta. Mediantiden till debut var 6 dagar (intervall: 1 till 133 dagar) i ZUMA‑1 och ZUMA‑7 och 7 dagar (intervall: 1 till 177 dagar) i ZUMA‑5 efter Yescarta-infusion (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med anamnes på CNS-störningar, såsom kramper eller cerebrovaskulär ischemi, kan löpa ökad risk. Dödsfall och allvarliga fall av cerebralt ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med Yescarta.

Patienter som får neurologisk toxicitet/ICANS av grad 2 eller högre måste övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. Intensivvård med understödjande behandling måste ges för svår eller livshotande neurologisk toxicitet/ICANS. Icke-sederande, antiepileptiska läkemedel ska övervägas enligt vad som indiceras kliniskt för biverkningar av grad 2 eller högre. Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra de neurologiska biverkningarna som patienter som står på Yescarta upplever. Dessa inkluderar användning av tocilizumab (vid samtidig CRS) och/eller kortikosteroider för måttliga, allvarliga eller livshotande neurologiska biverkningar som sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2: Vägledning om gradering och hantering av neurologiska biverkningar/ICANS

Graderingsbedömning	Samtidigt CRS	Inget samtidigt CRS
Grad 2	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Om ingen förbättring inom 24 timmar efter att tocilizumab satts in, administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme om patienten inte redan tar andra kortikosteroider. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.	Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.
Grad 2	Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.
Grad 3	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Administrera även dexametason 10 mg intravenöst med den första dosen av tocilizumab och upprepa dosen var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.	Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.
Grad 3	Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.
Grad 4	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag med den första dosen av tocilizumab, och fortsätt med metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag i 2 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan. Om ingen förbättring, överväg 1000 mg metylprednisolon intravenöst 3 gånger dagligen eller alternativ behandling.^a	Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan. Om ingen förbättring, överväg 1000 mg metylprednisolon intravenöst 3 gånger dagligen eller alternativ behandling.^a
Grad 4	Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.

^a. Alternativ behandling inkluderar (men är inte begränsad till): anakinra, siltuximab, ruxolitinib, cyklofosfamid, IVIG och ATG.

Infektioner och febril neutropeni

Allvarliga infektioner har observerats mycket ofta med Yescarta (se avsnitt Biverkningar).

Livshotande och fatala opportunistiska infektioner, inklusive spridda svampinfektioner, har rapporterats hos immunsuppressiva patienter.

Patienter måste övervakas med avseende på tecken och symtom på infektion före, under och efter Yescarta‑infusion, och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktisk antibiotika bör administreras enligt rådande riktlinjer.

Febril neutropeni har observerats hos patienter efter Yescarta-infusion (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni ska infektion övervägas och behandlas med bredspektrumantibiotika, vätska och annan understödjande vård så som är medicinskt indikerat.

Viral reaktivering

Reaktivering av HBV, som i några fall ledde till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall, kan förekomma hos patienter som behandlats med läkemedel som riktas mot B‑celler.

Reaktivering av John Cunningham-(JC)-virus, som leder till progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter som behandlats med Yescarta och som också fått tidigare behandling med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med dödlig utgång har rapporterats. Risken för PML ska övervägas hos immunsupprimerade patienter med nydebuterade eller förvärrade neurologiska symtom och lämpliga diagnostiska undersökningar ska utföras.

Andra livshotande och fatala fall av viral reaktivering med HHV-6 har rapporterats.

Långvariga cytopenier

Patienter kan uppvisa cytopenier i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Yescarta-infusion och måste hanteras i enlighet med standardriktlinjer. Långvariga cytopenier av grad 3 eller högre var mycket vanligt förekommande efter Yescarta-infusion, och inkluderade trombocytopeni, neutropeni och anemi. Efter Yescarta-infusionen måste patientens blodvärden övervakas. övervakas.

Hypogammaglobulinemi

B-cellsaplasi som leder till hypogammaglobulinemi kan förkomma hos patienter som får behandling med Yescarta. Hypogammaglobulinemi har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med Yescarta (se avsnitt Biverkningar). Hypogammaglobulinemi gör patienterna infektionsbenägna. Immunglobulinnivåer ska övervakas efter behandling med Yescarta, och hanteras enligt försiktighetsåtgärder för att förhindra infektion, antibiotikaprofylax och immunglobulinersättning vid återkommande infektioner och måste tas i enlighet med standardriktlinjer.

Överkänslighetsreaktioner

Allergiska reaktioner kan uppkomma i samband med infusionen av Yescarta. Allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi kan bero på DMSO eller rester av gentamicin i Yescarta.

Sekundära maligniteter, inklusive av T-cells- och myelogiskt ursprung

Patienter som behandlas med Yescarta kan utveckla sekundära maligniteter.

T-cellsmaligniteter har rapporterats efter behandling av hematologiska maligniteter med BCMA- eller CD19-styrd CAR-T-cellterapi, inklusive Yescarta. T-cellsmaligniteter, inklusive CAR-positiva maligniteter, har rapporterats inom veckor och upp till flera år efter administrering av CD19- eller BCMA-styrd CAR-T-cellterapi. Det har förekommit dödlig utgång.

Om en sekundär malignitet av T-cellsursprung skulle uppstå ska företaget kontaktas för att få anvisningar om patientprover som ska samlas in för testning.

Myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi, inklusive fall med dödligt utfall, har förekommit hos patienter som behandlats med Yescarta.

Patienterna ska kontrolleras under resten av livet avseende sekundära maligniteter.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, vilket kan vara allvarligt, har ibland observerats. För att minimera risken för TLS, ska patienter med förhöjd urinsyra eller hög tumörbörda få allopurinol eller en annan profylax före Yescarta-infusion. Tecken och symtom på TLS måste övervakas och hanteras enligt gängse riktlinjer.

CD19-negativ sjukdom

Det finns begränsad erfarenhet av Yescarta till patienter som exponerats för föregående CD19-riktad terapi. Yescarta rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ sjukdom efter föregående anti-CD19-terapi.

Det finns begränsad mängd data tillgänglig om CD19-negativa patienter som behandlats med Yescarta och det är möjligt att CD19-negativa patienter kan ha mindre nytta jämfört med CD19-positiva patienter. Patienter med CD19-negativ status genom immunhistokemi kan ändå uttrycka CD19 och har visats ha nytta av behandling med Yescarta. De potentiella riskerna och nyttan förknippade med behandling med Yescarta för CD19-negativa patienter bör övervägas.

Långtidsuppföljning

Patienterna planeras att skrivas in i ett register i syfte att få bättre kunskap om den långsiktiga säkerheten och effekten för Yescarta.

Hjälpämnen (natrium)

Detta läkemedel innehåller 300 mg natrium per infusionspåse, motsvarande 15 % av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget på 2 g natrium för en vuxen.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med Yescarta.

Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider kan påverka Yescartas aktivitet. Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas därför inte före infusion (se avsnitt Dosering).

Administrering av kortikosteroider enligt riktlinjerna för behandling vid toxicitet påverkar inte ökningen av CAR T‑cellerna och deras överlevnad.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virala vacciner under eller efter behandling med Yescarta har inte studerats. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas ingen vaccination med levande vacciner i minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under Yescarta-behandling, och fram till immunologisk återhämtning efter behandling.

Graviditet

Fertila kvinnor/preventivmetod för män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor måste verifieras innan Yescarta-behandling sätts in.

Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av effektiva preventivmetoder för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att kunna ge rekommendationer om hur länge preventivmedel ska användas efter behandling med Yescarta.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användningen av Yescarta till gravida kvinnor. Inga djurstudier om reproduktion eller utvecklingstoxicitet har utförts med Yescarta för att bedöma om det kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om Yescarta kan överföras till fostret. Baserat på verkningsmekanismen kan de transducerade cellerna, om de passerar placenta, orsaka fostertoxicitet, inklusive B‑cellslymfocytopeni. Därför rekommenderas Yescarta inte för kvinnor som är gravida, eller för fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor måste informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter Yescarta-infusion måste diskuteras med den behandlande läkaren.

Bedömning av immunglobulinnivåer och B-celler hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med Yescarta måste övervägas.

Amning

Det är okänt om Yescarta utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammade barnet. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ammande kvinnor måste underrättas om den potentiella risken för ammade barn. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Yescarta med beaktande av fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga kliniska data om effekten av Yescarta på fertilitet finns tillgängliga. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Trafik

Yescarta har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av potentialen för neurologiska biverkningar, inklusive förändrat mentalt tillstånd eller krampanfall, måste patienter avstå från att köra eller använda tunga eller potentiellt farliga maskiner tills minst 8 veckor efter infusion eller tills neurologiska biverkningar har upphört.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsuppgifterna som beskrivs i detta avsnitt är från totalt 397 vuxna patienter som behandlats med Yescarta i tre pivotala kliniska multicenterstudier (ZUMA-1, ZUMA-5 och ZUMA-7) och efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är oönskade händelser från pivotala kliniska studier och händelser efter godkännandet för försäljning som enligt medicinsk bedömning tillskrivits axikabtagenciloleucel.

Recidiverat eller refraktärt DLBCL, PMBCL och DLBCL som uppstår från follikulärt lymfom efter två eller flera linjers systemiska behandlingar

Säkerhetsuppgifter från ZUMA1 avspeglar exponeringen för Yescarta i en fas 1/2-studie där 108 patienter fick CAR-positiva T-celler baserade på en rekommenderad dos som var viktbaserad. Uppgifter som beskrivs är från den 54-månader långa uppföljningsanalysen där den faktiska medianvaraktigheten för uppföljningen var 23,5 månader (intervall 0,3 till 68,2 månader).

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (93 %), encefalopati (60 %) och infektioner (40 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 51 % av patienterna. De vanligaste

(≥ 5 %)allvarliga biverkningarna inkluderade encefalopati (22 %), ospecificerade, patogena infektioner (15 %), bakterieinfektioner (6 %), virusinfektioner (6 %), febril neutropeni (5 %) och feber (5 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade encefalopati (31 %), ospecificerade patogena infektioner (19 %), CRS (11 %), bakterieinfektion (9 %), delirium (6 %), hypertoni (6 %), hypotoni (6 %), förhöjda transaminaser (6 %) och virusinfektion (6 %). De vanligaste grad 3 eller högre hematologiska biverkningarna omfattade lymfopeni (99 %), leukopeni (96 %), neutropeni (94 %), anemi (65 %) och trombocytopeni (56 %).

DLBCL och HGBL som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktärt till första linjens kemoimmunterapi.

Säkerhetsdata från ZUMA-7 avspeglar exponeringen för Yescarta i en fas 3-studie där 170 patienter fick CAR‑positiva T-celler baserat på en rekommenderad dos som var viktbaserad. De beskrivna data är från en analys där den verkliga medianvaraktigheten för uppföljningen var 23,2 månader (intervall 1,5 till 41,3 månader).

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (92 %), encefalopati (49 %), och infektioner (45 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 54 % av patienterna. De vanligaste (≥ 5 %) allvarliga biverkningarna inkluderade CRS (17 %), encefalopati (16 %), ospecificerade patogena infektioner (8 %), feber (6 %) och virusinfektion (5 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade encefalopati (19 %), ospecificerade patogena infektioner (8 %), CRS (6 %), och bakterieinfektion (5 %). De vanligaste hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade lymfopeni (99 %), leukopeni (95 %), neutropeni (94 %), anemi (41 %) och trombocytopeni (26 %).

Follikulärt lymfom efter tre eller fler linjer av systemisk behandling

Säkerhetsuppgifterna från ZUMA-5 avspeglar exponeringen för Yescarta i en fas 2-studie där 119 patienter med recidiverat/refraktärt FL fick CAR-positiva T-celler baserat på en rekommenderad dos som var viktbaserad. Uppgifter som beskrivs är från den 24-månader långa uppföljningsanalysen där den verkliga medianvaraktigheten för uppföljningen var 25,9 månader (intervall 0,3 till 44,3 månader).

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (77 %), infektioner (59 %) och encefalopati (47 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 45 % av patienterna. De vanligaste (≥ 5 %), allvarliga biverkningarna inkluderade encefalopati (16 %), ospecificerade patogena infektioner (12 %), CRS (12 %) och bakterieinfektion (5 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade encefalopati (14 %), ospecificerade patogena infektioner (11 %), CRS (6 %) och bakterieinfektion (5 %). De vanligaste hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade lymfopeni (99 %), leukopeni (94 %), neutropeni (92 %), trombocytopeni (34 %) och anemi (33 %).

Lista med biverkningar i tabellform

Biverkningar som beskrivs i detta avsnitt identifierades hos patienter som exponerats för Yescarta i ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) och ZUMA-7 (n = 170) och från rapporter efter godkännande för försäljning. Dessa biverkningar presenteras enligt organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/ 10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad.

Tabell 3. Biverkningar som identifierats med Yescarta

Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer
	Mycket vanliga	Infektioner – ej specificerad patogen Virusinfektion Bakterieinfektion
	Vanliga	Svampinfektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
	Mindre vanliga	Sekundär malignitet av T-cellursprung
Blod- och lymfsystemet
	Mycket vanliga	Febril neutropeni^# Neutropeni^# Lymfopeni^# Leukopeni^# Anemi^# Trombocytopeni^#
	Vanliga	Koagulopati^a
Immunsystemet
	Mycket vanliga	Cytokinfrisättningssyndrom Minskade immunoglobuliner ^b
	Vanliga	Överkänslighet
	Mindre vanliga	Hemofagocyterande lymfohistiocytos*
Metabolism och nutrition
	Mycket vanliga	Hyponatremi^# Hypofosfatemi^# Hyperurikemi^#** Hyperglycemi^# Minskad aptit^o
	Vanliga	Hypokalemi^# Hypokalcemi^# Hypoalbuminemi^# Dehydrering ^d Viktminskning
Psykiska störningar
	Mycket vanliga	Delirium^e Sömnlöshet
	Vanliga	Ångest Affektiv störning^f
Centrala och perifera nervsystemet
	Mycket vanliga	Encefalopati^g Tremor^h Huvudvärkⁱ Yrsel^j
	Vanliga	Ataxi^k Kramper, inklusive status epilepticus Hemipares Ansiktsförlamning ^l Perifer neuropati^m Myoklonus
	Mindre vanliga	Kvadriplegi Ryggmärgsödem Myelit Dyskalkyli
Ögon
	Vanliga	Nedsatt synⁿ
Hjärtat
	Mycket vanliga	Takykardi^o Arytmi^p
	Vanliga	Hjärtstillestånd Hjärtsvikt^q
Blodkärl
	Mycket vanliga	Hypotoni^r Hypertoni
	Vanliga	Trombos^s Blödning^t
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Mycket vanliga	Hosta^t
	Vanliga	Andningssvikt^v Hypoxi^w Pleurautgjutning Lungödem Dyspné^x Näsinflammation^y
Magtarmkanalen
	Mycket vanliga	Kräkningar Diarré^z Förstoppning Buksmärtor^aa Illamående
	Vanliga	Dysfagi*** Muntorrhet^bb
Lever och gallvägar
	Mycket vanliga	Förhöjda transaminaser^cc
	Vanliga	Hyperbilirubinemi^dd
Hud och subkutan vävnad
	Mycket vanliga	Hudutslag^ee
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Mycket vanliga	Motordysfunktion^ff Muskuloskeletal smärta^gg
	Mindre vanliga	Rabdomyolys
Njurar och urinvägar
	Vanliga	Nedsatt njurfunktion^hh
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
	Mycket vanliga	Feberⁱⁱ Ödem^jj Trötthet^kk Frossa
	Vanliga	Infusionsrelaterad reaktion Smärta
	Mindre vanliga	Multiorgansvikt

^{* Hemofagocytisk lymfohistiocytos har rapporterats vid CRS.}

^{** Hyperurikemi har identifierats i en poolad analys av 227 vuxna patienter som fått behandling med Yescarta i ZUMA-1 och ZUMA-5.}

^{*** Dysfagi har rapporterats i samband med neurologisk toxicitet och encefalopati.}

^{# Frekvensen baserad på laboratorieparameter av grad 3 eller högre.}

^{a. Koagulopati inkluderar koagulopati, minskat blodfibrinogen, förhöjt blodfibrinogen, disseminerad intravaskulär koagulation, hypofibrinogenemi, ökat INR-värde (International Normalised Ratio), minskad protrombinnivå, förlängd protrombintid,}

^{b. Minskade immunoglobuliner inkluderar minskat blodimmunoglobulin G, hypogammaglobulinemi}

^{c. Minskad aptit inkluderar minskad aptit, hypofagi}

^{d. Dehydrering inkluderar dehydrering, hypovolemi}

^{e. Delirium inkluderar delirium, agitation, vanföreställning, desorientering, hallucination, rastlöshet}

^{f. Affektiv störning inkluderar impulsivt beteende, förändrat stämningsläge, depression, panikattack}

^{g. Encefalopati inkluderar encefalopati, agrafi, sänkt medvetandegrad, amnesi, afasi, afoni, apraxi, kognitiv sjukdom, förvirringstillstånd, sänkt medvetande, störd uppmärksamhet, dysartri, dysgrafi, dyskinesi, dyspraxi, hypersomni, immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom, letargi, leukoencefalopati, förlorat medvetande, minnesfunktionsnedsättning, försämrad psykisk förmåga, förändrat psykiskt status, metabolisk encefalopati, neurotoxicitet, långsamt tal, somnolens, talstörning, stupor, toxisk encefalopati}

^{h. Tremor inkluderar tremor, huvudskakning}

^{i. Huvudvärk inkluderar huvudvärk, obehag i huvudet, spänningshuvudvärk}

^{j. Yrsel inkluderar yrsel, postural yrsel, presynkope, synkope, vertigo}

^{k. Ataxi inkluderar ataxi, balansstörning, gångavvikelse}

^{l. Ansiktsförlamning inkluderar ansiktsförlamning, facialispares}

^{m. Perifer neuropati inkluderar periferi neuropati, allodyni, halskoteradikulopati, hyperestesi, hypoestesi, lumbal radikulopati, parestesi, perifer sensorisk neuropati, peronealnervspares}

^{n. Nedsatt syn inkluderar nedsatt syn, hemianopsi, dimsyn, nedsatt synskärpa}

^{o. Takykardi inkluderar takykardi, posturalt ortostatiskt takykardisyndrom, sinustakykardi}

^{p. Arytmi inkluderar arytmi, förmaksflimmer, förmaksfladder, atrioventrikulärt block, bradykardi, grenblock höger, förlängt QT på elektrokardiogram, extrasystolier, ökad hjärtfrekvens, oregelbunden hjärtfrekvens, sinusbradykardi, supraventrikulära extraslag, supraventrikulär takykardi, ventrikulär arytmi, ventrikulära extraslag, ventrikulär takykardi}

^{q. Hjärtsvikt inkluderar hjärtsvikt, akut vänsterkammarsvikt, minskad ejektionsfraktion, stresskardiomyopati}

^{r. Hypotoni inkluderar hypotoni, kapillärläckagesyndrom, diastolisk hypotoni, hypoperfusion, ortostatisk hypotoni}

^{s. Trombos inkluderar trombos, axillär ventrombos, brakiocefalisk ventrombos, djup ventrombos, enhetsocklusion, emboli, halsventrombos, perifer emboli, perifer ischemi, pulmonell emboli, mjältventrombos, trombos i enhet}

^{t. Blödning inkluderar allvarliga och potentiellt livshotande blödningar så som gastrointestinal blödning, lungblödning ochintrakraniell blödning}

^{u. Hosta inkluderar hosta, produktiv hosta, syndrom med övre luftvägshosta}

^{v. Andningssvikt inkluderar andningssvikt, akut andningssvikt}

^{w. Hypoxi inkluderar hypoxi, minskad syresättning}

^{x. Dyspné inkluderar dyspné, andnöd, ansträngning}

^{y. Nasal inflammation inkluderar rinit, allergisk, rinorré}

^{z. Diarré inkluderar diarré, kolit, enterit}

^{aa. Buksmärta inkluderar buksmärta, obehag i buk, lågt sittande buksmärta, högt sittande buksmärta, bukömhet, dyspepsi, obehag i epigastriet}

^{bb. Muntorrhet inkluderar muntorrhet, torr läpp}

^{cc. Förhöjda transaminaser inkluderar förhöjda transaminaser, förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt leverenzym, hypertransaminasemi}

^{dd. Hyperbilirubinemi inkluderar hyperbilirubinemi, förhöjt bilirubin i blod}

^{ee. Hudutslag inkluderar hudutslag, hudutslag på appliceringsställe, dermatit, allergisk dermatit, bullös dermatit, erytem, pruritus, erytematöst hudutslag, hudutslag, makulärt hudutslag, papulomakulärt hudutslag, kliande hudutslag med varblåsor, urtikaria}

^{ff. Nedsatt motorisk funktion inkluderar nedsatt motorisk funktion, ofrivilliga muskelsammandragningar, muskelstelhet, muskelspasmer, muskelspasticitet, muskelsträckning, muskelspänning, muskelryckningar, muskelsvaghet}

^{gg. Muskuloskeletal smärta inkluderar muskuloskeletal smärta, artralgi, artrit, ryggsmärta, bensmärta, flanksmärta, ljumsksmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, myalgi, nacksmärta, artros, smärta i extremitet}

^{hh. Nedsatt njurfunktion inkluderar akut njurskada, förhöjt blodkreatinin, njursvikt}

^{ii. Feber inkluderar hypertermi, pyrexi}

^{jj. Ödem inkluderar ödem, ansiktsödem, generaliserat ödem, lokaliserat ödem, könsorganödem, perifert ödem, perifer svullnad, svullnad}

^{kk. Utmattning inkluderar utmattning, asteni, minskad aktivitet, sjukdomskänsla.}

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

I ZUMA-1 och ZUMA-7 förekom CRS hos 92 % av patienterna. Åtta procent (8 %) av patienterna upplevde CRS av grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande och fatala). Mediantiden till debuten var 3 dagar (intervall 1 till 12 dagar) och medianvaraktigheten var 7 dagar (intervall 2 till 58 dagar). Nittionio procent (99 %) av patienterna återhämtade sig från CRS. Inget fall av CRS rapporterades av patienterna som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi i ZUMA-7.

I ZUMA-5 förekom CRS hos 77 % av patienterna. Sex procent (6 %) av patienterna upplevde CRS av grad 3 eller högre (svåra, livshotande och fatala). Mediantiden till debut var 4 dagar (intervall 1 till 11 dagar) och medianvaraktigheten var 6 dagar (intervall 1 till 27 dagar). Nittionio procent (99 %) av patienterna återhämtade sig från CRS.

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) som kan vara förknippade med CRS inkluderade pyrexi (89 %), hypotoni (50 %), takykardi (47 %), frossa (30 %) och hypoxi (24 %). Allvarliga biverkningar som kan vara förknippade med CRS inkluderade pyrexi (12 %), hypotoni (5 %), hypoxi (3 %), arytmi (3 %), hjärtsvikt (2 %), utmattning (2 %), huvudvärk (2 %), takykardi (2 %), hjärtstillestånd (1 %), dyspné (1 %) och takypné (1 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Neurologiska biverkningar

I ZUMA-1 och ZUMA-7 förekom neurologiska biverkningar hos 63 % av patienterna. Tjugofem procent (25 %) av patienterna upplevde biverkningar av grad 3 eller högre (allvarliga eller livshotande). Neurologiska toxiciteter förekom inom de första 7 dagarna efter infusion för 75 % av patienterna. Mediantiden till debut var 6 dagar (intervall 1 till 133 dagar). Medianvaraktigheten var 10 dagar med återhämtning som inträffade inom 3 veckor för 66 % av patienterna efter infusion.

I ZUMA-5 förekom neurologiska biverkningar hos 57 % av patienterna. Sexton procent (16 %) av patienterna upplevde biverkningar av grad 3 eller högre (svåra eller livshotande). Neurologiska toxiciteter förekom inom de första 7 dagarna efter infusion för 65 % av patienterna. Mediantiden till debut var 7 dagar (intervall 1 till 177 dagar). Medianvaraktigheten var 14 dagar med återhämtning som inträffade inom 3 veckor för 60 % av patienterna efter infusion.

De vanligaste (≥ 5 %) neurologiska biverkningarna inkluderade encefalopati (51 %), tremor (28 %) och delirium (14 %). Allvarliga neurologiska biverkningar som rapporterades hos patienter inkluderade encefalopati (18 %), tremor (2%), delirium (2 %), hemiparesi (1 %) och krampanfall (1 %). I ZUMA-7 rapporterades encefalopati och tremor hos 49 % respektive 25 % av de patienter som fick behandling med Yescarta jämfört med 8 % respektive 1 % av de som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi.

Andra neurologiska biverkningar har rapporterats mindre ofta i kliniska studier och inkluderade dysfagi (3 %), myelit (0,2 %) och tetraplegi (0,1 %).

Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Febril neutropeni och infektioner

Febril neutropeni observerades hos 10 % av patienterna efter Yescarta-infusion. Infektioner förekom hos 48 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande eller dödliga) förekom hos 19 % av patienterna. Ospecificerade patogena, bakterie- och virusinfektioner av grad 3 eller högre förekom hos 12 %, 6 % respektive 5 % av patienterna. Det vanligaste stället för infektion av ospecifierad patogen var luftvägarna. I ZUMA-7 rapporterades febril neutropeni och virusinfektion hos 2 % respektive 16 % av de patienter som fick behandling med Yescarta, jämfört med 27 % respektive 5 % av de som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Långvariga cytopenier

Neutropeni (inklusive febril neutropeni) av grad 3 eller högre, anemi och trombocytopeni förekom hos 68 %, 31 % respektive 23 % av patienterna. Långvarig (som kvarstår vid dag 30 eller med debut dag 30 eller senare) neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller högre förekom hos 26 %, 12 % respektive 6 % av patienterna. I ZUMA-1 förekom vid tiden för 24-månaders uppföljningsanalysen neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller högre efter dag 93 hos 11 %, 7 % respektive 3 % av patienterna. I ZUMA-7 rapporterades neutropeni av grad 3 eller högre och trombocytopeni hos 94 % respektive 26 % av de patienter som fick behandling med Yescarta, jämfört med 51 % respektive 63 % av de som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi rapporterades hos 15 % av patienterna som behandlades med Yescarta. Kumulativt fick 36 (33 %) av 108 patienter i ZUMA-1 intravenös immunglobulinterapi vid tiden för 54-månadersanalysen, 28 (16 %) av 170 patienter i ZUMA-7 fick intravenös immunoglobulinterapi vid tiden för 23,2-månaders analysen och 33 (28 %) av 119 patienter i ZUMA-5 fick intravenös immunglobulinterapi vid tiden för analysen av 24-månadersuppföljningen. I ZUMA-7 rapporterades en minskad mängd immunoglobuliner hos 11 % av de patienter som fick behandling med Yescarta, jämfört med 1 % av de patienter som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten hos Yescarta har utvärderats med hjälp av en ELISA (enzymkopplad immunadsorberande analys) för påvisande av bindande antikroppar mot FMC63, ursprungsantikroppen för anti-CD19-CAR. Elva av 278 patienter (4 %) testades positiva via en ELISA-screening för anti FMC63-antikroppar innan de behandlades med Yescarta i ZUMA-1 och ZUMA-7 och 1 patient (1 %) i ZUMA-7 som hade ett negativt testresultat före behandling hade ett positivt resultat efter behandling i ELISA-screening. Resultaten av en bekräftande cellbaserad analys som utnyttjade en korrekt vikt och extracellulär uttryckt del av CAR (ScFV, koppling och länk) visade att alla patienter som behandlades med Yescarta som hade ett positivt resultat i ELISA-screening var antikroppsnegativa vid alla tidpunkter som testades. Det finns inga bevis för att kinetiken av Yescartas initiala expansion och persistens eller Yescartas säkerhet eller effektivitet ändrades hos dessa patienter. I ZUMA-5 testades 13 av 116 patienter (11 %) positiva för antikroppar i ELISA-analysen innan de behandlades med Yescarta och 2 patienter som hade negativa resultat före behandling hade positiva testresultat efter behandling. Resultaten av en bekräftande cellbaserad analys visade att alla patienter som behandlades med Yescarta som hade ett ELISA-positivt resultat var antikroppsnegativa före, under och efter behandling.

Särskild population

Det finns begränsad erfarenhet av Yescarta till patienter ≥ 75 år. Säkerhet och effekt var i allmänhet likartade mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år som behandlades med Yescarta. Utfallen var konsekventa mellan patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 och 1 samt mellan könen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

Överdosering

Inga data finns tillgängliga från kliniska studier tillgängliga avseende överdosering av Yescarta.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Yescarta är en genmanipulerad, autolog immunterapiprodukt med T-celler som binder till cancerceller som uttrycker CD19 och till normala B-celler. Efter anti-CD19 CAR T-cellers koppling med CD19-uttryckande målceller, aktiverar de CD28- och CD3-zeta sam-stimulerande domänerna nedströms signalkaskader som leder till T-cellsaktivering, proliferation, förvärv av effektorfunktioner och sekretion av inflammatoriska cytokiner och kemokiner. Denna sekvens av händelser leder till apoptos och nekros av CD19-uttryckande målceller.

Farmakodynamisk effekt

Efter

infusion med Yescarta, utvärderades farmakodynamiska svar genom att mäta transitorisk ökning av cytokiner, kemokiner och andra molekyler i blodet under ett 4 veckors intervall. Nivåer av cytokiner och kemokiner, såsom IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ och IL2Rα, analyserades. Den högsta ökningen observerades inom de första 14 dagarna efter infusionen, och nivåerna återgick i allmänhet till baslinjen inom 28 dagar.

Analyser, som utfördes för att identifiera associeringar mellan cytokinnivåer och förekomst av CRS eller neurologiska biverkningar, visade att högre nivåer

efter infusion (toppvärde och AUC vid 1 månad) av flera immunmodulatoriska och

inflammatoriska analyter förknippades med neurologiska biverkningar av grad 3 eller högre och CRS av grad 3 eller högre i ZUMA-1, ZUMA-7 och ZUMA-5.

På grund av att Yescarta har effekt även på icke-tumörceller förväntas en period med B-cellsaplasi efter behandlingen.

Av 73 patienter i ZUMA-1 med utvärderbara prover vid baslinjen hade 40 % detekterbara B-celler. B-cellsaplasin som observerades hos största delen av patienterna vid baslinjen tillskrevs tidigare behandlingar. Efter behandling med Yescarta minskade andelen patienter med detekterbara B-celler: 20 % hade detekterbara B-celler vid 3 månader och 22 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 6 månader. Initiering av B-cellsåterhämtning noterades första gången vid 9 månader då 56 % av patienterna hade detekterbara B-celler. Denna B-cellsåterhämtningstrend fortsatte med tiden, då 64 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 18 månader och 77 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 24 månader. Bland 141 patienter i ZUMA-7 med utvärderbara prover vid baslinjen hade 57 % detekterbara B-celler. Efter behandling med Yescarta minskade andelen patienter med detekterbara B-celler: 38 % hade detekterbara B-celler vid 3 månader och 41 % hade detekterbara B-celler vid 6 månader. Initieringen av återhämtningen av B-celler var uppenbar vid 9 månader då 58 % hade detekterbara B-celler. Denna B-cellsåterhämtningstrend fortsatte med tiden, då 64 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 18 månader och 84 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 24 månader. Bland 113 FL-patienter med utvärderbara prover vid baslinjen i ZUMA-5 hade 75 % av patienterna detekterbara B-celler. Efter behandling med Yescarta minskade andelen patienter med detekterbara B-celler: 40 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 3 månader. B-cellsåterhämtning observerades över tid där 61 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 24 månader. Patienterna behövde inte följas upp efter progression. Alltså svarade största delen av patienterna med utvärderbara prover på behandlingen.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverat eller refraktärt DLBCL, PMBCL och DLBCL som härrör från follikulärt lymfom efter två eller fler linjer av systemisk terapi (ZUMA-1)

Totalt 108 patienter behandlades med Yescarta i en fas 1/2 öppen, multicenter, enarmad studie med patienter med r/r aggressivt B-cells non-Hodgkins lymfom (NHL). Effekt baserades på 101 patienter i fas 2, inklusive histologiskt bekräftad DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) eller DLBCL som härrör från follikulärt lymfom, (N = 16), baserat på 2008 års WHO-klassificering. DLBCL i ZUMA-1 inkluderade patienter med DLBCL utan närmare specifikation (UNS), övriga DLBCL-subtyper, och HGBL, baserat på 2016 års WHO-klassificering. Fyrtiosju patienter var utvärderingsbara för MYC-, BCL-2- och BCL-6-status. Trettio befanns ha DLBCL med dubbelt uttryck (överuttryck av både MYC och BCL-2-protein); 5 befanns ha HGBL med MYC, BCL-2 eller BCL-6-genrearrangemang (dubbel och tredubbel träff); och 2 befanns ha HGBCL utan närmare specifikation. Sextiosex patienter var utvärderingsbara för cell av ursprungsklassificeringar (germinalcenter Bcellstyp [GCB] eller aktiverad B-cellstyp [ABC]). Av dessa hade 49 patienter GCB-typ och 17 patienter hade ABC-typ.

Kvalificerade patienter var ≥ 18 år med refraktär sjukdom definierad som progressiv sjukdom (PD) eller stabil sjukdom (SD) som bästa svar på sista linjens behandling, eller sjukdomsprogression inom 12 månader efter autolog stamcellstransplantation (ASCT). Patienter som var refraktära mot kemoterapi eller som recidiverade efter två eller fler linjer av systemisk terapi, var i allmänhet olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation. Patienter måste minst ha fått tidigare anti-CD20-antikroppsbehandling och en regim innehållande antracyklin. Patienter med CNS-lymfom, en anamnes av allogen stamcellstransplantation (SCT) eller tidigare anti-CD19 CAR eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling uteslöts. Patienter med en anamnes av CNS-sjukdomar (t.ex. anfall eller cerebrovaskulär ischemi), ejektionsfraktion i hjärtat på mindre än 50 % eller syrgasmättnad på mindre än 92 % i rumsluft, eller autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression var inte kvalificerade. Medianvaraktigheten för uppföljning var 63,1 månader (pågår fortfarande). En sammanfattning av patientdemografin finns i tabell 4.

Tabell 4: Sammanfattning av demografiska uppgifter för ZUMA-1 fas 2 (12-månadersanalys)

Kategori		Alla som fått leukoferes (ITT) Kohort 1 + 2 (N = 111)	Alla behandlade (mITT) Kohort 1 + 2 (N = 101)
Ålder (år)
	Median (min, max)	58 (23, 76)	58 (23, 76)
	≥ 65	23 %	24 %
Manligt kön		69 %	67 %
Etnicitet
	Vit	85 %	86 %
	Asiatisk	4 %	3 %
	Svart	4 %	4 %
ECOG-status
	ECOG 0	41 %	42 %
	ECOG 1	59 %	58 %
Medianantal av föregående terapier (min, max)		3 (1, 10)	3 (1, 10)
Patienter med refraktär sjukdom mot ≥ 2 tidigare behandlingslinjer		77 %	76 %
Patienter som recidiverat inom 1 år efter ASCT		20 %	21 %
Patienter med Internationellt prognostiskt index 3/4		46 %	46 %
Patienter med sjukdom i stadium III/IV		85 %	85 %

^{ASCT, autolog stamcellstransplantation; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, intention-to-treat; mITT, modifierad intention-to-treat.}

Yescarta administrerades som en enskild infusion med en måldos på 2 x 10⁶ anti-CD19 CAR T‑celler/kg efter lymfocytreducerande kemoterapiregim med 500 mg/m² intravenös cyklofosfamid och 30 mg/m² intravenös fludarabin på Dag 5, 4 och 3 före Yescarta. Överbryggande kemoterapi mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi var inte tillåtet. Samtliga patienter togs in på sjukhus för observation under minst 7 dagar efter infusion med Yescarta.

Av 111 patienter som genomgick leukoferes, fick 101 Yescarta. Nio patienter behandlades inte, främst på grund av progressiv sjukdom eller allvarliga biverkningar efter inskrivningen och före cell‑leverans. En av 111 patienter fick inte produkten på grund av fel i tillverkningen. Mediantiden från leukoferes till produktleverans var 17 dagar (intervall: 14 till 51 dagar), och mediantiden från leukoferes till infusion var 24 dagar (intervall: 16 till 73 dagar). Mediandosen var 2,0 x 10⁶ anti-CD19 CAR T‑celler/kg. ITT definierades som alla patienter som genomgick leukoferes, mITT definierades som alla patienter som fick Yescarta.

Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens (ORR). Sekundära effektmått inkluderade duration för svar, total överlevnad (OS) och svårighetsgrad av biverkningar. ORR fördefinierades att testas hos de första 92 behandlade patienterna, och var betydligt högre än den fördefinierade frekvensen på 20 % (P < 0,0001).

I den primära analysen, baserad på mITT-populationen (minsta uppföljning på 6 månader), var ORR 72 % och frekvensen för komplett svar (CR) var 51 %, vilket fastställdes av en oberoende granskningskommitté. I analysen av 12-månadersuppföljningen (tabell 5), var ORR 72 % och CR var 51 %. Mediantiden till respons var 1,0 månader (intervall: 0,8 till 6,3 månader). DOR var längre hos patienter som uppnått CR, jämfört med patienter med partiellt svar (PR) som bästa respons. Av de 52 patienter som uppnått CR, hade 7 patienter SD och 9 hade PR på sin ursprungliga tumörbedömning och omvandlades till CR så sent som 6,5 månader. ORR-resultaten inom PMBCL och DLBCL som uppkommit från follikulärt lymfom var båda 88 %. CR-frekvenserna var 75 % respektive 56 %. Av de 111 patienterna i ITT-populationen var ORR 66 % och CR var 47 %. Övriga utfall stämde överens med de i mITT-populationen.

I analysen av 24-månadersuppföljningen, vilken var baserad på mITT-populationen (resultat från en oberoende granskningskommitté), var ORR- och CR-värdena 74 % respektive 54 %. Medianresponstiden var 1,0 månader (område: 0,8 till 12,2 månader). DOR var längre hos patienter som uppnådde CR, jämfört med patienter med PR som bästa svar (tabell 5). Av de 55 patienter som uppnådde CR hade 7 patienter SD och 10 hade PR på sin första tumörbedömning och omvandlades till CR så sent som 12 månader efter Yescarta-infusion. Medianresponsdurationen och medianvärdet för OS hade inte uppnåtts (tabell 5). I en 36-månaders analys (mediantid för uppföljning i studie på 39,1 månader) var median OS 25,8 månader med 47 patienter (47 %*) fortfarande vid liv. I en 48-månaders analys (mediantid för uppföljning i studie på 51,1 månader) var median OS 25,8 månader med 43 patienter (44* %) fortfarande vid liv.

I en 60-månadersanalys (mediantid för uppföljning i studie på 63,1 månader) var medianvärdet för total överlevnad 25,8 månader med 42 patienter (43 %*) fortfarande vid liv.*Kaplan-Meier-estimaten av 3-års, 4-års och 5-års total överlevnad var 47 %, 44 % respektive 43 %.

I fas 1-delen av ZUMA-1 behandlades 7 patienter. Fem patienter svarade, inklusive 4 med CR. Vid analysen av 12-månadersuppföljningen kvarstod 3 patienter i CR 24 månader efter infusionen med Yescarta. Vid analysen av 24-månadersuppföljningen kvarstod dessa 3 patienter i CR vid 30-35 månader efter Yescarta-infusionen.

Tabell 5: Sammanfattning av effektresultat för ZUMA-1 fas 2

Kategori	Alla som fått leukoferes (ITT) Kohort 1 + 2 (N = 111)		Alla behandlade (mITT) Kohort 1 + 2 (N = 101)
	12-månadersanalys	24-månadersanalys	12-månadersanalys	24-månadersanalys
ORR (%) [95 % KI]	66 (56, 75)	68 (58, 76)	72 (62; 81)	74 (65, 82)
CR (%)	47	50	51	54
DOR^a, median (intervall) i månader	14,0 (0,0, 17,3)	NE (0,0, 29,5)	14,0 (0,0; 17,3)	NE (0,0, 29,5)
DOR^a, CR, median (intervall) i månader	NE (0,4, 17,3)	NE (0,4, 29,5)	NE (0,4; 17,3)	NE (0,4, 29,5)
OS, median (månader) [95 % KI]	17,4 (11,6; NE)	17,4 (11,6, NE)	NE (12,8; NE)	NE 12,8, NE)
OS 6 månader (%) [95 % KI]	81,1 (72,5; 87,2)	81,1 (72,5, 87,2)	79,2 (69,9; 85,9)	79,2 (69,9, 85,9)
OS 9 månader (%) [95 % KI]	69,4 (59,9; 77,0)	69,4 (59,9, 77,0)	69,3 (59,3; 77,3)	69,3 (59,3, 77,3)
OS 12 månader (%) [95 % KI]	59,3 (49,6; 67,8)	59,5 (49,7, 67,9)	60,4 (50,2; 69,2)	60,4 (50,2, 69,2)
OS 24 månader (%) [95 % KI]	Ej tillämpligt	47,7 (38,2, 56,7)	Ej tillämpligt	50,5 (40,4, 59,7)

^{KI, konfidensintervall; CR, komplett svar; DOR, responsduration; ITT, intention-to-treat; mITT modifierad intention-to-treat;}

^{NE, ej uppskattningsbar (ej uppnått); ORR, objektiv responsfrekvens; OS, total överlevnad.}

^{a Responsduration bedömdes vid tiden för SCT för patienter som fått SCT medan de var i respons}

^{Anm: 12-månadersanalysen hade en medianuppföljning på 15,1 månader. 24-månadersanalysen hade en medianuppföljning på 27,1 månader. Total överlevnad är relaterat till tiden från leukoferesdatum (ITT) eller Yescarta-infusion (mITT) till dödsfall, oavsett orsak.}

SCHOLAR-1

En retrospektiv, poolad analys på patientnivå av utfall i refraktär, aggressiv NHL (N = 636) utfördes (Crump et al., 2017) för att bekräfta den förspecificerade kontrollresponsfrekvensen på 20 % och historisk kontext för tolkning av ZUMA-1-resultaten. Analysen inkluderade patienter som inte hade svarat (SD eller PD) på sin sista behandlingslinje, eller som hade recidiverat inom 12 månader efter ASCT. Respons och överlevnad efter behandling med tillgänglig standardbehandling utvärderades. ORR var 26 % [95 % KI (21; 31)] och CR-frekvensen var 7 % [95 % KI (3; 15)], med en median-OS på 6,3 månader.

DLBCL and HGBL som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktärt till, första linjens kemoimmunterapi (ZUMA-7)

Yescartas effekt och säkerhet hos vuxna patienter med r/r stor-B-cellslymfom (LBCL) demonstrerades i en fas 3, randomiserad, öppen, multicenterstudie (ZUMA-7). Inskrivna patienter var övervägande diagnostiserade med DLBCL- och HGBL-sjukdomsundertyper baserade på 2016 WHO klassificeringen och alla patienter hade fått första linjens rituximab- och antracyklinbaserad kemoterapi. Totalt randomiserades 359 patienter i förhållandet 1:1 att få en enstaka infusion med Yescarta eller att få standardvård (definierad som 2 till 3 cykler sedvanlig kemoimmunterapi [R-ICE, R-DHAP eller R-DHAX, R-ESHAP eller R-GDP] följt av högdosterapi [HDT] och ASCT hos de med sjukdomssvar). Randomiseringen var stratifierad enligt svar på första linjens terapi (primär refraktär, jämfört med recidiv ≤ 6 månader med första linjens terapi jämfört med recidiv > 6 och ≤ 12 månader med första linjens terapi) och andra linjens åldersjusterade internationella prognostiska index (IPI) (0 till 1 jämfört med 2 till 3) såsom bedömt vid tiden för screening. Studien uteslöt tidigare HSCT, detekterbara maligna celler i cerebrospinalvätska eller hjärnmetastaser, status 2 eller större av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-bedömning av allmäntillstånd, och lymfom i centrala nervsystemet i anamnesen. Patienter med aktiva eller allvarliga infektioner uteslöts, men patienter med enkel urinvägsinfektion och okomplicerad bakteriell faryngit togs med om de svarade på aktiv behandling.

Efter lymfocytreducerande kemoterapi administrerades Yescarta som en enstaka intravenös infusion med en måldos på 2 × 10⁶ anti-CD19 CAR T celler/kg (maximal dos: 2 × 10⁸ celler). Den lymfocytreducerande regimen bestod av cyklofosfamid 500 mg/m2 intravenöst och fludarabin 30 mg/m2 intravenöst, vardera givna den femte, fjärde och tredje dagen före Yescarta. Icke-sjukdomsmodifierande överbryggande terapi begränsad till kortikosteroider kunde administreras mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi för patienter med hög sjukdomsbörda vid screening.

I den övergripande studiepopulationen var medianåldern 59 år (intervall 21 till 81 år); 66 % var män och 83 % var vita. Sjuttiofyra procent av patienterna hade primär refraktär LBCL och 26 % av patienterna hade recidiverat inom 12 månader efter första linjens terapi. Patienterna hade en andra linjens åldersjusterad IPI-poäng på 0–1 (55 %) eller 2–3 (45 %) och ett ECOG-allmäntillståndsstatus på 0 (54 %) eller 1 (46 %).

Patienterna i Yescarta- och standardvårdarmarna kategoriserades som DLBCL NOS/utan vidare klassificering möjlig (126 patienter respektive 120 patienter); DLBCL från follikulärt lymfom (19 patienter respektive 27 patienter); HGBL med MYC, BCL2, och/eller BCL6 (dubbel- eller trippelträff) omarrangemang (31 patienter respektive 25 patienter) eller HGBL NOS, (1 patient i standardvårdarmen); de återstående patienterna kategoriserades som icke bekräftade, saknade eller övrigt.

Av de 180 patienterna som randomiserats att få Yescarta, undergick 178 leukaferes och 170 behandlades med Yescarta. Av de behandlade patienterna fick 60 (33 %) överbryggande kortikosteroidbehandling. Inga tillverkningsfel inträffade. Åtta patienter (4 %) behandlades inte efter leukaferes, primärt på grund av progressiv sjukdom, allvarliga biverkningar eller död. Mediantiden från leukaferes till produktfrisläppning var 13 dagar (intervall 10 till 24 dagar) och leukaferes till Yescarta-infusion var 26 dagar (intervall 16 till 52 dagar). Mediandosen var 2,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T celler/kg. Alla 170 patienter som fick Yescarta övervakades vid en sjukvårdsinrättning under minst 7 dagar. Av de 179 patienterna som randomiserades till att få standardvård fick 64 patienter (36 %) HDT-ASCT.

Det primära effektmåttet var händelsefri överlevnad (event-free survival, EFS) såsom bestämt genom blindad central granskning. Viktiga sekundära effektmått var ORR och OS. Sammanfattningen av effektresultat i den övergripande populationen visas i tabell 6 och Kaplan-Meier-kurvorna för EFS och OS visas i figur 1 respektive figur 2. 24-månaders EFS var 40,5 % [95 % KI: 33,2, 47,7] i Yescarta-armen och 16,3 % [95 % KI: 11,1, 22,2] i standardvårdarmen. Vid tidpunkten den primära EFS-analysen var medianen för progressionsfri överlevnad (PFS) enligt central bedömning i Yescarta-armen 14,7 månader (95 % KI: 5,4, NE) jämfört med 3,7 månader (95 % KI: 2,9, 5,3) i standardvårdarmen (HR: 0,490 [95 % KI: 0,368, 0,652]). Median studievaraktighet var 24,9 månader vid tiden för den primära EFS-analysen och 47,2 månader för den primära OS-analysen. Den primära analysen av OS utfördes vid den i protokollet specificerade tidpunkten – 5 år från rekryteringen av den första patienten. En statistiskt signifikant förbättring av OS till stöd för Yescarta visades (se tabell 6). De uppskattade OS-andelarna månad 48 var 54,6 % i Yescarta-armen och 46,0 % i standardvårdarmen. Femtiosju procent av patienterna fick immunologisk cellbehandling efter uteblivet svar eller återfall efter randomiseringen till standardvårdarmen.

Konsistent effekt till stöd för Yescarta observerades över lag över valda undergrupper, inklusive svar på första linjens terapi, andra linjens ålderjusterade IPI-poäng, ECOG-allmäntillståndsstatus, ålder, dubbelexpressor lymfomstatus och HGBL-sjukdomsundergrupp (se figur 3). Bland patienter med HGBL per centrallaboratorium visade Yescarta en förbättring för EFS jämfört med standardvårdgruppen (HR: 0,285 [95 % KI: 0,137, 0,594]). ORR var 81 % (95 % KI: 62,5 %, 92,5 %) och CR frekvensen var 68 % (95 % KI: 48,6 %, 83,3 %) hos patienter som behandlades med Yescarta jämfört med 42 % (95 % KI: 23,4 %, 63,1 %) och 23 % (95 % KI: 9,0 %, 43,6 %) i standardvårdarmen. OS HR för Yescarta

jämfört med standardvårdarmen var 0,735 [95 % KI: 0,338, 1,600] för patienterna

med HGBL per centrallaboratorium.

Tabell 6. Sammanfattning av effektresultat för ZUMA-7

	Yescarta N = 180	Standardvård N = 179
EFS^a
Antal händelser (%)	108 (60)	144 (80)
Median, månader [95 % KI]^ba	8,3 [4,5, 15,8]	2,0 [1,6, 2,8]
Stratifierad hazard ratio [95 % KI]	0,398 [0,308, 0,514]
Stratifierat log-rank p-värde^c	<0,0001
ORR (%) [95 % KI]^a	83 [77,1, 88,5]	50 [42,7, 57,8]
Oddskvot [95 % KI]	5,31 [3,08, 8,90]
Stratifierat CMH test p-värde^c	<0,0001
Fullständig svarsfrekvens (%)	65 [57,6, 71,9]	32 [25,6, 39,8]
Partiell svarsfrekvens (%)	18 [13,0, 24,8]	18 [12,6, 24,3]
OS^d
Antal händelser (%)	82 (46)	95 (53)
Median-OS, månader [95 % KI]^b	NR (28,6, NE)	31,1 (17,1, NE)
Stratifierad hazard ratio [95 % KI]	0,726 (0,540, 0,977)
Stratifierat log-rank p-värde^{c, e}	0,0335

^{KI, konfidensintervall; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; EFS, händelselös överlevnad. NE kan inte uppskattas: NR, inte uppnått: ORR, objektiv responsfrekvens; OS, total överlevnad.}

^{Per central beedömning, utförd vid tidpunkten för primär EFS-analys}
^{Kaplan-Meier-metod}
^{c. P-värdena är tvåsidiga. Stratifierat log-rank-test eller stratifierat CMH, justerat för svar på första linjens behandling (primär refraktär jämfört med återfall ≤6 månader med första linjens behandling jämfört med återfall >6 och ≤12 månader med första linjens behandling) och andra linjens åldersjusterade IPI-indext (International Prognostic Index) (0 till 1 jämfört med 2 till 3)}
^{Per bedömning utförd vid tidpunkten för primär analys av OS (fem år från rekryteringen av den första patienten)}
^{p-värdet jämförs med 0,0482, den tvåsidiga effektivitetsgränsen (signifikansnivån) för den primära OS-analysen}

Figur 1. Kaplan-Meier-plottning av händelsefri överlevnad i ZUMA-7

KI, konfidensintervall; HR, hazard ratio; SOCT, standardvård.

Figur 2. Kaplan-Meier-plottning av total överlevnad i ZUMA-7

_{KI, konfidensintervall; HR, hazard ratio; NE, kan inte uppskattas; SOCT, standardvård.}

_{Obs! De patienter som inte svarade på standardvården kunde få efterföljande}

_{lymfombehandling, inklusive behandling med anti-CD19 CAR T-celler, vid sidan om}

_{kraven i protokollet.}

Figur 3. Skogsdiagram av händelsefri överlevnad i utvalda undergrupper i ZUMA-7

^{KI, konfidensintervall; HR, hazard ratio: IxRS, interaktivt röst-/webbsvarssystem;}

^{SOCT, standardvård.}

^{Obs! Vid tidpunkten för den primära EFS-analysen bekräftades sjukdomstyp per centrallaboratorium i 303 av 359 patienter, de återstående patienterna kategoriserades som icke-bekräftade, saknade eller övrigt.}

OS-fördelen med Yescarta är konsekvent över kliniskt relevanta undergrupper.

Recidiverat eller refraktärt FL efter tre eller flera linjer systemisk terapi (ZUMA-5) Effekt och säkerhet för Yescarta för vuxna patienter med FL utvärderades i en öppen, enkelarmad fas 2-multicenterstudie hos patienter med r/r FL baserat på 2016 WHO klassificering.

Kvalificerade patienter var ≥ 18 år med refraktär sjukdom efter två eller flera tidigare behandlingslinjer. Tidigare behandling måste ha inkluderat en monoklonal anti-CD20-antikropp kombinerad med ett alkylerande medel (ett enda medel anti-CD20-antikropp räknades inte som behandlingslinje för lämplighet). Patienter med SD (utan recidiv) > 1 år från avslutning av senaste behandling ansågs inte kvalificerade. Patienter med CNS-lymfom, en anamnes av SCT eller tidigare anti-CD19 CAR eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling exkluderades. Patienter med en anamnes av CNS-sjukdomar (t.ex. krampanfall eller cerebrovaskulär ischemi), vänsterkammarejektionsfraktion på mindre än 50 % eller syrgasmättnad på mindre än 92 % i rumsluft eller autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression var inte kvalificerade. Studien exkluderade patienter med aktiva eller allvarliga infektioner och patienter med FL av grad 3b. Uppföljningens faktiska duration var 25,9 månader (intervall 0,3 till 44,3 månader, pågår fortfarande). En sammanfattning av patientdemografin finns i tabell 7.

Vid tiden för den primära analysen var totalt 122 FL-patienter rekryterade (dvs. fått leukoferes), inklusive 75 patienter som hade fått tre eller flera tidigare behandlingslinjer. I perioden mellan den primära analysens brytdatum för data och 24-månadersuppföljningsanalysens brytdatum för data rekryterades inga ytterligare patienter med FL eller behandlades med Yescarta.

Tabell 7: Sammanfattning av demografin för ZUMA-5 FL-patienter

(24-månadersanalys)

Kategori	Alla som fått leukoferes (N = 122)	Alla som fått leukoferes med ≥ 3 behandlingslinjer (N = 75*)
Ålder (år)
Median (min, max)	60 (34, 79)	60 (34, 79)
≥ 65	30 %	31 %
Manligt kön	60 %	63 %
Etnicitet
Vit	93 %	93 %
Asiatisk	2 %	4 %
Svart	2 %	1 %
ECOG-status
0	63 %	59 %
1	37 %	41 %
Stor tumörvolym definierad enligt GELF-kriterier	52 %	57 %
Medianantal tidigare terapier (min, max)	3 (1, 10)	4 (3, 10)
Patienter med refraktär sjukdom till ≥ 2 tidigare behandlingslinjer	30 %	24 %
Patienter med sjukdom i stadium III/IV	86 %	86 %
Patienter med tidigare autolog stamcellstransplantation	25 %	29 %
Tidigare PI3K-hämmare	26 %	40 %
Tid till recidiv från första kombinationsbehandling med anti-CD20-kemoterapi <24 månader	54 %	51 %

^{ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires.}

^{* Alla patienter med lokalt bekräftad diagnos, inklusive 60 patienter med centraliserat bekräftad diagnos. Antal patienter som fått leukoferes (n = 75) och som fått behandling (n = 73).}

Yescarta administrerades som en enskild intravenös infusion med en måldos på 2 x 10⁶ anti-CD19 CAR T‑celler/kg efter lymfocytreducerande kemoterapiregim med 500 mg/m² intravenös cyklofosfamid och 30 mg/m² intravenös fludarabin på dag 5, 4 och 3 före Yescarta. Överbryggande kemoterapi mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi var inte tillåtet. Samtliga patienter togs in på sjukhus för observation under minst 7 dagar efter infusion med Yescarta. Administreringen och övervakningen av Yescarta är överensstämmande mellan ZUMA-5 och ZUMA-1.

Den primära analysen genomfördes då åtminstone 80 rekryterade FL-patienter i följd hade genomgått en uppföljning på minst 12 månader efter första responsbedömning. Det primära effektmåttet var ORR. Sekundära effektmått omfattade CR-frekvens, ORR och CR hos patienter som fick tre eller flera tidigare behandlingslinjer, DOR, OS och PFS och biverkningsincidens. Tre av de 122 FL-patienterna som rekryterades vid tiden för den primära analysen behandlades inte, i första hand på grund av olämplighet, upplevd CR före eller dödsfall före behandlingen. En 24-månadersuppföljningsanalys utfördes då åtminstone 80 FL-patienter hade en uppföljning på minst 24 månader efter infusion.

Från och med 24-månadersuppföljningsanalysen genomgick inga ytterligare patienter leukoferes och behandlades inte med Yescarta. Inga tillverkningsfel förekom. Mediantiden från leukoferes till frisläppande av produkten var 12 dagar (intervall 10 till 37 dagar), leukoferes till leverans av produkten var 17 dagar (intervall 13 till 72 dagar) och leukoferes till Yescarta-infusion var 27 dagar (intervall 19 till 330 dagar). Mediandosen var 2,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg.

Vid tiden för brytdatum för primäranalysdata hade 122 FL-patienter rekryterats. Bland de 75 rekryterade FL-patienterna som fått tre eller flera tidigare behandlingslinjer var ORR 91 % och CR-frekvensen var 77 %.

24-månadersuppföljningsanalysen utfördes på de 122 rekryterade FL-patienterna och 119 av dessa patienter behandlades med Yescarta. Bland de 122 rekryterade FL-patienterna hade 75 tre eller flera tidigare behandlingslinjer, vilket resulterade i en ORR på 91 % och CR-frekvens på 77 %. Mediantiden till respons var 1 månad (intervall 0,8 till 3,1 månader), median-DOR var 38,6 månader och andelen av de som svarade på behandling som fortsatte att svara var 62 % vid 24 månader. Tjugonio av 75 FL-patienter som fått tre eller flera tidigare behandlingslinjer uppnådde inledningsvis en PR, 19 av dem uppnådde senare CR. Undergruppsanalysen inkluderade ORR hos patienter som var refraktära (88 %), FLIPI-poäng ≥ 3 (94 %), stor tumörbörda (91 %), sjukdomsprogression inom 24 månader efter första immunterapi (89 %) och tidigare behandling med PI3K-hämmare (90 %).

Viktiga effektresultat för FL-patienter med tre eller flera tidigare behandlingslinjer sammanfattas i tabell 8.

Tabell 8. Sammanfattning av effektresultat för alla rekryterade ZUMA-5 FL-patienter med tre eller flera tidigare behandlingslinjer (24-månadersanalys)

Kategori	Alla som fått leukoferes (ITT) N = 75*
ORR^a, (%) [95 % KI]	91 % (82, 96)
CR, (%)	77 %
PR, (%)	13 %
DOR^b, median i månader [95 % KI] (intervall)	38,6 (24,7, NE) (0,0, 38,6)
Pågående respons (n)	42
Frekvens fortsatt remission^b % [95 % KI] 12 månader 18 månader 24 månader	79,5 (67,2, 87,6) 75,5 (62,5, 84,6) 67,6 (52,7, 78,7)

^{KI, konfidensintervall; CR, komplett svar; DOR, responsduration; ITT, intention to treat; NE, ej uppskattningsbar; ORR, objektiv responsfrekvens; PR, partiellt svar.}

^{a. Enligt International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), såsom bedömt av den oberoende radiologiska granskningskommittén (Independent Radiology Review Committee).}

^{b. Mätt från datumet för första objektiva respons till datumet för progression eller dödsfall.}

^{* Alla patienter med lokalt bekräftad diagnos, inklusive 60 patienter med centraliserat bekräftad diagnos. Antal patienter som fått leukoferes (n = 75) och som fått behandling (n = 73).}

Figur 4 Kaplan Meier DOR i uppsättningen för alla som fått leukoferes, patienter med objektiv respons (FL-patienter med tre eller flera tidigare behandlingslinjer, 24-månadersanalys, oberoende granskningskommitté)

^{KI, konfidensintervall; NE, ej uppskattningsbar.}

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Yescarta för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av mogna B-cellsneoplasmer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Yescarta består av humana autologa T-celler. De förväntade metaboliterna är typiska cellulära nedbrytningsprodukter som är ett resultat av normala cellulära elimineringsmekanismer. Sålunda förväntas att de infuserade CAR T-cellerna elimineras med tiden.

Cellkinetik

Efter infusion av Yescarta visade anti-CD19-CAR T-celler en initial snabb expansion följt av en nedgång till nära baslinjenivå inom 3 månader. Högsta nivåer av anti-CD19 CAR T-celler förekom inom de första 7 till 14 dagarna efter infusion med Yescarta. Ålder (intervall 21 till 80 år) och kön hade ingen signifikant verkan på AUC och maximala Yescarta-nivåer.

Bland patienter i ZUMA-1 var medianvärdet för toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet 38,3 celler/µl (intervall: 0,8 till 1513,7 celler/μl), som minskade till ett medianvärde på 2,1 celler/µl vid 1 månad (intervall: 0 till 167,4 celler/μl) och ett medianvärde på 0,4 celler/µl vid 3 månader (intervall 0 till 28,4 celler/μl) efter infusion med Yescarta. Bland patienter i ZUMA-7 var medianvärdet för toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet 25,84 celler/µl (intervall 0,04 till 1 173,25 celler/μl), som minskade mot baslinjen hos utvärderingsbara patienter inom 3 månader (0,35 celler/µl; intervall: 0,00 till 28,44 celler/μl) men var fortfarande detekterbara hos 12 av 30 utvärderingsbara patienter till 24 månader efter behandling.

Bland patienter i ZUMA-5 med FL var medianvärdet för toppnivån för anti‑CD19 CAR T-celler i blodet 37,6 celler/µl (intervall: 0,5 till 1415,4 celler/μl). Medianvärdet för tiden till toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet var 8 dagar efter infusion (intervall: 8 till 371 dagar). Vid 3 månader minskade nivåerna för anti-CD19 CAR T-celler till nära baslinjenivåer till en median på 0,3 celler/µl (intervall: 0 till 15,8 celler/μl).

Bland patienter i ZUMA-1 var antalet anti-CD19 CAR T-celler i blodet positivt associerade med en objektiv respons (CR eller PR). Medianvärdet för anti-CD19 CAR T-cell toppnivå hos patienter som svarade på behandling (N = 71) var 216 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (N = 25) (43,6 celler/μl kontra 20,2 celler/μl). Median AUC _{0 - 28} hos patienter med svar (N = 71) var 253 % av motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (N = 25) (562 dagar × celler/μl kontra 222 dagar × celler/μl).

Bland patienter i ZUMA-7 var antalet anti-CD19 CAR T-celler i blodet positivt associerade med en objektiv respons (CR eller PR). Medianvärdet för anti-CD19 CAR T-cell toppnivå hos patienter som svarade på behandling (n = 142) var cirka 275 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (n = 20) (28,9 celler/μl kontra 10,5 celler/µl). Median AUC_0-28 hos patienter med svar (n = 142) var cirka 417 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (n = 20) (292,9 dagar × celler/μl kontra 70,1 dagar × celler/μl).

Bland patienter med FL i ZUMA-5 var medianvärdet för toppnivån för anti‑CD19 CAR T-celler hos patienter som svarade på behandling (n = 112) kontra patienter som inte svarade på behandling (n = 5) 38,0 celler/μl respektive 31,3 celler/μl. Medianvärdet för AUC_{0 - 28} hos patienter som svarade på behandling kontra patienter som inte svarade på behandling var 454,8 celler/μl•dagar respektive 247,1 celler/μl•dagar.

Studier av Yescarta på patienter med nedsatt lever- och njurfunktion utfördes inte.

Prekliniska uppgifter

Yescarta innehåller genmanipulerade humana T-celler, därför finns inga representativa in vitro-analyser, ex vivo-modeller eller in vivo-modeller som på ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna för den humana produkten. Därför utfördes inte traditionella toxikologiska studier som används vid läkemedelsutveckling.

Inga karcinogenicitets- eller genotoxicitetsstudier har utförts för Yescarta.

Inga studier har utförts för att utvärdera effekterna av Yescarta på fertilitet, reproduktion och utveckling.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

Yescarta (axikabtagenciloleucel) är en genetiskt modifierad autolog cellbaserad produkt som innehåller T-celler som transducerats ex vivo med hjälp av en retroviral vektor som uttrycker en anti-CD19- chimär antigenreceptor (CAR), som består av ett murint anti-CD19-variabelt antikroppsfragment med enkel kedja (ScFv) som är kopplat till CD28 co-stimulatorisk domän och CD3-zetasignaldomän.

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje patientspecifik infusionspåse av Yescarta innehåller axikabtagenciloleucel i en tillverkningssatsberoende koncentration av autologa T-celler som har modifierats genetiskt för att koda för en anti-CD-19-chimär antigenreceptor (CAR-positiva viabla T-celler). Läkemedlet är förpackat i en infusionspåse som innehåller en celldispersion för infusion av en måldos på 2 × 10⁶ anti-CD19 CAR-positiva viabla T-celler per kg kroppsvikt (intervall: 1 × 10⁶ till 2 × 10⁶ celler/kg), med högst 2 × 10⁸ anti-CD19 CAR-positiva viabla T-celler suspenderade i en kryokonserverande lösning.

Varje infusionspåse innehåller cirka 68 ml dispersion för infusion.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje infusionspåse med Yescarta innehåller 300 mg natrium och 3,4 ml dimetylsulfoxid (DMSO). Yescarta kan innehålla rester av gentamicin.

Förteckning över hjälpämnen

Cryostor CS10 (innehåller DMSO)

Natriumklorid

Humant albumin

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

1 år.

Efter fullständig upptining är Yescarta stabilt i upp till 3 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C). Yescarta-infusionen måste dock påbörjas inom 30 minuter efter upptining och den totala infusionstiden ska inte överstiga 30 minuter.

Särskilda förvaringsanvisningar

Yescarta måste förvaras i gasfasen av flytande kväve (≤ -150 °C) och måste förbli fruset tills patienten är redo för behandling, för att tillse att det finns viabla, levande, autologa celler som kan administreras till patienten.

Yescarta kan förvaras en gång vid -80 °C (± 10 °C) i upp till 90 dagar. Efter förvaring vid -80 °C (± 10 °C) måste produkten användas inom 90 dagar eller det märkta utgångsdatumet, beroende på vilket som inträffar först. Efter dessa datum får produkten inte användas och måste kasseras.

Upptinat läkemedel får inte frysas ned på nytt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Bestrålning kan leda till att läkemedlet inaktiveras.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Yescarta måste transporteras inom enheten i förslutna, okrossbara, läckagesäkra behållare.

Detta läkemedel innehåller humanceller från blod. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Yeascarta måste vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar och ögonskydd) för att undvika potentiell överföring av smittsamma sjukdomar.

Förberedelse före administrering

Säkerställ att patientens identitet (ID) överensstämmer med patient-ID på Yescarta-kassetten.
Yescarta-infusionspåsen får inte tas ut ur metallkassetten om informationen på den patient-specifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.
När patient-ID har bekräftats, ta ut Yescarta-infusionspåsen ur metallkassetten.
Kontrollera att patientinformationen på metallkassettetiketten överensstämmer med den på infusionspåsens etikett.
Inspektera infusionspåsen för eventuella skador eller sprickor före upptining. Om infusionspåsen är skadad ska lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung följas (eller kontakta omedelbart Kite).

Upptining

Placera infusionspåsen inuti en andra påse.
Tina Yescarta vid ca 37 °C genom att använda vattenbad eller en torr upptiningsmetod tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Blanda försiktigt innehållet i infusionspåsen för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om synliga cellklumpar finns kvar, fortsätt att försiktigt blanda innehållet i infusionspåsen. Små klumpar av cellulärt material bör lösas upp genom försiktig manuell blandning.Yescarta får inte tvättas, centrifugeras och/eller resuspenderas i nytt medium före infusion. Upptining bör ta ca 3-5 minuter.

Efter upptining är Yescarta stabilt i rumstemperatur (20 °C‑25 °C) i upp till 3 timmar. Yescarta-infusionen måste dock påbörjas inom 30 minuter efter att upptiningen avslutats.

Administrering

Använd INTE leukoreducerande filter.
Tocilizumab och akututrustning måste finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en bristsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över bristsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder för behandling av CRS i stället för tocilizumab finnas före infusion.
Yescarta är endast för autolog användning.
Patientens identitet måste överensstämma med patientuppgifterna på Yescarta-infusionspåsen.
Centralvenös access rekommenderas för administrering av Yescarta.
Slangen måste sköljas med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (0,154 mmol natrium per ml) för injektion före infusion.
Hela innehållet i Yescarta-infusionspåsen måste infunderas inom 30 minuter via antingen gravitation eller en peristaltisk pump.
Skaka infusionspåsen försiktigt under Yescarta-infusionen för att förhindra att cellerna klumpar ihop sig.
Efter att hela innehållet i infusionspåsen har infunderats måste infusionspåsen och slangen sköljas med samma infusionshastighet med 10 till 30 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion genom ”back priming”, för att säkerställa att all Yescarta tillförs.

Åtgärder asom ska vidtas vid oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering ska lokala riktlinjer för hantering av material av humant ursprung följas. Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med Yescarta måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Yescarta (fast och flytande avfall) måste hanteras och kasseras som potentiellt infektiöst avfall i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

Texten är baserad på produktresumé: 07/2025.

Indikationer

Yescarta är avsett för behandling av vuxna patienter med r/r follikulärt lymfom (FL) efter tre eller fler linjer av systemisk terapi.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot gentamicin (eventuella spårrester).

Kontraindikationer mot den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Dosering

Yescarta är avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tillgängligheten av Yescarta måste bekräftas innan lymfocytreducerande regim påbörjas.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

Autolog användning

Allmänt

Varningar och försiktighet vad gäller den lymfocytreducerande kemoterapin måste tas i beaktande.

Skäl till att skjuta upp behandlingen

På grund av riskerna som förknippas med Yescarta-behandling, måste infusionen skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd:

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med Yescarta.

Administrering av kortikosteroider enligt riktlinjerna för behandling vid toxicitet påverkar inte ökningen av CAR T‑cellerna och deras överlevnad.

Levande vacciner

Graviditet

Fertila kvinnor/preventivmetod för män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor måste verifieras innan Yescarta-behandling sätts in.

Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av effektiva preventivmetoder för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att kunna ge rekommendationer om hur länge preventivmedel ska användas efter behandling med Yescarta.

Graviditet

Amning

Fertilitet

Inga kliniska data om effekten av Yescarta på fertilitet finns tillgängliga. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Trafik

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Recidiverat eller refraktärt DLBCL, PMBCL och DLBCL som uppstår från follikulärt lymfom efter två eller flera linjers systemiska behandlingar

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (93 %), encefalopati (60 %) och infektioner (40 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 51 % av patienterna. De vanligaste

Överdosering

Inga data finns tillgängliga från kliniska studier tillgängliga avseende överdosering av Yescarta.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Farmakodynamisk effekt

Efter

Analyser, som utfördes för att identifiera associeringar mellan cytokinnivåer och förekomst av CRS eller neurologiska biverkningar, visade att högre nivåer

efter infusion (toppvärde och AUC vid 1 månad) av flera immunmodulatoriska och

Farmakokinetik

Cellkinetik

Prekliniska uppgifter

Inga karcinogenicitets- eller genotoxicitetsstudier har utförts för Yescarta.

Inga studier har utförts för att utvärdera effekterna av Yescarta på fertilitet, reproduktion och utveckling.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje infusionspåse innehåller cirka 68 ml dispersion för infusion.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

1 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Upptinat läkemedel får inte frysas ned på nytt.

Särskilda anvisningar för destruktion

YESCARTA, Infusionsvätska, dispersion

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Hitta på sidan

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

Fass-text

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Hållbarhet, förvaring och hantering

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Hållbarhet, förvaring och hantering