Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Zentiva Denmark ApS omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Ivabradin Zentiva 5 mg filmdragerade tabletter
Ivabradin Zentiva 7,5 mg filmdragerade tabletter
Ivabradin Zentiva 5 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg ivabradin (som hydroklorid).
Ivabradin Zentiva 7,5 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 7,5 mg ivabradin (som hydroklorid).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett
Ivabradin Zentiva 5 mg filmdragerade tabletter
Runda, bikonvexa vita tabletter med djup brytskåra på ena sidan och märkt med "5" på andra sidan med diameter 6,5 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.
Ivabradin Zentiva 7,5 mg filmdragerade tabletter
Vita till benvita runda tabletter med diametern 7,1 mm.
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Prag 10
Tjeckien
Första godkännandet: 11 november 2016
Förnyat godkännande: 29 september 2021
29 september 2021 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Dosering
För de olika doseringarna finns filmdragerade tabletter med 5 mg och 7,5 mg ivabradin tillgängliga.
Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris
Det rekommenderas att beslut om att påbörja eller titrera behandling sker med tillgång till upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering.
Startdosen av ivabradin ska inte överstiga 5 mg 2 gånger dagligen för patienter under 75 år.
Om patienten efter tre till fyra veckors behandling fortfarande har symtom, startdosen tolereras väl och hjärtfrekvensen i vila fortfarande är över 60 slag per minut kan dosen ökas till nästa högre dos hos patienter som får 2,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen.
Underhållsdosen ska inte överstiga 7,5 mg 2 gånger dagligen.
Om det inte skett någon förbättring av anginasymtomen inom 3 månader efter behandlingsstart ska ivabradinbehandlingen avbrytas.
Avbrytande av behandlingen ska också övervägas om endast begränsat symtomatisk svar uppnås och om ingen kliniskt relevant minskning av vilopulsen skett inom tre månader. Om vilopulsen under behandlingen sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får bradykardirelaterade symtom som yrsel, trötthet eller hypotension, måste dosen titreras ned, eventuellt ända ner till den lägsta dosen 2,5 mg 2 gånger dagligen (en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen). Efter dosreduktion ska hjärtfrekvensen övervakas (se avsnitt 4.4). Behandlingen måste avbrytas om hjärtfrekvensen fortfarande är under 50 slag per minut eller om bradykardisymtom kvarstår trots att dosen minskats.
Behandling av kronisk hjärtsvikt
Behandlingen får endast initieras hos patienter med stabil hjärtsvikt.
Det rekommenderas att den behandlande läkaren har erfarenhet av behandling av kronisk hjärtsvikt.
Den vanliga rekommenderade startdosen av ivabradin är 5 mg 2 gånger dagligen. Efter två veckors behandling kan dosen ökas till 7,5 mg 2 gånger dagligen om vilopulsen konstant är över 60 slag per minut eller minskas till 2,5 mg 2 gånger dagligen (en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen) om vilopulsen konstant är under 50 slag per minut eller vid bradykardirelaterade symtom såsom yrsel, trötthet eller hypotension. Om pulsen är mellan 50 och 60 slag per minut, bör dosen 5 mg 2 gånger dagligen bibehållas.
Om hjärtfrekvensen sjunker till en konstant nivå under 50 slag per minut i vila under pågående behandling, eller om patienten får bradykardirelaterade symtom, måste dosen reduceras till nästa lägre dos hos patienter som fått 7,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen. Om pulsen ökar och kvarstår över 60 slag per minut i vila, kan dosen upptitreras till nästa övre dos hos patienter som fått 2,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen.
Behandlingen måste avbrytas om hjärtfrekvensen konstant är lägre än 50 slag per minut eller om bradykardisymtom kvarstår (se avsnitt 4.4).
Särskilda populationer
Äldre
Hos patienter över 75 år, bör en lägre startdos övervägas (2,5 mg 2 gånger dagligen, dvs. en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen) innan eventuell upptitrering.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion och kreatinin-clearance över 15 ml/min (se avsnitt 5.2). Det saknas data från patienter med kreatinin-clearance under 15 ml/min, och ivabradin bör därför användas med försiktighet i denna population.
Nedsatt leverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas vid användning av ivabradin hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Ivabradin är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, eftersom det inte har studerats i denna population och en stor ökning i systemisk exponering förväntas (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ivabradin vid behandling av kronisk hjärtsvikt för barn i åldern under 18 år har inte fastställts.
För närvarande tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Tabletter ska tas oralt två gånger dagligen, morgon och kväll, i samband med måltid (se avsnitt 5.2). Ivabradine Zentiva 5 mg filmdragerad tablett kan delas i två lika stora doser. Använd en tablettskärare för att dela tabletten.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Vilopuls under 70 slag per minut före behandling.
Kardiogen chock.
Akut hjärtinfarkt.
Allvarlig hypotension (< 90/50 mmHg)
Allvarligt nedsatt leverfunktion.
Sjuka sinus-syndrom.
SA-block.
Instabil eller akut hjärtsvikt.
Pacemakerberoende (hjärtfrekvens upprätthålls uteslutande av pacemakern).
Instabil angina.
AV-block grad III.
Kombination med starka cytokrom P450 3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), hiv-proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Kombination med verapamil eller diltiazem som är måttliga CYP3A4-hämmare med hjärtfrekevenssänkande egenskaper (se avsnitt 4.5).
Graviditet, amning och kvinnor i fertil ålder som inte använder en säker preventivmetod (se avsnitt 4.6).
Speciella varningar
Avsaknad av gynnsam effekt på kliniskt utfall hos patienter med symtomatisk kronisk stabil angina pectoris
Ivabradin är enbart indicerat för symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris eftersom ivabradin inte har någon gynnsam effekt på kardiovaskulärt utfall (t.ex. hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död) (se avsnitt 5.1).
Mätning av hjärtfrekvens
Eftersom hjärtfrekvensen kan variera avsevärt över tiden bör upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering övervägas för att bestämma hjärtfrekvensen i vila innan ivabradinbehandlingen påbörjas och då titrering övervägs hos patienter som står på ivabradinbehandling. Detta gäller även patienter med låg hjärtfrekvens, särskilt om hjärtfrekvensen sjunker till under 50 slag per minut, eller efter dosreduktion (se avsnitt 4.2).
Hjärtarytmier
Ivabradin är inte effektivt vid behandling av eller för att förebygga hjärtarytmier, och förlorar troligtvis sin effekt när takyarytmi uppstår (t.ex. ventrikulär eller supraventrikulär takykardi). Ivabradin rekommenderas därför inte hos patienter med förmaksflimmer eller andra hjärtarytmier som påverkar sinusknutans funktion.
Hos patienter som behandlas med ivabradin ökar risken för utveckling av förmaksflimmer (se avsnitt 4.8). Förmaksflimmer är vanligare hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron eller potenta klass I antiarytmika. Det rekommenderas att regelbundet kontrollera patienter som behandlas med ivabradin med avseende på förekomsten av förmaksflimmer (fördröjd eller paroxismal), vilket också bör inkludera EKG-övervakning om detta är kliniskt indikerat (till exempel vid förvärrad angina, hjärtklappning, oregelbunden puls).
Patienterna ska informeras om tecken och symtom på förmaksflimmer och rådas att kontakta läkare om dessa skulle uppstå.
Om patienten utvecklar förmaksflimmer under behandlingen ska nytta-riskbalansen av fortsatt ivabradinbehandling övervägas noga.
Patienter med kronisk hjärtsvikt med defekt intraventrikulär överledningstid (vänstersidigt grenblock, högersidigt grenblock) och ventrikulär dyssynkroni bör monitoreras noga.
Användning hos patienter med AV-block grad II
Ivabradin rekommenderas inte hos patienter med AV-block grad II.
Användning hos patienter med låg hjärtfrekvens
Ivabradinbehandling ska inte sättas in hos patienter med vilopuls under 70 slag per minut före behandling (se avsnitt 4.3).
Om vilopulsen, under behandling, vid upprepade mätningar sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får bradykardirelaterade symtom som yrsel, trötthet eller hypotension måste dosen reduceras eller behandlingen avbrytas om hjärtfrekvens under 50 slag per minut eller bradykardisymtom kvarstår (se avsnitt 4.2).
Kombination med kalciumkanalblockerare
Samtidig användning av ivabradin och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil eller diltiazem är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Det har inte framkommit några säkerhetsproblem vid kombination av ivabradin och nitrater eller dihydropyridin kalciumblockerare såsom amlodipin. Ingen ytterligare effekt av ivabradin i kombination med dihydropyridin kalciumblockerare har konstaterats (se avsnitt 5.1).
Kronisk hjärtsvikt
Hjärtsvikt måste vara stabil innan behandling med ivabradin övervägs. Ivabradin bör användas med försiktighet hos hjärtsviktpatienter med NYHA funktionsklass IV på grund av begränsade data för denna population.
Stroke
Användning av ivabradin rekommenderas inte direkt efter nyligen uppkommen stroke då data saknas för dessa situationer.
Synförmåga
Ivabradin påverkar retinal funktion. Det finns inga bevis på någon toxisk effekt av långtidsbehandling med ivabradin på retinan (se avsnitt 5.1). Man bör överväga att avbryta behandlingen om någon oförutsedd försämring av synen inträffar. Försiktighet ska iakttas hos patienter med retinitis pigmentosa.
Patienter med hypotension
Det föreligger endast begränsade data från patienter med mild till måttlig hypotension och ivabradin bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter. Ivabradin är kontraindicerat hos patienter med allvarlig hypotension (blodtryck < 90/50 mmHg) (se avsnitt 4.3).
Förmaksflimmer – hjärtarytmier
Det finns inga bevis för risk för (kraftig) bradykardi vid återgång till sinusrytm då farmakologisk konvertering av förmaksflimmer inleds hos patienter som behandlas med ivabradin. I brist på tillräckliga data bör emellertid icke akuta elektrokonverteringar övervägas först 24 timmar efter sista dosen av ivabradin.
Användning hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande läkemedel
Användning av ivabradin bör undvikas hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande läkemedel (se avsnitt 4.5). Om kombination är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning.
Sänkt hjärtfrekvens, som orsakas av ivabradin, kan förvärra QT-förlängning, vilket kan ge upphov till allvarliga arytmier, framförallt torsade de pointes.
Hypertensiva patienter som behöver modifiering av blodtrycksbehandling
När modifieringar av behandling görs hos patienter med kronisk hjärtsvikt som behandlas med ivabradin bör blodtrycket kontrolleras med ett lämpligt intervall (se avsnitt 4.8).
Farmakodynamiska interaktioner
Samtidig användning ej rekommenderad
QT-förlängande läkemedel
Kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).
Icke kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenöst erytromycin).
Användning av kardiovaskulära och icke-kardiovaskulära QT-förlängande läkemedel samtidigt med ivabradin bör undvikas då QT-förlängningen kan förvärras av sänkt hjärtfrekvens. Om kombinationsbehandling är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning med försiktighet
Kaliumsänkande diuretika (tiaziddiuretika och loopdiuretika)
Hypokalemi kan öka risken för arytmi. Eftersom ivabradin kan orsaka bradykardi, är kombinationen av hypokalemi och bradykardi en predisponerande faktor för uppkomsten av allvarliga arytmier, särskilt hos patienter med långt QT-syndrom, medfött eller substansinducerat.
Farmakokinetiska interaktioner
Ivabradin metaboliseras enbart av CYP3A4 och är en mycket svag hämmare av detta cytokrom. Ivabradin uppvisade ingen påverkan på metabolismen och plasmakoncentrationer av andra CYP3A4-substrat (milda, måttliga och kraftiga hämmare). CYP3A4- hämmare och -inducerare kan interagera med ivabradin och påverka dess metabolism och farmakokinetik i kliniskt signifikant grad. Läkemedelsinteraktionsstudier har visat att CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationer av ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara förbundet med risk för uttalad bradykardi (se avsnitt 4.4).
Kontraindikationer för samtidig användning
Potenta CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), hiv-proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). De potenta CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och josamycin (1 g 2 gånger dagligen) ökade ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8 gånger.
Måttliga CYP3A4-hämmare
Specifika interaktionsstudier med friska frivilliga och patienter har visat att ivabradin i kombination med de hjärtfrekvenssänkande medlen diltiazem eller verapamil resulterade i en ökning av ivabradinexponeringen (2 till 3 gånger ökning av AUC) och en ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag per minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning ej rekommenderad
Ivabradinexponeringen fördubblades efter samtidigt intag av grapefruktjuice. Intag av grapefruktjuice ska därför undvikas.
Samtidig användning med försiktighet
Måttliga CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4‑hämmare (t.ex flukonazol) kan övervägas med startdosen 2,5 mg 2 gånger dagligen och om hjärtfrekvensen vid vila är högre än 70 slag per minut. Hjärtfrekvensen ska monitoreras.
CYP3A4-inducerare
CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater, fenytoin, Hypericum perforatum [Johannesört]) kan reducera ivabradinexponering och -aktivitet. Samtidig användning av CYP3A4-inducerande läkemedel kan kräva justering av ivabradindosen. Kombination av ivabradin 10 mg 2 gånger dagligen och Johannesört har visats halvera ivabradins AUC. Intag av Johannesört bör begränsas vid ivabradinbehandling.
Annan samtidig användning
Specifika interaktionsstudier har inte visat några kliniskt signifikanta effekter av följande läkemedel på ivabradins farmakokinetik och farmokodynamik: protonpumpshämmare (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA-reduktashämmare (simvastatin), dihydropyridinkalciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin och warfarin. Inte heller hade ivabradin någon klinisk signifikant effekt på farmakokinetiken hos simvastatin, amlodipin, lacidipin, på farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos digoxin, warfarin eller på farmakodynamiken hos acetylsalicylsyra.
I pivotala kliniska fas III-studier var användningen av följande läkemedel ; ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, betablockerare, diuretika, anti-aldosteron, kort- och långtidsverkande nitrater, HMG CoA-reduktashämmare, fibrater, protonpumpshämmare, orala antidiabetika, acetylsalicylsyra och andra trombocytaggregationshämmande läkemedel, rutinmässigt kombinerade med ivabradin utan några tecken på säkerhetsproblem.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder ska använda en säker preventivmetod under behandlingen (se avsnitt 4.3).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ivabradin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Dessa studier har visat embryotoxiska och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ivabradin är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Amning
Djurstudier indikerar att ivabradin utsöndras i modersmjölk. Ivabradin är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Kvinnor som behöver behandling med ivabradin ska sluta amma och välja ett annat sätt att mata sitt barn.
Fertilitet
Studier på råtta har inte visat någon effekt på hanar och honor (se avsnitt 5.3).
Ivabradin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
En särskild studie som gjorts med friska frivilliga för att utvärdera eventuell påverkan av ivabradin på körförmågan har inte visat någon förändring i förmågan att framföra fordon. Efter marknadsföring har dock fall av nedsatt körförmåga på grund av synstörningar rapporterats. Ivabradin kan orsaka kortvariga ljusfenomen, huvudsakligen bestående av fosfener (se avsnitt 4.8).
Möjlig förekomst av sådana ljusfenomen bör tas i beaktande vid bilkörning eller användning av maskiner, i situationer där plötsliga ändringar i ljusintensitet kan inträffa, särskilt vid bilkörning under natten.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna med ivabradin, ljusfenomen (fosfener) och bradykardi, är dosberoende och relaterade till läkemedlets farmakologiska effekt.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats från kliniska studier och presenteras inom följande frekvensområden: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
* Frekvensen för biverkningar beräknad från spontanrapporter detekterade i kliniska prövningar.
Beskrivning av särskilda biverkningar
Ljusfenomen (fosfener)
Ljusfenomen (fosfener) rapporterades hos 14,5 % av patienterna, beskrivet som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. De utlöses vanligtvis av plötsliga ändringar i ljusintensitet. Fosfener kan även beskrivas som en ljusring, upplösning av bild (stroboskopiska eller kaleidoskopiska effekter), färgade klara ljus eller multipla bilder (retinal persistens). Fosfener uppkommer vanligtvis under de första två behandlingsmånaderna och kan därefter återkomma flera gånger. De rapporterades generellt som milda eller måttliga. Alla fosfener upphörde under eller efter behandlingen, hos en majoritet (77,5 %) under behandlingen. Färre än 1 % av patienterna ändrade sina dagliga rutiner eller slutade behandlingen på grund av fosfener.
Bradykardi
Bradykardi rapporterades hos 3,3 % av patienterna, speciellt de första 2 till 3 månaderna efter behandlingens början. 0,5 % av patienterna fick allvarlig bradykardi med ≤ 40 slag per minut.
Förmaksflimmer
I SIGNIFY-studien observerades förmaksflimmer hos 5,3 % av patienterna som tog ivabradin jämfört med 3,8 % i placebogruppen. I en poolad analys av alla fas II/III dubbelblinda kontrollerade kliniska studier med en varaktighet på minst 3 månader, med mera än 40 000 inkluderade patienter, var förekomsten av förmaksflimmer 4,86 % hos patienter som behandlades med ivabradin jämfört med 4,08 % i kontrollgrupperna, vilket motsvarar ett hazard ratio på 1,26, 95 % CI [1,15;1,39].
Förhöjt blodtryck
I SHIFT-studien upplevde fler patienter episoder av förhöjt blodtryck under behandling med ivabradin (7,1 %) jämfört med patienter som behandlades med placebo (6,1 %). Dessa episoder förekom oftast strax efter modifiering av blodtrycksbehandlingen, var övergående och påverkade inte behandlingseffekten av ivabradin.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.
Symtom
Överdosering kan leda till allvarlig och långvarig bradykardi (se avsnitt 4.8).
Behandling
Allvarlig bradykardi bör behandlas symtomatiskt på specialistavdelning. Vid bradykardi med dålig hemodynamisk tolerans, kan symtomatisk behandling inkluderande betastimulerande läkemedel såsom intravenöst isoprenalin övervägas. Temporär pacemakerbehandling av hjärtat kan utföras vid behov.
Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris
Ivabradin är indicerat för symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos vuxna med koronarkärlssjukdom och normal sinusrytm och en hjärtfrekvens ≥ 70 slag per minut. Ivabradin är indicerat:
för vuxna med intolerans eller kontraindikation mot betablockerare
eller
i kombination med betablockerare för patienter som inte uppnår adekvat kontroll med en optimal dos betablockerare.
Behandling av kronisk hjärtsvikt
Ivabradin är indicerat vid kronisk hjärtsvikt NYHA klass II till IV med systolisk dysfunktion hos vuxna patienter med sinusrytm och vars hjärtfrekvens är ≥ 75 slag per minut, i kombination med standardterapi, inklusive behandling med betablockerare eller när behandling med betablockerare är kontraindicerad eller inte tolereras (se avsnitt 5.1).
Dosering
För de olika doseringarna finns filmdragerade tabletter med 5 mg och 7,5 mg ivabradin tillgängliga.
Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris
Det rekommenderas att beslut om att påbörja eller titrera behandling sker med tillgång till upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering.
Startdosen av ivabradin ska inte överstiga 5 mg 2 gånger dagligen för patienter under 75 år.
Om patienten efter tre till fyra veckors behandling fortfarande har symtom, startdosen tolereras väl och hjärtfrekvensen i vila fortfarande är över 60 slag per minut kan dosen ökas till nästa högre dos hos patienter som får 2,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen.
Underhållsdosen ska inte överstiga 7,5 mg 2 gånger dagligen.
Om det inte skett någon förbättring av anginasymtomen inom 3 månader efter behandlingsstart ska ivabradinbehandlingen avbrytas.
Avbrytande av behandlingen ska också övervägas om endast begränsat symtomatisk svar uppnås och om ingen kliniskt relevant minskning av vilopulsen skett inom tre månader. Om vilopulsen under behandlingen sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får bradykardirelaterade symtom som yrsel, trötthet eller hypotension, måste dosen titreras ned, eventuellt ända ner till den lägsta dosen 2,5 mg 2 gånger dagligen (en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen). Efter dosreduktion ska hjärtfrekvensen övervakas (se avsnitt 4.4). Behandlingen måste avbrytas om hjärtfrekvensen fortfarande är under 50 slag per minut eller om bradykardisymtom kvarstår trots att dosen minskats.
Behandling av kronisk hjärtsvikt
Behandlingen får endast initieras hos patienter med stabil hjärtsvikt.
Det rekommenderas att den behandlande läkaren har erfarenhet av behandling av kronisk hjärtsvikt.
Den vanliga rekommenderade startdosen av ivabradin är 5 mg 2 gånger dagligen. Efter två veckors behandling kan dosen ökas till 7,5 mg 2 gånger dagligen om vilopulsen konstant är över 60 slag per minut eller minskas till 2,5 mg 2 gånger dagligen (en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen) om vilopulsen konstant är under 50 slag per minut eller vid bradykardirelaterade symtom såsom yrsel, trötthet eller hypotension. Om pulsen är mellan 50 och 60 slag per minut, bör dosen 5 mg 2 gånger dagligen bibehållas.
Om hjärtfrekvensen sjunker till en konstant nivå under 50 slag per minut i vila under pågående behandling, eller om patienten får bradykardirelaterade symtom, måste dosen reduceras till nästa lägre dos hos patienter som fått 7,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen. Om pulsen ökar och kvarstår över 60 slag per minut i vila, kan dosen upptitreras till nästa övre dos hos patienter som fått 2,5 mg 2 gånger dagligen eller 5 mg 2 gånger dagligen.
Behandlingen måste avbrytas om hjärtfrekvensen konstant är lägre än 50 slag per minut eller om bradykardisymtom kvarstår (se avsnitt 4.4).
Särskilda populationer
Äldre
Hos patienter över 75 år, bör en lägre startdos övervägas (2,5 mg 2 gånger dagligen, dvs. en halv 5 mg tablett 2 gånger dagligen) innan eventuell upptitrering.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion och kreatinin-clearance över 15 ml/min (se avsnitt 5.2). Det saknas data från patienter med kreatinin-clearance under 15 ml/min, och ivabradin bör därför användas med försiktighet i denna population.
Nedsatt leverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas vid användning av ivabradin hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Ivabradin är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, eftersom det inte har studerats i denna population och en stor ökning i systemisk exponering förväntas (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ivabradin vid behandling av kronisk hjärtsvikt för barn i åldern under 18 år har inte fastställts.
För närvarande tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Tabletter ska tas oralt två gånger dagligen, morgon och kväll, i samband med måltid (se avsnitt 5.2). Ivabradine Zentiva 5 mg filmdragerad tablett kan delas i två lika stora doser. Använd en tablettskärare för att dela tabletten.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Vilopuls under 70 slag per minut före behandling.
Kardiogen chock.
Akut hjärtinfarkt.
Allvarlig hypotension (< 90/50 mmHg)
Allvarligt nedsatt leverfunktion.
Sjuka sinus-syndrom.
SA-block.
Instabil eller akut hjärtsvikt.
Pacemakerberoende (hjärtfrekvens upprätthålls uteslutande av pacemakern).
Instabil angina.
AV-block grad III.
Kombination med starka cytokrom P450 3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), hiv-proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Kombination med verapamil eller diltiazem som är måttliga CYP3A4-hämmare med hjärtfrekevenssänkande egenskaper (se avsnitt 4.5).
Graviditet, amning och kvinnor i fertil ålder som inte använder en säker preventivmetod (se avsnitt 4.6).
Speciella varningar
Avsaknad av gynnsam effekt på kliniskt utfall hos patienter med symtomatisk kronisk stabil angina pectoris
Ivabradin är enbart indicerat för symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris eftersom ivabradin inte har någon gynnsam effekt på kardiovaskulärt utfall (t.ex. hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död) (se avsnitt 5.1).
Mätning av hjärtfrekvens
Eftersom hjärtfrekvensen kan variera avsevärt över tiden bör upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering övervägas för att bestämma hjärtfrekvensen i vila innan ivabradinbehandlingen påbörjas och då titrering övervägs hos patienter som står på ivabradinbehandling. Detta gäller även patienter med låg hjärtfrekvens, särskilt om hjärtfrekvensen sjunker till under 50 slag per minut, eller efter dosreduktion (se avsnitt 4.2).
Hjärtarytmier
Ivabradin är inte effektivt vid behandling av eller för att förebygga hjärtarytmier, och förlorar troligtvis sin effekt när takyarytmi uppstår (t.ex. ventrikulär eller supraventrikulär takykardi). Ivabradin rekommenderas därför inte hos patienter med förmaksflimmer eller andra hjärtarytmier som påverkar sinusknutans funktion.
Hos patienter som behandlas med ivabradin ökar risken för utveckling av förmaksflimmer (se avsnitt 4.8). Förmaksflimmer är vanligare hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron eller potenta klass I antiarytmika. Det rekommenderas att regelbundet kontrollera patienter som behandlas med ivabradin med avseende på förekomsten av förmaksflimmer (fördröjd eller paroxismal), vilket också bör inkludera EKG-övervakning om detta är kliniskt indikerat (till exempel vid förvärrad angina, hjärtklappning, oregelbunden puls).
Patienterna ska informeras om tecken och symtom på förmaksflimmer och rådas att kontakta läkare om dessa skulle uppstå.
Om patienten utvecklar förmaksflimmer under behandlingen ska nytta-riskbalansen av fortsatt ivabradinbehandling övervägas noga.
Patienter med kronisk hjärtsvikt med defekt intraventrikulär överledningstid (vänstersidigt grenblock, högersidigt grenblock) och ventrikulär dyssynkroni bör monitoreras noga.
Användning hos patienter med AV-block grad II
Ivabradin rekommenderas inte hos patienter med AV-block grad II.
Användning hos patienter med låg hjärtfrekvens
Ivabradinbehandling ska inte sättas in hos patienter med vilopuls under 70 slag per minut före behandling (se avsnitt 4.3).
Om vilopulsen, under behandling, vid upprepade mätningar sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får bradykardirelaterade symtom som yrsel, trötthet eller hypotension måste dosen reduceras eller behandlingen avbrytas om hjärtfrekvens under 50 slag per minut eller bradykardisymtom kvarstår (se avsnitt 4.2).
Kombination med kalciumkanalblockerare
Samtidig användning av ivabradin och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil eller diltiazem är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Det har inte framkommit några säkerhetsproblem vid kombination av ivabradin och nitrater eller dihydropyridin kalciumblockerare såsom amlodipin. Ingen ytterligare effekt av ivabradin i kombination med dihydropyridin kalciumblockerare har konstaterats (se avsnitt 5.1).
Kronisk hjärtsvikt
Hjärtsvikt måste vara stabil innan behandling med ivabradin övervägs. Ivabradin bör användas med försiktighet hos hjärtsviktpatienter med NYHA funktionsklass IV på grund av begränsade data för denna population.
Stroke
Användning av ivabradin rekommenderas inte direkt efter nyligen uppkommen stroke då data saknas för dessa situationer.
Synförmåga
Ivabradin påverkar retinal funktion. Det finns inga bevis på någon toxisk effekt av långtidsbehandling med ivabradin på retinan (se avsnitt 5.1). Man bör överväga att avbryta behandlingen om någon oförutsedd försämring av synen inträffar. Försiktighet ska iakttas hos patienter med retinitis pigmentosa.
Patienter med hypotension
Det föreligger endast begränsade data från patienter med mild till måttlig hypotension och ivabradin bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter. Ivabradin är kontraindicerat hos patienter med allvarlig hypotension (blodtryck < 90/50 mmHg) (se avsnitt 4.3).
Förmaksflimmer – hjärtarytmier
Det finns inga bevis för risk för (kraftig) bradykardi vid återgång till sinusrytm då farmakologisk konvertering av förmaksflimmer inleds hos patienter som behandlas med ivabradin. I brist på tillräckliga data bör emellertid icke akuta elektrokonverteringar övervägas först 24 timmar efter sista dosen av ivabradin.
Användning hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande läkemedel
Användning av ivabradin bör undvikas hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande läkemedel (se avsnitt 4.5). Om kombination är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning.
Sänkt hjärtfrekvens, som orsakas av ivabradin, kan förvärra QT-förlängning, vilket kan ge upphov till allvarliga arytmier, framförallt torsade de pointes.
Hypertensiva patienter som behöver modifiering av blodtrycksbehandling
När modifieringar av behandling görs hos patienter med kronisk hjärtsvikt som behandlas med ivabradin bör blodtrycket kontrolleras med ett lämpligt intervall (se avsnitt 4.8).
Farmakodynamiska interaktioner
Samtidig användning ej rekommenderad
QT-förlängande läkemedel
Kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).
Icke kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenöst erytromycin).
Användning av kardiovaskulära och icke-kardiovaskulära QT-förlängande läkemedel samtidigt med ivabradin bör undvikas då QT-förlängningen kan förvärras av sänkt hjärtfrekvens. Om kombinationsbehandling är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning med försiktighet
Kaliumsänkande diuretika (tiaziddiuretika och loopdiuretika)
Hypokalemi kan öka risken för arytmi. Eftersom ivabradin kan orsaka bradykardi, är kombinationen av hypokalemi och bradykardi en predisponerande faktor för uppkomsten av allvarliga arytmier, särskilt hos patienter med långt QT-syndrom, medfött eller substansinducerat.
Farmakokinetiska interaktioner
Ivabradin metaboliseras enbart av CYP3A4 och är en mycket svag hämmare av detta cytokrom. Ivabradin uppvisade ingen påverkan på metabolismen och plasmakoncentrationer av andra CYP3A4-substrat (milda, måttliga och kraftiga hämmare). CYP3A4- hämmare och -inducerare kan interagera med ivabradin och påverka dess metabolism och farmakokinetik i kliniskt signifikant grad. Läkemedelsinteraktionsstudier har visat att CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationer av ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara förbundet med risk för uttalad bradykardi (se avsnitt 4.4).
Kontraindikationer för samtidig användning
Potenta CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), hiv-proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon är kontraindicerade (se avsnitt 4.3). De potenta CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och josamycin (1 g 2 gånger dagligen) ökade ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8 gånger.
Måttliga CYP3A4-hämmare
Specifika interaktionsstudier med friska frivilliga och patienter har visat att ivabradin i kombination med de hjärtfrekvenssänkande medlen diltiazem eller verapamil resulterade i en ökning av ivabradinexponeringen (2 till 3 gånger ökning av AUC) och en ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag per minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning ej rekommenderad
Ivabradinexponeringen fördubblades efter samtidigt intag av grapefruktjuice. Intag av grapefruktjuice ska därför undvikas.
Samtidig användning med försiktighet
Måttliga CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4‑hämmare (t.ex flukonazol) kan övervägas med startdosen 2,5 mg 2 gånger dagligen och om hjärtfrekvensen vid vila är högre än 70 slag per minut. Hjärtfrekvensen ska monitoreras.
CYP3A4-inducerare
CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater, fenytoin, Hypericum perforatum [Johannesört]) kan reducera ivabradinexponering och -aktivitet. Samtidig användning av CYP3A4-inducerande läkemedel kan kräva justering av ivabradindosen. Kombination av ivabradin 10 mg 2 gånger dagligen och Johannesört har visats halvera ivabradins AUC. Intag av Johannesört bör begränsas vid ivabradinbehandling.
Annan samtidig användning
Specifika interaktionsstudier har inte visat några kliniskt signifikanta effekter av följande läkemedel på ivabradins farmakokinetik och farmokodynamik: protonpumpshämmare (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA-reduktashämmare (simvastatin), dihydropyridinkalciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin och warfarin. Inte heller hade ivabradin någon klinisk signifikant effekt på farmakokinetiken hos simvastatin, amlodipin, lacidipin, på farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos digoxin, warfarin eller på farmakodynamiken hos acetylsalicylsyra.
I pivotala kliniska fas III-studier var användningen av följande läkemedel ; ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, betablockerare, diuretika, anti-aldosteron, kort- och långtidsverkande nitrater, HMG CoA-reduktashämmare, fibrater, protonpumpshämmare, orala antidiabetika, acetylsalicylsyra och andra trombocytaggregationshämmande läkemedel, rutinmässigt kombinerade med ivabradin utan några tecken på säkerhetsproblem.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder ska använda en säker preventivmetod under behandlingen (se avsnitt 4.3).
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ivabradin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Dessa studier har visat embryotoxiska och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ivabradin är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Amning
Djurstudier indikerar att ivabradin utsöndras i modersmjölk. Ivabradin är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Kvinnor som behöver behandling med ivabradin ska sluta amma och välja ett annat sätt att mata sitt barn.
Fertilitet
Studier på råtta har inte visat någon effekt på hanar och honor (se avsnitt 5.3).
Ivabradin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
En särskild studie som gjorts med friska frivilliga för att utvärdera eventuell påverkan av ivabradin på körförmågan har inte visat någon förändring i förmågan att framföra fordon. Efter marknadsföring har dock fall av nedsatt körförmåga på grund av synstörningar rapporterats. Ivabradin kan orsaka kortvariga ljusfenomen, huvudsakligen bestående av fosfener (se avsnitt 4.8).
Möjlig förekomst av sådana ljusfenomen bör tas i beaktande vid bilkörning eller användning av maskiner, i situationer där plötsliga ändringar i ljusintensitet kan inträffa, särskilt vid bilkörning under natten.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna med ivabradin, ljusfenomen (fosfener) och bradykardi, är dosberoende och relaterade till läkemedlets farmakologiska effekt.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats från kliniska studier och presenteras inom följande frekvensområden: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
* Frekvensen för biverkningar beräknad från spontanrapporter detekterade i kliniska prövningar.
Beskrivning av särskilda biverkningar
Ljusfenomen (fosfener)
Ljusfenomen (fosfener) rapporterades hos 14,5 % av patienterna, beskrivet som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. De utlöses vanligtvis av plötsliga ändringar i ljusintensitet. Fosfener kan även beskrivas som en ljusring, upplösning av bild (stroboskopiska eller kaleidoskopiska effekter), färgade klara ljus eller multipla bilder (retinal persistens). Fosfener uppkommer vanligtvis under de första två behandlingsmånaderna och kan därefter återkomma flera gånger. De rapporterades generellt som milda eller måttliga. Alla fosfener upphörde under eller efter behandlingen, hos en majoritet (77,5 %) under behandlingen. Färre än 1 % av patienterna ändrade sina dagliga rutiner eller slutade behandlingen på grund av fosfener.
Bradykardi
Bradykardi rapporterades hos 3,3 % av patienterna, speciellt de första 2 till 3 månaderna efter behandlingens början. 0,5 % av patienterna fick allvarlig bradykardi med ≤ 40 slag per minut.
Förmaksflimmer
I SIGNIFY-studien observerades förmaksflimmer hos 5,3 % av patienterna som tog ivabradin jämfört med 3,8 % i placebogruppen. I en poolad analys av alla fas II/III dubbelblinda kontrollerade kliniska studier med en varaktighet på minst 3 månader, med mera än 40 000 inkluderade patienter, var förekomsten av förmaksflimmer 4,86 % hos patienter som behandlades med ivabradin jämfört med 4,08 % i kontrollgrupperna, vilket motsvarar ett hazard ratio på 1,26, 95 % CI [1,15;1,39].
Förhöjt blodtryck
I SHIFT-studien upplevde fler patienter episoder av förhöjt blodtryck under behandling med ivabradin (7,1 %) jämfört med patienter som behandlades med placebo (6,1 %). Dessa episoder förekom oftast strax efter modifiering av blodtrycksbehandlingen, var övergående och påverkade inte behandlingseffekten av ivabradin.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.
Symtom
Överdosering kan leda till allvarlig och långvarig bradykardi (se avsnitt 4.8).
Behandling
Allvarlig bradykardi bör behandlas symtomatiskt på specialistavdelning. Vid bradykardi med dålig hemodynamisk tolerans, kan symtomatisk behandling inkluderande betastimulerande läkemedel såsom intravenöst isoprenalin övervägas. Temporär pacemakerbehandling av hjärtat kan utföras vid behov.
Ivabradins viktigaste farmakodynamiska egenskap hos människa är en specifik dosberoende sänkning av hjärtfrekvensen. Analyser av hjärtfrekvensreduktion med doser upp till 20 mg 2 gånger dagligen tyder på en tendens mot en platåeffekt, vilket är förenligt med en nedsatt risk för svår bradykardi under 40 slag per minut (se avsnitt 4.8).
Med de vanligaste rekommenderade doserna är hjärtfrekvenssänkningen cirka 10 slag per minut i vila och under arbete. Detta medför en reduktion av hjärtats belastning och syreförbrukning. Ivabradin påverkar inte överledning i hjärtat, kontraktilitet (ingen negativ inotrop effekt) eller ventrikulär repolarisering:
i kliniska elektrofysiologiska studier hade ivabradin ingen effekt på atrioventrikulär eller intraventrikulär överledningstid eller korrigerade QT-intervaller
hos patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF mellan 30 och 45 %), hade ivabradin ingen negativ effekt på LVEF.
Klinisk effekt och säkerhet
Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi studerades i fem dubbelblinda randomiserade studier (tre med placebo, och en med atenolol respektive amlodipin). Dessa studier inkluderade 4 111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, av vilka 2 617 fick ivabradin.
Ivabradin 5 mg 2 gånger dagligen har visat sig vara effektivt på resultat från arbetsprov efter 3 till 4 veckors behandling. Effekten bekräftades med 7,5 mg 2 gånger dagligen. Tilläggseffekten jämfört med 5 mg 2 gånger dagligen fastställdes i en kontrollerad studie med atenolol: den totala arbetsprovsdurationen vid dalvärdet på serumkoncentrationen ökade med ca 1 minut efter en månads behandling med 5 mg 2 gånger dagligen, och blev ytterliggare förbättrad med nästan 25 sekunder efter en ny 3-månaders period med forcerad titrering till 7,5 mg 2 gånger dagligen. Studien bekräftade ivabradins positiva effekt på angina pectoris och ischemi hos patienter 65 år och äldre. Effekten av 5 och 7,5 mg 2 gånger dagligen var konsistent mellan studierna för arbetsprovsresultat (total arbetsprovsduration, tid till begränsning på grund av angina, tid till inträdande av angina och tid till 1 mm ST-sänkning) och var förknippat med en minskning av antalet anginaattacker med ca 70 %. En dosregim med ivabradin 2 gånger dagligen gav jämn effekt över 24 timmar.
I en randomiserad placebokontrollerad studie med 889 patienter med ivabradin givet som tillägg till atenolol 50 mg en gång dagligen visades en ökad effekt på alla arbets-EKG-parametrar vid lägsta effektnivån (12 timmar efter oralt intag).
I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 725 patienter påvisades inte någon ytterligare effekt av ivabradin utöver amlodipin 10 mg en gång dagligen vid dalvärdet av aktivitet (12 timmar efter oralt intag) medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3–4 timmar efter oralt intag).
I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 1 277 patienter visade ivabradin givet som tillägg till amlodipin 5 mg en gång dagligen eller nifedipin GITS 30 mg en gång dagligen en statistisk signifikant ytterligare effekt på behandlingssvaret (definierat som en minskning på minst 3 anginaattacker per vecka och/eller en ökning av tid till 1 mm ST-sänkning på minst 60 sekunder vid arbets-EKG som utförts på gångmatta) vid dalvärdet av aktivitet (12 timmar efter oralt intag av ivabradin) under en behandlingsperiod på 6 veckor (oddskvot = 1,3, 95 % CI [1,0;1,7]; p = 0,012). Det påvisades ingen ytterligare effekt av ivabradin på sekundära effektmått av arbets-EKG-parametrar vid dalvärdet av aktivitet medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3–4 timmar efter oralt intag av ivabradin).
Full effekt av ivabradin upprätthölls under hela behandlingsperioden på 3 eller 4 månader i effektstudierna. Det fanns inga tecken på utveckling av farmakologisk tolerans (förlust av effekt) under behandlingen eller för ”rebound”-fenomen efter snabbt avbrytande av behandlingen. Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi var associerad med dosberoende sänkning av hjärtfrekvens och signifikant reduktion i dubbelprodukten (puls x systoliskt blodtryck) vid vila och belastning. Effekterna på blodtryck och perifer vaskulär resistans var små och inte kliniskt signifikanta.
En varaktig sänkning av hjärtfrekvensen visades hos patienter som behandlats med ivabradin under minst ett år (n = 713). Ingen påverkan på glukos- eller lipidmetabolism observerades.
Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi upprätthölls hos diabetespatienter (n = 457), med en säkerhetsprofil liknande den för hela populationen.
En stor utfallsstudie, BEAUTIFUL, utfördes på 10 917 patienter med koronarkärlssjukdom och vänster kammarfunktionsnedsättning (LVEF< 40 %) i tillägg till optimal underliggande behandling där 86,9 % av patienterna fick betablockerare. Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning på grund av akut myokardinfarkt eller sjukhusinläggning på grund av nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttetmellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin: placebo: 1,00, p = 0,945).
I en post-hoc undergrupp av patienter med symtomatisk angina vid randomiseringen (n = 1 507), sågs inga säkerhetssignaler vad gäller kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för akut myokardinfakt eller hjärtsvikt (ivabradin 12,0 % jämfört med placebo 15,5 %, p = 0,05).
En stor utfallsstudie, SIGNIFY, utfördes på 19 102 patienter med koronarkärlssjukdom och utan klinisk hjärtsvikt (LVEF > 40 %), i tillägg till optimal underliggande behandling. I studien användes ett behandlingsschema med högre dosering än den godkända (startdos 7,5 mg 2 gånger dagligen (5 mg 2 gånger dagligen vid en ålder ≥ 75 år) och titrering upp till 10 mg 2 gånger dagligen). Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död eller icke-fatal hjärtinfarkt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi rapporterades av 17,9 % av patienterna i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). 7,1 % av patienterna fick verapamil, diltiazem eller starka CYP 3A4-hämmare under studien.
En liten statistiskt signifikant ökning av det sammansatta primära effektmåttet observerades i den fördefinierade undergruppen med anginapatienter i CCS-klass II eller högre vid utgångsläget (n = 12 049) (årlig förekomst 3,4 % kontra 2,9 %, relativ risk ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men inte i undergruppen som omfattade hela anginapopulationen i CCS-klass ≥ I (n = 14 286) (relativ risk ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).
Användning av en högre dosering än den godkända förklarade inte fullständigt dessa fynd.
SHIFT-studien var en stor multicenter internationell, randomiserad dubbelblind placebokontrollerad utfalls studie utförd på 6 505 vuxna patienter med stabil kronisk hjärtsvikt under ≥ 4 veckor), NYHA klass II till IV, med en reducerad vänster kammar ejektionsfraktion (LVEF ≤ 35 %) och en vilopuls ≥ 70 slag per minut.
Patienterna fick standardbehandling med betablockerare (89 %), ACE-hämmare och/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %), och anti-aldosteron (60 %). I ivabradingruppen behandlades 67 % av patienterna med 7,5 mg 2 gånger dagligen. Median uppföljningstid var 22,9 månader. Ivabradinbehandlingen var förenad med en genomsnittlig sänkning av hjärtfrekvensen med 15 slag per minut från ett utgångsvärde på 80 slag per minut. Skillnaden i hjärtfrekvens mellan ivabradin- och placebo var 10,8 slag per minut vid dag 28, 9,1 slag per minut vid 12 månader och 8,3 slag per minut vid 24 månader.
Studien visade en kliniskt och statistiskt signifikant relativ riskreduktion på 18 % för det primära sammansatta effektmåttet av kardiovaskulär mortalitet och sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (hazard ratio: 0,82, 95 % CI [0,75; 0,90], p < 0,0001) inom 3 månader efter påbörjad behandling. Den absoluta riskreduktionen var 4,2 %. Resultaten för dem primära effektmåttet drivs i huvudsak av ändpunkterna hjärtsvikt, sjukhusvård vid förvärrad hjärtsvikt (absoluta risken minskade med 4,7 %) och dödsfall av hjärtsvikt (absoluta risken minskade med 1,1 %).
Behandlingseffekt på det primära sammansatta effektmåttet, dess komponenter och sekundära effektmått
Minskningen av det primära effektmåttet observerades genomgående oavsett kön, NYHA-klass, ischemisk eller icke-ischemisk hjärtsviktsetiologi och diabetes eller hypertension i anamnesen.
I undergruppen av patienter med hjärtfrekvens ≥ 75 slag per minut (n = 4 150), observerades en större reduktion av det primära sammansatta effektmåttet på 24 % (hazard ratio: 0,76, 95 % CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) och av andra sekundära effektmått, inklusive alla dödsfall (hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,72; 0,96], p = 0,0109) och kardiovaskulär död (hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,71; 0,97], p = 0,0166). I denna undergrupp av patienter, är säkerhetsprofilen för ivabradin i linje med den för den totala populationen.
En signifikant effekt observerades på det primära sammansatta effektmåttet i den totala gruppen patienter som fick behandling med betablockerare (hazard ratio: 0,85, 95 % CI [0,76; 0,94]). I undergruppen patienter med hjärtfrekvens ≥ 75 slag per minut och med den rekommenderade måldosen av betablockerare, observerades ingen statistiskt signifikant fördel på det primära sammansatta effektmåttet (hazard ratio: 0,97, 95 % CI [0,74; 1,28]) och på andra sekundära effektmått, inklusive sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (hazard ratio: 0,79, 95 % CI [0,56; 1,10]) eller dödsfall från hjärtsvikt (hazard ratio: 0,69, 95 % CI [0,31; 1,53]).
Det fanns en signifikant förbättring i NYHA-klass på det senaste registrerade värdet, 887 (28 %) av patienterna på ivabradin förbättrades kontra 776 (24 %) av patienterna på placebo (p = 0,001).
I en randomiserad placebokontrollerad studie med 97 patienter som behandlades med ivabradin i över 3 år för kronisk stabil angina pectoris, visade data från specifika oftalmologiska undersökningar som hade som syfte att dokumentera funktionen av tappar och stavar samt uppåtstigande synbanor (d.v.s. elektroretinogram, statiska och kinetiska synfält, färgseende, synskärpa), ingen retinal toxicitet.
Pediatrisk population
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes hos 116 pediatriska patienter (17 i åldern [6–12] månader, 36 i åldern [1–3] år och 63 i åldern [3–18] år) med kronisk hjärtsvikt och dilaterande kardiomyopati som redan stod på optimal underliggande behandling. 74 av patienterna fick ivabradin (ratio 2:1). Den initiala dosen var 0,02 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [6–12] månader, 0,05 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [1–3] år och för patienter med en kroppsvikt <40 kg i åldersgruppen [3–18] år, samt 2,5 mg två gånger dagligen för patienter med en kroppsvikt ≥40 kg i åldersgruppen [3–18] år. Dosen justerades beroende på behandlingssvaret med maximala doser på 0,2 mg/kg 2 gånger dagligen, 0,3 mg/kg två gånger dagligen respektive 15 mg två gånger dagligen. I denna studie administrerades ivabradin som oral lösning eller tablett två gånger dagligen. Frånvaron av någon farmakokinetisk skillnad mellan dessa två formuleringar bekräftades i en öppen randomiserad överkorsningsstudie med två perioder hos 24 vuxna friska frivilliga personer.
En sänkning på 20 % i hjärtfrekvensen, utan bradykardi, uppnåddes hos 69,9 % av patienterna i ivabradingruppen jämfört med 12,2 % i placebogruppen under titreringsperioden på 2 till 8 veckor (oddskvoten: E = 17,24, 95 % CI [5,91; 50,30]).
Genomsnittliga ivabradindoser som gav en sänkning på 20 % i hjärtfrekvensen var 0,13 ± 0,04 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [1–3] år, 0,10 ± 0,04 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [3–18] år med kroppsvikt < 40 kg och 4,1 ± 2,2 mg två gånger dagligen i åldersgruppen [3–18] år med kroppsvikt ≥ 40 kg.
Det genomsnittliga LVEF-värdet ökade från 31,8 % till 45,3 % vid 12 månader i ivabradingruppen jämfört med 35,4 % till 42,3 % i placebogruppen. Det fanns en förbättring i NYHA-klass hos 37,7 % av patienterna i ivabradingruppen jämfört med 25,0 % i placebogruppen. Dessa förbättringar var inte statistiskt signifikanta.
1 års säkerhetsprofilen liknade den som beskrivits för vuxna med kronisk hjärtsvikt.
Långtidseffekter av ivabradin på tillväxt, pubertet och generell utveckling samt långtidseffekten av behandling med ivabradin i barndomen i syfte att reducera kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte studerats.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller ivabradin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av kärlkramp (se avsnitt 4.2. för information om pediatrisk användning).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ivabradin hos barn i åldern 0 upp till 6 månader för behandling av kronisk hjärtsvikt.
Under fysiologiska betingelser frigörs ivabradin hastigt från tabletterna och har en hög vattenlöslighet (>10 mg/ml). Ivabradin är S-enantiomeren och ingen in vivo interkonversion har påvisats. Det N-desmetylerade derivatet av ivabradin har identifierats som huvudsaklig aktiv metabolit hos människa.
Absorption och biotillgänglighet
Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering med maximal plasmanivå efter ca 1 timme under fastande förhållanden. Absolut biotillgänglighet från filmdragerade tabletter är cirka 40 %, på grund av första-passage-effekten i tarm och lever.
Föda fördröjer absorptionen med cirka 1 timme, och ökar plasmaexponeringen med 20 till 30 %. Intag av tabletterna under måltid rekommenderas för att minska intraindividuell variation i exponering (se avsnitt 4.2).
Distribution
Ivabradin är cirka 70 % plasmaproteinbundet, och distributionsvolymen vid steady state är nästan 100 l. Maximal plasmakoncentration är 22 ng/ml (CV = 29 %) efter kronisk administrering med den rekommenderade dosen på 5 mg två gånger dagligen. Genomsnittlig plasmakoncentration är 10 ng/ml (CV = 38 %) vid steady state.
Metabolism
Ivabradin metaboliseras i stor grad i levern och tarmen genom oxidering via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) enbart. Den huvudsakliga aktiva metaboliten är N-desmetylerade derivatet (S 18982), vars exponering är ca 40 % av modersubstansens. Metabolismen av den här aktiva metaboliten medieras också av CYP3A4. Ivabradin har låg affinitet till CYP3A4, visar ingen kliniskt relevant CYP3A4-induktion eller -hämning och påverkar därför troligen inte CYP3A4-substratmetabolismen eller plasmakoncentrationerna. Däremot kan potenta hämmare och inducerare påverka plasmakoncentrationen av ivabradin kraftigt (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på 2 timmar (70–75 % av AUC) i plasma och en effektiv halveringstid på 11 timmar. Totala clearance är cirka 400 ml/min och renala clearance är cirka 70 ml/min. Utsöndringen av metaboliter sker i liknande utsträckning via faeces och urin. Ungefär 4 % av en oral dos utsöndras oförändrat i urinen.
Linjäritet/icke-linjäritet
Ivabradins kinetik är linjär i ett oralt dosintervall på 0,5–24 mg.
Särskilda populationer
Äldre
Det har inte observerats några farmakokinetiska skillnader (AUC och Cmax) mellan äldre (≥ 65 år) eller gamla patienter (≥ 75 år) jämfört med befolkningen generellt (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Effekten av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance från 15 till 60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik är minimal, och står i relation till att njurclearance i liten grad (ca 20 %) bidrar till den totala elimineringen av både ivabradin och ivrabadins huvudmetabolit S 18982 (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-skalan upp till 7) var AUC av obundet ivabradin och den huvudsakliga aktiva metaboliten ca 20 % högre än hos individer med normal leverfunktion. Det finns inte tillräckliga data för att kunna dra några slutsatser om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).
Pediatrisk population
Den farmakokinetiska profilen för ivabradin hos patienter med kronisk hjärtsvikt i åldern 6 månader till < 18 år liknar farmakokinetiken som beskrivits för vuxna när titreringsschema baserat på ålder och vikt tillämpas.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och S 18982 för doser upp till 15–20 mg två gånger dagligen. Vid högre doser är minskningen i hjärtfrekvens inte längre proportionellt mot ivabradins plasmakoncentration och tenderar att nå en platå. Hög exponering av ivabradin som kan förekomma när ivabradin ges i kombination med starka CYP3A4-hämmare, kan ge ett kraftigt fall i hjärtfrekvensen, men risken är lägre med måttliga CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).
PK/PD-förhållandet för ivabradin hos pediatriska patienter med kronisk hjärtsvikt i åldern 6 månader till < 18 år liknar PK/PD-förhållandet som beskrivits för vuxna.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier av reproduktionstoxicitet visade ingen effekt av ivabradin på fertilitet hos han- och honråttor. När dräktiga djur under organogenesen exponerades med doser nära de terapeutiska, sågs en förhöjd förekomst av foster med hjärtskador hos råttor och ett fåtal foster med ektrodaktyli hos kaniner.
Hos hundar som gavs ivabradin (doser om 2, 7 eller 24 mg/kg/dag) under ett år, kunde reversibla förändringar i retinafunktion observeras, men detta var inte förbundet med skador i ögonstrukturer. Dessa data är i överensstämmelse med ivabradins farmakologiska effekter relaterade till interaktion med den hyperpolariserings-aktiverade jonkanalen Ih i retina, vilken har uttalad likhet med hjärtats pacemakerkanal If.
Andra långtidsstudier med upprepad dosering och karcinogenicitetsstudier visade inga kliniskt relevanta förändringar.
Miljöriskbedömning
Miljöriskbedömningen för ivabradin har utförts enligt europeiska riktlinjer för miljöriskbedömning. Resultaten från dessa bedömningar ger stöd för avsaknaden av miljörisk med ivabradin och att ivabradin inte utgör ett hot mot miljön.
Farmakoterapeutisk grupp: Hjärta och kretslopp, övriga medel vid hjärtsjukdomar, ATC-kod: C01EB17.
Verkningsmekanism
Ivabradin är ett rent hjärtfrekvenssänkande läkemedel som verkar selektivt och specifikt hämmande på hjärtats pacemakerkanal If, som kontrollerar spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan och reglerar hjärtfrekvensen. Hjärteffekterna är specifika för sinusknutan, utan effekt på intraatriell, atrioventrikulär eller intraventrikulär överledningstid, ej heller på hjärtkontraktilitet eller ventrikulär repolarisering.
Ivabradin kan också interagera med jonkanaler i retina, Ih, som är väldigt lik hjärtats If. De deltar i den temporala upplösningen i det visuella systemet, genom att begränsa retinala responsen på stark ljusstimulans. Under utlösande förhållande, (t.ex. snabba ändringar i ljusstyrkan), förorsakar ivabradins partiella hämning av Ih de ljusfenomen som då och då upplevs av patienterna. Ljusfenomen (fosfener) beskrivs som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet (se avsnitt 4.8).
Farmakodynamisk effekt
Ivabradins viktigaste farmakodynamiska egenskap hos människa är en specifik dosberoende sänkning av hjärtfrekvensen. Analyser av hjärtfrekvensreduktion med doser upp till 20 mg 2 gånger dagligen tyder på en tendens mot en platåeffekt, vilket är förenligt med en nedsatt risk för svår bradykardi under 40 slag per minut (se avsnitt 4.8).
Med de vanligaste rekommenderade doserna är hjärtfrekvenssänkningen cirka 10 slag per minut i vila och under arbete. Detta medför en reduktion av hjärtats belastning och syreförbrukning. Ivabradin påverkar inte överledning i hjärtat, kontraktilitet (ingen negativ inotrop effekt) eller ventrikulär repolarisering:
i kliniska elektrofysiologiska studier hade ivabradin ingen effekt på atrioventrikulär eller intraventrikulär överledningstid eller korrigerade QT-intervaller
hos patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF mellan 30 och 45 %), hade ivabradin ingen negativ effekt på LVEF.
Klinisk effekt och säkerhet
Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi studerades i fem dubbelblinda randomiserade studier (tre med placebo, och en med atenolol respektive amlodipin). Dessa studier inkluderade 4 111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, av vilka 2 617 fick ivabradin.
Ivabradin 5 mg 2 gånger dagligen har visat sig vara effektivt på resultat från arbetsprov efter 3 till 4 veckors behandling. Effekten bekräftades med 7,5 mg 2 gånger dagligen. Tilläggseffekten jämfört med 5 mg 2 gånger dagligen fastställdes i en kontrollerad studie med atenolol: den totala arbetsprovsdurationen vid dalvärdet på serumkoncentrationen ökade med ca 1 minut efter en månads behandling med 5 mg 2 gånger dagligen, och blev ytterliggare förbättrad med nästan 25 sekunder efter en ny 3-månaders period med forcerad titrering till 7,5 mg 2 gånger dagligen. Studien bekräftade ivabradins positiva effekt på angina pectoris och ischemi hos patienter 65 år och äldre. Effekten av 5 och 7,5 mg 2 gånger dagligen var konsistent mellan studierna för arbetsprovsresultat (total arbetsprovsduration, tid till begränsning på grund av angina, tid till inträdande av angina och tid till 1 mm ST-sänkning) och var förknippat med en minskning av antalet anginaattacker med ca 70 %. En dosregim med ivabradin 2 gånger dagligen gav jämn effekt över 24 timmar.
I en randomiserad placebokontrollerad studie med 889 patienter med ivabradin givet som tillägg till atenolol 50 mg en gång dagligen visades en ökad effekt på alla arbets-EKG-parametrar vid lägsta effektnivån (12 timmar efter oralt intag).
I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 725 patienter påvisades inte någon ytterligare effekt av ivabradin utöver amlodipin 10 mg en gång dagligen vid dalvärdet av aktivitet (12 timmar efter oralt intag) medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3–4 timmar efter oralt intag).
I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 1 277 patienter visade ivabradin givet som tillägg till amlodipin 5 mg en gång dagligen eller nifedipin GITS 30 mg en gång dagligen en statistisk signifikant ytterligare effekt på behandlingssvaret (definierat som en minskning på minst 3 anginaattacker per vecka och/eller en ökning av tid till 1 mm ST-sänkning på minst 60 sekunder vid arbets-EKG som utförts på gångmatta) vid dalvärdet av aktivitet (12 timmar efter oralt intag av ivabradin) under en behandlingsperiod på 6 veckor (oddskvot = 1,3, 95 % CI [1,0;1,7]; p = 0,012). Det påvisades ingen ytterligare effekt av ivabradin på sekundära effektmått av arbets-EKG-parametrar vid dalvärdet av aktivitet medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3–4 timmar efter oralt intag av ivabradin).
Full effekt av ivabradin upprätthölls under hela behandlingsperioden på 3 eller 4 månader i effektstudierna. Det fanns inga tecken på utveckling av farmakologisk tolerans (förlust av effekt) under behandlingen eller för ”rebound”-fenomen efter snabbt avbrytande av behandlingen. Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi var associerad med dosberoende sänkning av hjärtfrekvens och signifikant reduktion i dubbelprodukten (puls x systoliskt blodtryck) vid vila och belastning. Effekterna på blodtryck och perifer vaskulär resistans var små och inte kliniskt signifikanta.
En varaktig sänkning av hjärtfrekvensen visades hos patienter som behandlats med ivabradin under minst ett år (n = 713). Ingen påverkan på glukos- eller lipidmetabolism observerades.
Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi upprätthölls hos diabetespatienter (n = 457), med en säkerhetsprofil liknande den för hela populationen.
En stor utfallsstudie, BEAUTIFUL, utfördes på 10 917 patienter med koronarkärlssjukdom och vänster kammarfunktionsnedsättning (LVEF< 40 %) i tillägg till optimal underliggande behandling där 86,9 % av patienterna fick betablockerare. Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning på grund av akut myokardinfarkt eller sjukhusinläggning på grund av nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttetmellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin: placebo: 1,00, p = 0,945).
I en post-hoc undergrupp av patienter med symtomatisk angina vid randomiseringen (n = 1 507), sågs inga säkerhetssignaler vad gäller kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för akut myokardinfakt eller hjärtsvikt (ivabradin 12,0 % jämfört med placebo 15,5 %, p = 0,05).
En stor utfallsstudie, SIGNIFY, utfördes på 19 102 patienter med koronarkärlssjukdom och utan klinisk hjärtsvikt (LVEF > 40 %), i tillägg till optimal underliggande behandling. I studien användes ett behandlingsschema med högre dosering än den godkända (startdos 7,5 mg 2 gånger dagligen (5 mg 2 gånger dagligen vid en ålder ≥ 75 år) och titrering upp till 10 mg 2 gånger dagligen). Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död eller icke-fatal hjärtinfarkt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi rapporterades av 17,9 % av patienterna i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). 7,1 % av patienterna fick verapamil, diltiazem eller starka CYP 3A4-hämmare under studien.
En liten statistiskt signifikant ökning av det sammansatta primära effektmåttet observerades i den fördefinierade undergruppen med anginapatienter i CCS-klass II eller högre vid utgångsläget (n = 12 049) (årlig förekomst 3,4 % kontra 2,9 %, relativ risk ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men inte i undergruppen som omfattade hela anginapopulationen i CCS-klass ≥ I (n = 14 286) (relativ risk ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).
Användning av en högre dosering än den godkända förklarade inte fullständigt dessa fynd.
SHIFT-studien var en stor multicenter internationell, randomiserad dubbelblind placebokontrollerad utfalls studie utförd på 6 505 vuxna patienter med stabil kronisk hjärtsvikt under ≥ 4 veckor), NYHA klass II till IV, med en reducerad vänster kammar ejektionsfraktion (LVEF ≤ 35 %) och en vilopuls ≥ 70 slag per minut.
Patienterna fick standardbehandling med betablockerare (89 %), ACE-hämmare och/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %), och anti-aldosteron (60 %). I ivabradingruppen behandlades 67 % av patienterna med 7,5 mg 2 gånger dagligen. Median uppföljningstid var 22,9 månader. Ivabradinbehandlingen var förenad med en genomsnittlig sänkning av hjärtfrekvensen med 15 slag per minut från ett utgångsvärde på 80 slag per minut. Skillnaden i hjärtfrekvens mellan ivabradin- och placebo var 10,8 slag per minut vid dag 28, 9,1 slag per minut vid 12 månader och 8,3 slag per minut vid 24 månader.
Studien visade en kliniskt och statistiskt signifikant relativ riskreduktion på 18 % för det primära sammansatta effektmåttet av kardiovaskulär mortalitet och sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (hazard ratio: 0,82, 95 % CI [0,75; 0,90], p < 0,0001) inom 3 månader efter påbörjad behandling. Den absoluta riskreduktionen var 4,2 %. Resultaten för dem primära effektmåttet drivs i huvudsak av ändpunkterna hjärtsvikt, sjukhusvård vid förvärrad hjärtsvikt (absoluta risken minskade med 4,7 %) och dödsfall av hjärtsvikt (absoluta risken minskade med 1,1 %).
Behandlingseffekt på det primära sammansatta effektmåttet, dess komponenter och sekundära effektmått
Minskningen av det primära effektmåttet observerades genomgående oavsett kön, NYHA-klass, ischemisk eller icke-ischemisk hjärtsviktsetiologi och diabetes eller hypertension i anamnesen.
I undergruppen av patienter med hjärtfrekvens ≥ 75 slag per minut (n = 4 150), observerades en större reduktion av det primära sammansatta effektmåttet på 24 % (hazard ratio: 0,76, 95 % CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) och av andra sekundära effektmått, inklusive alla dödsfall (hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,72; 0,96], p = 0,0109) och kardiovaskulär död (hazard ratio: 0,83, 95 % CI [0,71; 0,97], p = 0,0166). I denna undergrupp av patienter, är säkerhetsprofilen för ivabradin i linje med den för den totala populationen.
En signifikant effekt observerades på det primära sammansatta effektmåttet i den totala gruppen patienter som fick behandling med betablockerare (hazard ratio: 0,85, 95 % CI [0,76; 0,94]). I undergruppen patienter med hjärtfrekvens ≥ 75 slag per minut och med den rekommenderade måldosen av betablockerare, observerades ingen statistiskt signifikant fördel på det primära sammansatta effektmåttet (hazard ratio: 0,97, 95 % CI [0,74; 1,28]) och på andra sekundära effektmått, inklusive sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (hazard ratio: 0,79, 95 % CI [0,56; 1,10]) eller dödsfall från hjärtsvikt (hazard ratio: 0,69, 95 % CI [0,31; 1,53]).
Det fanns en signifikant förbättring i NYHA-klass på det senaste registrerade värdet, 887 (28 %) av patienterna på ivabradin förbättrades kontra 776 (24 %) av patienterna på placebo (p = 0,001).
I en randomiserad placebokontrollerad studie med 97 patienter som behandlades med ivabradin i över 3 år för kronisk stabil angina pectoris, visade data från specifika oftalmologiska undersökningar som hade som syfte att dokumentera funktionen av tappar och stavar samt uppåtstigande synbanor (d.v.s. elektroretinogram, statiska och kinetiska synfält, färgseende, synskärpa), ingen retinal toxicitet.
Pediatrisk population
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes hos 116 pediatriska patienter (17 i åldern [6–12] månader, 36 i åldern [1–3] år och 63 i åldern [3–18] år) med kronisk hjärtsvikt och dilaterande kardiomyopati som redan stod på optimal underliggande behandling. 74 av patienterna fick ivabradin (ratio 2:1). Den initiala dosen var 0,02 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [6–12] månader, 0,05 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [1–3] år och för patienter med en kroppsvikt <40 kg i åldersgruppen [3–18] år, samt 2,5 mg två gånger dagligen för patienter med en kroppsvikt ≥40 kg i åldersgruppen [3–18] år. Dosen justerades beroende på behandlingssvaret med maximala doser på 0,2 mg/kg 2 gånger dagligen, 0,3 mg/kg två gånger dagligen respektive 15 mg två gånger dagligen. I denna studie administrerades ivabradin som oral lösning eller tablett två gånger dagligen. Frånvaron av någon farmakokinetisk skillnad mellan dessa två formuleringar bekräftades i en öppen randomiserad överkorsningsstudie med två perioder hos 24 vuxna friska frivilliga personer.
En sänkning på 20 % i hjärtfrekvensen, utan bradykardi, uppnåddes hos 69,9 % av patienterna i ivabradingruppen jämfört med 12,2 % i placebogruppen under titreringsperioden på 2 till 8 veckor (oddskvoten: E = 17,24, 95 % CI [5,91; 50,30]).
Genomsnittliga ivabradindoser som gav en sänkning på 20 % i hjärtfrekvensen var 0,13 ± 0,04 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [1–3] år, 0,10 ± 0,04 mg/kg två gånger dagligen i åldersgruppen [3–18] år med kroppsvikt < 40 kg och 4,1 ± 2,2 mg två gånger dagligen i åldersgruppen [3–18] år med kroppsvikt ≥ 40 kg.
Det genomsnittliga LVEF-värdet ökade från 31,8 % till 45,3 % vid 12 månader i ivabradingruppen jämfört med 35,4 % till 42,3 % i placebogruppen. Det fanns en förbättring i NYHA-klass hos 37,7 % av patienterna i ivabradingruppen jämfört med 25,0 % i placebogruppen. Dessa förbättringar var inte statistiskt signifikanta.
1 års säkerhetsprofilen liknade den som beskrivits för vuxna med kronisk hjärtsvikt.
Långtidseffekter av ivabradin på tillväxt, pubertet och generell utveckling samt långtidseffekten av behandling med ivabradin i barndomen i syfte att reducera kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte studerats.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller ivabradin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av kärlkramp (se avsnitt 4.2. för information om pediatrisk användning).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ivabradin hos barn i åldern 0 upp till 6 månader för behandling av kronisk hjärtsvikt.
Under fysiologiska betingelser frigörs ivabradin hastigt från tabletterna och har en hög vattenlöslighet (>10 mg/ml). Ivabradin är S-enantiomeren och ingen in vivo interkonversion har påvisats. Det N-desmetylerade derivatet av ivabradin har identifierats som huvudsaklig aktiv metabolit hos människa.
Absorption och biotillgänglighet
Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering med maximal plasmanivå efter ca 1 timme under fastande förhållanden. Absolut biotillgänglighet från filmdragerade tabletter är cirka 40 %, på grund av första-passage-effekten i tarm och lever.
Föda fördröjer absorptionen med cirka 1 timme, och ökar plasmaexponeringen med 20 till 30 %. Intag av tabletterna under måltid rekommenderas för att minska intraindividuell variation i exponering (se avsnitt 4.2).
Distribution
Ivabradin är cirka 70 % plasmaproteinbundet, och distributionsvolymen vid steady state är nästan 100 l. Maximal plasmakoncentration är 22 ng/ml (CV = 29 %) efter kronisk administrering med den rekommenderade dosen på 5 mg två gånger dagligen. Genomsnittlig plasmakoncentration är 10 ng/ml (CV = 38 %) vid steady state.
Metabolism
Ivabradin metaboliseras i stor grad i levern och tarmen genom oxidering via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) enbart. Den huvudsakliga aktiva metaboliten är N-desmetylerade derivatet (S 18982), vars exponering är ca 40 % av modersubstansens. Metabolismen av den här aktiva metaboliten medieras också av CYP3A4. Ivabradin har låg affinitet till CYP3A4, visar ingen kliniskt relevant CYP3A4-induktion eller -hämning och påverkar därför troligen inte CYP3A4-substratmetabolismen eller plasmakoncentrationerna. Däremot kan potenta hämmare och inducerare påverka plasmakoncentrationen av ivabradin kraftigt (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på 2 timmar (70–75 % av AUC) i plasma och en effektiv halveringstid på 11 timmar. Totala clearance är cirka 400 ml/min och renala clearance är cirka 70 ml/min. Utsöndringen av metaboliter sker i liknande utsträckning via faeces och urin. Ungefär 4 % av en oral dos utsöndras oförändrat i urinen.
Linjäritet/icke-linjäritet
Ivabradins kinetik är linjär i ett oralt dosintervall på 0,5–24 mg.
Särskilda populationer
Äldre
Det har inte observerats några farmakokinetiska skillnader (AUC och Cmax) mellan äldre (≥ 65 år) eller gamla patienter (≥ 75 år) jämfört med befolkningen generellt (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Effekten av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance från 15 till 60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik är minimal, och står i relation till att njurclearance i liten grad (ca 20 %) bidrar till den totala elimineringen av både ivabradin och ivrabadins huvudmetabolit S 18982 (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-skalan upp till 7) var AUC av obundet ivabradin och den huvudsakliga aktiva metaboliten ca 20 % högre än hos individer med normal leverfunktion. Det finns inte tillräckliga data för att kunna dra några slutsatser om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).
Pediatrisk population
Den farmakokinetiska profilen för ivabradin hos patienter med kronisk hjärtsvikt i åldern 6 månader till < 18 år liknar farmakokinetiken som beskrivits för vuxna när titreringsschema baserat på ålder och vikt tillämpas.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och S 18982 för doser upp till 15–20 mg två gånger dagligen. Vid högre doser är minskningen i hjärtfrekvens inte längre proportionellt mot ivabradins plasmakoncentration och tenderar att nå en platå. Hög exponering av ivabradin som kan förekomma när ivabradin ges i kombination med starka CYP3A4-hämmare, kan ge ett kraftigt fall i hjärtfrekvensen, men risken är lägre med måttliga CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).
PK/PD-förhållandet för ivabradin hos pediatriska patienter med kronisk hjärtsvikt i åldern 6 månader till < 18 år liknar PK/PD-förhållandet som beskrivits för vuxna.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier av reproduktionstoxicitet visade ingen effekt av ivabradin på fertilitet hos han- och honråttor. När dräktiga djur under organogenesen exponerades med doser nära de terapeutiska, sågs en förhöjd förekomst av foster med hjärtskador hos råttor och ett fåtal foster med ektrodaktyli hos kaniner.
Hos hundar som gavs ivabradin (doser om 2, 7 eller 24 mg/kg/dag) under ett år, kunde reversibla förändringar i retinafunktion observeras, men detta var inte förbundet med skador i ögonstrukturer. Dessa data är i överensstämmelse med ivabradins farmakologiska effekter relaterade till interaktion med den hyperpolariserings-aktiverade jonkanalen Ih i retina, vilken har uttalad likhet med hjärtats pacemakerkanal If.
Andra långtidsstudier med upprepad dosering och karcinogenicitetsstudier visade inga kliniskt relevanta förändringar.
Miljöriskbedömning
Miljöriskbedömningen för ivabradin har utförts enligt europeiska riktlinjer för miljöriskbedömning. Resultaten från dessa bedömningar ger stöd för avsaknaden av miljörisk med ivabradin och att ivabradin inte utgör ett hot mot miljön.
Förvaras vid högst 25 °C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
OPA/Aluminium/PVC-aluminium blister
Ivabradin Zentiva 5 mg filmdragerade tabletter
Förpackningsstorlekar: 14, 28, 56, 84, 98, 100 och 112 filmdragerade tabletter
Ivabradin Zentiva 7,5 mg filmdragerade tabletter
Förpackningsstorlekar: 14, 28, 56, 84, 98, 100 och 112 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Mannitol
Krospovidon (typ A)
Magnesiumstearat
Filmdragering
Hypromellos (6 mPa·s, typ 2910)
Titandioxid (E172)
Makrogol 400
Glycerol (E422)
Ej relevant.
2 år.
Förvaras vid högst 25 °C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
OPA/Aluminium/PVC-aluminium blister
Ivabradin Zentiva 5 mg filmdragerade tabletter
Förpackningsstorlekar: 14, 28, 56, 84, 98, 100 och 112 filmdragerade tabletter
Ivabradin Zentiva 7,5 mg filmdragerade tabletter
Förpackningsstorlekar: 14, 28, 56, 84, 98, 100 och 112 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
EU/1/16/1144/012
EU/1/16/1144/013
EU/1/16/1144/014
Ivabradin Zentiva 5 mg filmdragerade tabletter
EU/1/16/1144/001
EU/1/16/1144/002
EU/1/16/1144/003
EU/1/16/1144/004
EU/1/16/1144/005
EU/1/16/1144/006
EU/1/16/1144/007
Ivabradin Zentiva 7,5 mg filmdragerade tabletter
EU/1/16/1144/008
EU/1/16/1144/009
EU/1/16/1144/010
EU/1/16/1144/011
EU/1/16/1144/012
EU/1/16/1144/013
EU/1/16/1144/014
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.