Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från BioMarin International Limited omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Vimizim 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varje ml lösning innehåller 1 mg elosulfase alfa*. En injektionsflaska på 5 ml innehåller 5 mg elosulfase alfa.
* Elosulfase alfa är en rekombinant form av human N-acetylgalaktosamin-6-sulfatas (rhGALNS) och produceras i ovariecellkultur från kinesisk hamster genom rekombinant DNA-teknologi.
Hjälpämnen med känd effekt:
En 5 ml injektionsflaska innehåller 8 mg natrium och 100 mg sorbitol (E420).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).
Klar till svagt opalescent och ofärgad till lätt gulaktig lösning.
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 R298
Irland
EU/1/14/914/001
Första godkännandet: Datum för det första godkännandet: 28 april 2014
02/2019
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Vimizims säkerhet och effekt för patienter äldre än 65 år har inte fastställts, och ingen alternativ behandlingsregim kan rekommenderas för dessa patienter. Det är inte känt om äldre patienter reagerar annorlunda än yngre patienter.
Pediatrisk population
Doseringen vid behandling av barn är samma som till vuxna. Information finns i avsnitt 4.8 och avsnitt 5.1.
Administreringssätt
Endast för intravenös användning.
Patienter som väger mindre än 25 kg ges en total volym på 100 ml. Vid denna spädning ska den initiala infusionshastigheten vara 3 ml/timme. Om infusionen tolereras kan infusionshastigheten ökas, var 15:e minut på följande sätt: öka först hastigheten till 6 ml/timme, öka sedan hastigheten gradvis med 6 ml/timme var 15:e minut till en maximal hastighet på 36 ml/timme.
Patienter som väger 25 kg eller mer bör ges en total volym på 250 ml. Vid denna spädning ska den initiala infusionshastigheten vara 6 ml/timme. Om infusionen tolereras kan infusionshastigheten ökas, var 15:e minut på följande sätt: öka först hastigheten till 12 ml/timme, öka sedan hastigheten gradvis med 12 ml/timme var 15:e minut till en maximal hastighet av 72 ml/timme.
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.
Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se avsnitt 4.4).
Anafylaxi och svåra allergiska reaktioner
Anafylaxi och svåra allergiska reaktioner har rapporterats i kliniska studier. Därför måste lämpligt medicinskt stöd finnas tillgängligt när elosulfase alfa administreras. Om dessa reaktioner inträffar, ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling påbörjas. Vedertagna rutiner för akutbehandling ska följas. För patienter som fått allergiska reaktioner under infusionen ska försiktighet iakttas vid återadministrering.
Infusionsreaktioner
Infusionsreaktioner (IR) var de vanligaste observerade biverkningarna i kliniska studier. IR kan innefatta allergiska reaktioner. Patienterna ska ges antihistaminer före infusionen, med eller utan antipyretika, (se avsnitt 4.2). Behandlingen av IR ska baseras på reaktionens svårighetsgrad och innebära minskning eller tillfälligt stopp av infusionen och/eller administrering av ytterligare antihistaminer, febernedsättande medel, och/eller kortikosteroider. Om allvarliga IR inträffar, ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling påbörjas. Återinsättande efter en allvarlig reaktion ska ske med försiktighet och under noggrann övervakning av den behandlande läkaren.
Spinal/Cervikal kompression
I kliniska studier har spinal/cervikal kompression (SCK) observerats både hos patienter som fick Vimizim och hos patienter som fick placebo. Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på SCK (inklusive ryggont, förlamning av armar och ben under kompressionsnivån, urin- och avföringsinkontinens) och ges lämplig klinisk vård.
Natriumreducerad kost
Detta läkemedel innehåller 8 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 0,4 % av det rekommenderade intaget på 2 g natrium som WHO rekommenderar för en vuxen, och administreras i injektionsvätska bestående av 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska (se avsnitt 6.6).
Sorbitol (E420)
Detta läkemedel innehåller 100 mg sorbitol per injektionsflaska, vilket motsvarar 40 mg/kg. Patienter med ärftlig fruktosintolerans (HFI) får inte ges detta läkemedel om det inte är strikt nödvändigt.
Spädbarn och småbarn (under 2 år) har kanske inte diagnostiserats med ärftlig fruktosintolerans (HFI) ännu. Läkemedel som innehåller sorbitol/fruktos och ges intravenöst kan vara livshotande. Behandlingens nytta för barnet jämfört med de associerade riskerna måste utvärderas noggrant före behandling.
En detaljerad anamnes beträffande HFI-symtom måste tas för varje patient innan detta läkemedel ges till dem.
Inga interaktionsstudier har utförts.
Graviditet
Det finns inga data om användning av Vimizim för gravida kvinnor.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter för graviditet eller embryonal-/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Dessa studier är dock av begränsad betydelse. Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Vimizim undvikas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Amning
Tillgängliga reproduktiva djurdata har visat utsöndring av elosulfase alfa i mjölk. Det är inte känt om elosulfase alfa utsöndras i bröstmjölk, men systemisk exponering via bröstmjölk förväntas inte. På grund av avsaknad av humandata bör Vimizim endast ges till ammande kvinnor om de potentiella fördelarna kan anses väga tyngre än den potentiella risken för barnet.
Fertilitet
Ingen försämring av fertiliteten har observerats i prekliniska studier (se avsnitt 5.3) med elosulfase alfa.
Vimizim har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats i samband med Vimiziminfusionen: om yrsel inträffar efter infusionen kan förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Utvärderingen av biverkningar baseras på 176 patienter i åldrarna 5–57 år med MPS IVA, som fått 2 mg/kg elosulfase alfa en gång i veckan (n= 58), 2 mg/kg elosulfase alfa en gång varannan vecka (n= 59) eller placebo (n= 59) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie.
De flesta biverkningarna i kliniska stidier var IR, definierade som reaktioner efter påbörjad infusion och fram till slutet av dagen efter infusionen. Allvarliga IR observerades i kliniska stidier, bland annat anafylaxi, överkänslighet och kräkningar. De vanligaste symtomen på IR (förekommer hos ≥ 10 % av patienterna som behandlades med Vimizim och med ytterligare ≥ 5 % vid jämförelse med placebo) var huvudvärk, illamående, kräkningar, feber, frossa och buksmärtor. IR var i allmänhet milda eller måttliga, och frekvensen var högre under de första 12 veckorna av behandlingen och tenderar att minska med tiden.
Tabell över biverkningar
Tabell 2 nedan beskriver biverkningar från kliniska studier hos patienter som behandlas med Vimizim.
Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Immunogenicitet
Alla patienter utvecklade antikroppar mot elosulfase alfa i kliniska studier. Ungefär 80 % av patienterna utvecklade neutraliserande antikroppar med förmåga att inhibera elosulfase alfa från att binda till den katjon-oberoende mannos-6-fosfat-receptorn. Fortsatt förbättring av effekt och minskning av keratansulfat (KS) i urinen observerades med tiden i studierna, trots närvaron av anti elosulfase alfa-antikroppar. Ingen korrelation hittades mellan högre antikroppstitrar eller positiva neutraliserande antikroppar och minskningar av effekt eller förekomst av anafylaxi eller andra överkänslighetsreaktioner. IgE-antikroppar mot elosulfase alfa upptäcktes i ≤10 % av behandlade patienter och har inte alltid varit relaterade till anafylaxi eller andra överkänslighetsreaktioner eller utsättande av behandling.
Pediatrisk population
Hos patienter < 5 år ligger den övergripande säkerhetsprofilen för Vimizim vid 2 mg/kg/vecka i linje med den säkerhetsprofil som observerats för äldre barn.
I kliniska studier har elosulfase alfa-doser på upp till 4 mg/kg per vecka studerats och inga särskilda tecken eller symtom identifierades till följd av högre doser. Inga skillnader i säkerhetsprofilen observerades. För hantering av biverkningar, se avsnitt 4.4. och 4.8.
Vimizim är avsett för behandling av patienter i alla åldrar med mukopolysackaridos typ IVA (Morquio A-syndrom, MPS IVA).
Behandling bör övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med MPS IVA eller andra ärftliga metaboliska sjukdomar. Administrering av Vimizim bör utföras av lämpligt utbildad sjukvårdspersonal med kompetens för akutvård. Hemadministrering under övervakning av sjukvårdspersonal med lämplig utbildning kan övervägas för patienter som tolererar sina infusioner väl.
Dosering
Den rekommenderade dosen elosulfase alfa är 2 mg/kg kroppsvikt administrerat en gång i veckan. Den totala infusionsvolymen ska ges under ca 4 timmar (se tabell 1).
På grund av risken för överkänslighet mot elosulfase alfa bör patienter få antihistaminer, med eller utan antipyretika, 30 till 60 minuter före infusionens början (se avsnitt 4.4).
Särskilda patientgrupper
Äldre patienter (≥ 65 år)
Vimizims säkerhet och effekt för patienter äldre än 65 år har inte fastställts, och ingen alternativ behandlingsregim kan rekommenderas för dessa patienter. Det är inte känt om äldre patienter reagerar annorlunda än yngre patienter.
Pediatrisk population
Doseringen vid behandling av barn är samma som till vuxna. Information finns i avsnitt 4.8 och avsnitt 5.1.
Administreringssätt
Endast för intravenös användning.
Patienter som väger mindre än 25 kg ges en total volym på 100 ml. Vid denna spädning ska den initiala infusionshastigheten vara 3 ml/timme. Om infusionen tolereras kan infusionshastigheten ökas, var 15:e minut på följande sätt: öka först hastigheten till 6 ml/timme, öka sedan hastigheten gradvis med 6 ml/timme var 15:e minut till en maximal hastighet på 36 ml/timme.
Patienter som väger 25 kg eller mer bör ges en total volym på 250 ml. Vid denna spädning ska den initiala infusionshastigheten vara 6 ml/timme. Om infusionen tolereras kan infusionshastigheten ökas, var 15:e minut på följande sätt: öka först hastigheten till 12 ml/timme, öka sedan hastigheten gradvis med 12 ml/timme var 15:e minut till en maximal hastighet av 72 ml/timme.
Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.
Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se avsnitt 4.4).
Anafylaxi och svåra allergiska reaktioner
Anafylaxi och svåra allergiska reaktioner har rapporterats i kliniska studier. Därför måste lämpligt medicinskt stöd finnas tillgängligt när elosulfase alfa administreras. Om dessa reaktioner inträffar, ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling påbörjas. Vedertagna rutiner för akutbehandling ska följas. För patienter som fått allergiska reaktioner under infusionen ska försiktighet iakttas vid återadministrering.
Infusionsreaktioner
Infusionsreaktioner (IR) var de vanligaste observerade biverkningarna i kliniska studier. IR kan innefatta allergiska reaktioner. Patienterna ska ges antihistaminer före infusionen, med eller utan antipyretika, (se avsnitt 4.2). Behandlingen av IR ska baseras på reaktionens svårighetsgrad och innebära minskning eller tillfälligt stopp av infusionen och/eller administrering av ytterligare antihistaminer, febernedsättande medel, och/eller kortikosteroider. Om allvarliga IR inträffar, ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling påbörjas. Återinsättande efter en allvarlig reaktion ska ske med försiktighet och under noggrann övervakning av den behandlande läkaren.
Spinal/Cervikal kompression
I kliniska studier har spinal/cervikal kompression (SCK) observerats både hos patienter som fick Vimizim och hos patienter som fick placebo. Patienterna ska övervakas med avseende på tecken och symtom på SCK (inklusive ryggont, förlamning av armar och ben under kompressionsnivån, urin- och avföringsinkontinens) och ges lämplig klinisk vård.
Natriumreducerad kost
Detta läkemedel innehåller 8 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 0,4 % av det rekommenderade intaget på 2 g natrium som WHO rekommenderar för en vuxen, och administreras i injektionsvätska bestående av 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska (se avsnitt 6.6).
Sorbitol (E420)
Detta läkemedel innehåller 100 mg sorbitol per injektionsflaska, vilket motsvarar 40 mg/kg. Patienter med ärftlig fruktosintolerans (HFI) får inte ges detta läkemedel om det inte är strikt nödvändigt.
Spädbarn och småbarn (under 2 år) har kanske inte diagnostiserats med ärftlig fruktosintolerans (HFI) ännu. Läkemedel som innehåller sorbitol/fruktos och ges intravenöst kan vara livshotande. Behandlingens nytta för barnet jämfört med de associerade riskerna måste utvärderas noggrant före behandling.
En detaljerad anamnes beträffande HFI-symtom måste tas för varje patient innan detta läkemedel ges till dem.
Inga interaktionsstudier har utförts.
Graviditet
Det finns inga data om användning av Vimizim för gravida kvinnor.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter för graviditet eller embryonal-/fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Dessa studier är dock av begränsad betydelse. Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Vimizim undvikas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Amning
Tillgängliga reproduktiva djurdata har visat utsöndring av elosulfase alfa i mjölk. Det är inte känt om elosulfase alfa utsöndras i bröstmjölk, men systemisk exponering via bröstmjölk förväntas inte. På grund av avsaknad av humandata bör Vimizim endast ges till ammande kvinnor om de potentiella fördelarna kan anses väga tyngre än den potentiella risken för barnet.
Fertilitet
Ingen försämring av fertiliteten har observerats i prekliniska studier (se avsnitt 5.3) med elosulfase alfa.
Vimizim har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats i samband med Vimiziminfusionen: om yrsel inträffar efter infusionen kan förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Utvärderingen av biverkningar baseras på 176 patienter i åldrarna 5–57 år med MPS IVA, som fått 2 mg/kg elosulfase alfa en gång i veckan (n= 58), 2 mg/kg elosulfase alfa en gång varannan vecka (n= 59) eller placebo (n= 59) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie.
De flesta biverkningarna i kliniska stidier var IR, definierade som reaktioner efter påbörjad infusion och fram till slutet av dagen efter infusionen. Allvarliga IR observerades i kliniska stidier, bland annat anafylaxi, överkänslighet och kräkningar. De vanligaste symtomen på IR (förekommer hos ≥ 10 % av patienterna som behandlades med Vimizim och med ytterligare ≥ 5 % vid jämförelse med placebo) var huvudvärk, illamående, kräkningar, feber, frossa och buksmärtor. IR var i allmänhet milda eller måttliga, och frekvensen var högre under de första 12 veckorna av behandlingen och tenderar att minska med tiden.
Tabell över biverkningar
Tabell 2 nedan beskriver biverkningar från kliniska studier hos patienter som behandlas med Vimizim.
Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Immunogenicitet
Alla patienter utvecklade antikroppar mot elosulfase alfa i kliniska studier. Ungefär 80 % av patienterna utvecklade neutraliserande antikroppar med förmåga att inhibera elosulfase alfa från att binda till den katjon-oberoende mannos-6-fosfat-receptorn. Fortsatt förbättring av effekt och minskning av keratansulfat (KS) i urinen observerades med tiden i studierna, trots närvaron av anti elosulfase alfa-antikroppar. Ingen korrelation hittades mellan högre antikroppstitrar eller positiva neutraliserande antikroppar och minskningar av effekt eller förekomst av anafylaxi eller andra överkänslighetsreaktioner. IgE-antikroppar mot elosulfase alfa upptäcktes i ≤10 % av behandlade patienter och har inte alltid varit relaterade till anafylaxi eller andra överkänslighetsreaktioner eller utsättande av behandling.
Pediatrisk population
Hos patienter < 5 år ligger den övergripande säkerhetsprofilen för Vimizim vid 2 mg/kg/vecka i linje med den säkerhetsprofil som observerats för äldre barn.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I kliniska studier har elosulfase alfa-doser på upp till 4 mg/kg per vecka studerats och inga särskilda tecken eller symtom identifierades till följd av högre doser. Inga skillnader i säkerhetsprofilen observerades. För hantering av biverkningar, se avsnitt 4.4. och 4.8.
Totalt rekryterades 235 patienter med MPS IVA och exponerades för Vimizim i sex kliniska studier.
Säkerhet och effekt av Vimizim utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, fas 3-studie av 176 patienter med MPS IVA, i åldrarna 5 till 57 år. Majoriteten av patienterna var kortväxta, hade nedsatt rörlighet och muskuloskeletala symtom. Patienter som kunde gå mer än 30 meter (m), men mindre än 325 meter i en 6-minuters gångtest vid baslinjen inkluderades i studien.
Patienterna fick 2 mg/kg elosulfase alfa varje vecka (n= 58) eller 2 mg/kg varannan vecka (n= 59) eller placebo (n= 59) under totalt 24 veckor. Alla patienter behandlades med antihistaminer före varje infusion. Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen till vecka 24 av 6-minuters gångtestet jämfört med placebo. De sekundära effektmåtten var förändringen från baslinjen till vecka 24 av 3-minuters trapptestet och urin KS-nivåerna. Totalt deltog sedan 173 patienter i en förlängningsstudie där patienterna fick 2 mg/kg elosulfase alfa varje vecka eller 2 mg/kg varannan vecka, och sedan fick samtliga 2 mg/kg varje vecka efter att resultatet från veckan 24 blivit tillgängligt.
De primära och sekundära effektmåtten utvärderades vid vecka 24 (se tabell 3). Den modellerade behandlingseffekten på den promenerade sträckan under 6 minuter, jämfört med placebo, var 22,5 m (KI95, 4,0, 40,9, p= 0,0174) för 2 mg/kg per veckoprogram. Den modellerade behandlingseffekten för antal trappor per minut, jämfört med placebo, var 1,1 trappor/minut (KI95, -2,1, 4,4, p= 0,4935) för 2 mg/kg per veckoprogram. Den modellerade behandlingseffekten för den procentuella förändringen i urin KS, jämfört med placebo, var -40,7 % (KI95 , -49,0, -32,4, p <0,0001) för 2 mg/kg per veckoprogram. Skillnaden var störst mellan placebogruppen och den veckovisa behandlingsgruppen för alla effektmått. Resultaten från varannan vecka-programmet för promenerad sträcka på 6 minuter eller antal trappor per minut var jämförbara med placebo.
* En patient i Vimizimgruppen hoppade av efter 1 infusion
‡ Modellbaserat genomsnitt för Vimizim kontra placebo, justerat för baslinjen
Ytterligare förlängningsstudier har visat att patienter som fick elosulfase alfa 2 mg/kg varje vecka, upprätthållit initial förbättring i uthållighet och varaktig minskning av urin KS i upp till 156 veckor.
Pediatrisk population
Det är viktigt att påbörja behandlingen så tidigt som möjligt.
Majoriteten av de patienter som fick Vimizim under kliniska studier var barn och ungdomar (5 till 17 år). I en öppen studie fick 15 pediatriska patienter under 5 år (9 månader till <5 år) med MPS IVA 2 mg/kg Vimizim en gång i veckan i 52 veckor. Patienterna genomgick därför en långsiktig observationsstudie i uppföljningssyfte på minst ytterligare 52 veckor, i totalt 104 veckor. Säkerhetsresultaten och de farmakodynamiska resultaten för dessa patienter ligger i linje med resultaten som observerats hos patienter de första 52 veckorna (se avsnitt 4.8). Z-poäng för baslinjemedelvärdet (± SD) för normaliserad stående höjd var –1,6 (±1,61). Efter de första 52 veckornas behandling var z-poängen för normaliserad stående höjd –1,9 (±1,62). Z-poäng för medelvärdet vid vecka 104 (± SD) för normaliserad stående höjd var –3,1 (±1,13).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultaten för Vimizim för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för MPS IVA. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.
De farmakokinetiska parametrarna för elosulfase alfa utvärderades för 23 patienter med MPS IVA som fick veckovisa intravenösa infusioner på 2 mg/kg av elosulfase alfa under ca 4 timmar under 22 veckor, och parametrarna vid vecka 0 och vecka 22 jämfördes. Vid vecka 22 ökade genomsnittligt AUC0-t och C max med 181 % respektive 192 % jämfört med vecka 0.
*AUC0-t, ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan från tiden noll till tiden för sista mätbara koncentrationen;
†Cmax, observerade maximala plasmakoncentrationen;
‡CL, total clearance av elosulfase alfa efter intravenös administrering;
§ t1/2, halveringstiden för elimination;
¶ T max, tid från noll till maximal plasmakoncentration
Metabolism
Elosulfase alfa är ett protein och förväntas metaboliskt brytas ned genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken hos elosulfase alfa.
Eliminering
Renal eliminering av elosulfase alfa anses vara en smärre vägsträcka till clearance. Genomsnittlig halveringstid (t1/2) ökade från 7,52 minuter vid vecka 0 till 35,9 minuter vid vecka 22. Manliga och kvinnliga patienter hade jämförbar elosulfase alfa-clearance, och clearance växlade inte med ålder eller vikt vid vecka 22. Effekter av antikroppar på elosulfase alfa-farmakokinetiken utvärderades. Inget samband sågs mellan total antikroppstiter och elosulfase-clearance. Men patienter med positiva neutraliserande antikroppssvar hade minskade totala clearance-värden (CL) och förlängd t1/2. Trots förändringen i farmakokinetikprofilen, påverkade förekomsten av neutraliserande antikroppar inte farmakodynamik, effektivitet eller säkerhet för patienterna som behandlades med elosulfase alfa. Ingen ackumulering av elosulfase alfa i plasma var uppenbar efter den veckovisa doseringen.
Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi som utvärderar centrala nervsystemet, andningsvägarna och kardiovaskulära systemet, toxicitet vid engångsdos och upprepad dosering på råttor och apor eller fertilitet och embryo-/fosterutveckling hos råtta eller kanin. Utvärderingen av den peri- och postnatala utvecklingsstudien på råttor försvåras på grund av efterföljande administrering av DPH, och har därför begränsad relevans.
Långtidsstudier på djur för att utvärdera karcinogen potential eller studier för att utvärdera mutagen potential har inte utförts med elosulfase alfa. Reproduktionsstudier har utförts på råtta med doser upp till 10 gånger den humana dosen och har inte visat några tecken på nedsatt fertilitet eller reproduktionsförmåga.
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer. ATC-kod: A16AB12.
Verkningsmekanism
Mukopolysackaridoser innefattar en grupp lysosomala upplagringssjukdomar som orsakas av bristen på specifika lysosomala enzymer som erfordras för katabolismen av glykosaminoglykaner (GAG). MPS IVA kännetecknas av frånvaro eller markerad minskning av N-acetylgalaktosamin-6-sulfatas-aktivitet. Sulfatas aktivitetsbrist leder till ansamling av GAG-substrat, KS och kondroitin 6 sulfat (C6S) i de lysosomala facken i cellerna i hela kroppen. Ansamlingen leder till utbredd cell-, vävnads- och organdysfunktion. Elosulfase alfa är avsedd att tillhandahålla det exogena enzymet N-acetylgalaktosamin-6-sulfatas som tas upp i lysosomerna och ökar katabolismen av GAG KS och C6S. Cellernas enzymupptag i lysosomer medieras av katjonoberoende mannos-6-fosfatreceptorer som leder till återställd GALNS-aktivitet och clearance av KS och C6S.
Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier med Vimizim har bedömt effekterna av behandlingen på de systemiska manifestationerna av MPS IVA i olika områden inklusive uthållighet, lungfunktion, tillväxthastighet och rörlighet, samt urin KS.
Totalt rekryterades 235 patienter med MPS IVA och exponerades för Vimizim i sex kliniska studier.
Säkerhet och effekt av Vimizim utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, fas 3-studie av 176 patienter med MPS IVA, i åldrarna 5 till 57 år. Majoriteten av patienterna var kortväxta, hade nedsatt rörlighet och muskuloskeletala symtom. Patienter som kunde gå mer än 30 meter (m), men mindre än 325 meter i en 6-minuters gångtest vid baslinjen inkluderades i studien.
Patienterna fick 2 mg/kg elosulfase alfa varje vecka (n= 58) eller 2 mg/kg varannan vecka (n= 59) eller placebo (n= 59) under totalt 24 veckor. Alla patienter behandlades med antihistaminer före varje infusion. Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen till vecka 24 av 6-minuters gångtestet jämfört med placebo. De sekundära effektmåtten var förändringen från baslinjen till vecka 24 av 3-minuters trapptestet och urin KS-nivåerna. Totalt deltog sedan 173 patienter i en förlängningsstudie där patienterna fick 2 mg/kg elosulfase alfa varje vecka eller 2 mg/kg varannan vecka, och sedan fick samtliga 2 mg/kg varje vecka efter att resultatet från veckan 24 blivit tillgängligt.
De primära och sekundära effektmåtten utvärderades vid vecka 24 (se tabell 3). Den modellerade behandlingseffekten på den promenerade sträckan under 6 minuter, jämfört med placebo, var 22,5 m (KI95, 4,0, 40,9, p= 0,0174) för 2 mg/kg per veckoprogram. Den modellerade behandlingseffekten för antal trappor per minut, jämfört med placebo, var 1,1 trappor/minut (KI95, -2,1, 4,4, p= 0,4935) för 2 mg/kg per veckoprogram. Den modellerade behandlingseffekten för den procentuella förändringen i urin KS, jämfört med placebo, var -40,7 % (KI95 , -49,0, -32,4, p <0,0001) för 2 mg/kg per veckoprogram. Skillnaden var störst mellan placebogruppen och den veckovisa behandlingsgruppen för alla effektmått. Resultaten från varannan vecka-programmet för promenerad sträcka på 6 minuter eller antal trappor per minut var jämförbara med placebo.
* En patient i Vimizimgruppen hoppade av efter 1 infusion
‡ Modellbaserat genomsnitt för Vimizim kontra placebo, justerat för baslinjen
Ytterligare förlängningsstudier har visat att patienter som fick elosulfase alfa 2 mg/kg varje vecka, upprätthållit initial förbättring i uthållighet och varaktig minskning av urin KS i upp till 156 veckor.
Pediatrisk population
Det är viktigt att påbörja behandlingen så tidigt som möjligt.
Majoriteten av de patienter som fick Vimizim under kliniska studier var barn och ungdomar (5 till 17 år). I en öppen studie fick 15 pediatriska patienter under 5 år (9 månader till <5 år) med MPS IVA 2 mg/kg Vimizim en gång i veckan i 52 veckor. Patienterna genomgick därför en långsiktig observationsstudie i uppföljningssyfte på minst ytterligare 52 veckor, i totalt 104 veckor. Säkerhetsresultaten och de farmakodynamiska resultaten för dessa patienter ligger i linje med resultaten som observerats hos patienter de första 52 veckorna (se avsnitt 4.8). Z-poäng för baslinjemedelvärdet (± SD) för normaliserad stående höjd var –1,6 (±1,61). Efter de första 52 veckornas behandling var z-poängen för normaliserad stående höjd –1,9 (±1,62). Z-poäng för medelvärdet vid vecka 104 (± SD) för normaliserad stående höjd var –3,1 (±1,13).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultaten för Vimizim för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för MPS IVA. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.
De farmakokinetiska parametrarna för elosulfase alfa utvärderades för 23 patienter med MPS IVA som fick veckovisa intravenösa infusioner på 2 mg/kg av elosulfase alfa under ca 4 timmar under 22 veckor, och parametrarna vid vecka 0 och vecka 22 jämfördes. Vid vecka 22 ökade genomsnittligt AUC0-t och C max med 181 % respektive 192 % jämfört med vecka 0.
*AUC0-t, ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan från tiden noll till tiden för sista mätbara koncentrationen;
†Cmax, observerade maximala plasmakoncentrationen;
‡CL, total clearance av elosulfase alfa efter intravenös administrering;
§ t1/2, halveringstiden för elimination;
¶ T max, tid från noll till maximal plasmakoncentration
Metabolism
Elosulfase alfa är ett protein och förväntas metaboliskt brytas ned genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken hos elosulfase alfa.
Eliminering
Renal eliminering av elosulfase alfa anses vara en smärre vägsträcka till clearance. Genomsnittlig halveringstid (t1/2) ökade från 7,52 minuter vid vecka 0 till 35,9 minuter vid vecka 22. Manliga och kvinnliga patienter hade jämförbar elosulfase alfa-clearance, och clearance växlade inte med ålder eller vikt vid vecka 22. Effekter av antikroppar på elosulfase alfa-farmakokinetiken utvärderades. Inget samband sågs mellan total antikroppstiter och elosulfase-clearance. Men patienter med positiva neutraliserande antikroppssvar hade minskade totala clearance-värden (CL) och förlängd t1/2. Trots förändringen i farmakokinetikprofilen, påverkade förekomsten av neutraliserande antikroppar inte farmakodynamik, effektivitet eller säkerhet för patienterna som behandlades med elosulfase alfa. Ingen ackumulering av elosulfase alfa i plasma var uppenbar efter den veckovisa doseringen.
Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi som utvärderar centrala nervsystemet, andningsvägarna och kardiovaskulära systemet, toxicitet vid engångsdos och upprepad dosering på råttor och apor eller fertilitet och embryo-/fosterutveckling hos råtta eller kanin. Utvärderingen av den peri- och postnatala utvecklingsstudien på råttor försvåras på grund av efterföljande administrering av DPH, och har därför begränsad relevans.
Långtidsstudier på djur för att utvärdera karcinogen potential eller studier för att utvärdera mutagen potential har inte utförts med elosulfase alfa. Reproduktionsstudier har utförts på råtta med doser upp till 10 gånger den humana dosen och har inte visat några tecken på nedsatt fertilitet eller reproduktionsförmåga.
Ur mikrobiologisk säkerhetssynpunkt, ska den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C följt av upp till 24 timmar vid 23 °C–27 °C under administrering.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning, se avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av ofärgat glas (typ I) med propp av butylgummi och avrivbar försegling (aluminium) med plastlock.
Förpackningsstorlekar: 1 injektionsflaska.
Varje injektionsflaska med Vimizim är endast avsedd för engångsbruk. Vimizim måste spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) med aseptisk teknik. Den utspädda lösningen ska administreras till patienten med infusionsset. Ett infusionsset med ett in-line-filter på 0,2 μm kan användas.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Beredning av Vimiziminfusion
Aseptisk teknik ska användas.
Vimizim måste spädas före administrering.
Antalet injektionsflaskor som ska spädas baseras på den enskilda patientens vikt. Den rekommenderade dosen är 2 mg per kg.
Antalet injektionsflaskor som ska spädas baserat på den enskilda patientens vikt och den rekommenderade dosen på 2 mg/kg bestäms med hjälp av följande beräkning:
Patientens vikt (kg) multiplicerat med 2 (mg/kg) = patientdos (mg)
Patientdos (mg) dividerat med 1 (mg/ml koncentrat av Vimizim) = totalt antal ml Vimizim
Total mängd (ml) Vimizim dividerat med 5 ml per injektionsflaska = totalt antal injektionsflaskor
Det beräknade totala antalet injektionsflaskor avrundas uppåt till nästa hela injektionsflaska. Det beräknade antalet injektionsflaskor tas ut ur kylskåpet. Injektionsflaskorna få inte hettas upp eller värmas i mikrovågsugn. Skaka inte injektionsflaskorna.
En infusionspåse natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska är lämplig för intravenös administrering. Den totala infusionsvolymen bestäms av patientens kroppsvikt.
Patienter som väger mindre än 25 kg ges en total volym på 100 ml.
Patienter som väger 25 kg eller mer ges en total volym på 250 ml.
Innan Vimizim dras från injektionsflaskan, ska varje injektionsflaska inspekteras visuellt för att upptäcka partiklar och missfärgning. Eftersom detta är en proteinlösning, kan lätt flockulering (tunna genomskinliga fibrer) uppstå. Vimizimlösningen ska vara klar till svagt opalescent och färglös till blekgul. Använd inte lösningen om den är missfärgad eller om det finns partiklar i lösningen.
En viss volym av infusionsvätskan bestående av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), ska avlägsnas från infusionspåsen och slängas, som motsvarar den volym Vimizim-koncentrat som ska tillsättas.
Den beräknade volymen Vimizim, från framräknat antal injektionsflaskor, avlägsnas långsamt och försiktigt och utan att skaka dem i onödan.
Vimizim tillsätts långsamt och försiktigt till infusionspåsen och utan att skaka den.
Infusionspåsen roteras försiktigt så att Vimizim fördelar sig jämt i påsen. Skaka inte lösningen.
Den utspädda lösningen administreras till patienter med ett infusionsset. Ett infusionsset med ett in-line-filter på 0,2 μm kan användas.
Natriumacetattrihydrat
Mononatriumfosfatmonohydrat
Argininhydroklorid
Sorbitol (E420)
Polysorbat 20
Vatten för injektionsvätskor
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel utöver de som nämns i avsnitt 6.6.
3 år
Efter spädning
Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för upp till 24 timmar vid 2 °C-8 °C följt av upp till 24 timmar vid 23 °C–27 °C.
Ur mikrobiologisk säkerhetssynpunkt, ska den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C följt av upp till 24 timmar vid 23 °C–27 °C under administrering.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning, se avsnitt 6.3.
Injektionsflaska av ofärgat glas (typ I) med propp av butylgummi och avrivbar försegling (aluminium) med plastlock.
Förpackningsstorlekar: 1 injektionsflaska.
Varje injektionsflaska med Vimizim är endast avsedd för engångsbruk. Vimizim måste spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) med aseptisk teknik. Den utspädda lösningen ska administreras till patienten med infusionsset. Ett infusionsset med ett in-line-filter på 0,2 μm kan användas.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Beredning av Vimiziminfusion
Aseptisk teknik ska användas.
Vimizim måste spädas före administrering.
Antalet injektionsflaskor som ska spädas baseras på den enskilda patientens vikt. Den rekommenderade dosen är 2 mg per kg.
Antalet injektionsflaskor som ska spädas baserat på den enskilda patientens vikt och den rekommenderade dosen på 2 mg/kg bestäms med hjälp av följande beräkning:
Patientens vikt (kg) multiplicerat med 2 (mg/kg) = patientdos (mg)
Patientdos (mg) dividerat med 1 (mg/ml koncentrat av Vimizim) = totalt antal ml Vimizim
Total mängd (ml) Vimizim dividerat med 5 ml per injektionsflaska = totalt antal injektionsflaskor
Det beräknade totala antalet injektionsflaskor avrundas uppåt till nästa hela injektionsflaska. Det beräknade antalet injektionsflaskor tas ut ur kylskåpet. Injektionsflaskorna få inte hettas upp eller värmas i mikrovågsugn. Skaka inte injektionsflaskorna.
En infusionspåse natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska är lämplig för intravenös administrering. Den totala infusionsvolymen bestäms av patientens kroppsvikt.
Patienter som väger mindre än 25 kg ges en total volym på 100 ml.
Patienter som väger 25 kg eller mer ges en total volym på 250 ml.
Innan Vimizim dras från injektionsflaskan, ska varje injektionsflaska inspekteras visuellt för att upptäcka partiklar och missfärgning. Eftersom detta är en proteinlösning, kan lätt flockulering (tunna genomskinliga fibrer) uppstå. Vimizimlösningen ska vara klar till svagt opalescent och färglös till blekgul. Använd inte lösningen om den är missfärgad eller om det finns partiklar i lösningen.
En viss volym av infusionsvätskan bestående av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %), ska avlägsnas från infusionspåsen och slängas, som motsvarar den volym Vimizim-koncentrat som ska tillsättas.
Den beräknade volymen Vimizim, från framräknat antal injektionsflaskor, avlägsnas långsamt och försiktigt och utan att skaka dem i onödan.
Vimizim tillsätts långsamt och försiktigt till infusionspåsen och utan att skaka den.
Infusionspåsen roteras försiktigt så att Vimizim fördelar sig jämt i påsen. Skaka inte lösningen.
Den utspädda lösningen administreras till patienter med ett infusionsset. Ett infusionsset med ett in-line-filter på 0,2 μm kan användas.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.