Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Vissa förpackningar ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Sandoz AS omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 2025-01-22.
Texten är baserad på produktresumé: 2025-01-22.
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll med losartan eller hydroklortiazid i monoterapi.
överkänslighet mot losartan, sulfonamidderivat (som hydroklortiazid) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll
terapiresistent hypokalemi eller hyperkalcemi
kraftigt nedsatt leverfunktion; gallstas och gallvägsobstruktion
refraktär hyponatremi
symtomatisk hyperurikemi/gikt
andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
kraftigt nedsatt njurfunktion (d.v.s. kreatininclearance <30 ml/min)
anuri
samtidig användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).
Dosering
Hypertoni
Losartan och hydroklortiazid ska inte användas som inledande behandling, utan hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll vid behandling med losartankalium eller hydroklortiazid i monoterapi.
Dostitrering med de individuella komponenterna (losartan och hydroklortiazid) rekommenderas.
När det anses kliniskt lämpligt kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll.
Vanlig underhållsdos är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz 50 mg/12,5 mg (losartankalium 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg) en gång dagligen. För de patienter som inte svarar tillräckligt på Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz 50 mg/12,5 mg kan dosen ökas till 2 tabletter Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz 50 mg/12,5 mg eller en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz 100 mg/25 mg (losartankalium 100 mg/hydroklortiazid 25 mg) en gång dagligen. Den maximala dosen är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz 100 mg/25 mg en gång dagligen. Blodtryckssänkande effekt uppnås vanligen inom 3–4 veckor efter påbörjad behandling. Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz 100 mg/12,5 mg (losartankalium 100 mg/hydroklortiazid 12,5 mg) finns tillgängligt för de patienter som har titrerats till 100 mg losartankalium i monoterapi men som behöver ytterligare blodtryckskontroll.
Losartan
Angioödem
Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) bör uppföljas noggrant (se avsnitt Biverkningar).
Intestinalt angioödem
Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister, inklusive losartan (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med losartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.
Hypotoni och minskad blodvolym
Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med vätske- och/ eller saltbrist på grund av kraftig diuretikabehandling, saltfattig kost, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).
Elektrolytrubbningar
Losartan
Rifampicin och flukonazol har visats minska nivåerna av aktiv metabolit. Den kliniska betydelsen av dessa interaktioner har inte utvärderats.
Liksom för andra läkemedel som blockerar angiotensin II eller dess effekter, kan samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (t.ex. spironolakton, triamteren och amilorid), kaliumtillskott, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan medföra ökningar av kaliumkoncentrationen i serum (t.ex. läkemedel som innehåller trimetoprim), medföra ökningar av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig behandling rekommenderas inte.
Liksom för andra läkemedel som påverkar utsöndringen av natrium kan utsöndringen av litium minska. Vid samtidig behandling med litiumsalt och angiotensin II-antagonister bör därför litiumnivån i serum uppföljas noggrant.
När angiotensin II-antagonister ges samtidigt med NSAID (d.v.s. selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra vid antiinflammatoriska doser och icke-selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av angiotensin II-antagonister eller diuretika tillsammans med NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av kalium i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Kombinationen ska ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister, men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt,
hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Hydroklortiazid:
Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA):
Losartan:
Eftersom ingen information angående användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz under amning finns, rekommenderas inte Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölken hos människa endast i små mängder. Tiazider i höga doser som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz rekommenderas därför inte vid amning. Om Losartan/Hydroklortiazide Sandoz används under amning bör doserna hållas så låga som möjligt.
Inga humandata finns tillgängliga.
Inga studier har utförts.
Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att yrsel och sömnighet tillfälligt kan förekomma vid antihypertensiv behandling, särskilt vid inledande av behandling eller vid dosökning.
Biverkningarna presenteras enligt organsystem och frekvensområde enligt följande indelning:
Mycket vanliga: (≥1/10)
Vanliga: (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga: (≥1/1 000, <1/100)
Sällsynta: (≥1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta: (<1/10 000)
Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data.
I kliniska studier med losartankalium och hydroklortiazid har inga biverkningar som är specifika för kombinationen observerats. Biverkningar har varit begränsade till dem som har rapporterats tidigare med losartankalium och/eller hydroklortiazid.
I kontrollerade kliniska studier på essentiell hypertoni, var yrsel den enda biverkningen som rapporterades som läkemedelsrelaterad och som förekom med en högre incidens än placebo hos ≥1 % av patienter behandlade med losartan och hydroklortiazid.
Utöver dessa biverkningar har följande ytterligare biverkningar rapporterats efter godkännandet:
Ingen specifik information om överdosering med losartan/hydroklorotiazid finns tillgänglig. Överdosering behandlas symtomatiskt och stödjande. Behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz bör avslutas och patienten övervakas noggrant. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning om intaget skett nyligen samt korrigering av dehydrering, elektrolytrubbningar, leverkoma och hypotoni med sedvanliga metoder.
Losartan
Data avseende överdosering hos människa är begränsad. De troligaste tecknen på överdosering torde vara hypotoni och takykardi; bradykardi kan uppkomma från parasympatisk (vagal) stimulering. Om symtomatisk hypotoni skulle förekomma, bör stödjande behandling inledas.
Varken losartan eller den aktiva metaboliten elimineras vid hemodialys.
Hydroklortiazid
De vanligaste tecknen och symtom som observerats är de som orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. Om digitalis administrerats samtidigt kan hypokalemin förstärka hjärtrytmrubbningar.
Det har inte fastslagits i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.
Losartan- och hydroklortiazid
Komponenterna i Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz har visats ha en additiv effekt på blodtryckssänkningen, d.v.s. de sänker blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig. Denna effekt är troligen ett resultat av komplementära effekter av de båda komponenterna. Som ett resultat av dess diuretiska effekt ökar hydroklortiazid plasmareninaktiviteten och aldosteron sekretionen, minskar S-kalium och ökar angiotensin II-nivåerna. Tillförsel av losartan hämmar alla patofysiologiskt relevanta effekter av angiotensin II och kan via hämning av aldosteron bidra till minskning av den kaliumförlust som är förenad med diuretika.
Losartan har visats ge en svag och övergående ökning av utsöndringen av urinsyra. Hydroklortiazid har visats ge en modest ökning av urinsyranivåerna. Kombinationen losartan/hydroklortiazid bidrar till att minska diuretikainducerad hyperurikemi.
Den blodtryckssänkande effekten av losartan/hydroklorotiazid kvarstår under 24 timmar. I kliniska studier som pågått under åtminstone ett år bibehölls den blodtryckssänkande effekten vid fortsatt behandling. Trots den signifikanta sänkningen av blodtrycket hade behandlingen med losartan/hydroklorotiazid ingen kliniskt signifikant effekt på hjärtfrekvensen. I kliniska studier sjönk dalvärdet för det diastoliska blodtrycket i sittande ställning med i genomsnitt upp till 13,2 mmHg efter 12 veckors behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg.
Losartan/hydroklorotiazid sänker blodtrycket effektivt hos män och kvinnor, svarta och icke-svarta och hos yngre (<65 år) och äldre (≥65 år) patienter och är effektiv vid alla svårighetsgrader av hypertoni.
Absorption
Losartan
Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår första passagemetabolism, varvid en aktiv karboxylsyrametabolit och andra inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartan tabletter är cirka 33 %. Maximal plasmakoncentration av losartan och dess aktiva metabolit uppnås inom cirka 1 timme respektive 3–4 timmar. Man såg ingen kliniskt signifikant effekt på plasmakoncentrationen av losartan vid administrering tillsammans med en standardiserad måltid.
Distribution
Losartan
Både losartan och dess aktiva metabolit binds till ≥99 % till plasmaprotein, huvudsakligen albumin. Distributionsvolymen av losartan är 34 liter. Studier med råtta tyder på att losartan passerar blodhjärnbarriären dåligt, om alls.
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid passerar över placentabarriären men inte blodhjärnbarriären samt utsöndras i bröstmjölk.
Metabolism
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Den toxiska potentialen för kombinationen losartan/hydroklortiazid utvärderades i toxicitetsstudier med upp till 6 månaders kronisk behandling av råtta och hund efter oral administrering. De observerade effekterna i dessa studier med kombinationen kom huvudsakligen från losartan-komponenten. Administrering av kombinationen losartan/hydroklortiazid inducerade en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av S-urea-N, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (lesioner, sår, erosion, blödningar i magsäckslemhinnan).
Man såg inga tecken på teratogenicitet hos råtta eller kanin som behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid. Reproduktionstoxicitet hos råtta, visad genom en lätt ökad förekomst av övertaliga revben hos F1-avkomman, observerades när honråttor behandlades före och under dräktigheten. Liksom har observerats i andra studier med losartan i monoterapi, förekom fetala och neonatala effekter, inkluderande renal toxicitet och fosterdöd, när dräktiga råttor behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid under sen dräktighet och/eller laktation.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
En filmdragerad tablett innehåller 100 mg losartankalium och 12,5 mg hydroklortiazid.
Förteckning över hjälpämnen
Kärna:
Mikrokristallin cellulosa med kiseldioxid
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Kroskarmellosnatrium
Kiseldioxid
Magnesiumstearat
Filmdragering:
Hypromellos
Hydroxipropylcellulosa
Ej relevant.
Hållbarhet
2 år
Hållbarhet för läkemedlet efter öppnande:
Burk: 6 månader
Särskilda förvaringsanvisningar
Blister: Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackningen.
HDPE-burk: Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett.
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz är en vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett märkt med 100 och 12.5 på ena sidan.
Ingen initial dosjustering är nödvändig hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (d.v.s. kreatininclearance 30–50 ml/min). Losartankalium- och hydroklortiazidtabletter rekommenderas inte till patienter som genomgår hemodialys. Losartankalium/hydroklortiazid-tabletter ska inte användas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (d.v.s. kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).
Minskad blodvolym
Salt- och vätskebrist bör korrigeras före behandling med losartankalium/hydroklortiazid-tabletter.
Nedsatt leverfunktion
Losartankalium/hydroklortiazid är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).
Äldre
Dosjustering är vanligtvis inte nödvändig hos äldre.
Pediatrisk population
Säkerheten och effekten av Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz ska inte ges till barn och ungdomar.
Administreringssätt
För oral administrering.
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz kan användas tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik).
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz tabletter ska sväljas tillsammans med ett glas vatten.
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz kan tas med eller utan föda.
hjärtsvikt och ett kreatininclearance 30–50 ml/min.
Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum (t.ex. läkemedel som innehåller trimetoprim) tillsammans med losartan/hydroklortiazid rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).
Nedsatt leverfunktion
Baserat på farmakokinetisk data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, bör Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz är därför kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Som en följd av hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har förändringar av njurfunktionen inklusive njursvikt rapporterats (framför allt hos patienter vars njurfunktion är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet, t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom).
Liksom för andra läkemedel som påverkar reninangiotensin-aldosteronsystemet har ökningar i S-urea och S-kreatinin rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en enda kvarvarande njure. Dessa njurfunktionsförändringar kan vara reversibla vid utsättande av behandlingen. Losartan bör användas med försiktighet hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en enda kvarvarande njure.
Njurtransplantation
Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.
Primär hyperaldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz rekommenderas därför inte.
Kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.
Hjärtsvikt
Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan nedsatt njurfunktion, finns det (som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet) en risk för svår arteriell hypotoni och (ofta akut) nedsatt njurfunktion.
Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Etniska skillnader
Liksom har observerats för ACE-hämmare verkar losartan och andra angiotensinantagonister inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av tillstånd med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva populationen.
Graviditet
Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonist anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonist avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Hydroklortiazid
Hypotoni och salt-/vätskerubbning
Liksom med all blodtryckssänkande behandling kan symtomatisk hypotoni uppträda hos vissa patienter. Patienter bör uppföljas för kliniska tecken på rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen, t.ex. minskad blodvolym, hyponatremi, hypokloremisk alkalos, hypomagnesemi eller hypokalemi, vilket kan förekomma under tillstötande diarré eller kräkningar. Regelbundna kontroller av serumelektrolyter bör utföras med lämpliga intervall hos dessa patienter. Hyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i samband med väderlek med höga temperaturer.
Metabola och endokrina effekter
Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av diabetesläkemedel inklusive insulin kan behövas (se avsnitt Interaktioner). Latent diabetes kan bli manifest under tiazidbehandling.
Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka intermittenta och lätt förhöjda kalciumvärden i serum. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyroidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs.
Tiazider kan vara förenade med förhöjda kolesterol- och triglyceridvärden.
Tiazider kan hos vissa patienter framkalla hyperurikemi och/eller gikt. Då losartan minskar urinsyranivåerna, kan losartan i kombination med hydroklortiazid minska diuretika-inducerad hyperurikemi.
Nedsatt leverfunktion
Tiazider bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, då det kan orsaka intrahepatisk kolestas och då mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan framkalla leverkoma.
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).
Icke-melanom hudcancer
En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklorotiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.
Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behövas övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se även avsnitt Biverkningar).
Choroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom
Sulfonamid- eller sulfonamidderivat-läkemedel kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen är akut insättande nedsatt synskärpa eller ögonsmärtor, som i typiska fall uppträder inom timmar till veckor efter behandlingsstarten. Obehandlat kan akut trångvinkelglaukom leda till permanent synnedsättning. Den primära behandlingen består i att så snabbt som möjligt avbryta läkemedelsbehandlingen. Omedelbar medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket är fortsatt onormalt. Riskfaktorer för utveckling av akut trångvinkelglaukom kan vara anamnes på sulfonamid- eller penicillinallergi.
Akut respiratorisk toxicitet
Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.
Övrigt
Hos patienter som behandlas med tiazider kan överkänslighetsreaktioner inträffa oavsett om anamnes på allergi eller bronkialastma finns. Försämring eller aktivering av lupus erytematosus (SLE) har rapporterats vid användning av tiazider.
Losartan/Hydrochlorothiazide Sandoz innehåller natrium.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).
Andra substanser som inducerar hypotoni såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: samtidig användning av dessa läkemedel som sänker blodtrycket, som huvudsaklig effekt eller biverkning, kan öka risken för hypotoni.
Hydroklortiazid
Följande läkemedel kan interagera med tiaziddiuretika om de ges samtidigt:
Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva
Förstärkning av ortostatisk hypotoni kan uppträda.
Antidiabetika (perorala och insulin)
Behandling med en tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan krävas. Metformin bör användas med försiktighet då det finns risk för att laktacidos utlöses genom en eventuell funktionell njursvikt knuten till hydroklortiazid.
Andra blodtryckssänkande läkemedel
Additiv effekt.
Kolestyramin och kolestipolhartser
Absorptionen av hydroklortiazid minskar i närvaro av hartser för anjonbyte. Engångsdoser av antingen kolestyramin eller kolestipolhartser binder hydroklortiazid och minskar absorptionen i gastrointestinaltrakten med upp till 85 % respektive 43 %.
Kortikosteroider, ACTH
Förstärker elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.
Pressoraminer (t.ex. adrenalin)
Svaret på pressoraminer kan eventuellt minska men inte tillräckligt för att förhindra användning av dem.
Icke-polariserande skelettmuskelavslappnande medel (t.ex. tubocurarin)
Svaret på muskelavslappnande medel kan möjligen öka.
Litium
Diuretika minskar renalt clearance för litium och ökar risken för litiumtoxicitet; samtidig användning rekommenderas inte.
Läkemedel för behandling av gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av urinsyra i serum. Höjd dos av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig användning av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.
Antikolinergika (t.ex. atropin, biperiden)
Kan leda till ökad biotillgänglighet för tiazid-diuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.
Cytotoxiska läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat)
Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och potentiera deras myelosuppressiva effekt.
Salicylater
Vid höga doser av salicylater kan hydroklortiazid förstärka salicylaters toxiska effekt på det centrala nervsystemet.
Metyldopa
Enskilda fall av hemolytisk anemi har förekommit vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.
Ciklosporin
Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.
Digitalisglykosider
Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalisinducerade hjärtarytmier.
Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium
Regelbunden uppföljning av serumkalium och EKG rekommenderas när losartan/hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i kaliumnivån i serum (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel (inkluderar vissa antiarytmika) som kan leda till torsade de pointes (ventrikulär takykardi), eftersom hypokalemi är en predisponerande faktor för torsade de pointes:
antiarytmika av klass Ia (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
antiarytmika av klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
vissa antipsykotiska läkemedel (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin IV).
Kalciumsalter
Tiazid-diuretika kan öka serumkalcium på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillskott måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna uppföljas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.
Läkemedel/laboratorietest interaktioner
På grund av sina effekter på kalciummetabolism kan tiazider interagera med paratyroidfunktionstest (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Karbamazepin
Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk uppföljning krävs.
Joderat kontrastmedel
I fall av diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av joderat kontrastmedel.
Patienten bör rehydreras före behandling.
Amfotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH, laxativ eller glycyrrhizin (finns i lakrits)
Hydroklortiazid kan intensifiera elektrolytrubbningar, särskilt hypokalemi.
Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentär perfusion och orsaka fetala och neonatala effekter såsom gulsot, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.
Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.
Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling kan användas.
De biverkningar som har observerats med de enskilda komponenterna och vilka kan vara potentiella biverkningar med losartankalium/hydroklortiazid är följande:
Losartan
Hydroklortiazid
Rapportering av misstänkta biverkningar
Losartan
Losartan är en syntetiskt framställd peroral angiotensin II-receptorantagonist (typ AT1-antagonist). Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, är det primärt aktiva hormonet i renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertoni. Angiotensin II binder till AT1-receptorn i olika vävnader (t.ex. vaskulär glatt muskulatur, binjure, njurar och hjärta) och framkallar en rad viktiga fysiologiska effekter, inkluderande vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation hos glatt muskulatur.
Losartan blockerar selektivt AT1-receptorn. In vitro och in vivo blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt kända effekter av angiotensin II, oavsett ursprung eller syntesväg.
Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är av betydelse för hjärt-kärlfunktion. Losartan hämmar inte heller ACE (kinas II), det enzym som bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon ökning av oönskade bradykininmedierade effekter.
Under behandling med losartan resulterade avlägsnande av angiotensin II:s negativa återkoppling gällande reninfrisättning i ökad plasmareninaktivitet (PRA). Ökning av PRA leder till en ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar bibehålls blodtryckssänkande effekt och suppression av aldosteronplasmakoncentrationer, vilket indikerar effektiv angiotensin II-receptorblockad. Efter utsättande av losartan, föll PRA och angiotensin II-nivåer till dess utgångsvärden inom 3 dagar.
Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en större affinitet till AT1-receptorn än till AT2-receptorn. Den aktiva metaboliten är 10–40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.
I en studie specifikt utformad för att utvärdera förekomsten av hosta hos patienter som behandlades med losartan jämfört med patienter som behandlades med ACE-hämmare, var den rapporterade incidensen hos patienter som fick losartan eller hydroklortiazid likvärdig och signifikant mindre än hos patienter som fick ACE-hämmare. I en total analys av 16 dubbelblinda kliniska studier med 4 131 patienter var dessutom incidensen av spontana rapporter om hosta hos patienter som behandlades med losartan likvärdig (3,1 %) jämfört med placebo (2,6 %) eller hydroklortiazid (4,1 %), medan incidensen med ACE-hämmare var 8,8 %.
Hos hypertensiva patienter utan diabetes med proteinuri ger behandling med losartankalium en signifikant minskning av proteinuri, fraktionerad albuminutsöndring och IgG. Glomerulusfiltrationen bibehålls oförändrad medan filtrationsfraktionen minskar. Losartan ger vanligtvis minskade urinsyranivåer i serum (vanligen <24 μmol/l (<0,4 mg/dl)) vilket kvarstår vid kronisk behandling.
Losartan har inga effekter på autonoma reflexer och ingen kvarstående effekt på noradrenalin i plasma.
Hos patienter med vänsterkammarhypertrofi gav losartandoser på 25 mg och 50 mg positiva hemodynamiska och neurohormonella effekter karaktäriserade av en hjärtindexökning och sänkningar av det pulmonella kapillärkilstrycket, systemisk kärlresistens, genomsnittligt systemiskt artärblodtryck och hjärtfrekvens samt en minskning av cirkulerande aldosteron och noradrenalinnivåer. Förekomsten av hypotoni var dosrelaterad hos dessa hjärtsviktpatienter.
Hypertonistudier
I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång dagligen hos patienter med lätt till måttlig essentiell hypertoni visat statistiskt signifikanta sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar efter dosering jämfört med 5–6 timmar efter dosering visade blodtryckssänkning över 24 timmar; den naturliga dygnsrytmen bibehölls. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70–80 % av den effekt som sågs 5–6 timmar efter dosering.
Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en plötslig höjning av blodtrycket (”rebound hypertension”). Trots markanta sänkningar av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydelsefulla effekter på hjärtfrekvensen.
Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos yngre (under 65 års ålder) och äldre hypertensiva patienter.
LIFE-studien
Studien The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE-studien) var en randomiserad, trippelblind studie med aktiv kontroll med 9 193 hypertensiva patienter i åldern 55–80 år med EKG-dokumenterad vänsterkammarhypertrofi. Patienterna randomiserades till losartan 50 mg en gång dagligen eller atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket (<140/90 mmHg) inte uppnåddes, lade man först till hydroklortiazid (12,5 mg) och, om nödvändigt, ökade man losartan- eller atenololdosen till 100 mg en gång dagligen. Andra antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller betablockare, lades till vid behov för att uppnå målblodtryck.
Genomsnittlig uppföljningstid var 4,8 år.
Det primära resultatmåttet var sammansatt av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet mätt som en minskning av den kombinerade incidensen av dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant till likvärdiga nivåer i de båda grupperna. Behandling med losartan resulterade i en riskminskning på 13,0 % (p=0,021, 95 % konfidensintervall 0,77-0,98) jämfört med atenololbehandling hos patienter med det sammansatta resultatmåttet. Resultatet berodde huvudsakligen på en signifikant minskning av strokeincidensen. Behandling med losartan gav en riskreduktion för stroke med 25 % jämfört med atenolol (p=0,001, 95 % konfidensintervall 0,63–0,89). Antal fall av död i hjärt-kärlsjukdom och hjärtinfarkt skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiazider är inte helt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar direkt utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasma-reninaktivitet och ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat S-kalium. Renin-aldosteron-effekten medieras av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka tiazidmedierad sänkning av kaliumnivån.
Efter peroralt intag börjar den diuretiska effekten inom 2 timmar, når sitt högsta värde inom 4 timmar och kvarstår under cirka 6 till 12 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar.
Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med enjusterad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7-2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0-4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7-10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).
Cirka 14 % av given intravenös eller peroral dos losartan omvandlas till den aktiva metaboliten. Efter intravenös eller peroral tillförsel av radioaktivt märkt (14C) losartankalium, härrör cirkulerande radioaktivitet i plasma huvudsakligen från losartan och dess aktiva metabolit. Minimal omvandling av losartan till dess aktiva metabolit sågs hos cirka 1 % av de studerade individerna.
Utöver den aktiva metaboliten bildas också inaktiva metaboliter, inkluderande två huvudsakliga metaboliter som bildas genom hydroxylering av butyl-sidokedjan och en mindre förekommande metabolit, en N-2 tetrazolglukuronid.
Eliminering
Losartan
Plasma clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 600 ml/min respektive 50 ml/min. Renalt clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 74 ml/min respektive 26 ml/min. Cirka 4 % av en peroral dos utsöndras oförändrad i urinen och cirka 6 % utsöndras som aktiv metabolit i urinen. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering med losartankalium upp till 200 mg.
Efter peroral administrering avklingar plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit multiexponentiellt med en terminal halveringstid på cirka 2 respektive 6–9 timmar. Vid dosering 100 mg dagligen ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.
Utsöndringen av losartan och dess metaboliter via både urinen och gallan bidrar till elimineringen. Efter tillförsel av en peroral dos av radioaktivt märkt (14C) losartan hos människa, återfinns cirka 35 % av radioaktiviteten i urinen och 58 % i feces.
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid metaboliseras inte men elimineras snabbt via njurarna. När man följt plasmanivåer under minst 24 timmar, har man sett att plasmahalveringstiden har varierat mellan 5,6 till 14,8 timmar. Minst 61 % av den perorala dosen elimineras oförändrad inom 24 timmar.
Speciella patientgrupper
Losartan och hydroklortiazid
Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit och absorptionen av hydroklortiazid skiljer sig inte signifikant mellan äldre och yngre patienter med hypertoni.
Losartan
Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit efter peroral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män.
Farmakokinetikstudier visade att AUC för losartan hos japanska och hos icke-japanska friska manliga försökspersoner inte skiljer sig åt. Emellertid verkar det som AUC för karboxylsyrametaboliten (E-3174) skiljer sig mellan de två grupperna med en ungefärlig 1,5-faldig högre exponering hos japanska försökspersoner än hos icke-japanska försökspersoner. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är inte känd.
Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.