GIOTRIF, Filmdragerad tablett 20 mg

4.1Terapeutiska indikationer

GIOTRIF som monoterapi är avsett för behandling av

• vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande mutation(er) av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), som tidigare inte behandlats med annan EGFR‑TKI

• vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skivepiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med GIOTRIF ska initieras och övervakas av en läkare som har erfarenhet av läkemedel för cancerbehandling.

EGFR-mutationsstatus ska fastställas före initiering av GIOTRIF-behandling (se avsnitt 4.4).

Dosering

Den rekommenderade dosen är 40 mg en gång per dag.

Detta läkemedel ska tas utan föda. Föda ska inte intas under minst 3 timmar före och minst 1 timme efter att detta läkemedel har tagits (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Behandling med GIOTRIF ska fortsätta tills sjukdomsprogression uppstår eller tills den inte längre tolereras av patienten (se tabell 1 nedan).

Dosökning

Dosökning till maximalt 50 mg/dag kan övervägas hos patienter som tolererar en startdos på 40 mg/dag (d.v.s. i frånvaro av diarré, hudutslag, stomatit, och andra biverkningar med CTCAE grad > 1) under den första behandlingscykeln (21 dagar för EGFR‑mutationspositiv NSCLC och 28 dagar för skivepitel‑NSCLC). Dosen ska inte ökas hos någon patient där dosen tidigare har sänkts. Den maximala dagliga dosen är 50 mg.

Dosjustering vid biverkningar

Symtomatiska biverkningar (t.ex. svåra/ihållande diarréer eller hudrelaterade biverkningar) kan framgångsrikt hanteras genom behandlingsuppehåll och dossänkningar eller utsättande av behandlingen med GIOTRIF enligt anvisningar i tabell 1 (se avsnitt 4.4 och 4.8).

^a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events

^b Vid diarré ska läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) tas omedelbart och behandlingen ska fortsätta tills de lösa tarmtömningarna upphör.

^c > 48 timmar med diarré/eller > 7 dagar med hudutslag

^d Om patienten inte tolererar 20 mg/dag, ska permanent utsättning av GIOTRIF övervägas

Om patienten utvecklar akuta eller förvärrade luftvägssymtom ska interstitiell lungsjukdom (ILD) övervägas. Behandlingen ska då avbrytas under utredningen. Om ILD diagnostiseras, ska GIOTRIF sättas ut och lämplig behandling vid behov påbörjas (se avsnitt 4.4).

Missad dos

Om en dos missas ska den tas samma dag så snart patienten kommer ihåg det. Om det är mindre än 8 timmar till nästa dos ska patienten inte ta den uteblivna dosen.

Användning av P-glykoproteinhämmare

Om hämmare av P-glykoprotein (P-gp) behöver tas, så ska de ges skilt från GIOTRIF, dvs dosen av P-gp-hämmaren ska tas så långt ifrån i tid som möjligt från GIOTRIF-dosen. Detta betyder helst 6 timmar (för P-gp-hämmare som doseras två gånger dagligen) eller 12 timmar (för P-gp-hämmare som doseras en gång dagligen) från GIOTRIF-dosen (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering för afatinib visade sig vara ökad hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Justering av startdosen är inte nödvändig hos patienter med mild (eGFR [estimerad glomerulär filtrationshastighet] 60‑89 ml/min/1,73 m²), måttligt (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) eller kraftigt (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Övervaka patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²) och justera GIOTRIF-dosen, om den inte tolereras.

Behandling med GIOTRIF till patienter med eGFR <15 ml/min/1,73 m² eller patienter som får dialys rekommenderas inte.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Exponering för afatinib ändras inte signifikant hos patienter med mild (Child-Pugh A) eller måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Justering av startdosen är inte nödvändig hos patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Behandling av denna patientgrupp rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av GIOTRIF för en pediatrisk population för indikationen NSCLC.

Behandling av barn eller ungdomar med GIOTRIF stöds inte enligt en klinisk studie som utförts på pediatriska patienter med andra tillstånd (se avsnitt 5.1 och 5.2). Säkerhet och effekt har inte fastställts.

Användning av detta läkemedel för barn och ungdomar rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Detta läkemedel är avsett för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela med vatten. Om intag av hela tabletter inte är möjligt, kan tabletten lösas upp i ungefär 100 ml vatten (icke kolsyrat). Inga andra vätskor ska användas. Släpp tabletten, utan att krossa den, i ett glas dricksvatten. Rör om då och då tills tabletten har löst sig i mycket små partiklar, det kan ta upp till 15 minuter. Dispersionen ska drickas omedelbart. Skölj glaset med ungefär 100 ml vatten som också ska drickas upp. Dispersionen kan även administreras genom en magsond.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot afatinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Utvärdering av EGFR-mutationsstatus

Vid utvärdering av EGFR-mutationsstatus hos patienten är det viktigt att välja en väl validerad och robust metodologi för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.

Diarré

Diarré, inklusive svår diarré har rapporterats vid behandling med GIOTRIF (se avsnitt 4.8). Diarré kan leda till dehydrering med eller utan nedsatt njurfunktion, vilket i sällsynta fall har haft dödlig utgång. Diarré förekom vanligtvis under de första 2 behandlingsveckorna. Diarré av grad 3 förekom oftast inom de 6 första behandlingsveckorna.

Proaktiv hantering av diarré, inklusive adekvat hydrering i kombination med läkemedel mot diarré är viktigt, särskilt under de 6 första behandlingsveckorna, och ska påbörjas vid första tecken på diarré. Läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) ska användas och om nödvändigt ska dosen höjas till den högsta rekommenderade godkända dosen. Läkemedel mot diarré ska finnas lättillgängligt för patienterna så att behandling kan påbörjas vid första tecken på diarré för att sedan fortsätta tills de lösa tarmtömningarna upphört i 12 timmar. Patienter med svår diarré kan tillfälligt behöva avbryta behandlingen med GIOTRIF och dosen kan behöva sänkas eller behandlingen kan behöva sättas ut (se avsnitt 4.2). Patienter som blir dehydrerade kan behöva intravenös administrering av elektrolyter och vätska.

Hudrelaterade biverkningar

Hudutslag/akne har rapporterats hos patienter som behandlas med detta läkemedel (se avsnitt 4.8). I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och akneliknande hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för sol, rekommenderas skyddande klädsel och användning av solskyddsmedel. Tidig behandling (som mjukgörande kräm, antibiotika) av hudreaktioner kan underlätta fortsatt behandling med GIOTRIF. Patienter med svåra hudreaktioner kan även behöva ett tillfälligt behandlingsavbrott, dossänkning (se avsnitt 4.2), ytterligare terapeutiska åtgärder och hänvisning till en specialist för behandling av dessa hudreaktioner.

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande sällsynta fall liknande Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Behandlingen med detta läkemedel ska tillfälligt avbrytas eller avslutas om patienten utvecklar svåra bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd (se avsnitt 4.8).

Kvinnligt kön, låg kroppsvikt och underliggande nedsatt njurfunktion

Högre exponering för afatinib har observerats hos kvinnliga patienter, patienter med låg kroppsvikt och de med underliggande nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Detta kan medföra en förhöjd risk att utveckla biverkningar särskilt diarré, hudutslag/akne och stomatit. Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med dessa riskfaktorer.

Interstitiell lungsjukdom (ILD)

Fall av ILD eller ILD‑liknande biverkningar (som lunginfiltration, pneumoni, akut andnödssyndrom, allergisk alveolit), inklusive dödsfall, har rapporterats hos patienter som behandlats med GIOTRIF mot NSCLC. ILD‑liknande biverkningar rapporterades hos 0,7 % av patienterna som behandlats med GIOTRIF i alla kliniska studier (inklusive 0,5 % av patienter med CTCAE grad ≥ 3 ILD‑liknande biverkningar). Patienter som tidigare har haft ILD har inte studerats.

Alla patienter som plötsligt utvecklar akuta och/eller oförklarliga förvärrade lungsymtom (andnöd, hosta och feber) ska utvärderas noggrant för att utesluta ILD. Behandling med detta läkemedel ska avbrytas under utredningen av dessa symtom. Om ILD diagnostiseras ska GIOTRIF sättas ut permanent och lämplig nödvändig behandling påbörjas (se avsnitt 4.2).

Kraftigt nedsatt leverfunktion

Fall av leversvikt, inklusive dödsfall, har rapporterats under behandling med detta läkemedel hos färre än 1 % av patienterna. Hos dessa patienter har komplicerande faktorer omfattat leversjukdom i anamnesen och/eller andra samtidiga sjukdomar associerade med progression av underliggande malignitet. Regelbunden uppföljning av leverfunktionen rekommenderas hos patienter med leversjukdom i anamnesen. I de pivotala studierna observerades, efter behandling med 40 mg/dag, förhöjda värden av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) av grad 3 hos 2,4 % av patienterna i LUX‑Lung 3-studien och 1,6 % av patienterna i LUX‑Lung 8-studien, som hade normala leverfunktionsvärden vid studiestart. Hos LUX‑Lung 3‑patienterna var förhöjda ALAT/ASAT‑värden av grad 3 cirka 3,5 gånger högre hos patienter som hade onormala leverfunktionsvärden vid studiestart. Det förekom inga förhöjda ALAT/ASAT‑värden av grad 3 hos patienter med onormala leverfunktionsvärden vid studiestart i LUX‑Lung 8-studien (se avsnitt 4.8).

Behandlingsuppehåll kan bli nödvändigt för patienter som uppvisar en försämrad leverfunktion (se avsnitt 4.2). Hos patienter som utvecklar kraftigt nedsatt leverfunktion när de tar GIOTRIF ska behandlingen sättas ut.

Gastrointestinala perforationer

Gastrointestinala perforationer, inklusive dödsfall, har under behandling med GIOTRIF rapporterats hos 0,2 % av patienterna i alla randomiserade, kontrollerade kliniska studier. I flertalet av fallen var gastrointestinal perforation associerad med andra kända riskfaktorer, inklusive samtidiga läkemedel som kortikosteroider, NSAID‑läkemedel eller antiangiogena läkemedel, underliggande anamnes på gastrointestinal ulceration, underliggande divertikelsjukdom, ålder eller tarmmestastaser vid platsen för perforationen. Hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation medan de tar GIOTRIF ska behandlingen sättas ut permanent.

Keratit

Patienter med symtom på en akut eller försämrad ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska omgående remitteras till en oftalmolog. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas ska behandlingen avbrytas tillfälligt eller avslutas. Om keratit diagnostiseras ska nytta och risker med fortsatt behandling noga övervägas. Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller mycket torra ögon. Användning av kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och ulceration (se avsnitt 4.8).

Vänsterkammarfunktion

Vänsterkammardysfunktion har associerats med hämning av HER2. Baserat på tillgängliga data från kliniska prövningar finns inget som talar för att detta läkemedel ger någon biverkning på hjärtats kontraktilitet. Detta läkemedel har dock inte studerats hos patienter med avvikande ejektionsfraktion i vänster kammare (LVEF) eller hos de med betydande hjärtsjukdom i anamnesen. Hos patienter med kardiella riskfaktorer och hos de med tillstånd som kan påverka LVEF ska övervakning av hjärtfunktionen övervägas, inklusive mätning av LVEF vid behandlingsstart och under behandling. Hos patienter som utvecklar relevanta tecken/symtom på hjärtbesvär bör uppföljning, inklusive LVEF-mätning, övervägas.

Hos patienter med en ejektionsfraktion under nedre normalgränsen (enligt lokala riktlinjer) bör en utredning av hjärtfunktionen samt ett uppehåll eller en utsättning av behandlingen, övervägas.

P-glykoprotein (P-gp)-interaktioner

Samtidig behandling med starka inducerare av P-gp kan minska exponeringen för afatinib (se avsnitt 4.5).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktioner med transportproteiner

Effekter av p-glykoprotein (P-gp)- och bröstcancerresistensprotein (BCRP)-hämmare på afatinib

In vitro-studier har visat att afatinib är ett substrat till P-gp- och BCRP. När den starka P-gp- och BCRP-hämmaren ritonavir (200 mg 2 gånger dagligen i 3 dagar) gavs 1 timme före en singeldos på 20 mg GIOTRIF, ökade exponeringen för afatinib med 48 % (area under kurvan [AUC_0-∞]) och med 39 % (maximal plasmakoncentrat [C_max]. När ritonavir gavs samtidigt eller 6 timmar efter 40 mg GIOTRIF var däremot den relativa biotillgängligheten för afatinib 119 % (AUC_0‑∞) och 104 % (C_max) respektive 111 % (AUC_0‑∞) och 105 % (C_max). Det rekommenderas därför att starka P-gp-hämmare (inklusive men inte begränsat till ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir och amiodaron) inte ska ges samtidigt som GIOTRIF utan helst med 6 eller 12 timmars mellanrum (se avsnitt 4.2).

Effekter av P-gp-inducerare på afatinib

Förbehandling med rifampicin (600 mg en gång dagligen i 7 dagar), som är en potent inducerare av P-gp, minskade exponeringen för afatinib i plasma med 34 % (AUC_0‑∞) och 22 % (C_max) efter administrering av en singeldos på 40 mg GIOTRIF. Starka P-gp-inducerare (inklusive men inte begränsat till rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital eller Johannesört [Hypericum perforatum]) kan minska exponeringen för afatinib (se avsnitt 4.4).

Effekter av afatinib på P-gp-substrat

Baserat på in vitro-data är afatinib en måttlig hämmare av P-gp. Baserat på kliniska data kan det dock ses som osannolikt att behandling med GIOTRIF kommer att medföra förändringar av plasmakoncentrationen av andra P-gp-substrat.

Interaktioner med BCRP

In vitro-studier har indikerat att afatinib är ett substrat till och en hämmare av transportören BCRP. Afatinib kan öka biotillgängligheten av oralt administrerade BCRP-substrat (inklusive men inte begränsat till rosuvastatin och sulfasalazin).

Effekt av föda på afatinib

Samtidigt intag av en fettrik måltid med GIOTRIF medförde en signifikant sänkning av exponeringen för afatinib med ungefär 50 % med avseende på Cmax och 39 % med avseende på AUC_0‑∞. Detta läkemedel bör ges utan föda (se avsnitt 4.2 och 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Som en försiktighetsåtgärd ska fertila kvinnor rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med GIOTRIF. Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 1 månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Mekanistiskt har alla EGFR-riktade läkemedel potential att orsaka fosterskador.

Djurstudier med afatinib visade inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Djurstudier med afatinib har inte visat några tecken på teratogenicitet vid doser upp till och inklusive maternellt letala nivåer. Oönskade förändringar begränsades till toxiska dosnivåer. Systemiska exponeringar uppnådda i djur var dock antingen likvärdiga eller under de nivåer som observerats hos patienter (se avsnitt 5.3).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av detta läkemedel hos gravida kvinnor. Risken för människan är sålunda okänd. Om GIOTRIF används under graviditet eller om patienten blir gravid under, eller efter behandling med GIOTRIF, ska hon informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning

Tillgängliga farmakokinetiska data från djur har visat att afatinib utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). Baserat på detta är det troligt att afatinib även utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Mödrar ska rådas att undvika amning under behandling med detta läkemedel.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med afatinib har inte utförts på människa. Tillgängliga prekliniska toxikologiska data har visat effekt på reproduktionsorganen vid högre doser. Därför kan en negativ effekt av detta läkemedel med avseende på fertilitet hos människa inte uteslutas.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

GIOTRIF har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid behandling har biverkningar i ögonen (ögoninflammation, torra ögon, keratit) rapporterats hos vissa patienter (se avsnitt 4.8) vilket kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Typen av biverkningar var generellt associerade med den EGFR‑hämmande verkningsmekanismen hos afatinib. En sammanfattning av alla biverkningar visas i tabell 2. De vanligaste biverkningarna var diarré och hudrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.4) samt stomatit och paronyki (se även tabell 3, 4 och 5). Sammantaget ledde dosreducering (se avsnitt 4.2) till en lägre frekvens av vanliga biverkningar.

Hos patienter som behandlats med 40 mg GIOTRIF en gång dagligen förekom dosreduktioner på grund av biverkningar hos 57 % av patienterna i LUX‑Lung 3‑studien och hos 25 % av patienterna i LUX‑Lung 8‑studien. Utsättning av behandlingen p.g.a. diarré och hudutslag/akne inträffade hos 1,3 % respektive 0 % i LUX‑Lung 3-studien och 3,8 % respektive 2,0 % i LUX‑Lung 8‑studien.

ILD-liknande biverkningar rapporterades hos 0,7 % av patienterna behandlade med

afatinib. Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inklusive sällsynta fall liknande Stevens‑Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys även om det i dessa fall fanns möjliga alternativa etiologier (se avsnitt 4.4).

Lista över biverkningar i tabellform

I tabell 2 sammanfattas frekvensen av biverkningar från alla NSCLC-studier och erfarenheter efter godkännande för försäljning med dagliga doser av GIOTRIF på 40 mg eller 50 mg som monoterapi. Följande termer används för att indela biverkningarna efter förekomst: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med fallande allvarlighetsgrad.

¹ Inkluderar paronyki (nagelbandsinfektion), nagelinfektion, inflammation i nagelbädden

² Inkluderar stomatit, aftös stomatit, inflammation i slemhinnor, munsår, erosion i munslemhinnan, erosion i slemhinnor, sår i slemhinnor

³ Inkluderar grupp av föredragna termer för hudutslag

⁴ Inkluderar akne, pustulär akne, akneiform dermatit

⁵ Inkluderar klåda, generell klåda

⁶ Inkluderar torr hud, narig hud

⁷ Baserat på erfarenheter efter godkännande för försäljning

⁸ Inkluderar nagelsjukdomar, onykolys, nageltoxicitet, onychoclasis, nageltrång, gropiga naglar, onykomades, missfärgade naglar, nageldystrofi, räfflade naglar och onykogryfos

Beskrivning av utvalda biverkningar

Mycket vanliga biverkningar hos GIOTRIF-behandlade patienter som förekom hos minst 10 % av patienterna i LUX-Lung 3- och LUX-Lung 7-studierna, sammanfattas enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) gradering i tabell 3 och 4.

¹ Inkluderar paronyki (nagelbandsinfektion), nagelinfektion, inflammation i nagelbädden

² Inkluderar stomatit, aftös stomatit, inflammation i slemhinnor, munsår, erosion i munslemhinnan, erosion i slemhinnor, sår i slemhinnor

³ Inkluderar grupp av föredragna termer för hudutslag

⁴ Inkluderar akne, pustulär akne, akneiform dermatit

⁵ Inkluderar torr hud, narig hud

⁶ Inkluderar klåda, generell klåda

¹ Inkluderar paronyki (nagelbandsinfektion), nagelinfektion, nagelbäddsinfektion

² Inkluderar cystit, urinvägsinfektion

³ Inkluderar hypokalemi, minskad kaliumnivå i blodet

⁴ Inkluderar rinorré, nasal inflammation

⁵ Inkluderar stomatit, aftös stomatit, inflammation i slemhinnor, munsår, erosion i slemhinnor

⁶ Inkluderar grupp av föredragna termer för hudutslag

⁷ Inkluderar klåda, generell klåda

⁸ Inkluderar akneiform dermatit, akne

Avvikelser i leverfunktionstest

Avvikelser i leverfunktionstest (inklusive förhöjda ALAT och ASAT) har observerats hos patienter som fått 40 mg GIOTRIF. Dessa ökningar var övervägande övergående och ledde inte till utsättning av behandling. ALAT-stegringar av grad 2 (> 2,5 till 5,0 gånger övre normalvärdet [ULN, Upper Limit of Normal]) förekom hos < 8 % av patienterna som behandlats med detta läkemedel. ALAT-stegringar av grad 3 (> 5,0 till 20,0 gånger övre normalvärdet) förekom hos < 4 % av patienterna som behandlades med GIOTRIF (se avsnitt 4.4).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Mycket vanliga biverkningar hos GIOTRIF‑behandlade patienter som förekom hos minst 10 % av patienterna i LUX‑Lung 8‑studien sammanfattas enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI‑CTC)-gradering i tabell 5.

^* Rapporterad frekvens av biverkningar hos patienter oberoende av kausalitet.

¹ Inkluderar paronyki (nagelbandsinfektion), nagelinfektion och nagelbäddsinfektion

² Inkluderar stomatit, aftös stomatit, slemhinneinflammation, munsår, erosion i munslemhinnan, erosion i slemhinnor, mukosalt sår

³ Inkluderar grupp av föredragna termer för hudutslag

⁴ Inkluderar akne, pustulär akne, akneiform dermatit

Avvikelser i leverfunktionstest

Avvikelser i leverfunktionstest (inklusive förhöjda ALAT och ASAT) har observerats hos patienter som fått 40 mg GIOTRIF. Dessa ökningar var övervägande övergående och ledde inte till utsättning av behandling. Förhöjda ALAT‑värden av grad 2 förekom hos 1 % och av grad 3 hos 0,8 % av de patienter som behandlades med GIOTRIF (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

4.9Överdosering

Symtom

Den högsta dos av afatinib som studerats hos ett begränsat antal patienter i kliniska fas I-studier var 160 mg en gång dagligen i 3 dagar och 100 mg en gång dagligen i 2 veckor. Biverkningarna som observerades var huvudsakligen dermatologiska (hudutslag/akne) och från magtarmkanalen (speciellt diarré). Överdosering hos 2 friska ungdomar (360 mg, som en del av ett blandat läkemedelsintag) associerades med biverkningarna illamående, kräkningar, kraftlöshet, yrsel, huvudvärk, magsmärta och förhöjt amylas (< 1,5 gånger övre normalvärdet). Båda individerna återhämtade sig från dessa biverkningar.

Behandling

Ingen specifik antidot mot överdosering av detta läkemedel finns. Vid misstänkt överdosering ska behandling med GIOTRIF avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas.

Om indicerat kan eliminering av icke-absorberat afatinib uppnås genom kräkningar eller ventrikelsköljning.

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EB03.

Verkningsmekanism

Afatinib är en potent och selektiv, irreversibel blockerare av ErbB-familjen. Afatinib binder kovalent till och blockerar irreversibelt signalering från alla homo-och heterodimerer utgörande ErbB-familjemedlemmarna EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 och ErbB4.

Farmakodynamisk effekt

Avvikande ErbB-signalering som utlösts av receptormutationer och/eller amplifiering, och/eller överuttryck av receptorligand bidrar till den maligna fenotypen. Mutation av EGFR utgör en särskild molekylär subtyp av lungcancer.

I prekliniska sjukdomsmodeller med ohämmad ErbB-medierad signalering blockerade afatinib, givet som monoterapi, effektivt ErbB-receptorn vilket resulterade i hämmad tumörtillväxt eller tumörregression. NSCLC-tumörer med vanliga aktiverande EGFR-mutationer (Del 19, L858R) och flera mindre vanliga EGFR-mutationer i exon 18 (G719X) och exon 21 (L861Q) är särskilt känsliga för afatinibbehandling både vid prekliniska och kliniska betingelser. Begränsad preklinisk/klinisk aktivitet observerades i NSCLC-tumörer med insertionsmutation i exon 20.

Tillkomsten av en sekundär T790M-mutation är en huvudsaklig mekanism för förvärvad resistens mot afatinib. Gendosen av den T790M-innehållande allelen korrelerar med graden av resistens in vitro. T790M-mutationen hittas i ungefär hälften av patientens tumörer vid sjukdompsprogress vid afatinibbehandling, varför  T790M-inriktade EGFR TKI:er kan betraktas som ett alternativ för nästa linjes behandling. Andra tänkbara mekanismer för resistens mot afatinib har föreslagits prekliniskt och MET-genamplifiering har observerats kliniskt.

Klinisk effekt och säkerhet

GIOTRIF till patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR‑mutationer

LUX-Lung 3

Effekt och säkerhet för GIOTRIF vid första linjens behandling av patienter med EGFR-mutationspositiv, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (stadium IIIB och IV) utvärderades i en global, randomiserad, öppen multicenterstudie. Patienterna screenades för förekomst av 29 olika EGFR-mutationer med hjälp av en PCR‑metod (polymerase chain reaction) (TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Patienterna randomiserades (2:1) till behandling med 40 mg GIOTRIF en gång dagligen eller upp till 6 cykler av pemetrexed/cisplatin. Av de randomiserade patienterna var 65 % kvinnor, medianåldern var 61 år, värdet på ECOG performance status vid studiestart var 0 (39 %) eller 1 (61 %), 26 % var kaukasier och 72 % asiater. 89 % av patienterna hade vanliga EGFR-mutationer (Del 19 eller L858R).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) bedömd i en oberoende granskning. De sekundära effektmåtten innefattade total överlevnad (overall survival, OS) och objektiv responsfrekvens (objective response rate, ORR). Då analysen genomfördes den 14 november 2013 hade 176 patienter (76,5 %) i afatinibarmen respektive 70 patienter (60,9 %) i kemoterapiarmen haft någon händelse som bidrog till PFS-analysen, d.v.s. sjukdomsprogression bedömd av en central, oberoende granskning alternativt dödsfall. Effektresultaten framgår av figur 1, tabell 6 och 7.

LUX-Lung 6

Effekt och säkerhet för GIOTRIF hos asiatiska patienter med EGFR-mutationspositivt, lokalt avancerat eller metastaserat lungadenokarcinom i stadium IIIB/IV bedömdes i en randomiserad, öppen multicenterstudie. I likhet med studien LUX‑Lung 3 screenades patienter med tidigare obehandlad NSCLC med avseende på EGFR-mutationer med hjälp av TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Av de randomiserade patienterna var 65 % kvinnor, medianåldern var 58 år och alla patienter var av asiatisk etnicitet. Patienter med vanliga EGFR-mutationer utgjorde 89 % av studiepopulationen.

Det primära effektmåttet var PFS bedömt i en central, oberoende granskning. De sekundära effektmåtten innefattade OS och ORR.

Båda studierna visade en signifikant förbättring av PFS hos EGFR-mutationspositiva patienter behandlade med GIOTRIF jämfört med kemoterapi. Effektresultaten sammanfattas i figur 1 (LUX-Lung 3) och tabellerna 6 och 7 (LUX-Lung 3 och 6). Tabell 7 visar resultaten i patientsubgrupperna med två vanliga EGFR-mutationer – Del 19 och L858R

Figur 1. Kaplan-Meier kurva för PFS per behandlingsgrupp, efter oberoende granskning, i LUX-Lung 3 studien (Total patientpopulation)

¹ p-värde för PFS/OS baserat på stratifierat log rank-test; p-värde för objective response rate baserat på logistisk regression

² CR=complete response (fullständig respons); PR=partial response (partiell respons);

¹ p-värde för PFS/OS baserat på stratifierat log rank-test

I den fördefinierade subgruppen med vanliga mutationer (Del 19 kombinerat med L858R) för GIOTRIF och kemoterapi var PFS-medianen 13,6 månader respektive 6,9 månader (riskkvot 0,48; 95 % konfidensintervall 0,35-0,66; p<0,0001; N=307) i LUX-Lung 3, och 11,0 månader respektive 5,6 månader (riskkvot 0,24; 95 % konfidensintervall 0,17-0,35; p<0,0001; N=324) i LUX-Lung 6.

Nyttan i form av PFS åtföljdes av en förbättring av sjukdomsrelaterade symtom och förlängd tid före försämring (se tabell 8). Medelbedömningen av total livskvalitet över tid, allmän hälsostatus och fysisk, roll-, kognitiv, social och emotionell funktion var signifikant bättre för GIOTRIF.

^a värden presenteras för GIOTRIF mot kemoterapi, p-värde baserat på logistisk regression

^b p-värde för tid till försämring baserat på stratifierat log rank-test

LUX-Lung 2

LUX‑Lung 2 var en enkelarmad fas II-studie med 129 EGFR TKI‑naiva patienter med lungadenokarcinom i stadium IIIB eller IV med EGFR mutationer. Patienter inkluderades i första linjens (N = 61) eller andra linjens (N = 68) behandling (d.v.s. efter svikt på 1 tidigare kemoterapiregim). Hos 61 patienter som fick första linjens behandling var bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) 65,6 % och sjukdomskontrollfrekvens (Disease Control Rate) (DCR) 86,9 % enligt oberoende granskning. Median PFS var 12,0 månader enligt oberoende granskning. Effekten var lika hög för patienter som tidigare fått kemoterapi (N = 68; ORR 57,4 %; median PFS 8 månader enligt oberoende granskning). Den uppdaterade medianen för OS vid första och andra linjens behandling var 31,7 respektive 23,6 månader.

LUX-Lung 7

LUX‑Lung 7 är en randomiserad, global, öppen fas-IIb-studie som undersöker effekt och säkerhet för GIOTRIF hos patienter med lokalt avancerat eller metastaserat lungadenokarcinom (stadium IIIB eller IV) med EGFR-mutationer i första linjens behandling. Patienterna screenades för aktiverande EGFR-mutationer (Del 19 och/eller L858R) med hjälp av TheraScreen^® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Patienterna (N = 319) randomiserades (1:1) till att få GIOTRIF 40 mg peroralt en gång per dag (N = 160) eller gefitinib 250 mg peroralt en gång per dag (N = 159). Randomiseringen stratifierades efter EGFR-mutationsstatus (Del 19; L858R) och närvaro av metastaser i hjärnan (ja; nej).

Bland de patienter som randomiserades var 62 % kvinnor, medianåldern var 63 år, 16 % av patienterna hade metastaser i hjärnan, värdet på ECOG performance status vid studiestart var 0 (31 %) eller 1 (69 %), 57 % var asiater och 43 % var icke-asiater. Patienterna hade ett tumörprov med en EGFR‑mutation som kategoriserats som antingen en exon 19-deletion (58 %) eller som exon 21 L858R-substitutioner (42 %).

De båda primära effektmåtten innefattar PFS (progressionsfri överlevnad) genom oberoende granskning och OS (total överlevnad). Sekundära effektmått innefattar ORR (bekräftad objektiv responsfrekvens) och DCR (sjukdomskontrollfrekvens). GIOTRIF förbättrade PFS och ORR hos EGFR-mutationspositiva patienter signifikant jämfört med gefitinib. Effektresultaten har sammanfattats i tabell 9.

¹OS-resultat baserade på primär OS-analys från april 2016 vid händelsefrekvenser på 109 (68,1 %) och 117 (73,6 %) i GIOTRIF- respektive gefitinibarmarna

²p-värde för PFS/OS baserad på stratifierat log rank-test; p-värde för objektiv responsfrekvens baserat på stratifierad logistisk regression

³CR = komplett respons (complete response); PR = partiell respons

Riskkvoten för PFS för patienter med DEL 19-mutationer och L858R-mutationer var 0,76 (95 % KI [0,55; 1,06]; p=0,1071), och 0,71 (95 % KI [0,47; 1,06]; p=0,0856) för afatinib respektive gefitinib.

Analys av effekten av GIOTRIF hos patienter med tumörer med ovanliga EGFR-mutationer (LUX-Lung 2, -3 och -6) som inte tidigare behandlats med EGFR TKI

I tre kliniska prövningar av GIOTRIF med prospektiv tumörgenotypning (fas 3‑prövningarna LUX‑Lung 3 och -6 och fas 2‑prövningen med en enda behandlingsgrupp LUX‑Lung 2) genomfördes en analys av data från totalt 75 patienter som inte tidigare behandlats med TKI och med avancerade (stadium IIIb‑IV) lungadenokarcinom med ovanliga EGFR‑mutationer, vilka definierades som alla mutationer undantaget Del 19- och L858R‑mutationer. Patienter behandlades med GIOTRIF 40 mg (alla tre prövningar) eller 50 mg (LUX‑Lung 2) peroralt en gång dagligen.

Hos patienter med tumörer med antingen G719X (N=18), L861Q (N=16) eller

S768I-substitutionsmutation (N=8) var bekräftad ORR 72,2 %, 56,3 % respektive 75,0 % och median responsduration 13,2 månader, 12,9 månader respektive 26,3 månader.

Hos patienter med tumörer med exon 20-insertioner (N=23) var bekräftad ORR 8,7 % och median responsduration 7,1 månader. Hos patienter med tumörer med de novo T790M-mutationer (N=14) var bekräftad ORR 14,3 % och median responsduration 8,3 månader.

GIOTRIF till patienter med NSCLC av skivepiteltyp

Effekt och säkerhet för GIOTRIF som andra linjens behandling av patienter med avancerad NSCLC av skivepiteltyp undersöktes i en randomiserad, öppen, global fas III‑studie LUX‑Lung 8. Patienter som fick minst 4 cykler platinabaserad behandling i första linjen randomiserades därefter 1:1 till GIOTRIF 40 mg per dag eller erlotinib 150 mg per dag fram till progression. Randomiseringen stratifierades efter etnicitet (östasiatisk mot icke-östasiatisk). Primärt effektmått var PFS (progressionsfri överlevnad). OS (total överlevnad) var det viktigaste sekundära effektmåttet. Andra sekundära effektmått var ORR (bekräftad objektiv responsfrekvens), DCR (sjukdomskontrollfrekvens), förändrad tumörstorlek och HRQOL (hälsorelaterad livskvalitet).

Bland 795 randomiserade patienter var majoriteten män (84 %), vita (73 %), rökare eller före detta rökare (95 %) med funktionsstatus ECOG 1 (67 %) och ECOG 0 (33 %) vid studiestart.

Andra linjens GIOTRIF förbättrade signifikant PFS och OS hos patienter med NSCLC av skivepiteltyp jämfört med erlotinib. Effekten vid tiden för den primära analysen av OS inklusive alla randomiserade patienter har sammanfattats i figur 2 och tabell 10.

¹ CR = fullständig respons; PR = partiell respons

² p‑värde för PFS/OS baserat på stratifierat log‑rank-test; p‑värde för ORR baserat på logistisk regression

Den totala riskkvoten för överlevnad för patienter < 65 år var 0,68 (95 % KI 0,55, 0,85) och för patienter som var 65 år eller äldre 0,95 (95 % KI 0,76, 1,19).

Figur 2: Kaplan‑Meier kurva för OS per behandlingsgrupp i LUX‑Lung 8

Den gynnsamma PFS åtföljdes av en förbättring av sjukdomsrelaterade symtom och en förlängd tid till försämring (se tabell 11).

^a värden presenterade för GIOTRIF mot erlotinib, p‑värde baserat på logistisk regression

^b p‑värde för tid till försämring baserat på stratifierat log‑rank‑test

^c p‑värden har inte kompenserats för multiplicitet

Effekt vid EGFR-negativa tumörer har inte fastställts.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för detta läkemedel för alla grupper av den pediatriska populationen för NSCLC-indikationer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Studier har dock genomförts på pediatriska patienter med andra tillstånd.

I en öppen fas I/II, doseskalerings-, multicenterstudie utvärderades säkerhet och effekt för GIOTRIF hos pediatriska patienter i åldern 2 år upp till 18 år. Patienter med recidiverande/refraktära neuroektodermala tumörer, rabdomyosarkom och/eller andra solida tumörer med känd påverkan på ErbB‑signalering oavsett tumörhistologi inkluderades. Totalt 17 patienter behandlades i studiens dostitrerande del. I expansionsdelen för den maximalt tolererade dosen (MTD) fick 39 patienter GIOTRIF i dosen 18 mg/m²/dag. Patienturvalet gjordes utifrån biomarkörer som påverkar ErbB‑signalering. I expansionsdelen observerades inga objektiva responser hos 38 patienter, däribland 6 patienter med refraktärt höggradigt gliom (HGG), 4 patienter med diffust internt pontingliom (DIPG), 8 patienter med ependymom och 20 patienter med andra histologier. En patient med neuroglial tumör i hjärnan med en CLIP2‑EGFR-genfusion hade en bekräftad partiell respons (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Biverkningsprofilen för GIOTRIF hos pediatriska patienter överensstämde med den säkerhetsprofil som ses hos vuxna.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering av GIOTRIF observerades C_max för afatinib cirka 2 till 5 timmar efter dosering. C_max och AUC_0‑∞ ökade något mer än proportionellt i dosintervallet 20 mg till 50 mg GIOTRIF. Systemisk exponering för afatinib sänks med 50 % (C_max) och 39 % (AUC_0‑∞), om det ges tillsammans med en fettrik måltid jämfört med administrering på fastande mage. Baserat på populationsfarmakokinetiska data från kliniska studier på olika tumörtyper, observerades en medelsänkning av AUC_τ,ss på 26 % om föda intagits inom 3 timmar före och 1 timme efter intag av GIOTRIF. Därför ska inte föda intas minst 3 timmar före och minst 1 timme efter att GIOTRIF tagits (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Distribution

In vitro är bindningen av afatinib till humana plasmaproteiner cirka 95 %. Afatinib binder till protein både icke‑kovalent (vanlig proteinbindning) och kovalent.

Metabolism

Enzymkatalyserade metaboliska reaktioner spelar en försumbar roll för afatinib in vivo. Kovalenta proteinaddukter utgjorde de huvudsakliga cirkulerande metaboliterna av afatinib.

Eliminering

Hos människan utsöndras afatinib huvudsakligen via feces. Efter administrering av en oral lösning med 15 mg afatinib, återfanns 85,4 % av dosen i feces och 4,3 % i urinen. Modersubstansen afatinib utgjorde 88 % av den återfunna dosen. Afatinib elimineras med en effektiv halveringstid på cirka 37 timmar. Alltså var tiden för att uppnå steady‑state plasmakoncentrationer för afatinib vid upprepad dosering av afatinib 8 dagar, vilket resulterade i en 2,77‑faldig (AUC_0‑∞) och 2,11‑faldig (C_max) ackumulering. En terminal halveringstid på 344 timmar uppskattades för patienter som behandlades med afatinib i mer än 6 månader.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Mindre än 5 % av en singeldos afatinib utsöndras via njurarna. Exponering för afatinib hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion jämfördes med friska frivilliga efter en singeldos på 40 mg GIOTRIF. Försökspersoner med måttligt nedsatt njurfunktion (n = 8; eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m² enligt Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-formeln) uppvisade en exponering på 101 % (C_max) och 122 % (AUC_0‑tz) jämfört med friska kontroller. Försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion (n = 8; eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m² enligt MDRD-formeln) uppvisade en exponering på 122 % (C_max) och 150 % (AUC_0‑tz) jämfört med friska kontroller. Baserat på denna prövning samt en populationsfarmakokinetisk dataanalys från kliniska prövningar vid olika tumörtyper, kan man dra slutsatsen att justeringar av startdosen hos patienter med mild (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m²), måttligt (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) eller kraftigt (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion inte är nödvändiga, men patienter med kraftig nedsättning bör övervakas (se ”Populationsfarmakokinetisk analys i speciella patientgrupper” nedan och i avsnitt 4.2). GIOTRIF har inte studerats hos patienter med eGFR < 15 ml/min/1,73 m² eller hos patienter som får dialys.

Nedsatt leverfunktion

Afatinib elimineras främst via biliär/fekal utsöndring. Individer med mild (Child‑Pugh A) eller måttlig (Child‑Pugh B) nedsatt leverfunktion hade liknande exponering jämfört med friska frivilliga efter en singeldos på 50 mg GIOTRIF. Detta överensstämmer med farmakokinetiska data från kliniska studier på olika tumörtyper (se ”Populationsfarmakokinetisk analys i speciella patientgrupper” nedan). Ingen justering av startdosen anses vara nödvändig för patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Farmakokinetiken för afatinib har inte studerats på individer med kraftigt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Populationsfarmakokinetisk analys i speciella patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys utfördes på 927 cancerpatienter (764 med NSCLC) som fick GIOTRIF som monoterapi. Ingen justering av startdosen ansågs vara nödvändig för följande testade faktorer.

Ålder

Ingen signifikant påverkan av ålder (intervall: 28 till 87 år) kunde observeras för afatinibs farmakokinetik.

Kroppsvikt

Plasmaexponering (AUC_τ,ss) ökade 26 % för en patient som väger 42 kg (2,5:e percentilen) och minskade med 22 % för en patient som väger 95 kg (97,5:e percentilen) relativt mot en patient som väger 62 kg (medelkroppsvikt hos patienter i hela patientpopulationen).

Kön

Kvinnliga patienter hade 15 % högre plasmaexponering (AUC_τ,ss kroppsviktkorrigerat) än manliga patienter.

Etnicitet

Etnicitet hade ingen påverkan enligt en populationsfarmakokinetisk analys av afatinib, inklusive patienter av asiatisk, vit och svart etnicitet. Endast begränsad data finns från svart etnicitet.

Nedsatt njurfunktion

Exponering för afatinib ökade måttligt vid sänkt kreatininclearance (CrCL, beräknat enligt Cockcroft Gault), t.ex. hos patienter med CrCL på 60 ml/min eller 30 ml/min ökade exponeringen (AUC_τ,ss) för afatinib med 13 % respektive 42 % och minskade med 6 % respektive 20 % hos patienter med CrCL på 90 eller 120 ml/min jämfört med en patient med CrCL på 79 ml/min (medianvärdet CrCL för hela patientpopulationen).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion, vilka identifierades med avvikande leverfunktionstest, korrelerade inte med någon signifikant ändring av afatinibexponering. Endast begränsade data var tillgängliga för patienter med måttlig och kraftigt nedsatt leverfunktion.

Andra patientgrupper/faktorer

Patientgrupper/faktorer som kan ha en signifikant påverkan på exponeringen av afatinib var: ECOG performance status, laktatdehydrogenasnivåer, alkaliskt fosfatasnivåer samt total protein. Den individuella storleken på effekten av dessa variabler ansågs sakna klinisk relevans. Anamnes på rökning, alkoholkonsumtion (begränsade data) eller förekomst av levermetastaser hade ingen signifikant inverkan på afatinibs farmakokinetik.

Pediatrisk population

Efter administrering av 18 mg/m² afatinib var exponeringen vid steady-state (AUC och C_max) hos pediatriska patienter i åldern 2 år upp till 18 år jämförbar med den som observerades hos vuxna som fick 40‑50 mg afatinib (information om pediatrisk användning finns även i avsnitt 4.2).

Övrig information om interaktion med andra läkemedel

Interaktioner med transportsystem för läkemedelsupptag

In vitro‑data tyder på att interaktioner med andra läkemedel och afatinib på grund av hämning av transportörproteinerna OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 och OCT3 kan anses vara osannolik.

Interaktioner med cytokrom P450 (CYP)-enzymer

I människor visade det sig att enzymkatalyserade metaboliska reaktioner spelar en försumbar roll för metabolismen av afatinib. Cirka 2 % av en dos av afatinib metaboliseras av FMO3 och den CYP3A4‑beroende N‑demetyleringen var för låg för att kvantifieras. Afatinib är varken en hämmare eller en inducerare av CYP-enzymer. Det är därför osannolikt att detta läkemedel interagerar med metabolismen av andra läkemedel som påverkar eller metaboliseras av CYP-enzymer.

Effekt av UDP‑glukuronosyltransferas 1A1 (UGT1A1)-hämning på afatinib

In vitro-data tyder på att interaktion med andra läkemedel på grund av hämning av UGT1A1 kan anses vara osannolik.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Oral administrering av singeldoser i möss och råttor indikerar en låg akut toxicitet hos afatinib. I studier med upprepad oral dosering i upp till 26 veckor i råttor och 52 veckor i minigrisar identifierade främst effekterna i hud (hudförändringar, epitelatrofi och follikulit hos råtta), magtarmkanalen (diarré, erosion i magsäcken, epitelatrofi i råtta och minigris) och njurarna (papillärnekros hos råttor). Beroende på fynd förekom dessa förändringar vid exponering som var lägre, liknande eller över de kliniskt relevanta nivåerna. Dessutom observerades farmakodynamiskt medierad atrofi av epitel i olika organ i bägge arterna.

Reproduktionstoxicitet

Verkningsmekanismen gör att alla EGFR-riktade läkemedel, inklusive GIOTRIF, har potential att orsaka fosterskador. De embryonal-/fosterutvecklingsstudier som gjorts med afatinib avslöjade inga tecken på teratogenicitet. De respektive totala systemexponeringarna (AUC) var antingen något över (2,2 gånger i råttor) eller under (0,3 i kaniner) jämfört med nivåerna hos patienter.

Radioaktivt märkt afatinib som administrerats oralt till råttor dag 11 av digivning utsöndrades i bröstmjölken hos honorna.

Ingen påverkan på fertiliteten kunde påvisas vid en fertilitetsstudie på han- och honråttor vid doser upp till den maximalt tolererade dosen. Den totala systemiska exponeringen (AUC_0‑24) hos han- och honråttor var på samma nivå eller lägre än den som observerades hos patienter (1,3 gånger respektive 0,51 gånger).

En studie i råttor där doser upp till den maximalt tolererade dosen gavs visade ingen signifikant påverkan på pre- och postnatal utveckling. Den högsta totala systemiska exponeringen (AUC_0‑24) hos honråttor var lägre än den som observerades hos patienter (0,23 gånger).

Fototoxicitet

Resultaten av en in vitro 3T3-test visade att afatinib kan ha fototoxisk potential.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier har inte gjorts med GIOTRIF.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Krospovidon (typ A)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

GIOTRIF 20 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Polysorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 och 50 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Polysorbat 80 (E433)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Perforerad PVC/PVDC endosblister. Varje blister innehåller 7 × 1 filmdragerade tabletter och är packade tillsammans med en påse torkmedel i en skyddspåse av laminerad aluminiumfolie. Förpackningsstorlekar med 7 × 1, 14 × 1, eller 28 × 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.