Saizen, Injektionsvätska, lösning 8 mg/ml

Saizen 5,83 mg/ml och 8 mg/ml är avsedd för flerdosanvändning för enskild patient.

Dosering

Det rekommenderas att Saizen ges vid sänggående enligt följande dosering:

Barn och ungdomar:            

Saizen ska doseras individuellt till varje patient baserat på kroppsyta eller kroppsvikt.

• Tillväxtstörning beroende på bristande frisättning av endogent tillväxthormon:

  0,7–1,0 mg/m² kroppsyta per dag motsvarande 0,025–0,035 mg/kg kroppsvikt per dag genom subkutan injektion.

• Tillväxtstörning hos flickor beroende på gonaddysgenesi (Turners syndrom): 1,4 mg/m² kroppsyta per dag motsvarande 0,045–0,050 mg/kg kroppsvikt per dag genom subkutan injektion.

  Samtidig behandling med icke-androgena anabola steroider kan öka tillväxten hos patienter med Turners syndrom.

• Tillväxtstörning hos prepubertala barn på grund av kronisk njurinsufficiens: 1,4 mg/m² kroppsyta per dag motsvarande ca 0,045–0,050 mg/kg kroppsvikt per dag genom subkutan injektion.

• Tillväxtstörning hos kortväxta barn som är födda små i förhållande till sin gestationsålder (SGA):

  Den rekommenderade dagliga dosen är 0,035 mg/kg kroppsvikt (eller 1 mg/m²/dag) per dag genom subkutan injektion.

Behandlingen ska avbrytas när patienten uppnått tillfredsställande vuxenlängd eller när epifyserna har slutits.

För tillväxtstörning hos kortväxta barn som är födda SGA, rekommenderas oftast behandling tills slutlig längd har uppnåtts. Behandlingen bör avbrytas efter det första året om tillväxthastigheten SDS är under +1. Behandlingen bör avbrytas när slutlig längd uppnåtts (definierad som tillväxthastighet < 2 cm/år), och, då ytterligare bevis krävs, om skelettåldern är > 14 år (flickor) eller > 16 år (pojkar) motsvarande tillslutning av epifyserna.

Vuxna:

Brist på tillväxthormon hos vuxna:

Vid behandlingens början rekommenderas låga doser på 0,15–0,3 mg dagligen genom subkutan injektion. Dosen bör stegvis justeras med ledning av IGF-1 (insulin-like growth factor 1). Rekommenderad slutdos överstiger sällan 1,0 mg/dag. Generellt bör lägsta effektiva dos användas.

Kvinnor kan behöva högre doser än män, eftersom män uppvisar en ökad IGF-1-känslighet över tiden. Det innebär att det finns en risk att kvinnor underbehandlas, särskilt de som står på oral östrogenbehandling, medan män överbehandlas.

Hos äldre eller överviktiga patienter kan det vara nödvändigt med lägre doser.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion:

De data som finns tillgängliga för närvarande finns beskrivna i avsnitt 5.2, men ingen rekommendation avseende dosering kan göras.

Administreringssätt

För administrering av Saizen injektionsvätska, lösning, följ instruktionen i bipacksedeln och i bruksanvisningen som följer med vald injektor: easypod autoinjektor eller aluetta injektionspenna.

Easypod är i första hand avsedd för barn från 7 år och uppåt samt vuxna. För barn ska användning av injektionsläkemedel alltid ske under överinseende av en vuxen.

Se avsnitt 6.6 för hanteringsanvisningar.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Somatropin ska inte användas för att främja tillväxten hos barn med slutna epifyser.

Somatropin får inte användas när det finns bevis på tumöraktivitet. Intrakraniella tumörer måste vara inaktiva och behandling mot cancer måste vara avslutad innan behandling med tillväxthormon påbörjas. Behandlingen ska avbrytas om det finns tecken på tumörväxt.

Somatropin får inte användas vid proliferativ eller preproliferativ diabetesretinopati.

Patienter med akut kritisk sjukdom, med komplikationer efter öppen hjärtkirurgi, bukoperation, multipla trauman efter olycka, akut respirationssvikt eller liknande tillstånd ska inte behandlas med somatropin.

För barn med kronisk njursjukdom ska behandlingen med somatropin avslutas vid njurtransplantation.

Behandling med Saizen ska ske under regelbunden kontroll av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av patienter med brist på tillväxthormon.

Den högsta rekommenderade dagliga dosen ska inte överskridas (se avsnitt 4.2).

Tumörsjukdom

Patienter med intra- eller extrakraniell tumörsjukdom i remission som får behandling med tillväxthormon ska regelbundet genomgå noggranna läkarundersökningar.

Patienter med brist på tillväxthormon sekundärt till en intrakraniell tumör ska undersökas ofta med avseende på progression eller recidiv av den underliggande sjukdomen.

Hos patienter som överlevt cancer i barndomen har en ökad risk för en andra neoplasm rapporterats hos dem som behandlats med somatropin efter sin första neoplasm. Intrakraniella tumörer, framför allt meningiom, hos patienter som strålbehandlats i huvudet för sin första neoplasm, var de vanligaste av dessa återkommande neoplasmer.

Prader-Willis syndrom

Somatropin är inte indicerat för långtidsbehandling av barn som har en tillväxtstörning på grund av Prader-Willis syndrom, som bekräftats genetiskt, om de inte samtidigt har diagnostiserad brist på tillväxthormon. Det har rapporterats om sömnapné och plötsliga dödsfall efter påbörjad behandling med tillväxthormon hos barn med Prader-Willis syndrom, som hade en eller flera av följande riskfaktorer: kraftig övervikt, tidigare nedsatt lungfunktion eller sömnapné eller oidentifierad luftvägsinfektion.

Leukemi

Leukemi har rapporterats hos ett litet antal patienter med brist på tillväxthormon, varav några har behandlats med somatropin. Det finns emellertid inget som tyder på att incidensen av leukemi är förhöjd hos tillväxthormonbehandlade utan predisponerande faktorer.

Insulinkänslighet

Eftersom somatropin kan minska insulinkänsligheten, bör patienterna regelbundet kontrolleras med avseende på tecken på glukosintolerans. Patienter med diabetes mellitus kan behöva anpassa sin diabetesbehandling efter att behandling med en produkt innehållande somatropin inleds. Patienter med diabetes eller glukosintolerans bör monitoreras noggrant under behandlingen med somatropin.

Retinopati

Stabil bakgrundsretinopati är inget skäl till att sätta ut substitutionsbehandling med somatropin.

Sköldkörtelfunktion

Tillväxthormon ökar perifer konvertering av fritt T4 till fritt T3 och kan därmed avmaskera en begynnande hypotyreos. Regelbunden kontroll av sköldkörtelfunktionen bör därför ske hos samtliga patienter. Hos patienter med hypopituitarism måste substitutionsbehandling regelbundet kontrolleras noggrant när behandling med somatropin ges.

Benign intrakraniell tryckstegring

Om svår eller återkommande huvudvärk, synproblem, illamående och/eller kräkningar förekommer, rekommenderas oftalmoskopi för papillödem. Om papillödem konstateras, måste diagnosen benign intrakraniell tryckstegring (eller pseudotumor cerebri) övervägas och, om lämpligt, bör behandlingen med Saizen sättas ut. Det finns idag inte tillräcklig kunskap för att ge klara riktlinjer för eventuell fortsatt behandling när benign intrakraniell tryckstegring har gått tillbaka. Om behandling med tillväxthormon återinsätts, är det nödvändigt med noggrann övervakning med avseende på symtom på intrakraniell tryckstegring.

Pankreatit

Även om det är sällsynt bör pankreatit övervägas, särskilt hos barn som får buksmärtor vid behandling med somatropin.

Skolios

Det är känt att skolios är vanligare i vissa patientgrupper som behandlas med somatropin, till exempel Turners syndrom. Snabb tillväxt hos barn kan dessutom orsaka progression av skolios. Somatropin har inte visat sig öka incidensen eller svårighetsgraden av skolios. Tecken på skolios bör övervakas under behandling.

Antikroppar

I likhet med alla produkter som innehåller somatropin, kan en liten andel av patienterna utveckla antikroppar mot somatropin. Bindningskapaciteten hos dessa antikroppar är låg och påverkar inte tillväxthastigheten. Patienter som inte svarar på behandlingen bör testas för antikroppar mot somatropin.

Epifysiolys i höftleden och osteonekros hos pediatriska patienter

Patienter med endokrina störningar, däribland brist på tillväxthormon (GHD) samt patienter med snabb tillväxt, löper en ökad risk för epifysiolys i höftleden jämfört med den allmänna befolkningen.

Fall av epifysiolys i höftleden eller osteonekros i femurhuvudet (inklusive Legg-Calvé-Perthes syndrom) har rapporterats hos barn som behandlas med somatropin. Snabb tillväxt kan ge en ökad risk för ledproblem. Höftleden är särskilt utsatt under den prepubertala tillväxtspurten. Läkare och föräldrar ska vara uppmärksamma på om barn som behandlas med Saizen börjar halta eller klagar över smärta i höft eller knä.

Tillväxtstörning på grund av kronisk njurinsufficiens

Patienter med tillväxtstörning på grund av kronisk njurinsufficiens ska undersökas regelbundet med avseende på tecken på progression av renal osteodystrofi. Epifysiolys eller avaskulär nekros i femurhuvudet kan förekomma hos barn med avancerad renal osteodystrofi. Det är osäkert om dessa tillstånd påverkas av behandling med tillväxthormon. Röntgenundersökning av höften bör utföras innan behandling påbörjas.

Hos barn med kronisk njurinsufficiens bör njurfunktionen ha minskat till under 50 % av det normala innan behandling påbörjas. För att kontrollera tillväxtstörningen bör tillväxten följas under ett år innan insättande av behandling. Konservativ behandling av njurinsufficiens (inklusive kontroll av acidos, hyperparatyreoidism och näringsstatus under ett år innan insättande av behandling) ska ha påbörjats och ska bibehållas under behandlingen. Behandlingen ska avbrytas inför en njurtransplantation.

Barn födda små för sin gestationsålder

Hos kortväxta barn födda SGA ska andra medicinska skäl eller behandlingar som kan förklara tillväxtstörningen uteslutas innan behandlingen påbörjas.

För SGA-patienter rekommenderas att mäta fasteinsulin och blodglukos före behandlingsstart och årligen därefter. Patienter med ökad risk för diabetes mellitus (t.ex. diabetes i släkten, fetma, ökat BMI, allvarlig insulinresistens, acanthosis nigricans) bör testas med avseende på oral glukostolerans (OGTT). Vid konstaterad diabetes, ska behandling med tillväxthormon inte ges.

För SGA-patienter rekommenderas att mäta IGF-I-nivån före behandlingsstart och två gånger per år därefter. Om IGF-nivåerna vid upprepade mätningar överskrider +2 SD, jämfört med normala nivåer vid aktuell ålder och pubertal status, kan IGF-I/IGFBP-3-kvoten utgöra underlag för dosjustering.

Det finns endast begränsad erfarenhet av att påbörja behandling hos SGA-patienter som närmar sig puberteten. Det rekommenderas därför inte att behandling påbörjas nära pubertetsstart. Erfarenhet av SGA-patienter med Silver-Russells syndrom är begränsad.

En del av den tillväxtökning som erhålls genom behandling med somatropin till kortväxta barn födda SGA kan gå förlorad om behandlingen avbryts innan slutlig längd har uppnåtts.

Vätskeretention

Vätskeretention kan förväntas vid substitutionsbehandling med tillväxthormon hos vuxna.

Vid ihållande ödem eller svår parestesi bör dosen minskas för att undvika utveckling av karpaltunnelsyndrom.

Akut livshotande sjukdom

För patienter som utvecklar akut allvarlig sjukdom måste nyttan med somatropinbehandling vägas mot den potentiella risken.

Interaktion med glukokortikoider

Insättning av tillväxthormonbehandling kan avmaskera sekundär binjurebarksvikt hos vissa patienter genom att reducera aktiviteten av 11β-hydroxisteroiddehydrogenas typ 1 (11β-HSD1), ett enzym som omvandlar inaktivt kortison till kortisol, och substitution med glukokortikoid kan behövas. Insättning av somatropin hos patienter som substitutionsbehandlas med glukokortikoid kan leda till manifestation av kortisolbrist. En justering av glukokortikoiddosen kan behövas (se avsnitt 4.5).

Användning med oral östrogenbehandling

Om en kvinna som tar somatropin påbörjar oral östrogenbehandling kan dosen somatropin behöva ökas för att upprätthålla de serum-IGF-1 nivåer som är normala för åldersgruppen. Omvänt, om en kvinna som står på somatropin avslutar oral östrogenbehandling, kan dosen med somatropin behöva minskas för att undvika överskott av tillväxthormon och/eller biverkningar (se avsnitt 4.5).

Allmänt

Injektionsstället ska varieras för att undvika lipoatrofi.

Brist på tillväxthormon hos vuxna är ett tillstånd som varar livet ut och bör behandlas i enlighet därmed. Erfarenhet av behandling av vuxna över sextio år och av förlängd behandling är emellertid begränsad.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per cylinderampull, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Samtidig behandling med kortikosteroider kan hämma de tillväxtfrämjande effekterna av produkter innehållande somatropin. Substitutionsbehandlingen med kortikosteroider hos patienter med brist på ACTH bör justeras noggrant för att undvika inhiberande effekt på tillväxthormonet.

Tillväxthormon hämmar omvandlingen av kortison till kortisol och kan avmaskera tidigare oupptäckt central binjurebarksinsufficiens eller göra låga substitutionsdoser med glukokortikoid verkningslösa (se avsnitt 4.4).

Hos kvinnor som får oral östrogenersättning kan en högre dos av tillväxthormon behövas för att uppnå behandlingsmålet (se avsnitt 4.4).

Data från en interaktionsstudie utförd på vuxna med brist på tillväxthormon antyder att administrering av somatropin kan öka nedbrytningen av läkemedel som man vet metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymer. Nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (t.ex. könshormoner, kortikosteroider, kramplösande medel och cyklosporiner) kan vara särskilt förhöjd, vilket resulterar i lägre plasmanivåer av dessa läkemedel. Den kliniska innebörden av denna observation är inte känd.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga kliniska data från användning hos gravida kvinnor. Utifrån de reproduktionsstudier som utförts på djur med produkter innehållande somatropin finns det inga belägg för en ökad risk för biverkningar hos embryot eller fostret (se avsnitt 5.3). Produkter innehållande somatropin rekommenderas emellertid inte vid graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning

Det har inte utförts några kliniska studier med somatropin hos ammande kvinnor. Det är inte känt om somatropin passerar över i modersmjölk. Man bör därför iaktta varsamhet när somatropin ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

Icke-kliniska studier visade att somatropin inte har några negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Produkter innehållande somatropin påverkar inte förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Lokal rodnad och klåda på injektionsstället förekommer hos upp till 10 % av patienterna.

Vätskeretention kan förväntas vid substitutionsbehandling av vuxna med tillväxthormon. Ödem, svullna leder, ledsmärtor, muskelsmärtor och parestesier kan vara kliniska tecken på vätskeretention. Dessa symtom/tecken är emellertid vanligtvis övergående och dosberoende.

Vuxna patienter med brist på tillväxthormon som har fått diagnosen som barn, rapporterar biverkningar mer sällan än de som fått brist på tillväxthormon som vuxna.

En liten andel av patienterna utvecklar antikroppar mot somatropin. Hittills har antikropparna haft låg bindningskapacitet och har inte varit förenade med försämrad tillväxt utom hos patienter med gendeletioner. I mycket sällsynta fall, när kort kroppslängd beror på en deletion av tillväxthormonets genkomplex, kan behandling med tillväxthormon leda till att tillväxthämmande antikroppar bildas.

Leukemi har rapporterats hos ett litet antal patienter med brist på tillväxthormon, varav några har behandlats med somatropin. Det finns emellertid inget som tyder på att incidensen av leukemi är förhöjd hos tillväxthormonbehandlade utan predisponerande faktorer.

Följande definitioner gäller för de frekvensangivelser som används nedan: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvens presenteras biverkningarna i fallande ordning med avseende på allvarlighetsgrad.

Om de rekommenderade doserna överskrids kan biverkningar uppstå. Överdosering kan leda till hypoglykemi och senare hyperglykemi. Överdosering kan dessutom sannolikt orsaka vätskeretention.

Farmakokinetiken hos Saizen är linjär åtminstone upp till doser på 8 IE (2,67 mg). Vid högre doser (60 IE/20 mg) kan man inte utesluta en viss grad av icke-linjäritet men utan klinisk relevans. Efter intravenös tillförsel hos friska försökspersoner är distributionsvolymen vid steady-state ungefär 7 l, total metabolisk clearance ungefär 15 l/h medan renal clearance är försumbar, och läkemedlet har en elimineringshalveringstid på 20 till 35 minuter.

Efter engångsdos subkutant och intramuskulärt av Saizen är den terminala halveringstiden mycket längre, omkring 2 till 4 timmar. Det beror på att resorptionen är hastighetsbestämmande.

Absolut biotillgänglighet vid båda administreringsvägarna är 70–90 %.

Maximala koncentrationer av tillväxthormon i serum uppnås efter ungefär 4 timmar och tillväxthormonnivåerna i serum är tillbaka vid utgångsvärdena inom 24 timmar, vilket tyder på att tillväxthormon inte ackumuleras vid upprepad administrering av läkemedlet.

Subkutan administrering av Saizen injektionsvätska, lösning (5,83 mg/ml och 8 mg/ml) har visat sig vara bioekvivalent med den frystorkade formuleringen (Saizen click.easy 8 mg).

Nedsatt njurfunktion

Det är känt att utsöndringen av somatropin är reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den kliniska signifikansen av detta fynd är emellertid okänd. Hos prepubertala barn med tillväxtstörning på grund av kronisk njurinsufficiens rekommenderas en specifik dosering (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Det är känt att utsöndringen av somatropin är reducerad hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom Saizen inte till fullo har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion är emellertid den kliniska signifikansen av detta fynd okänd.

I djurstudier har Saizen injektionsvätska, lösning, visats tolereras mycket väl lokalt vid subkutan administrering till djur med koncentrationen 8 mg/ml och volymer på 1 ml/injektionsställe.

Data från icke-kliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enstaka och upprepad dosering och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Formella karcinogenicitetsstudier har inte utförts. Det har ej funnits skäl till detta, med anledning av substansens proteinstruktur och det negativa resultatet av genotoxicitetstester. De eventuella effekterna av somatropin på tillväxten av existerande tumörer har utvärderats experimentellt in vitro och in vivo på råttor vid doser på 15 mg/kg/dag (över 120 gånger högre än den vanliga maximala kliniska dygnsdosen hos vuxna och 60 gånger högre hos barn). Experimenten har visat att rekombinant tillväxthormon inte förväntas orsaka eller stimulera tumörer hos patienter. Reproduktionstoxikologiska studier genomförda på råttor och kaniner vid doser upp till 3,3 mg/kg/dag (över 25 gånger högre än den vanliga maximala kliniska dygnsdosen hos vuxna och 14 gånger högre hos barn) visade inte några negativa effekter på embryo-fetal utveckling eller på F1-generationens utveckling eller fertilitet. Fertiliteten hos vuxna han- och honråttor var inte nedsatt.

Förvara den oanvända cylinderampullen med Saizen i kylskåp (2 ºC-8 ºC). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Efter första injektionen måste cylinderampullen med Saizen, easypod autoinjektorn innehållande cylinderampullen med Saizen eller aluetta injektionspennan innehållande cylinderampullen med Saizen förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC) i högst 28 dagar, varav upp till 7 dagar kan vara utanför kylskåp vid högst 25 ºC (se avsnitt 6.3). Efter förvaring utanför kylskåp i upp till 7 dagar, måste cylinderampullen med Saizen läggas tillbaka i kylskåpet och användas inom 28 dagar efter första injektionen. När man använder easypod autoinjektor eller aluetta injektionspenna ska cylinderampullen förvaras i injektorn/pennan.

Behållaren består av en cylinderampull av färglöst glas typ I med en förslutning bestående av en gummikolv i bromobutylgummi och ett krymplock i aluminium med ett inlägg av bromobutylgummi. Cylinderampullen i glas som innehåller 6 mg somatropin har en färgmarkerad etikett (blå).

Cylinderampullen i glas som innehåller 12 mg somatropin har en färgmarkerad etikett (röd). Cylinderampullen i glas som innehåller 20 mg somatropin har en färgmarkerad etikett (gul).

Saizen 5,83 mg/ml injektionsvätska, lösning i cylinderampull finns i följande förpackningsstorlekar:

Förpackning med 1 cylinderampull à 1,03 ml lösning (6 mg somatropin)

Förpackning med 5 cylinderampuller à 1,03 ml lösning (6 mg somatropin)

Saizen 8 mg/ml injektionsvätska, lösning i cylinderampull finns i följande förpackningsstorlekar:

Förpackning med 1 cylinderampull à 1,50 ml lösning (12 mg somatropin)

Förpackning med 5 cylinderampuller à 1,50 ml lösning (12 mg somatropin)

Förpackning med 1 cylinderampull à 2,50 ml lösning (20 mg somatropin)

Förpackning med 5 cylinderampuller à 2,50 ml lösning (20 mg somatropin)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Cylinderampullen innehållande lösningen med Saizen 5,83 mg/ml och 8 mg/ml ska bara användas med easypod autoinjektor eller aluetta injektionspenna.

Aluetta injektionspennor och Saizen cylinderampuller finns tillgängliga i flera olika utföranden. Varje aluetta injektionspenna är färgkodad och får endast användas med den Saizen cylinderampull som har matchande färgkod för att ge korrekt dos.

Aluetta injektionspenna 6 (blå) får endast användas med cylinderampullen innehållande 6 mg somatropin (blå).

Aluetta injektionspenna 12 (röd) får endast användas med cylinderampullen innehållande 12 mg somatropin (röd).

Aluetta injektionspenna 20 (gul) får endast användas med cylinderampullen innehållande 20 mg somatropin (gul).

För förvaring av injektorer som innehåller en cylinderampull, se avsnitt 6.4.

Injektionsvätskan ska vara klar till lätt opaliserande och fri från partiklar och utan synliga tecken på försämring. Om lösningen innehåller partiklar får den inte injiceras.

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.