Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Läkemedel från Krka Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 2024-06-11.
Texten är baserad på produktresumé: 2024-06-11.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. är avsett för antiretroviral kombinationsterapi vid behandling av hiv‑1-infekterade vuxna (se avsnitt Farmakodynamik).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. är även avsett för behandling av hiv‑1-infekterade ungdomar när NRTI-resistens eller toxicitet utesluter användande av första linjens läkemedel (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.
Dosering
Vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre som väger minst 35 kg: En tablett en gång dagligen.
Separata beredningar av emtricitabin och tenofovirdisoproxil finns att tillgå för behandling av hiv‑1-infektion om det blir nödvändigt att sätta ut eller förändra dosen av någon av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.s komponenter. Se produktresumén för dessa läkemedel.
Vid missad dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas ska Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. tas så snart som möjligt och det normala doseringsschemat ska sedan återupptas. Vid missad dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos ska den missade dosen inte tas utan det vanliga doseringsschemat ska återupptas.
Om kräkning sker inom 1 timme efter intag av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska en ny tablett tas. Om kräkning sker efter mer än 1 timme efter intag av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska inte en andra dos tas.
Särskilda populationer
Patienter med hiv‑1-stammar med mutationer
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter med hiv‑1 som har stammar med K65R-mutationen (se avsnitt Farmakodynamik).
Patienter med hepatit B- eller C‑infektion
Hiv‑1-infekterade patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Läkare ska konsultera aktuella riktlinjer för behandling för av hiv‑infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).
Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumén för dessa läkemedel. Se även nedan under ”Användning med ledipasvir och sofosbuvir eller sofosbuvir och velpatasvir”.
Tenofovirdisoproxil är indicerat för behandling av HBV och emtricitabin har visat sig vara aktivt mot HBV i farmakodynamiska studier men emtricitabin/tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt har inte specifikt fastställts hos patienter med kronisk HBV-infektion.
Utsättande av behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. hos patienter med HBV kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med HBV som avbryter behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller under kommande månader efter avslutad behandling. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Eftersom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. innehåller emtricitabin och tenofovirdisoproxil, kan interaktioner som setts med dessa läkemedel också inträffa med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Emtricitabins och tenofovirs farmakokinetik vid steady‑state påverkades inte när emtricitabin och tenofovirdisoproxil administrerades tillsammans jämfört med när respektive läkemedel doserades ensamt.
In vitro och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att potentialen för CYP450-förmedlade interaktioner mellan emtricitabin respektive tenofovirdisoproxil och andra läkemedel är låg.
Samtidig användning rekommenderas inte
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger, såsom lamivudin (se avsnitt Varningar och försiktighet). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin: Samtidig administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och tabell 2).
Graviditet
En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Djurstudier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kan därför övervägas under graviditet om det är nödvändigt.
Det har visats att emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska därför inte användas under amning.
Generellt sett, bör hiv‑infekterade kvinnor enligt rekommendation inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.
Inga humandata om effekten av emtricitabin/tenofovirdisoproxil finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.
Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Personer som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling både med emtricitabin och tenofovirdisoproxil.
Sammanfattning av säkerhetsprofil
De oftast rapporterade biverkningar med möjligt eller troligt samband med emtricitabin och/eller tenofovirdisoproxil var illamående (12 %) och diarré (7 %) i en öppen randomiserad klinisk studie med vuxna (GS‑01‑934), se avsnitt Farmakodynamik. Säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil i denna studie överensstämde med tidigare erfarenheter av de enskilda innehållsämnena när dessa vart och ett för sig gavs med andra antiretrovirala medel.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Biverkningar med åtminstone möjligt samband med behandling tenofovirdisoproxil och emtricitabin från kliniska studier och erfarenheten efter introduktion på marknaden hos hiv‑1-infekterade patienter redovisas i tabell 3 nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tabell 3: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med tenofovirdisoproxilf och emtricitabin baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden
1 Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.
Om överdosering inträffar måste man övervaka personen vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt Biverkningar) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.
Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.
Verkningsmekanism
Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxil omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har aktivitet som är specifik för humant immunbristvirus (hiv‑1 och hiv‑2) och hepatit B-virus.
Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv‑1 omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.
Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.
Antiviral aktivitet in vitro
Synergistisk antiviral aktivitet observerades med kombinationen av emtricitabin och tenofovir
Absorption
Bioekvivalens mellan en emtricitabin/tenofovirdisoproxil filmdragerad tablett och en emtricitabin 200 mg hård kapsel och en tenofovirdisoproxil 245 mg filmdragerad tablett fastställdes efter administrering av en engångsdos till fastande friska försökspersoner. Efter oral administrering av emtricitabin/tenofovirdisoproxil till friska försökspersoner absorberas emtricitabin och tenofovirdisoproxil snabbt och tenofovirdisoproxil omvandlas till tenofovir. Maximala emtricitabin- och tenofovirkoncentrationer har observerats i serum inom 0,5‑3,0 timmar efter intag på fastande mage. Administrering av emtricitabin/tenofovirdisoproxil tillsammans med en fettrik eller en lätt måltid fördröjde tidpunkten för maximala tenofovirkoncentrationer med cirka 45 minuter och ökade tenofovirs AUC och Cmax med cirka 35 % respektive 15 %, jämfört med vid administrering på fastande mage. För att optimera absorptionen av tenofovir bör Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. helst tas tillsammans med föda.
Distribution
Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin och tenofovir till cirka 1,4 l/kg respektive 800 ml/kg. Efter oral administrering av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil distribueras emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen. Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 µg/ml.
Emtricitabin: Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Tenofovirdisoproxil: Gängse studier avseende tenofovirdisoproxils säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad BMD (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5‑gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40‑gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.
Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (unscheduled DNA synthesis test) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg in vivo.
Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
En filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin (emtricitabinum) och 245 mg tenofovirdisoproxil (tenofovirum disoproxilum) (motsvarande 300,7 mg tenofovirdisoproxilsuccinat eller 136 mg tenofovir).
Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg laktosmonohydrat.
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Pregelatiniserad stärkelse
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstearylfumarat
Ej relevant.
Hållbarhet
3 år
Hållbarhet efter burkens öppnande: 2 månader.
Särskilda förvaringsanvisningar
Blister:
Förvaras vid högst 30°C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.
HDPE-burk:
Förvaras vid högst 30°C.
Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett (tablett).
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. filmdragerade tabletter är blå, ovala, bikonvexa tabletter, med dimensionerna 20 mm x 10 mm.
Äldre: Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion: Emtricitabin och tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin och tenofovir ökar hos personer med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Vuxna med nedsatt njurfunktion:
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska endast användas till patienter med kreatininclearance (CrCl) < 80 ml/min om de potentiella fördelarna anses väga tyngre än de potentiella riskerna. Se tabell 1.
Tabell 1: Rekommenderad dosering hos vuxna med nedsatt njurfunktion
Barn med nedsatt njurfunktion:
Rekommenderas inte för användning till individer under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 12 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakokinetik).
Administreringssätt
Oral administrering. Det är att föredra att Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. intas tillsammans med föda.
Den filmdragerade tabletten kan lösas i ca 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice, som tas omedelbart.
Leversjukdom
Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar har inte fastställts. Farmakokinetiken för tenofovir har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiken för emtricitabin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är osannolikt att dosjusteringar av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kan komma att krävas hos patienter med nedsatt leverfunktion med tanke på emtricitabins minimala levermetabolism och renala elimineringsväg (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Hos hiv‑1-infekterade patienter med tidigare nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.
Effekter på njurar och benvävnad hos vuxna
Effekter på njurarna
Emtricitabin och tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se avsnitt Biverkningar).
Kontroll av njurarna
Innan Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sätts in för behandling av hiv‑1-infektion rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla personer.
Hos personer utan riskfaktorer för njursjukdom rekommenderas det att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) kontrolleras efter två till fyra veckors användning, efter tre månaders användning och därefter var tredje till var sjätte månad.
Hos personer som löper risk att utveckla njursjukdom krävs tätare kontroll av njurfunktionen.
Se även nedan under ”Samtidig administrering av andra läkemedel”.
Övervakning av njurarna hos hiv‑1-infekterade patienter
Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 50 ml/min hos patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av koncentrationer av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt Biverkningar, proximal tubulopati). Man bör överväga att avbryta behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. hos patienter med kreatininclearance sänkt till < 50 ml/min eller serumfosfat sänkt till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.
Emtricitabin/tenofovirdisoproxils renala säkerhetsprofil har endast studerats i mycket begränsad utsträckning hos hiv‑1-infekterade patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min). Dosintervalljusteringar rekommenderas för hiv‑1-infekterade patienter med kreatininclearance 30‑49 ml/min (se avsnitt Dosering). Begränsade data från kliniska studier tyder på att det förlängda dosintervallet inte är optimalt och kan leda till ökad toxicitet och möjligen inadekvat effekt. Vidare i en liten klinisk studie hade en delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min, som fick tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin var 24:e timme, en 2–4 gånger högre exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Därför måste en noggrann bedömning av nytta och risk göras när Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. används hos patienter med kreatininclearance < 60 ml/min och njurfunktionen ska övervakas noggrant. Dessutom bör den kliniska behandlingseffekten övervakas noggrant hos patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. med förlängt dosintervall. Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och inte till patienter som behöver hemodialys eftersom lämpliga dosminskningar inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Effekter på benvävnad
Skelettabnormiteter som osteomalaci, som kan manifestera sig som ihållande eller förvärrad skelettsmärta, och som vid sällsynta tillfällen kan bidra till frakturer, kan associeras med tenofovirdisoproxil-inducerad proximal njurtubulopati (se avsnitt Biverkningar).
Tenofovirdisoproxil kan också orsaka en minskning av skelettets bentäthet (BMD).
Om abnormiteter i benvävnaden misstänks eller påvisas ska lämplig rådgivning sökas.
Behandling av hiv‑1-infektion
I en kontrollerad klinisk studie (GS-99-903) över 144 veckor som jämförde tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos antiretroviralnaiva patienter observerades små minskningar av BMD i höften och ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningar av BMD i ryggraden och förändringar av benvävnadens biomarkörer från baslinjen var signifikant större i behandlingsgruppen med tenofovirdisoproxil efter 144 veckor. Minskningar av BMD i höften var signifikant större i denna grupp fram till 96 veckor. Det fanns dock ingen ökad risk för frakturer eller tecken på kliniskt relevanta abnormiteter i benvävnaden under de 144 veckorna i denna studie.
I andra studier (prospektiva studier och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en förstärkt proteashämmare. Sammantaget med tanke på de skelettabnormiteter som associerades med
tenofovirdisoproxil och begränsningarna med långtidsdata på effekten av tenofovirdisoproxil på
benhälsa och frakturrisk, ska alternativa behandlingsregimer övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.
Effekter på njurar och benvävnad i den pediatriska populationen
Det råder ovisshet om de toxiska effekterna av tenofovirdisoproxil på njurar och benvävnad på lång sikt vid behandling av hiv-1-infektion i den pediatriska populationen. Inte heller kan reversibiliteten av njurtoxiciteten fastställas fullt ut.
Ett multidisciplinärt omhändertagande rekommenderas, för att väga nyttan mot risken med användning av emtricitabin/tenofovir för behandling av hiv-1-infektion, besluta om lämpliga kontroller under behandlingen, inklusive beslut om utsättande av behandlingen, samt överväga behovet av tillskott från fall till fall.
Effekter på njurarna:
Biverkningar på njurarna som överensstämmer med proximal renal tubulopati har i den kliniska studien GS‑US‑104‑0352 rapporterats hos hiv‑1‑infekterade barn i åldern 2 till < 12 år (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).
Kontroll av njurarna
Njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) ska bedömas före påbörjad användning av emtricitabin/tenofovir för behandling av hiv-1, och njurfunktionen ska kontrolleras under användning på samma sätt som för vuxna (se ovan)
Övervakning av njurarna
Om serumfosfat bekräftas vara < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pediatriska patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka. Detta bör innefatta koncentrationsmätningar av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt Biverkningar, proximal tubulopati). Om störningar i njurfunktionen misstänks eller detekteras bör en njurläkare konsulteras för ställningstagande till om användningen av emtricitabin/tenofovir ska avbrytas eller inte. Man bör också överväga att avbryta användning av med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.
Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet
Samma rekommendationer som för vuxna gäller (se Samtidig administrering av andra läkemedel nedan).
Nedsatt njurfunktion
Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. rekommenderas inte till individer under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering). Behandling med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör inte inledas hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion och bör sättas ut hos pediatriska patienter som utvecklar nedsatt njurfunktion vid användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.
Effekter på benvävnad
Användning av tenofovirdisoproxil kan orsaka en minskning av BMD. Effekterna av tenofovirdisoproxilrelaterade förändringar i BMD på benvävnadens tillstånd och risken för frakturer i framtiden är oviss (se avsnitt Farmakodynamik).
Om abnormiteter i benvävnaden detekteras eller misstänks vid användning av emtricitabin/tenofovir hos någon pediatrisk patient bör en endokrinolog och/eller njurläkare konsulteras.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero
Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv‑negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidspunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Opportunistiska infektioner
Hiv‑1-infekterade patienter som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hiv‑infektion. Därför ska dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv‑relaterade sjukdomar.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Samtidig administrering av andra läkemedel
Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig behandling med nefrotoxiska medel inte kan undvikas bör njurfunktionen övervakas varje vecka.
Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke‑steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.
En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos hiv‑1-infekterade patienter som får tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir‑ eller kobicistatförstärkt proteashämmare. Noggrann övervakning av njurfunktionen krävs hos dessa patienter (se avsnitt Interaktioner). Hos hiv‑1-infekterade patienter med renala riskfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en förstärkt proteashämmare övervägas omsorgsfullt.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger såsom lamivudin (se avsnitt Interaktioner). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. ska inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.
Användning med ledipasvir och sofosbuvir, sofosbuvir och velpatasvir eller sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir har visat sig öka plasmakoncentrationen av tenofovir, särskilt när läkemedlet används tillsammans med en hiv-regim som innehåller tenofovirdisoproxil och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat).
Säkerheten med tenofovirdisoproxil när läkemedlet administreras samtidigt med ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilapreviroch en farmakokinetisk förstärkare har ej fastställts. Eventuella risker och den eventuella nytta som förknippas med samtidig administrering ska beaktas, särskilt hos patienter med ökad risk för nedsatt njurfunktion. Patienter som får ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevirsamtidigt med tenofovirdisoproxil och en förstärkt, hiv-specifik proteashämmare ska övervakas med avseende på tenofovirdisoproxilrelaterade biverkningar.
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin:
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).
Trippelbehandling med nukleosider
Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och även resistensutveckling, i tidiga stadier, när tenofovirdisoproxil kombinerats med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin, givet en gång dagligen. Det finns en nära strukturell likhet mellan lamivudin och emtricitabin samt likheter i farmakokinetiken och farmakodynamiken för dessa två medel. Därför kan samma problem observeras om Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. administreras tillsammans med en tredje nukleosidanalog.
Äldre
Emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos personer över 65 år. Det är mer sannolikt att personer över 65 år har nedsatt njurfunktion och försiktighet bör därför iakttas vid administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. till äldre personer.
Laktos
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, dvs. är näst intill “natriumfritt”.
Läkemedel som elimineras via njurarna: Eftersom emtricitabin och tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.
Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin‑2 (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Övriga interaktioner
Interaktioner mellan emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dess enskilda komponenter och andra läkemedel visas i tabell 2 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”, två gånger dagligen som ”b.i.d.” och en gång dagligen som ”q.d.”). Om data finns tillgängligt för 90 %‑igt konfidensintervall visas det inom parentes.
Tabell 2: Interaktioner mellan de enskilda komponenterna i emtricitabin/tenofovirdisoproxil och andra läkemedel
EB = ej beräknat.
N/A = not applicable (ej tillämpligt).
1 Data genererade från samtidig dosering med ledipasvir/sofosbuvir. Administrering med 12 timmars mellanrum gav liknande resultat.
2 Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.
3 Studien utfördes med ytterligare voxilaprevir 100 mg för att uppnå de exponeringar för voxilaprevir som förväntas för HCV‑infekterade patienter.
2 Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till pediatriska patienter.
3 Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden men observerades inte i randomiserade, kontrollerade kliniska studier med emtricitabin på vuxna eller pediatriska patienter med hiv eller i randomiserade kontrollerade kliniska studier med tenofovirdisoproxil eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n = 1 563) eller tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).
Beskrivning av valda biverkningar
Nedsatt njurfunktion: Eftersom Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa hiv‑1-infekterade patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv‑sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Laktacidos: Fall av laktacidos har rapporterats med enbart tenofovirdisoproxil eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Patienter med predisponerande faktorer, t.ex. patienter med dekompenserad leversjukdom, eller patienter som samtidigt tar ett läkemedel som är känt att framkalla laktacidos, löper större risk att utveckla allvarlig laktacidos, även med dödlig utgång, under behandling med tenofovirdisoproxil.
Metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv‑sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Pediatrisk population
Bedömningen av emtricitabinrelaterade biverkningar baseras på erfarenhet från tre pediatriska studier (n = 169) där behandlingsnaiva (n = 123) och behandlingserfarna (n = 46) hiv-infekterade pediatriska patienter i åldern 4 månader till 18 år behandlades med emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Utöver de biverkningar som rapporterades för vuxna, uppträdde anemi (9,5 %) och hudmissfärgning (31,8%) oftare i kliniska studier med pediatriska patienter än i studier med vuxna (se Sammanfattning av biverkningar i tabellform).
Bedömningen av tenofovirdisoproxilrelaterade biverkningar baseras på två randomiserade studier (studie GS‑US‑104‑0321 och GS‑US‑104‑0352) med 184 hiv-infekterade pediatriska patienter (i åldern 2 till < 18 år) som fick behandling med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktivt jämförelsepreparat (n = 91) i kombination med andra retrovirala läkemedel under 48 veckor (se avsnitt Farmakodynamik). De biverkningar som observerades hos pediatriska patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxil stämde överens med de som observerades i kliniska studier med tenofovirdisoproxil hos vuxna (se Sammanfattning av biverkningar i tabellform och 5.1).
Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos hiv-1-infekterade ungdomar (i åldern 12 till < 18 år) var de Z-poäng för BMD som observerades hos försökspersoner som fick tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos försökspersoner som fick placebo. Hos hiv-1-infekterade barn (i åldern 2 till 15 år) var de Z-poäng för BMD som observerades hos försökspersoner som gick över till tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos försökspersoner som stod kvar på sin behandlingsregim innehållande stavudin eller zidovudin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
I studien GS‑US‑104‑0352 exponerades 89 hiv-1-infekterade pediatriska patienter med en medianålder på 7 år (intervall 2 till 15 år) för tenofovirdisoproxil under en mediantid på 331 veckor. Åtta av de 89 patienterna (9,0 %) avbröt behandlingen med studieläkemedlet på grund av njurbiverkningar. Fem patienter (5,6 %) uppvisade provresultat som kliniskt överensstämde med proximal renal tubulopati, varav fyra avbröt behandlingen med tenofovirdisoproxil. Sju patienter hade en glomerulär filtrationshastighet (GFR) på mellan 70 och 90 ml/min/1,73 m2. Bland dem fick tre patienter en kliniskt betydande nedgång i uppskattad GFR under behandlingen, vilken förbättrades när behandlingen med tenofovirdisoproxil avbröts.
Andra särskilda populationer
Personer med nedsatt njurfunktion: Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla vuxna med nedsatt njurfunktion som får Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Användning av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. rekommenderas inte till individer under 18 års ålder med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Patienter med samtidig hiv‑ och HBV‑ eller HCV‑infektion: Biverkningsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos ett begränsat antal hiv-infekterade patienter i studien GS-01-934 som samtidigt var infekterade med HBV (n = 13) eller HCV (n = 26) liknade den som har observerats hos hiv‑infekterade patienter utan samtidig HBV/HCV‑infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv‑infekterade populationen.
Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling: Hos patienter med HBV‑infektion har kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit uppträtt efter utsättande av behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Resistens
In vitro: Resistens har observerats in vitro och hos vissa hiv‑1‑infekterade patienter till följd av att M184V/I-mutationen utvecklas med emtricitabin eller K65R-mutationen utvecklas med tenofovir. Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av abakavir och didanosin, och resulterar i reducerad känslighet för dessa medel samt lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter med hiv‑1 som har stammar med K65R-mutationen. Dessutom har en K70E-substitution i hiv‑1 omvänt transkriptas selekterats av tenofovir vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovir. Hiv‑1 som uttrycker tre eller flera tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med tenofovirdisoproxil.
In vivo – behandling av hiv-1: I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS‑01‑934) med patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare, utfördes genotypning på plasma-hiv‑1‑isolat från alla patienter med bekräftad hiv‑RNA > 400 kopior/ml vecka 48, 96 eller 144 eller vid den tidpunkt då behandlingen med försöksläkemedlet utsatts i förtid. Från och med vecka 144:
M184V/I-mutationen utvecklades i 2/19 (10,5 %) isolat analyserade från patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och i 10/29 (34,5 %) isolat analyserade från gruppen som fick lamivudin/zidovudin/efavirenz (p‑värde < 0,05, Fishers exakta test som jämförde emtricitabin-+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen för alla patienter).
Inga analyserade virus innehöll K65R- eller K70E-mutationen.
Genotypisk resistens mot efavirenz, främst K103N-mutationen, utvecklades hos virus från 13/19 (68 %) patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och hos virus från 21/29 (72 %) patienter i jämförelsegruppen.
Kliniska uppgifter
I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS‑01‑934) fick hiv‑1-infekterade vuxna patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz givet en gång om dagen (n=255) eller en fast kombination av lamivudin och zidovudin givet två gånger om dagen och efavirenz en gång om dagen (n=254). Patienter i emtricitabin- och tenofovirdisoproxil-gruppen gavs emtricitabin/tenofovirdisoproxil och efavirenz från vecka 96 till vecka 144. Vid baslinjen hade de randomiserade grupperna likartat medianvärde för plasma-hiv‑1‑RNA (5,02 respektive 5,00 log10 kopior/ml) och CD4‑tal (233 respektive 241 celler/mm3). Det primära slutgiltiga effektmåttet för denna studie var uppnående och bibehållande av bekräftade hiv‑1‑RNA‑koncentrationer < 400 kopior/ml över 48 veckor. Sekundära effektanalyser över 144 veckor inkluderade den andel av patienterna som hade hiv‑1‑RNA‑koncentrationer < 400 eller < 50 kopior/ml, och skillnad i CD4‑talet från baslinjen.
Primära slutgiltiga data för 48 veckor visade att kombinationen emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz hade överlägsen antiviral effekt jämfört med den fasta kombinationen lamivudin och zidovudin med efavirenz, som framgår av tabell 4. Sekundära slutgiltiga data för 144 veckor visas också i tabell 4.
Tabell 4: Effektdata för 48 och 144 veckor från studie GS‑01‑934 i vilken emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs till hiv‑1-infekterade patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare
* Patienter som fick emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs emtricitabin/tenofovirdisoproxil plus efavirenz från vecka 96 till 144.
** P‑värdet är baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-test stratifierat för CD4‑talet vid baslinje
TLOVR=Time to Loss of Virological Response (tid till förlust av virologiskt svar)
a: Van Elteren-test
I en randomiserad klinisk studie (M02‑418) behandlades också 190 vuxna som tidigare inte fått antiretroviral terapi en gång om dagen med emtricitabin och tenofovirdisoproxil i kombination med lopinavir/ritonavir en eller två gånger om dagen. I vecka 48 uppvisade 70 % respektive 64 % av patienterna hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen. Den genomsnittliga skillnaden i CD4‑tal från baslinje var +185 celler/mm3 och +196 celler/mm3 efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen.
Begränsad klinisk erfarenhet av patienter med samtidig hiv- och HBV‑infektion tyder på att emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsterapi för att behandla hiv‑infektionen resulterar i en reduktion av HBV‑DNA (3 log10‑reduktion respektive 4‑5 log10‑reduktion) (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos barn under 12 års ålder har ännu inte fastställts.
Behandling av hiv-1-infektion i den pediatriska populationen
Inga kliniska studier har utförts med emtricitabin/tenofovirdisoproxil i den pediatriska populationen med hiv-1 infektion.
Den kliniska effekten och säkerheten med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har fastställts genom studier som utförts med emtricitabin och tenofovirdisoproxil där dessa läkemedel gavs separat.
Studier med emtricitabin
Hos spädbarn och barn äldre än 4 månader uppnådde eller bibehöll majoriteten av patienterna som tog emtricitabin en fullständig suppression av plasma-hiv‑1‑RNA under 48 veckor (89 % uppnådde ≤ 400 kopior/ml och 77 % uppnådde ≤ 50 kopior/ml).
Studier med tenofovirdisoproxil
I studien GS‑US‑104‑0321 behandlades 87 hiv‑1‑infekterade behandlingserfarna patienter i åldern 12 till < 18 år med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med en optimerad bakgrundsregim i 48 veckor. På grund av begränsningarna med studien påvisades inte nyttan av behandlingen med tenofovirdisoproxil vara större än nyttan med placebo, baserat på halterna av plasma-hiv‑1‑RNA vecka 24. Däremot förväntas en nytta av behandlingen för ungdomar, baserat på extrapolering av data från vuxna och jämförande farmakokinetiska data (se avsnitt Farmakokinetik).
Hos patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxil eller placebo var den genomsnittliga Z‑poängen för BMD i ländryggen ‑1,004 resp. ‑0,809 och den genomsnittliga Z‑poängen för BMD i hela kroppen –0,866 resp. ‑0,584 vid baslinjen. De genomsnittliga förändringarna i Z-poäng för BMD i ländryggen var vid vecka 48 (slutet av den dubbelblinda fasen) ‑0,215 och ‑0,165 och Z-poängen för BMD i hela kroppen var ‑0,254 och ‑0,179, för gruppen med tenofovirdisoproxil respektive gruppen med placebo. Den genomsnittliga andelen ökad BMD var lägre i gruppen med tenofovirdisoproxil jämfört med gruppen med placebo. Vid vecka 48 uppvisade sex ungdomar i gruppen med tenofovirdisoproxil och en ungdom i gruppen med placebo en signifikant förlust av BMD i ländryggen (definierat som > 4 % förlust). Bland 28 patienter som fick 96 veckors behandling med tenofovirdisoproxil sjönk Z-poängen för BMD med ‑0,341 för ländryggen och –0,458 för hela kroppen.
I studien GS‑US‑104‑0352 randomiserades 97 behandlingserfarna patienter i åldern 2 till < 12 år med stabil, virologisk suppression på behandlingsregimer innehållande stavudin eller zidovudin till att ersätta antingen stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller fortsätta med sin ursprungliga behandlingsregim (n = 49) i 48 veckor. Vid vecka 48 hade 83 % av patienterna i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling och 92 % av patienterna i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling en hiv‑1‑RNA‑koncentration på < 400 kopior/ml. Skillnaden i andelen patienter som bibehöll < 400 kopior/ml vid vecka 48 påverkades huvudsakligen av det högre antalet patienter som avbröt sitt deltagande i studien i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling. När saknade uppgifter exkluderades hade 91 % av patienterna i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling och 94 % av patienterna i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling en hiv‑1‑RNA‑koncentration på < 400 kopior/ml vid vecka 48.
Minskningar i BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos patienterna som fick behandling med tenofovirdisoproxil eller stavudin eller zidovudin var den genomsnittliga Z-poängen för BMD i ländryggen ‑1,034 resp. ‑0,498 och den genomsnittliga Z-poängen för BMD i hela kroppen var ‑0,471 resp. ‑0,386, vid baslinjen. De genomsnittliga förändringarna vid vecka 48 (slutet på den randomiserade fasen) för gruppen med tenofovirdisoproxil respektive gruppen med stavudin eller zidovudin, var ‑0,032 och ‑0,087 i Z-poäng för BMD i ländryggen samt ‑0,184 och ‑0,027 i Z‑poäng för hela kroppen. Den genomsnittliga andelen ökad benmassa i ländryggen vid vecka 48 i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling liknade den i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling. Ökningen av benmassa i hela kroppen var lägre i gruppen med tenofovirdisoproxilbehandling jämfört med gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling. En försöksperson som behandlades med tenofovirdisoproxil men ingen försöksperson som behandlades med stavudin eller zidovudin fick en signifikant (> 4 %) förlust av BMD i ländryggen vid vecka 48. Z-poängen för BMD sjönk med ‑0,012 i ländryggen och med ‑0,338 i hela kroppen hos de 64 försökspersoner som behandlades med tenofovirdisoproxil i 96 veckor. Z-poängen för BMD var inte justerade för längd och vikt.
I studien GS‑US‑104‑0352 avbröt 8 av 89 pediatriska patienter (9,0 %) som exponerades för tenofovirdisoproxil behandlingen med studieläkemedlet på grund av njurbiverkningar. Fem patienter (5,6 %) uppvisade provresultat som kliniskt överensstämde med proximal renal tubulopati, varav fyra avbröt behandlingen med tenofovirdisoproxil (medianexponering för tenofovirdisoproxil 331 veckor).
Metabolism
Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’‑sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’‑O‑glukuronid (cirka 4 % av dosen). In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP450‑enzymerna. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmade läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450‑isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolismen. Emtricitabin hämmade inte heller uridin‑5’‑difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.
Eliminering
Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av emtricitabin cirka 10 timmar.
Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka 70‑80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i medeltal cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i eliminationen av tenofovir. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av tenofovir cirka 12‑18 timmar.
Äldre
Farmakokinetiska studier med emtricitabin eller tenofovir (administrerat som tenofovirdisoproxil) har inte utförts på äldre (över 65 år).
Kön
Farmakokinetiken av emtricitabin och tenofovir är ungefär densamma hos manliga och kvinnliga patienter.
Etnicitet
Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetik för emtricitabin har observerats med avseende på etnicitet. Farmakokinetiken för tenofovir (administrerat som tenofovirdisoproxil) har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.
Pediatrisk population
Farmakokinetiska studier med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte utförts på barn och ungdomar (under 18 år). Steady-state-farmakokinetiken för tenofovir utvärderades hos 8 hiv‑1-infekterade ungdomspatienter (i åldrarna 12 till < 18 år) med kroppsvikt ≥ 35 kg och hos 23 hiv‑1-infekterade barn i åldrarna 2 till < 12 år. Den tenofovirexponering som uppnåddes hos dessa pediatriska patienter som fick dagliga orala doser med tenofovirdisoproxil 245 mg eller 6,5 mg/kg kroppsvikt tenofovirdisoproxil upp till en maximal dos på 245 mg liknade exponeringar som uppnåddes hos vuxna som fick doser en gång dagligen med tenofovirdisoproxil 245 mg. Inga farmakokinetiska studier har utförts med tenofovirdisoproxil hos barn under 2 år. Farmakokinetiken av emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna.
Nedsatt njurfunktion
Begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för emtricitabin och tenofovir efter samtidig administrering av de separata beredningarna eller som emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiska parametrar bestämdes huvudsakligen efter administrering av engångsdoser emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg till icke-hiv‑infekterade försökspersoner med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt kreatininclearance (CrCl) vid studiestart (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50‑79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30‑49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = 10‑29 ml/min).
Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för emtricitabin (% CV) från 12 (25 %) µg•timme/ml till 20 (6 %) µg•timme/ml, 25 (23 %) µg•timme/ml respektive 34 (6 %) µg•timme/ml hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion. Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 (12 %) ng•timme/ml till 3 064 (30 %) ng•timme/ml, 6 009 (42 %) ng•timme/ml respektive 15 985 (45 %) ng•timme/ml hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.
Hos hiv‑1-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion förväntas det ökade dosintervallet för emtricitabin/tenofovirdisoproxil resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre Cmin‑nivåer än hos patienter med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av detta är okänd. Hos försökspersoner med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i behov av hemodialys ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till 53 (19 %) µg•timme/ml för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 (29 %) ng•timme/ml för tenofovir.
En liten klinisk studie utfördes för att utvärdera säkerheten, den antivirala aktiviteten och farmakokinetiken för tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos hivinfekterade patienter med nedsatt njurfunktion. En delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min vid studiestart, som fick en dos om dagen, hade 2–4 gånger så hög exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion.
Farmakokinetiken för emtricitabin och tenofovir (administrerat som tenofovirdisoproxil) hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats. Det finns inga uppgifter tillgängliga för att ge dosrekommendationer (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Nedsatt leverfunktion
Emtricitabin/tenofovirdisoproxils farmakokinetik har inte studerats hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion.
Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos icke‑HBV‑infekterade individer med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV‑infekterade individer den hos friska och hos hiv‑infekterade individer.
En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv‑infekterade försökspersoner med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs Cmax och AUC0‑∞ var 223 (34,8 %) ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ng•timme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289 (46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %) ng•timme/ml hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 305 (24,8 %) ng/ml respektive 2 740 (44,0 %) ng•timme/ml hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i en peri- och postnatal toxicitetsstudie vid maternellt toxiska doser.
Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil: Studier med en kombination av dessa två komponenter visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller allmäntoxicitetsstudier på minst en månad, jämfört med studier med de enskilda komponenterna.
Stearinsyra
Filmdragering:
Hypromellos 5 cP
Titandioxid (E171)
Makrogol
Indigokarmin aluminiumlack (E132)