Adempas, Filmdragerad tablett 1,5 mg

4.1Terapeutiska indikationer

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

Adempas är avsett för behandling av vuxna med WHO funktionsklass II till III med

• inoperabel CTEPH,

• kvarstående eller återkommande CTEPH efter kirurgisk behandling,

för att förbättra fysisk arbetsförmåga (se avsnitt 5.1).

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Vuxna

Adempas, som monoterapi eller i kombination med endotelinreceptorantagonister, är avsett för behandling av vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) med WHO funktionsklass (FC) II till III, för att förbättra fysisk arbetsförmåga

(se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Adempas är i kombination med endotelinreceptorantagonister avsett för behandling av PAH hos pediatriska patienter i åldern 6 till under 18 år med WHO-funktionsklass (FC) II till III (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska endast initieras och följas upp av läkare med erfarenhet av behandling av CTEPH eller PAH.

Dosering

Startdos

Rekommenderad startdos är 1 mg 3 gånger dagligen i 2 veckor. Tabletterna ska tas 3 gånger dagligen med cirka 6 till 8 timmars mellanrum (se avsnitt 5.2).

Titrering

Vuxna patienter

Dosen ska ökas i 2‑veckorsintervall med 0,5 mg 3 gånger dagligen till maximalt 2,5 mg 3 gånger dagligen om det systoliska blodtrycket är ≥ 95 mmHg och patienten inte uppvisar tecken eller symtom på hypotension. Hos vissa patienter kan ett adekvat svar avseende gångsträcka på 6 minuter (6MWD) uppnås med dosen 1,5 mg 3 gånger om dagen (se avsnitt 5.1). Om det systoliska blodtrycket sjunker under 95 mmHg ska dosen bibehållas förutsatt att patienten inte visar några tecken eller symtom på hypotension. Om det systoliska blodtrycket någon gång under titreringsfasen sjunker under 95 mmHg och patienten visar tecken eller symtom på hypotension, ska den aktuella dosen sänkas med 0,5 mg 3 gånger dagligen.

Pediatriska PAH-patienter i åldern 6 till < 18 år som väger ≥ 50 kg

Adempas är tillgängligt för pediatrisk användning som en tablett för dem som väger ≥ 50 kg. Titrering av dosen riociguat ska utföras baserat på patientens systoliska blodtryck och allmänna tolerabilitet enligt behandlande läkares/vårdgivares bedömning. Om patienten inte uppvisar några tecken eller symtom på hypotension och det systoliska blodtrycket är ≥ 90 mmHg för åldersgruppen 6 till < 12 år eller ≥ 95 mmHg för åldersgruppen 12 till < 18 år ska dosen ökas med 2‑veckorsintervall med 0,5 mg 3 gånger dagligen till en högsta dos på 2,5 mg 3 gånger dagligen.

Om det systoliska blodtrycket sjunker under dessa specificerade nivåer ska dosen bibehållas så länge patienten inte visar några tecken eller symtom på hypotension. Om det systoliska blodtrycket någon gång under upptitreringsfasen sjunker under dessa specificerade nivåer och patienten visar några tecken eller symtom på hypotension, ska den aktuella dosen sänkas med 0,5 mg 3 gånger dagligen.

Underhållsdos

Den individuellt fastställda dosen ska bibehållas om inte tecken och symtom på hypotension uppträder.

Den maximala totala dagliga dosen är 7,5 mg (dvs. 2,5 mg 3 gånger dagligen) för vuxna och pediatriska patienter som väger minst 50 kg.

Om en dos glöms bort, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt plan.

Närhelst dosen inte tolereras ska dossänkning övervägas.

Pediatriska PAH‑patienter som väger mindre än 50 kg

Adempas finns tillgängligt som granulat till oral suspension för behandling av pediatriska PAH‑patienter som är minst 6 år gamla och väger mindre än 50 kg – se produktresumén för Adempas granulat till oral suspension för ytterligare anvisningar. Patienter kan byta mellan tabletter och oral suspension under behandlingen vid förändringar i kroppsvikt.

Behandlingsavbrott

Om behandlingen behöver avbrytas under 3 dagar eller mer, ska behandlingen återinsättas med 1 mg 3 gånger dagligen i 2 veckor och därefter ska ovan beskrivna dostitreringsregim följas.

Byte mellan fosfordiesteras-5 (PDE5)-hämmare och riociguat

Sildenafil ska avslutas hos vuxna och barn minst 24 timmar innan administrering av riociguat.

Tadalafil ska avslutas hos vuxna minst 48 timmar innan och hos barn minst 72 timmar innan administrering av riociguat.

Riociguat ska avslutas hos vuxna och barn minst 24 timmar innan administrering av PDE5-hämmare.

Vid byte av behandling rekommenderas att patienten övervakas för tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.3, 4.5 och 5.1).

Särskilda populationer

Individuell dostitrering vid behandlingsstart medger dosjustering efter patientens behov.

Äldre

Hos äldre patienter (65 år och äldre) är risken för hypotension högre och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) har inte studerats och därför är användning av riociguat kontraindicerad hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys. Riociguat rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <80–30 ml/min) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Risken för hypotension är högre hos patienter med nedsatt njurfunktion och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering.

Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt njurfunktion.

Patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP/P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP)-medierade vägar

Samtidig administrering av riociguat med starka hämmare av CYP- och P-gp/BCRP-medierade vägar, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) eller hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir) ökar exponeringen av riociguat (se avsnitt 4.5). När behandling med riociguat initieras hos patienter med stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar, bör en startdos om 0,5 mg 3 gånger dagligen övervägas för att minska risken för hypotension. Patienten ska kontrolleras gällande tecken och symtom på hypotension när behandling initieras samt under behandlingen. Överväg att reducera dosen till patienter som står på riociguat i doser om 1,0 mg eller högre om patienten visar tecken eller symtom på hypotension (se avsnitt 4.5).

Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år som får samtidig systemisk behandling med starka hämmare av CYP, P‑gp eller BCRP.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för riociguat har inte fastställts hos följande pediatriska populationer:

• Barn i åldern < 6 år (se avsnitt 4.1), på grund av säkerhetsfrågor. Preklinisk data visar på en ogynnsam effekt på växande skelett (se avsnitt 5.3)

• Barn med PAH i åldern 6 till < 12 år med systoliskt blodtryck < 90 mmHg vid behandlingsstart (se avsnitt 4.3)

• Barn och ungdomar med PAH i åldern 12 till < 18 år med systoliskt blodtryck < 95 mmHg vid behandlingsstart (se avsnitt 4.3)

• Barn och ungdomar med CTEPH i åldern < 18 år (se avsnitt 4.1).

Inga data från kliniska studier finns tillgängliga. Därför rekommenderas inte riociguat för dessa populationer.

Rökare

Rökare ska uppmanas att sluta röka på grund av risk för sämre behandlingssvar. Plasmakoncentrationen av riociguat är lägre hos rökare än hos icke-rökare. Dosen kan behöva ökas till den maximala dagliga dosen 2,5 mg 3 gånger dagligen hos patienter som röker eller börjar röka under behandlingen (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Hos patienter som slutar röka kan dosen behöva sänkas.

Administreringssätt

För oral användning.

Föda

Riociguat kan vanligtvis tas med eller utan föda. Som försiktighetsåtgärd, för patienter med benägenhet för hypotension, rekommenderas inte omväxlande intag av riociguat med och utan föda på grund av ökade maximala plasmakoncentrationsnivåer av riociguat vid fastande tillstånd jämfört med vid samtidigt födointag (se avsnitt 5.2).

Krossade tabletter

För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Adempas tabletter krossas och blandas med vatten eller mjuk mat omedelbart före användning och administreras oralt (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

• Samtidig administrering med PDE5‑hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se avsnitt 4.2 och 4.5).

• Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Graviditet (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6).

• Samtidig administrering med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit) inklusive partydroger, så kallade ”poppers” (se avsnitt 4.5).

• Samtidig användning med andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas.

• Insättning av behandling för

  - barn i åldern 6 till < 12 år med systoliskt blodtryck < 90 mmHg

  - patienter ≥ 12 till < 18 år med systoliskt blodtryck < 95 mmHg.

• Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP) (se avsnitt 5.1).

4.4Varningar och försiktighet

Inom pulmonell arteriell hypertension, har studier med riociguat huvudsakligen utförts på former relaterade till idiopatisk eller hereditär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. Riociguat rekommenderas inte vid andra former av PAH som inte har studerats (se avsnitt 5.1).

Vid kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension är pulmonell endartärektomi förstahandsbehandling, då det är ett potentiellt kurativt alternativ. Enligt sedvanlig medicinsk praxis ska möjlighet för operation bedömas av expert före behandling med riociguat.

Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom

Pulmonella vasodilatatorer kan signifikant försämra kardiovaskulär status hos patienter med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom. Administrering av riociguat rekommenderas därför inte till sådana patienter. Om tecken på lungödem uppträder, ska möjligheten av associerad PVOD övervägas och behandlingen med riociguat sättas ut.

Blödning i luftvägarna

Sannolikheten för blödning i luftvägarna är större hos patienter med pulmonell hypertension, särskilt hos patienter som får antikoagulantiabehandling. Noggrann kontroll av patienter som tar antikoagulantia enligt sedvanlig medicinsk praxis rekommenderas.

Risken för allvarlig och dödlig blödning i luftvägarna kan öka ytterligare under behandling med riociguat, särskilt hos patienter med riskfaktorer, såsom nyligen genomgångna episoder av allvarlig hemoptys, inklusive de som behandlats med bronkial arteriell embolisering. Riociguat ska undvikas hos patienter med allvarlig hemoptys i anamnesen eller som tidigare har genomgått bronkial arteriell embolisering. Vid blödning i luftvägarna ska förskrivaren regelbundet bedöma nytta/risk med fortsatt behandling.

Allvarlig blödning inträffade hos 2,4 % (12/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter på placebo. Allvarlig hemoptys förekom hos 1 % (5/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter som tog placebo, inklusive ett fall med dödlig utgång. Allvarliga fall med blödningar inkluderade även 2 patienter med vaginal blödning, 2 med blödning vid kateterinfart, och 1 vardera med subduralt hematom, hematemes och intraabdominell blödning.

Hypotension

Riociguat har kärlvidgande egenskaper som kan leda till blodtrycksfall. Innan riociguat förskrivs ska läkaren noga överväga huruvida patienter med vissa underliggande tillstånd kan påverkas negativt av kärlvidgande effekter (t.ex. patienter på blodtryckssänkande behandling eller med hypotension i vila, hypovolemi, allvarligt utflödeshinder från vänsterkammaren eller autonom dysfunktion).

Riociguat får inte användas till patienter med ett systoliskt blodtryck under 95 mmHg (se avsnitt 4.3). Patienter som är äldre än 65 år löper ökad risk för hypotension. Försiktighet ska därför iakttas vid administrering av riociguat till dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Data för vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys, därför rekommenderas inte riociguat till dessa patienter. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ingick i de pivotala studierna. Exponeringen av riociguat är större hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Dessa patienter löper ökad risk för hypotension och särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen erfarenhet hos vuxna patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C); riociguat är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Farmakokinetiska data visar att högre exponering av riociguat observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av riociguat hos patienter med förhöjda leveraminotransferaser (>3 x övre normalgränsen [Upper Limit of Normal, ULN]) eller med förhöjt direkt bilirubin (>2 x ULN) före behandlingsstart; riociguat rekommenderas inte till dessa patienter.

Graviditet/kontraception

Riociguat är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska därför använda en säker preventivmedelsmetod. Månadsvisa graviditetstest rekommenderas.

Rökare

Plasmakoncentrationen av riociguat är reducerad hos rökare jämfört med hos icke-rökare. Dosjustering kan vara nödvändig för patienter som börjar eller slutar röka under behandling med riociguat (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hjälpämnen med känd effekt

Adempas innehåller laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Adempas innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Den absoluta omfattningen av interaktioner hos den pediatriska populationen är därför inte känd. Interaktionsdata erhållna hos vuxna och varningarna i avsnitt 4.4. ska beaktas för den pediatriska populationen.

Farmakodynamiska interaktioner

Nitrater

I en klinisk studie förstärkte den högsta dosen av riociguat (2,5 mg tabletter 3 gånger dagligen) den blodtryckssänkande effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) taget 4 och 8 timmar efter intag. Samtidig administrering av riociguat med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit), inklusive partydroger, så kallade ”poppers”, är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

PDE5-hämmare

Prekliniska studier i djurmodeller visade additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när riociguat kombinerades med antingen sildenafil eller vardenafil. Vid ökade doser observerades mer än additiva effekter på systemiskt blodtryck i några fall.

I en exploratorisk interaktionsstudie med 7 PAH-patienter på stabil behandling med sildenafil (20 mg 3 gånger dagligen) gav enkeldoser av riociguat (0,5 mg och 1 mg sekventiellt) additiva hemodynamiska effekter. Doser över 1 mg riociguat undersöktes inte i denna studie.

En 12‑veckors kombinationsstudie utfördes på 18 patienter med PAH på stabil behandling med sildenafil (20 mg 3 gånger dagligen) och riociguat (1,0 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen) jämfört med enbart sildenafil. I den långvariga förlängningsdelen av denna studie (utan kontroller) resulterade samtidig användning av sildenafil och riociguat i en hög frekvens av behandlingsavbrott, främst på grund av hypotension. Det fanns ingen evidens för att kombinationen hade någon gynnsam klinisk effekt hos den studerade populationen.

Samtidig administrering av riociguat med PDE5‑hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) är kontraindicerad (se avsnitt 4.2 och 4.3).

RESPITE var en 24-veckor lång studie utan kontroller, som undersökte byte av behandling från PDE5-hämmare till riociguat hos 61 vuxna PAH patienter på en stabil behandling med PDE5-hämmare. Samtliga patienter var WHO funktionsklass III och 82 % av patienterna fick en bakgrundsbehandling med en endotelinreceptorantagonist (ERA). För byte av behandling från PDE5-hämmare till riociguat var medianen för behandlingsfri tid 1 dag för sildenafil och 3 dagar för tadalafil. Sammantaget var den observerade säkerhetsprofilen i studien jämförbar med den som observerades i de pivotala studierna, inga allvarliga biverkningar rapporterades under övergångsperioden. Sex patienter (10 %) upplevde minst ett tillfälle av klinisk försämring inkluderat två dödsfall som inte var relaterade till studieläkemedlet. Förändringar från baslinjen tyder på en fördelaktig effekt hos utvalda patienter, till exempel förbättring av 6MWD (+ 31m), N‑terminal pro‑B‑typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) nivåer (-347 pg/ml), procentuell fördelning av WHO funktionsklass I/II/III/IV (2 %/52 %/46 %/0 %) och hjärtindex (+ 0,3 l/min/m²).

Stimulerare av lösligt guanylatcyklas

Samtidig användning av riociguat med andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Samtidig behandling med riociguat och warfarin påverkade inte den antikoagulansinducerade protrombintiden. Samtidig användning av riociguat med andra kumarinderivat (t.ex. fenprokumon) förväntas inte heller påverka protrombintiden.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan riociguat och CYP2C9-substratet warfarin påvisades in vivo.

Acetylsalicylsyra

Riociguat ökade inte den acetylsalicylsyrainducerade blödningstiden och påverkade inte trombocytaggregationen hos människa.

Andra substansers effekter på riociguat

Riociguat elimineras huvudsakligen via cytokrom P450-medierad (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oxidativ metabolism, direkt utsöndring av oförändrat riociguat via galla/feces och renal utsöndring av oförändrat riociguat via glomerulusfiltration.

Samtidig användning av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar

Samtidig användning av riociguat och starka hämmare av flera CYP- samt P‑gp/BCRP-medierade vägar, såsom azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) eller hiv‑proteashämmare (t.ex. ritonavir) leder till en uttalad ökning av exponeringen för riociguat: Samtidig administrering av HAART-kombinationer ledde till en ökning av genomsnittlig AUC för riociguat med upp till 160 % och en ökning av genomsnittligt C_max med cirka 30 %. Säkerhetsprofilen som observerades hos HIV-patienter som tog en enkeldos på 0,5 mg riociguat tillsammans med olika kombinationer av HIV-läkemedel som används inom HAART var generellt jämförbar med den hos andra patientpopulationer. Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol en gång dagligen ledde till en 150‑procentig (intervall upp till 370 %) ökning av genomsnittligt AUC för riociguat och en 46‑procentig ökning av genomsnittligt C_max. Terminal halveringstid ökade från 7,3 till 9,2 timmar och total kroppsclearance sjönk från 6,1 till 2,4 l/tim.

Gör en individuell nytta-riskbedömning av varje patient innan förskrivning av riociguat till patienter som står på en stabil dos av starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar.

För att minska risken för hypotension när behandling med riociguat påbörjas hos patienter med  stabila doser av starka hämmare av flera CYP (speciellt CYP1A1 och CYP3A4)- och P‑gp/BCRP-medierade vägar, ska en reducering av startdosen övervägas. Det rekommenderas att kontrollera dessa patienter gällande tecken och symtom på hypotension (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med en stabil dos av riociguat rekommenderas inte att behandling med starka hämmare av flera CYP och P-gp/BCRP-medierade vägar påbörjas då ingen dosrekommendation kan ges på grund av begränsade data. Alternativ behandling bör övervägas.

Samtidig användning med CYP1A1, UGT1A1 och UGT1A9 hämmare

Av de rekombinanta CYP‑isoformer som undersökts in vitro var CYP1A1 den som effektivast katalyserade bildningen av riociguats huvudmetabolit. Klassen tyrosinkinashämmare identifierades som potenta hämmare av CYP1A1, varav erlotinib och gefitinib var de som uppvisade störst hämmande potens in vitro. Läkemedelsinteraktioner genom hämning av CYP1A1 kan därför leda till ökad exponering för riociguat, särskilt hos rökare (se avsnitt 5.2). Starka CYP1A1-hämmare ska användas med försiktighet.

Hämmare av UDP-glykosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 1A9 kan potentiellt öka exponeringen av riociguatmetaboliten M-1, som är farmakologiskt aktiv (farmakologisk aktivitetet: 1/10 till 1/3 av riociguat). Vid samtidig administrering av dessa substanser, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).

Samtidig användning med andra CYP- och P-gp/BCRP-hämmare

Läkemedel som är starka hämmare av P‑gp/BCRP, såsom immunhämmaren ciklosporin A, ska användas med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Samtidig användning med läkemedel som ökar gastriskt pH

Riociguat är mindre lösligt vid neutralt pH än i surt medium. Samtidig behandling med läkemedel som höjer pH i övre delen av tarmen kan leda till lägre oral biotillgänglighet.

Samtidig administrering av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida minskar genomsnittlig AUC för riociguat med 34 % och genomsnittligt C_max med 56 % (se avsnitt 4.2). Antacida bör tas minst 2 timmar före eller 1 timme efter riociguat.

Samtidig användning med CYP3A4-inducerare

Bosentan, som rapporteras vara en måttlig inducerare av CYP3A4, ledde till en sänkning av steady state-koncentrationerna av riociguat med 27 % hos patienter med PAH (se avsnitt 4.1 och 5.1). Vid samtidig administrering av bosentan, följ rekommendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).

Samtidig användning av riociguat med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbiton eller johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av riociguat. Vid samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare, följ rekomendationen för dostitrering (se avsnitt 4.2).

Rökning

Exponeringen för riociguat är 50–60 % lägre hos cigarettrökare (se avsnitt 5.2). Patienter uppmanas därför att sluta röka (se avsnitt 4.2).

Riociguats effekter på andra substanser

Riociguat och dess huvudmetabolit är starka hämmare av CYP1A1 in vitro. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med läkemedel som ges samtidigt och som i hög grad elimineras via CYP1A1-medierad metabolism, såsom erlotinib eller granisetron, kan därför inte uteslutas.

Riociguat och dess huvudmetabolit är varken hämmare eller inducerare av viktiga CYP-isoformer (inklusive CYP3A4) eller transportörer (t.ex. P-gp/BCRP) in vitro vid terapeutiska plasmakoncentrationer.

Patienter får inte bli gravida under behandling med riociguat (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering till friska kvinnliga frivilliga forskningspersoner visade att riociguat (2,5 mg 3 gånger dagligen) inte hade någon kliniskt relevant effekt på plasmanivåerna av kombinerade orala antikonceptionsmedel innehållande levonorgestrel och etinylestradiol. Baserat på denna studie samt eftersom riociguat inte är en inducerare av något av de relevanta metabola enzymerna, förväntas heller ingen farmakokinetisk interaktion med andra hormonella antikonceptionsmedel.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor / Preventivmetod

Fertila kvinnor och tonårsflickor måste använda effektiv preventivmetod under behandling med riociguat.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av riociguat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter och passage via placenta (se avsnitt 5.3). Riociguat är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Månatliga graviditetstester rekommenderas.

Amning

Det finns inga tillgängliga data om användning av riociguat hos ammande kvinnor. Data från djur tyder på att riociguat utsöndras i mjölk. Riociguat ska inte användas under amning på grund av risken för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel.

Fertilitet

Inga specifika studier har utförts med riociguat på människa för att utvärdera effekterna på fertilitet. I en reproduktionstoxikologisk studie på råtta sågs minskad testikelvikt men inga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Det är inte känt vilken relevans detta fynd har för människan.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Riociguat har måttlig effekt på förmågan att cykla, framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats och kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter ska känna till hur de reagerar på detta läkemedel innan de cyklar, framför fordon eller använder maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerheten för riociguat hos vuxna har utvärderats i fas III‑studier på 650 patienter med CTEPH eller PAH som fått minst en dos riociguat (se avsnitt 5.1). Vid längre observation från långtids-förlängningsstudier utan kontroller var säkerhetsprofilen snarlik den som observerades i de placebokontrollerade fas III-prövningarna.

De flesta biverkningarna orsakas av relaxering av glatta muskelceller i kärlen eller magtarmkanalen.

De vanligaste rapporterade biverkningarna, som förekom hos ≥ 10 % av patienterna under behandling med riociguat (upp till 2,5 mg 3 gånger dagligen), var huvudvärk, yrsel, dyspepsi, perifert ödem, illamående, diarré och kräkning.

Allvarlig hemoptys och lungblödning, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med CTEPH eller PAH som behandlats med riociguat (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsprofilen för riociguat hos patienter med CTEPH respektive PAH förefaller vara likartad och därför presenteras den samlade frekvensen för de biverkningar som identifierades i placebokontrollerade 12- och 16-veckors studier i tabellen nedan (se tabell 1).

Biverkningar i tabellform

De biverkningar som rapporterats med riociguat listas i tabellen nedan efter organsystemklass enligt MedDRA och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar rapporterade med riociguat hos vuxna patienter i fas III‑studierna (sammanslagna data från CHEST 1 och PATENT 1)

* dödlig lungblödning rapporterades i långvariga förlängningsstudier utan kontroller

Pediatriska patienter

Säkerheten för riociguat har undersökts hos 24 pediatriska patienter i åldern 6 till under 18 år under 24 veckor i en öppen studie utan kontrollgrupp (PATENT-CHILD) som bestod av en fas med individuell dostitrering med start vid 1 mg (justerad för kroppsvikt) i 8 veckor och en underhållsfas som pågick i upp till 16 veckor (se avsnitt 4.2), följd av en frivillig långtidsförlängningsfas. De vanligaste biverkningarna, inklusive den långtidsförlängningsfasen, var hypotension och huvudvärk som förekom hos 4/24 respektive 2/24 patienter.

Säkerhetsdata överensstämmer generellt med den säkerhetsprofil som observerats hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Oavsiktlig överdosering hos vuxna med totala dagliga doser på 9 till 25 mg riociguat mellan 2 och 32 dagar rapporterades. Biverkningarna var likartade dem som ses vid lägre doser (se avsnitt 4.8).

I händelse av överdosering ska understödjande standardåtgärder vidtas efter behov.

I händelse av uttalad hypotension kan aktivt cirkulationsstöd krävas.

Med tanke på den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antihypertensiva medel (antihypertensiva medel för pulmonell arteriell hypertension), ATC-kod: C02KX05

Verkningsmekanism

Riociguat stimulerar lösligt guanylatcyklas (sGC), ett enzym i hjärt-lungsystemet, och receptorn för kväveoxid (NO). När NO binds till sGC, katalyserar enzymet syntesen av signalmolekylen cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Intracellulärt cGMP spelar en viktig roll i regleringsprocesser som påverkar kärltonus, proliferation, fibros och inflammation.

Pulmonell hypertension är associerad med endoteldysfunktion, försämrad NO-syntes och otillräcklig stimulering av NO-sGC-cGMP-vägen.

Riociguat har en dubbel verkningsmekanism. Det sensitiviserar sGC för endogent NO genom att stabilisera NO-sGC-bindningen. Riociguat stimulerar också sGC direkt oberoende av NO.

Riociguat återställer NO-sGC-cGMP-vägen och leder till ökad produktion av cGMP.

Farmakodynamisk effekt

Riociguat återställer NO-sGC-cGM-vägen vilket leder till en signifikant förbättring av hemodynamiken i pulmonella kärl och en ökning av fysisk arbetsförmåga.

Det finns ett direkt samband mellan plasmakoncentrationen av riociguat och hemodynamiska parametrar såsom systemiskt och pulmonellt kärlmotstånd, systoliskt blodtryck och hjärtminutvolym.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt hos vuxna patienter med CTEPH

En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III-studie (CHEST‑1) utfördes på 261 vuxna patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) (72 %) eller persisterande eller rekurrent CTEPH efter pulmonell endartärektomi (PEA; 28 %). Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under 8 veckor. Studiens primära effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av gångsträcka på 6 minuter (6MWD) vid det sista besöket (vecka 16).

Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD hos patienter behandlade med riociguat 46 m (95 % konfidensintervall (KI): 25 m till 67 m; p<0,0001) jämfört med placebo. Resultaten var konsekventa i de huvudsubgrupper som utvärderades (ITT analys, se tabell 2).

Tabell 2: Effekter av riociguat på 6MWD i CHEST1 vid sista besöket

Förbättring av ansträngningskapacitet åtföljdes av förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar.

Tabell 3: Effekter av riociguat i CHEST-1 på PVR, NT-proBNP och WHO-funktionsklass vid sista besöket

PVR = pulmonell vaskulär resistens

Biverkningar som ledde till utsättning förekom med likartad frekvens i båda behandlingsgrupperna (riociguat individuell dostitrering (IDT) 1,0–2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Långtidsbehandling av CTEPH

En öppen förlängningsstudie (CHEST‑2) inkluderade 237 vuxna patienter som hade slutfört CHEST‑1. I slutet av studien var genomsnittlig (SD) behandlingstid för den totala gruppen 1 285 (709) dagar och mediantiden var 1 174 dagar (från 15 till 3 512 dagar). Totalt behandlades 221 patienter (93,2 %) i cirka 1 år (minst 48 veckor), 205 patienter (86,5 %) i cirka 2 år (minst 96 veckor) och 142 patienter (59,9 %) i cirka 3 år (minst 144 veckor). Total behandlingsexponering var 834 personår. Säkerhetsprofilen i CHEST‑2 var snarlik den som observerades i pivotala prövningar. Efter behandling med riociguat var genomsnittlig förbättring av 6MWD i hela populationen 53 m vid 12 månader (n=208), 48 m vid 24 månader (n=182) och 49 m vid 36 månader (n=117) jämfört med baslinjen. Förbättringar av 6MWD kvarstod till slutet av studien.

I tabell 4 visas andelen patienter* med förändring av WHO-funktionsklass under behandling med riociguat jämfört med baslinjen.

Tabell 4: CHEST-2: Förändring av WHO-funktionsklass

Sannolikheten för överlevnad efter 1, 2 och 3 års behandling med riociguat var 97 %, 93 % respektive 89 %.

Effekt hos vuxna patienter med PAH

En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III-studie (PATENT‑1) utfördes på 443 vuxna patienter med PAH (riociguat individuellt dostitrerat upp till 2,5 mg 3 gånger dagligen: n=254, placebo: n=126, riociguat dostitrerat upp till maximalt 1,5 mg (exploratorisk dosgrupp utan statistiska tester; n=63)). Patienterna hade antingen inte behandlats tidigare (50 %) eller hade behandlats tidigare med en ERA (43 %) eller en prostacyklinanalog (inhalerad (iloprost), oral (beraprost) eller subkutan (treprostinil); 7 %) och hade diagnostiserats med idiopatisk eller hereditär PAH (63,4 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (25,1 %) och medfödd hjärtsjukdom (7,9 %). Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg 3 gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under ytterligare 4 veckor. Studiens primära effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av 6MWD vid det sista besöket (vecka 12).

Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD med individuellt dostitrerat (IDT) riociguat 36 m (95 % KI: 20 m till 52 m; p<0,0001) jämfört med placebo. För patienter som inte behandlats tidigare (n=189) var förbättringen 38 m och för tidigare behandlade patienter (n=191) var den 36 m (ITT-analys, se tabell 5). Ytterligare exploratorisk subgruppsanalys visade en behandlingseffekt på 26 m (95 % KI: 5 m till 46 m) hos patienter som tidigare behandlats med ERA (n=167) och en behandlingseffekt på 101 m (95 % KI: 27 m till 176 m) hos patienter som tidigare behandlats med prostacyklinanaloger (n=27).

Tabell 5: Effekter av riociguat på 6MWD i PATENT-1 vid sista besöket

Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av konsekvent förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar (se tabell 6).

Tabell 6: Effekter av riociguat i PATENT-1 på PVR och NT-proBNP vid sista besöket

Riociguatbehandlade patienter upplevde en signifikant längre tid till klinisk försämring jämfört med placebobehandlade patienter (p = 0,0046), stratifierat log-ranktest) (se tabell 7).

Tabell 7: Effekter av riociguat i PATENT-1 på händelser med klinisk försämring

Patienter behandlade med riociguat hade signifikant förbättring av dyspné-poäng på Borgs CR-10-skala (genomsnittlig förändring från baslinjen (SD): riociguat –0,4 (2), placebo 0,1 (2);

p = 0,0022).

Biverkningar som ledde till utsättning förekom mindre ofta i båda grupper som behandlades med riociguat än i placebogruppen (riociguat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Långtidsbehandling av PAH

En öppen förlängningsstudie (PATENT-2) inkluderade 396 vuxna patienter som hade slutfört PATENT-1.

I PATENT-2 var genomsnittlig (SD) behandlingstid i den totala gruppen (inte inkluderande exponering i PATENT‑1) 1 375 (772) dagar och mediantiden var 1 331 dagar (från 1 till 3 565 dagar). Total behandlingsexponering var cirka 1 år (minst 48 veckor) för 90 %, 2 år (minst 96 veckor) för 85 % och 3 år (minst 144 veckor) för 70 % av patienterna. Total behandlingsexponering var 1 491 personår.

Säkerhetsprofilen i PATENT‑2 var snarlik den som observerades i pivotala prövningar. Efter behandling med riociguat var genomsnittlig förbättring av 6MWD i hela populationen 50 m vid 12 månader (n=347), 46 m vid 24 månader (n=311) och 46 m vid 36 månader (n=238) jämfört med baslinjen. Förbättringar av 6MWD kvarstod till slutet av studien.

I tabell 8 visas andelen patienter* med förändring av WHO-funktionsklass under behandling med riociguat jämfört med baslinjen.

Tabell 8: PATENT‑2: Förändring av WHO-funktionsklass

Sannolikheten för överlevnad efter 1, 2 och 3 års behandling med riociguat var 97 %, 93 % respektive 88 %.

Effekt hos pediatriska patienter med PAH

PATENT-CHILD

Säkerhet och tolerabilitet för riociguat administrerat 3 gånger dagligen i 24 veckor utvärderades i en öppen studie, utan kontrollgrupp, på 24 pediatriska patienter med PAH i åldern 6 till under 18 år (median 9,5 år). Endast patienter som fick stabila doser av ERA (n=15, 62,5 %) eller ERA + prostacyklinanalog (PCA) (n=9, 37,5 %) inkluderades och de fortsatte med sin PAH-behandling under studien. Det huvudsakliga explorativa effektmåttet i studien var fysisk arbetsförmåga (6MWD).

Etiologin för PAH var idiopatisk (n=18, 75,0 %), ihållande kongenital PAH trots slutning av shunt (n=4, 16,7 %), ärftlig (n=1, 4,2 %) och pulmonell hypertension associerad med utvecklingsavvikelser (n=1, 4,2 %). Två avgränsade åldersgrupper inkluderades (≥ 6 till < 12 år [n=6] och ≥ 12 till < 18 år [n=18]).

Vid baslinjen klassificerades flertalet av patienterna som WHO‑funktionsklass II (n=18, 75 %), en patient (4,2 %) som WHO‑funktionsklass I och fem patienter (20,8 %) som WHO-funktionsklass III. Genomsnittlig 6MWD vid baslinjen var 442,12 m.

Den 24 veckor långa behandlingsperioden slutfördes av 21 patienter medan 3 patienter avbröt studien på grund av biverkningar.

För patienter med bedömningar vid baslinjen och vecka 24 var:

• genomsnittlig förändring av 6MWD från baslinjen +23,01 m (SD 68,8) (n=19)

• WHO-funktionsklass förblev stabil jämfört med baslinjen (n=21).

• medianförändring i NT-proBNP var -12,05 pg/ml (n=14).

Två patienter lades in på sjukhus för högersidig hjärtsvikt.

Långtidsdata genererades från 21 patienter som slutförde de första 24 behandlingsveckorna i PATENT-CHILD. Samtliga patienter fortsatte att få riociguat i kombination med antingen ERA eller ERA + PCA. Genomsnittlig total exponeringtid för riociguatbehandling var 109,79 ± 80,38 veckor (upp till 311,9 veckor); 37,5 % (n=9) av patienterna behandlades i minst 104 veckor och 8,3 % (n=2) i minst 208 veckor.

Under den långtidsförlängningsfasen (LTE-fasen) bibehölls förbättringar eller stabiliseringar av 6MWD för patienter på behandling, med observerade genomsnittliga förändringar från baslinjen (före behandlingsstart [PATENT-CHILD]) på +5,86 m månad 6, −3,43 m månad 12, +28,98 m månad 18 och −11,80 m månad 24.

Flertalet av patienterna förblev stabila vad avser WHO-funktionsklass II från baslinjen till månad 24. Klinisk försämring observerades hos totalt 8 (33,3 %) patienter, huvudfasen inkluderad. Sjukhusinläggning för högersidig hjärtsvikt rapporterades hos 5 (20,8 %) patienter. Inga dödsfall inträffade under observationsperioden.

Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP)

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie (RISE-IIP) för att utvärdera effekten och säkerheten för riociguat hos vuxna patienter med symtomatisk pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP) avslutades tidigt på grund av en ökad risk för mortalitet och allvarliga biverkningar hos patienter som behandlades med riociguat samt bristande effekt. I huvudfasen av studien observerades fler fall med dödlig utgång (11 % respektive 4 %) och allvarliga biverkningar (37 % respektive 23 %) hos patienter som behandlades med riociguat. I långtidsuppföljningen observerades fler fall med dödlig utgång (21 %) hos de patienter som bytte från placebogruppen till riociguat än den grupp som fortsatte behandlingen med riociguat (3 %).

Riociguat är därför kontraindicerat för patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (se avsnitt 4.3).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vuxna

Riociguat har hög absolut biotillgänglighet (94 %). Riociguat absorberas snabbt med maximal koncentration (C_max) 1–1,5 timmar efter tablettintag. Intag med föda påverkar AUC för riociguat något: C_max minskade med 35 %.

Biotillgängligheten (AUC och C_max) för riociguat administrerat oralt som en krossad tablett uppslammad i vatten eller i mjuk mat är jämförbar med den för en hel tablett (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Barn fick riociguat tablett eller oral suspension med eller utan samtidigt intag av föda. Populationsfarmakokinetisk modellering har visat att riociguat absorberas snabbt efter oral administrering hos barn liksom hos vuxna som tablett eller oral suspension. Ingen skillnad i absorptionshastighet eller absorptionsgrad mellan tablett och oral suspension observerades.

Distribution

Vuxna

Plasmaproteinbindningen hos vuxna är hög, cirka 95 %, med serumalbumin och surt alfa‑1‑glykoprotein som de huvudsakliga bindande komponenterna. Distributionsvolymen är måttlig med en distributionsvolym vid steady state på cirka 30 l.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga om riociguats plasmaproteinbindning specifikt hos barn. Volymen vid steady-state (Vss) beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering hos barn (i åldern 6 till < 18 år) efter oral administrering av riociguat är i genomsnitt 26 l.

Metabolism

Vuxna

N‑demetylering, katalyserad av CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 och CYP2J2, är den huvudsakliga metabola vägen för riociguat och leder till dess cirkulerande aktiva huvudmetabolit M‑1 (farmakologisk aktivitet: 1/10 till 1/3 av riociguat) som metaboliseras ytterligare till den farmakologiskt inaktiva N‑glukuroniden.

CYP1A1 katalyserar bildningen av riociguats huvudmetabolit i levern och lungorna, och är känd för att induceras av polycykliska aromatiska kolväten, som, exempelvis, finns i cigarettrök.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga om metabolism specifikt hos barn och ungdomar under 18 år.

Eliminering

Vuxna

Allt riociguat (modersubstans och metaboliter) utsöndras via både renala (33–45 %) och biliära/fekala vägar (48–59 %). Cirka 4–19 % av den administrerade dosen utsöndrades som oförändrat riociguat via njurarna. Cirka 9–44 % av den administrerade dosen återfanns som oförändrat riociguat i feces.

Baserat på in vitro-data är riociguat och dess huvudmetabolit substrat för transportproteinerna P‑gp (P‑glykoprotein) och BCRP (bröstcancerresistent protein). Med en systemisk clearance på cirka

3–6 l/tim kan riociguat klassificeras som ett läkemedel med låg clearance. Halveringstiden i eliminationsfasen är cirka 7 timmar hos friska frivilliga forskningspersoner och cirka 12 timmar hos patienter.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga om massbalans och metabolism specifikt hos barn och ungdomar under 18 år. Clearance (CL) beräknad med populationsfarmakokinetisk modellering hos barn (i åldern 6 till < 18 år) efter oral administrering av riociguat är i genomsnitt 2,48 l/tim. Det geometriska medelvärdet för halveringstiden (t1/2) beräknat med populationsfarmakokinetisk modellering var 8,24 tim.

Linjäritet

Farmakokinetiken för riociguat är linjär från 0,5 till 2,5 mg. Interindividuell variabilitet (CV) för riociguatexponering (AUC) är cirka 60 % för alla doser.

Den farmakokinetiska profilen hos barn är likartad den hos vuxna.

Särskilda populationer

Kön

Farmakokinetiska data visar inga relevanta könsrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.

Äldre population

Äldre patienter (65 år och äldre) uppvisade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter, med genomsnittliga AUC-värden som var cirka 40 % högre hos äldre, främst på grund av minskad (skenbar) total och renal clearance.

Interetniska skillnader

Hos vuxna visade farmakokinetiska data inga relevanta interetniska skillnader.

Olika viktkategorier

Hos vuxna visade farmakokinetiska data inga relevanta viktrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.

Nedsatt leverfunktion

Hos cirrotiska vuxna patienter (icke-rökare) med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh A) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 35 % jämfört med friska kontroller, vilket är inom normal intraindividuell variabilitet. Hos cirrotiska patienter (icke-rökare) med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 51 % jämfört med friska kontroller. Det finns inga data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child‑Pugh C).

Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt leverfunktion.

Patienter med ALAT >3 x ULN och bilirubin >2 x ULN studerades inte (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Totalt sett var genomsnittliga dos- och viktnormaliserade exponeringsvärden för riociguat högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Motsvarande värden för huvudmetaboliten var högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med friska frivilliga forskningspersoner. Hos icke-rökande personer med lätt (kreatininclearance 80–50 ml/min), måttligt (kreatininclearance < 50–30 ml/min) eller gravt (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna (AUC) för riociguat med 53 %, 139 % respektive 54 %.

Data för patienter med kreatininclearance < 30 ml/min är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys.

På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.

Inga kliniska data finns tillgängliga för barn och ungdomar under 18 år med nedsatt njurfunktion.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enkeldos, fototoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Effekter observerade i toxicitetsstudier med upprepad dos berodde huvudsakligen på överdriven farmakodynamisk aktivitet hos riociguat (hemodynamiska och glattmuskelrelaxerande effekter).

Hos växande, juvenila och pubertala råttor sågs effekter på benbildning. Hos juvenila råttor bestod förändringen i en förtjockning av trabekulärt ben och av hyperostos samt remodellering av metafysealt och diafysealt ben, medan en generell ökning av benmassan observerades hos pubertala råttor vid doser 10 gånger obundet AUC hos den pediatriska populationen. Den kliniska betydelsen av detta fynd är inte känd. Inga sådana effekter observerades hos juvenila råttor vid doser ≤ 2 gånger obundet AUC hos den pediatriska populationen eller hos vuxna råttor. Inga nya målorgan observerades.

I en fertilitetsstudie på råtta minskade testikelvikten vid systemisk exponering som var cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människa, men inga effekter sågs på fertiliteten hos hanar eller honor. Måttlig passage över placenta observerades. Studier av utvecklingstoxicitet på råtta och kanin har visat på reproduktionstoxikologiska effekter av riociguat. Hos råtta observerades en ökad frekvens av hjärtmissbildning liksom minskad gestationsfrekvens på grund av tidig resorption vid maternell systemisk exponering som var cirka 8 gånger högre än exponeringen hos människan (2,5 mg 3 gånger dagligen). Hos kanin sågs abortering och fostertoxicitet från och med en cirka 4 gånger högre systemisk exponering än exponeringen hos människa (2,5 mg 3 gånger dagligen).

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa

krospovidon (typ B)

hypromellos 5 cP

laktosmonohydrat

magnesiumstearat

natriumlaurilsulfat

Tablettdragering:

hydroxipropylcellulosa

hypromellos 3 cP

propylenglykol (E 1520)

titandioxid (E 171)järnoxid gul (E 172) (endast i 1 mg, 1,5 mg, 2 mg och 2,5 mg tabletter)

järnoxid röd (E 172) (endast i 2 mg och 2,5 mg tabletter)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

5 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning av PP/aluminiumfolie.

Förpackningsstorlekar: 42, 84, 90 eller 294 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.