Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
IKERVIS 1 mg/ml ögondroppar, emulsion
En ml emulsion innehåller 1 mg ciklosporin (ciclosporin).
Hjälpämne med känd effekt: En ml emulsion innehåller 0,05 mg cetalkoniumklorid (se avsnitt 4.4).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Ögondroppar, emulsion.
Mjölkaktig vit emulsion.
SANTEN Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finland
EU/1/15/990/001
EU/1/15/990/002
Första godkännandet: 19 mars 2015
Förnyat godkännande: 09 mars 2020
01/2022 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
Effekten av ciklosporin har inte studerats på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Det behövs dock inga särskilda hänsyn i dessa populationer.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av ciklosporin för barn och ungdomar under 18 år i behandling av svår keratit hos patienter med kroniskt torra ögon, som inte har förbättrats trots behandling med tårersättningsmedel.
Administreringssätt
Okulär användning.
Försiktighetsåtgärder före administrering av läkemedlet
Patienter ska instrueras att först tvätta händerna. Före administrering ska endosbehållaren skakas försiktigt.
Endast för engångsbruk. En endosbehållare räcker för att behandla båda ögonen. All oanvänd emulsion ska kasseras omedelbart.
Patienter ska instrueras att använda nasolakrimal ocklusion och att blunda i 2 minuter efter instillation för att minska den systemiska absorptionen. Detta kan resultera i en minskning av systemiska biverkningar och en ökning av lokal aktivitet.
Om mer än ett lokalt ögonläkemedel används måste läkemedlen administreras med minst 15 minuters mellanrum. IKERVIS ska administreras sist (se avsnitt 4.4).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Okulära eller periokulära maligniteter eller premaligna tillstånd.
Aktiv eller misstänkt okulär eller periokulär infektion.
IKERVIS har inte studerats på patienter med okulär herpes i anamnesen och ska därför användas med försiktighet till sådana patienter.
Kontaktlinser Patienter som använder kontaktlinser har inte studerats. Noggrann övervakning av patienter med svår keratit rekommenderas. Kontaktlinser ska avlägsnas innan ögondropparna instilleras vid sängdags och kan återinsättas vid uppstigningen.
Samtidig behandling Det finns begränsad erfarenhet med ciklosporin i behandlingen av patienter med glaukom. Regelbunden klinisk övervakning bör utföras när dessa patienter samtidigt behandlas med IKERVIS, särskilt när det gäller betablockerare som har konstaterats minska tårsekretion.
Effekter på immunsystemet Oftalmiska läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive ciklosporin, kan påverka värdförsvaret mot lokala infektioner och maligniteter. Därför rekommenderas regelbundna undersökningar av ögat (ögonen), t.ex. minst var sjätte månad, när IKERVIS används under flera år.
Cetalkoniumkloridhalt
IKERVIS innehåller cetalkoniumklorid. Kontaktlinser ska tas ut före applicering, och de kan sättas in igen vid uppstigning. Cetalkoniumklorid kan orsaka ögonirritation. Patienter bör övervakas vid långvarig användning.
Inga interaktionsstudier har utförts med IKERVIS.
Kombination med andra läkemedel som påverkar immunsystemet Samtidig administrering av IKERVIS och ögondroppar som innehåller kortikosteroider kan förstärka effekterna av ciklosporin på immunsystemet (se avsnitt 4.4).
Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor IKERVIS rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel.
Graviditet Det finns inga data från användningen av IKERVIS i gravida kvinnor.
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter systemisk administrering av ciklosporin vid en exponering som anses vara tillräckligt mycket högre än den maximala humana exponeringen för att det ska tyda på föga relevans för den kliniska användningen av IKERVIS.
IKERVIS rekommenderas inte under graviditet såvida inte den potentiella nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret.
Amning Efter oral administrering utsöndras ciklosporin i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av ciklosporin på nyfödda/spädbarn. Vid terapeutiska doser av ciklosporin i ögondropparna är det dock osannolikt att det skulle finns tillräckliga mängder i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med IKERVIS efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet Det finns inga data om effekterna av IKERVIS på human fertilitet. Ingen fertilitetsnedsättning har rapporterats hos djur som får intravenöst ciklosporin (se avsnitt 5.3).
IKERVIS har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Detta läkemedel kan framkalla tillfällig dimsyn eller andra synstörningar som kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter bör rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän synen har klarnat.
Summering av säkerhetsprofilen De vanligaste biverkningarna är ögonsmärta (19,0 %), ögonirritation (17,5 %), ökad lakrimation (4,9 %), okulär hyperemi (5,5 %) och ögonlockserytem (1,7 %) vilka vanligtvis är övergående och uppkom under instillation.
Dessa biverkningar överensstämmer med de biverkningar som har rapporterats efter godkännande för försäljning.
Lista med biverkningar i tabellform Nedanstående biverkningar observerades i kliniska studier eller efter godkännande för försäljning. De indelas enligt organsystem och klassificeras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Ögonsmärta
En ofta rapporterad lokal biverkning i samband med användningen av IKERVIS under kliniska prövningar. Den beror sannolikt på ciklosporin.
Generaliserade och lokala infektioner
Patienter som får immunhämmande behandlingar, inklusive ciklosporin, löper ökad risk för infektioner. Både generaliserade och lokala infektioner kan uppkomma. Befintliga infektioner kan också förvärras (se avsnitt 4.3). Infektioner har rapporterats i mindre vanliga fall i samband med användningen av IKERVIS. Av försiktighetsskäl ska åtgärder vidtas för att reducera den systemiska absorptionen, se avsnitt 4.2.
Det är osannolikt med en lokal överdosering efter administrering i ögat. Om överdosering med IKERVIS inträffar bör behandlingen vara symtomatisk och stödjande.
Behandling av svår keratit hos vuxna patienter med kroniskt torra ögon, som inte har förbättrats trots behandling med tårersättningsmedel (se avsnitt 5.1).
Behandling måste initieras av en oftalmolog eller annan hälso- och sjukvårdsperonal med erfarenhet inom oftalmologi.
Dosering
Rekommenderad dos är en droppe en gång dagligen i det (de) påverkade ögat (ögonen) vid sängdags. Behandlingssvar bör bedömas på nytt minst var sjätte månad.
Om en dos missas bör behandlingen fortsätta som vanligt nästa dag. Patienter bör instrueras att inte instillera mer än en droppe i de(t) påverkade ögat (ögonen).
Särskilda populationer
Äldre patienter
Den äldre populationen har studerats i kliniska studier. Ingen dosjustering krävs.
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
Effekten av ciklosporin har inte studerats på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Det behövs dock inga särskilda hänsyn i dessa populationer.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av ciklosporin för barn och ungdomar under 18 år i behandling av svår keratit hos patienter med kroniskt torra ögon, som inte har förbättrats trots behandling med tårersättningsmedel.
Administreringssätt
Okulär användning.
Försiktighetsåtgärder före administrering av läkemedlet
Patienter ska instrueras att först tvätta händerna. Före administrering ska endosbehållaren skakas försiktigt.
Endast för engångsbruk. En endosbehållare räcker för att behandla båda ögonen. All oanvänd emulsion ska kasseras omedelbart.
Patienter ska instrueras att använda nasolakrimal ocklusion och att blunda i 2 minuter efter instillation för att minska den systemiska absorptionen. Detta kan resultera i en minskning av systemiska biverkningar och en ökning av lokal aktivitet.
Om mer än ett lokalt ögonläkemedel används måste läkemedlen administreras med minst 15 minuters mellanrum. IKERVIS ska administreras sist (se avsnitt 4.4).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Okulära eller periokulära maligniteter eller premaligna tillstånd.
Aktiv eller misstänkt okulär eller periokulär infektion.
IKERVIS har inte studerats på patienter med okulär herpes i anamnesen och ska därför användas med försiktighet till sådana patienter.
Kontaktlinser Patienter som använder kontaktlinser har inte studerats. Noggrann övervakning av patienter med svår keratit rekommenderas. Kontaktlinser ska avlägsnas innan ögondropparna instilleras vid sängdags och kan återinsättas vid uppstigningen.
Samtidig behandling Det finns begränsad erfarenhet med ciklosporin i behandlingen av patienter med glaukom. Regelbunden klinisk övervakning bör utföras när dessa patienter samtidigt behandlas med IKERVIS, särskilt när det gäller betablockerare som har konstaterats minska tårsekretion.
Effekter på immunsystemet Oftalmiska läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive ciklosporin, kan påverka värdförsvaret mot lokala infektioner och maligniteter. Därför rekommenderas regelbundna undersökningar av ögat (ögonen), t.ex. minst var sjätte månad, när IKERVIS används under flera år.
Cetalkoniumkloridhalt
IKERVIS innehåller cetalkoniumklorid. Kontaktlinser ska tas ut före applicering, och de kan sättas in igen vid uppstigning. Cetalkoniumklorid kan orsaka ögonirritation. Patienter bör övervakas vid långvarig användning.
Inga interaktionsstudier har utförts med IKERVIS.
Kombination med andra läkemedel som påverkar immunsystemet Samtidig administrering av IKERVIS och ögondroppar som innehåller kortikosteroider kan förstärka effekterna av ciklosporin på immunsystemet (se avsnitt 4.4).
Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor IKERVIS rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel.
Graviditet Det finns inga data från användningen av IKERVIS i gravida kvinnor.
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter systemisk administrering av ciklosporin vid en exponering som anses vara tillräckligt mycket högre än den maximala humana exponeringen för att det ska tyda på föga relevans för den kliniska användningen av IKERVIS.
IKERVIS rekommenderas inte under graviditet såvida inte den potentiella nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret.
Amning Efter oral administrering utsöndras ciklosporin i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av ciklosporin på nyfödda/spädbarn. Vid terapeutiska doser av ciklosporin i ögondropparna är det dock osannolikt att det skulle finns tillräckliga mängder i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med IKERVIS efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet Det finns inga data om effekterna av IKERVIS på human fertilitet. Ingen fertilitetsnedsättning har rapporterats hos djur som får intravenöst ciklosporin (se avsnitt 5.3).
IKERVIS har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Detta läkemedel kan framkalla tillfällig dimsyn eller andra synstörningar som kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter bör rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän synen har klarnat.
Summering av säkerhetsprofilen De vanligaste biverkningarna är ögonsmärta (19,0 %), ögonirritation (17,5 %), ökad lakrimation (4,9 %), okulär hyperemi (5,5 %) och ögonlockserytem (1,7 %) vilka vanligtvis är övergående och uppkom under instillation.
Dessa biverkningar överensstämmer med de biverkningar som har rapporterats efter godkännande för försäljning.
Lista med biverkningar i tabellform Nedanstående biverkningar observerades i kliniska studier eller efter godkännande för försäljning. De indelas enligt organsystem och klassificeras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Ögonsmärta
En ofta rapporterad lokal biverkning i samband med användningen av IKERVIS under kliniska prövningar. Den beror sannolikt på ciklosporin.
Generaliserade och lokala infektioner
Patienter som får immunhämmande behandlingar, inklusive ciklosporin, löper ökad risk för infektioner. Både generaliserade och lokala infektioner kan uppkomma. Befintliga infektioner kan också förvärras (se avsnitt 4.3). Infektioner har rapporterats i mindre vanliga fall i samband med användningen av IKERVIS. Av försiktighetsskäl ska åtgärder vidtas för att reducera den systemiska absorptionen, se avsnitt 4.2.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är osannolikt med en lokal överdosering efter administrering i ögat. Om överdosering med IKERVIS inträffar bör behandlingen vara symtomatisk och stödjande.
I den 12 månader långa, dubbelmaskerade, vehikelkontrollerade, pivotala kliniska prövningen (SANSIKA-studien) på 246 patienter med kroniskt torra ögon med svår keratit (definierad som poäng 4 med korneal fluoresceinfärgning (CSF) på den modifierade Oxford-skalan), randomiserades till en droppe IKERVIS eller vehikel dagligen vid sängdags i 6 månader. Patienter som randomiserats till vehikelgruppen fick byta till IKERVIS efter 6 månader. Det primära effektmåttet var andelen patienter som vid månad 6 uppnått en minst tvågradig förbättring av keratiten (CFS) och 30 % förbättring av symtom, uppmätt med OSDI (Ocular Surface Disease Index). Andelen responders i IKERVIS-gruppen var 28,6 %, jämfört med 23,1 % i vehikelgruppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (p=0,326). Keratitens allvarlighetsgrad, bedömt med CFS hade förbättrats signifikant från baslinjen till månad 6 med IKERVIS jämfört med vehikel (medelförändring från baslinjen var –1,764 med IKERVIS jämfört med –1,418 med vehikel, p=0,037). Andelen IKERVIS-behandlade patienter med en 3-gradig förbättring av CFS-poängen vid månad 6 (från 4 till 1) var 28,8 %, jämfört med 9,6 % av vehikelbehandlade patienter, men detta var en post hoc-analys, vilket begränsar robustheten för detta resultat. Den välgörande effekten på keratit upprätthölls under studiens öppna fas, från månad 6 och fram till månad 12.
Medelförändringen från baslinjen i 100-poängsskalan OSDI var –13,6 med IKERVIS och –14,1 med vehikel vid månad 6 (p=0,858). Dessutom observerades ingen förbättring för IKERVIS jämfört med vehikel vid månad 6 för andra sekundära effektmått, inklusive skalan för ögonobehag, Schirmertest, samtidig användning av artificiell tårvätska, prövarens globala bedömning av effektivitet, tårfilmens break-up time, färgning med Lissamingrönt, livskvalitetspoäng och tårosmolaritet. En reduktion av den okulära ytinflammation bedömt med uttryck av HLA-DR (Human Leukocyte Antigen-DR) (ett explorativt effektmått) observerades vid månad 6 till fördel för IKERVIS (p=0,021).
I den 6 månader långa, dubbelmaskerade, vehikelkontrollerade, stödjande kliniska prövningen (SICCANOVE-studien) på 492 patienter med kroniskt torra ögon med måttlig till svår keratit (definierad som en CFS-poäng på 2 till 4) randomiserades också till IKERVIS eller vehikel dagligen vid sängdags i 6 månader. De co-primära effektmåtten var förändringen av CFS-poäng och förändringen i global poäng för ögonobehag utan relation till instillation av studieläkemedlet, båda uppmätta vid månad 6. En liten men statistiskt signifikant differens i CFS-förbättring observerades mellan behandlingsgrupperna vid månad 6 till fördel för IKERVIS (medelförändringen från baslinjen av CFS var –1,05 med IKERVIS och –0,82 med vehikel, p=0,009). Medelförändringen från baslinjen i ögonobehagspoäng (bedömt med visuell analog skala) var –12,82 med IKERVIS och –11,21 med vehikel (p=0,808).
I ingen av studierna observerades någon signifikant symtomförbättring för IKERVIS jämfört med vehikel efter 6 månaders behandling, oavsett om man använde en visuell analog skala eller OSDI.
I båda studierna hade i genomsnitt en tredjedel av patienterna Sjögrens syndrom. När det gäller den totala populationen observerades en statistiskt signifikant förbättring i CFS till fördel för IKERVIS i denna delgrupp av patienter.
Vid slutförandet av SANSIKA-studien (12-månadersstudie), tillfrågades patienter om att delta i Post SANSIKA-studien. Denna studie var en öppen, icke randomiserad, enarmad, 24-månaders förlängning av Sansika-studien. I Post SANSIKA-studien fick patienterna alternativt behandling med IKERVIS eller ingen behandling beroende på CFS-poäng (patienter fick IKERVIS om deras keratit hade förvärrats). Denna studie var utformad för att övervaka den långsiktiga effekten och återfallsfrekvenserna för patienter som tidigare hade fått IKERVIS. Det primära målet med studien vara att bedöma varaktigheten av förbättringen sedan behandlingen med IKERVIS hade avslutats när patienten förbättrats i förhållande till baslinjen för SANSIKA-studien (dvs. minst 2 graders förbättring på den modifierade Oxford-skalan). 67 patienter rekryterades (37,9 % av de 177 patienterna som hade avslutat SANSIKA). Efter 24-månadersperioden hade 61,3 % av 62 patienter som ingick i den primära effektpopulationen inte fått något återfall baserat på CFS-poäng. Procentandelen patienter som fått ett allvarligt återfall av keratit var 35 % och 48 % för patienter som behandlats i 12 respektive 6 månader med IKERVIS i SANSIKA-studien. Baserat på den första kvartilen (medianen kunde inte beräknas på grund av att antalet återfall var få), var tiden fram till återfall (tillbaka till CFS-grad 4) ≤224 dagar och ≤175 dagar för patienter som tidigare behandlats i 12 respektive 6 månader med IKERVIS. Patienter befann sig längre tid på CFS-grad 2 (median 12,7 veckor/år) och grad 1 (median 6,6 veckor/år) än CFS-grad 3 (median 2,4 veckor/år), CFS-grad 4 och 5 (mediantid 0 veckor/år). Bedömning av DED-symtom med VAS visade att patientens obehag förvärrades från tidpunkten då behandlingen först stoppades till tidpunkten då den återupptogs, utom smärta som höll sig relativt låg och stabil. Medianen för den globala VAS-poängen ökade från tidpunkten då behandlingen först stoppades (23,3 %) till tidpunkten då behandlingen återupptogs (45,1 %). Inga signifikanta förändringar har observerats i de andra sekundära effektmåtten (TBUT, färgning med Lissamingrönt och Schirmer-test, NEI-VFQ och EQ-5D) under förlängningsstudiens gång.
Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för IKERVIS för alla grupper av den pediatriska populationen för kroniskt torra ögon (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Formella farmakokinetiska studier har inte utförts på människor med IKERVIS.
Blodkoncentrationer av IKERVIS mättes med användning av en specifik högtrycksvätskekromatografi- och masspektrometrianalys. Hos 374 patienter från de två effektstudierna uppmättes plasmakoncentrationer av ciklosporin före administrering och efter behandling i 6 månader (SICCANOVE-studien och SANSIKA-studien) och 12 månader (SANSIKA-studien). Efter 6 månaders okulär instillation av IKERVIS en gång om dagen, hade 327 patienter värden under den nedre detektionsgränsen (0,050 ng/ml) och 35 patienter låg under den nedre kvantifieringsgränsen (0,100 ng/ml). Mätbara värden som inte översteg 0,206 ng/ml uppmättes hos åtta patienter, men dessa värden ansågs som försumbara. Tre patienter hade värden över den övre kvantifieringsgränsen (5 ng/ml) men de tog emellertid redan peroralt ciklosporin vid en stabil dos, vilket var tillåtet enligt protokollen för studierna. Efter 12 månaders behandling var värdena lägre än den låga detektionsgränsen hos 56 patienter och lägre än den låga kvantifieringsgränsen hos 19 patienter. Sju patienter hade mätbara värden (från 0,105 till 1,27 ng/ml), av vilka alla ansågs vara försumbara värden. Två patienter hade värden som var högre än den övre kvantifieringsgränsen, men de hade emellertid även stått på peroralt ciklosporin vid en stabil dos sedan deras inklusion i studien.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, fototoxicitet och fotoallergi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
I toxikologiska studier sågs effekter endast vid systemisk administrering eller vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid ögonsjukdomar, övriga medel vid ögonsjukdomar, ATC-kod: S01XA18.
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt Ciklosporin (även benämnt cyklosporin A) är en cyklisk polypeptid-immunomodulator med immunhämmande egenskaper. Det har visat sig att ciklosporin förlänger överlevnaden för allogena transplantat hos djur och signifikant förbättrar graftöverlevnad vid alla typer av transplantation av solida organ hos människa.
Ciklosporin har även visat sig ha en antiinflammatorisk effekt. Studier på djur tyder på att ciklosporin hämmar utvecklingen av cellmedierade reaktioner. Ciklosporin har visat sig hämma produktionen och/eller frisättningen av proinflammatoriska cytokiner, inklusive interleukin 2 (IL-2) eller TCGF (T-cell growth factor). Det har även konstaterats uppreglera frisättningen av antiinflammatoriska cytokiner. Ciklosporin ser ut att blockera de vilande lymfocyterna i G0- eller G1-fasen av cellcykeln. All tillgänglig evidens tyder på att ciklosporin verkar specifikt och reversibelt på lymfocyter och att det varken hämmar hematopoes eller har någon effekt på funktionen hos fagocyterande celler. Hos patienter med kroniskt torra ögon, ett tillstånd som kan anses ha en inflammatorisk immunologisk mekanism, absorberas ciklosporin efter okulär administrering passivt in i T-lymfocytinfiltrat i kornean och konjunktivan och inaktiverar kalcineurin-fosfatas. Ciklosporininducerad inaktivering av kalcineurin hämmar defosforyleringen av transkriptionsfaktorn NF-AT och förhindrar translokation av NF-AT in i nucleus, och blockerar därmed frisättningen av proinflammatoriska cytokiner som IL-2.
Klinisk effekt och säkerhet Effekten och säkerheten för IKERVIS utvärderades i två randomiserade, dubbelmaskerade, vehikelkontrollerade kliniska studier på vuxna patienter med kroniskt torra ögon (keratoconjunctivitis sicca) som uppfyllde kriterierna från DEWS (International Dry Eye Workshop).
I den 12 månader långa, dubbelmaskerade, vehikelkontrollerade, pivotala kliniska prövningen (SANSIKA-studien) på 246 patienter med kroniskt torra ögon med svår keratit (definierad som poäng 4 med korneal fluoresceinfärgning (CSF) på den modifierade Oxford-skalan), randomiserades till en droppe IKERVIS eller vehikel dagligen vid sängdags i 6 månader. Patienter som randomiserats till vehikelgruppen fick byta till IKERVIS efter 6 månader. Det primära effektmåttet var andelen patienter som vid månad 6 uppnått en minst tvågradig förbättring av keratiten (CFS) och 30 % förbättring av symtom, uppmätt med OSDI (Ocular Surface Disease Index). Andelen responders i IKERVIS-gruppen var 28,6 %, jämfört med 23,1 % i vehikelgruppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (p=0,326). Keratitens allvarlighetsgrad, bedömt med CFS hade förbättrats signifikant från baslinjen till månad 6 med IKERVIS jämfört med vehikel (medelförändring från baslinjen var –1,764 med IKERVIS jämfört med –1,418 med vehikel, p=0,037). Andelen IKERVIS-behandlade patienter med en 3-gradig förbättring av CFS-poängen vid månad 6 (från 4 till 1) var 28,8 %, jämfört med 9,6 % av vehikelbehandlade patienter, men detta var en post hoc-analys, vilket begränsar robustheten för detta resultat. Den välgörande effekten på keratit upprätthölls under studiens öppna fas, från månad 6 och fram till månad 12.
Medelförändringen från baslinjen i 100-poängsskalan OSDI var –13,6 med IKERVIS och –14,1 med vehikel vid månad 6 (p=0,858). Dessutom observerades ingen förbättring för IKERVIS jämfört med vehikel vid månad 6 för andra sekundära effektmått, inklusive skalan för ögonobehag, Schirmertest, samtidig användning av artificiell tårvätska, prövarens globala bedömning av effektivitet, tårfilmens break-up time, färgning med Lissamingrönt, livskvalitetspoäng och tårosmolaritet. En reduktion av den okulära ytinflammation bedömt med uttryck av HLA-DR (Human Leukocyte Antigen-DR) (ett explorativt effektmått) observerades vid månad 6 till fördel för IKERVIS (p=0,021).
I den 6 månader långa, dubbelmaskerade, vehikelkontrollerade, stödjande kliniska prövningen (SICCANOVE-studien) på 492 patienter med kroniskt torra ögon med måttlig till svår keratit (definierad som en CFS-poäng på 2 till 4) randomiserades också till IKERVIS eller vehikel dagligen vid sängdags i 6 månader. De co-primära effektmåtten var förändringen av CFS-poäng och förändringen i global poäng för ögonobehag utan relation till instillation av studieläkemedlet, båda uppmätta vid månad 6. En liten men statistiskt signifikant differens i CFS-förbättring observerades mellan behandlingsgrupperna vid månad 6 till fördel för IKERVIS (medelförändringen från baslinjen av CFS var –1,05 med IKERVIS och –0,82 med vehikel, p=0,009). Medelförändringen från baslinjen i ögonobehagspoäng (bedömt med visuell analog skala) var –12,82 med IKERVIS och –11,21 med vehikel (p=0,808).
I ingen av studierna observerades någon signifikant symtomförbättring för IKERVIS jämfört med vehikel efter 6 månaders behandling, oavsett om man använde en visuell analog skala eller OSDI.
I båda studierna hade i genomsnitt en tredjedel av patienterna Sjögrens syndrom. När det gäller den totala populationen observerades en statistiskt signifikant förbättring i CFS till fördel för IKERVIS i denna delgrupp av patienter.
Vid slutförandet av SANSIKA-studien (12-månadersstudie), tillfrågades patienter om att delta i Post SANSIKA-studien. Denna studie var en öppen, icke randomiserad, enarmad, 24-månaders förlängning av Sansika-studien. I Post SANSIKA-studien fick patienterna alternativt behandling med IKERVIS eller ingen behandling beroende på CFS-poäng (patienter fick IKERVIS om deras keratit hade förvärrats). Denna studie var utformad för att övervaka den långsiktiga effekten och återfallsfrekvenserna för patienter som tidigare hade fått IKERVIS. Det primära målet med studien vara att bedöma varaktigheten av förbättringen sedan behandlingen med IKERVIS hade avslutats när patienten förbättrats i förhållande till baslinjen för SANSIKA-studien (dvs. minst 2 graders förbättring på den modifierade Oxford-skalan). 67 patienter rekryterades (37,9 % av de 177 patienterna som hade avslutat SANSIKA). Efter 24-månadersperioden hade 61,3 % av 62 patienter som ingick i den primära effektpopulationen inte fått något återfall baserat på CFS-poäng. Procentandelen patienter som fått ett allvarligt återfall av keratit var 35 % och 48 % för patienter som behandlats i 12 respektive 6 månader med IKERVIS i SANSIKA-studien. Baserat på den första kvartilen (medianen kunde inte beräknas på grund av att antalet återfall var få), var tiden fram till återfall (tillbaka till CFS-grad 4) ≤224 dagar och ≤175 dagar för patienter som tidigare behandlats i 12 respektive 6 månader med IKERVIS. Patienter befann sig längre tid på CFS-grad 2 (median 12,7 veckor/år) och grad 1 (median 6,6 veckor/år) än CFS-grad 3 (median 2,4 veckor/år), CFS-grad 4 och 5 (mediantid 0 veckor/år). Bedömning av DED-symtom med VAS visade att patientens obehag förvärrades från tidpunkten då behandlingen först stoppades till tidpunkten då den återupptogs, utom smärta som höll sig relativt låg och stabil. Medianen för den globala VAS-poängen ökade från tidpunkten då behandlingen först stoppades (23,3 %) till tidpunkten då behandlingen återupptogs (45,1 %). Inga signifikanta förändringar har observerats i de andra sekundära effektmåtten (TBUT, färgning med Lissamingrönt och Schirmer-test, NEI-VFQ och EQ-5D) under förlängningsstudiens gång.
Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för IKERVIS för alla grupper av den pediatriska populationen för kroniskt torra ögon (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Formella farmakokinetiska studier har inte utförts på människor med IKERVIS.
Blodkoncentrationer av IKERVIS mättes med användning av en specifik högtrycksvätskekromatografi- och masspektrometrianalys. Hos 374 patienter från de två effektstudierna uppmättes plasmakoncentrationer av ciklosporin före administrering och efter behandling i 6 månader (SICCANOVE-studien och SANSIKA-studien) och 12 månader (SANSIKA-studien). Efter 6 månaders okulär instillation av IKERVIS en gång om dagen, hade 327 patienter värden under den nedre detektionsgränsen (0,050 ng/ml) och 35 patienter låg under den nedre kvantifieringsgränsen (0,100 ng/ml). Mätbara värden som inte översteg 0,206 ng/ml uppmättes hos åtta patienter, men dessa värden ansågs som försumbara. Tre patienter hade värden över den övre kvantifieringsgränsen (5 ng/ml) men de tog emellertid redan peroralt ciklosporin vid en stabil dos, vilket var tillåtet enligt protokollen för studierna. Efter 12 månaders behandling var värdena lägre än den låga detektionsgränsen hos 56 patienter och lägre än den låga kvantifieringsgränsen hos 19 patienter. Sju patienter hade mätbara värden (från 0,105 till 1,27 ng/ml), av vilka alla ansågs vara försumbara värden. Två patienter hade värden som var högre än den övre kvantifieringsgränsen, men de hade emellertid även stått på peroralt ciklosporin vid en stabil dos sedan deras inklusion i studien.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, fototoxicitet och fotoallergi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
I toxikologiska studier sågs effekter endast vid systemisk administrering eller vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.
IKERVIS tillhandahålls i 0,3 ml endosbehållare av lågdensitetspolyeten (LDPE) som är förpackade i en försluten påse av aluminiumlaminat. En påse innehåller fem endosbehållare.
Förpackningsstorlekar: 30 och 90 endosbehållare.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Triglycerider med medellång kedja
Cetalkoniumklorid Glycerol Tyloxapol
Poloxamer 188 Natriumhydroxid (för pH-reglering)
Vatten för injektionsvätskor
Ej relevant.
3 år.
Får ej frysas.
Förvaras vid högst 25 °C.När aluminiumpåsarna har öppnats ska endosbehållarna förvaras i påsarna som skydd mot ljus och avdunstning. En öppnad enskild endosbehållare med kvarvarande emulsion ska kasseras omedelbart efter användning.
IKERVIS tillhandahålls i 0,3 ml endosbehållare av lågdensitetspolyeten (LDPE) som är förpackade i en försluten påse av aluminiumlaminat. En påse innehåller fem endosbehållare.
Förpackningsstorlekar: 30 och 90 endosbehållare.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
