Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Gilead Sciences Sweden AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Emtriva 10 mg/ml oral lösning
Varje ml av Emtriva oral lösning innehåller 10 mg emtricitabin.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Varje dos (24 ml) innehåller 36 mg metylparahydroxibensoat (E218), 3,6 mg propylparahydroxibensoat (E216) och 1,2 mg para-orange (E110), 480 mg propylenglykol samt har en natriumhalt på 36 mg.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Oral lösning.
Den klara lösningen är till färgen orange till mörkt orange.
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland
EU/1/03/261/003
Första godkännandet: 24 oktober 2003
Förnyat godkännande: 22 september 2008
06/2020
Om en patient missar en dos av Emtriva inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Emtriva med eller utan föda så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Emtriva med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.
Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Emtriva, skall en ny dos tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Emtriva behöver han/hon inte ta ännu en dos.
Emtriva 200 mg hårda kapslar finns tillgängliga för vuxna, ungdomar och barn som väger minst 33 kg och kan svälja hårda kapslar. Se produktresumén för Emtriva 200 mg hårda kapslar. På grund av skillnad i biotillgängligheten av emtricitabin mellan hård kapsel och oral lösning, bör 240 mg emtricitabin givet som oral lösning (24 ml) ge jämförbara plasmanivåer som efter administrering av en 200 mg hård kapsel emtricitabin (se avsnitt 5.2).
Särskilda populationer
Äldre: Data saknas för säkerhet och effekt hos patienter över 65 år. Sannolikt krävs inte någon justering av den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna, såvida inte njurinsufficiens föreligger.
Njurinsufficiens: Emtricitabin elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin ökade signifikant hos patienter med njurinsufficiens (se avsnitt 5.2). Dosen eller dosintervallet måste justeras hos alla patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt 4.4).
Tabell 1 nedan visar dagliga doser av Emtriva 10 mg/ml oral lösning efter graden av njurinsufficiens. Säkerheten och effekten av dessa doser har inte utvärderats kliniskt. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Patienter med njurinsufficiens kan även behandlas med Emtriva 200 mg hårda kapslar med förändrat dosintervall. Se produktresumén för Emtriva 200 mg hårda kapslar.
Tabell 1: Dagliga doser av Emtriva 10 mg/ml oral lösning justerade efter kreatininclearance
* Utgående från tre hemodialysomgångar per vecka à 3 timmar vardera, med början minst 12 timmar efter att den senaste dosen emtricitabin administrerats.
Patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) som behandlas med andra typer av dialys, såsom peritonealdialys, har inte studerats och inga dosrekommendationer kan ges.
Leverinsufficiens: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter med leverinsufficiens. Det är dock osannolikt att dosjusteringar kan komma att krävas hos patienter med leverinsufficiens, med tanke på emtricitabins minimala metabolism och den renala utsöndringsvägen (se avsnitt 5.2).
Om behandlingen med Emtriva utsättes hos patienter med samtidig infektion av hiv‑ och hepatit B-virus (HBV), skall dessa patienter övervakas noggrant beträffande tecken på exacerbation av hepatit (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population: Rekommenderad dos av Emtriva 10 mg/ml oral lösning är 6 mg/kg upp till maximalt 240 mg (24 ml) en gång dagligen.
Barn i åldern 4 månader och äldre som väger minst 33 kg kan antingen ta en 200 mg hård kapsel dagligen eller emtricitabin som oral lösning upp till maximalt 240 mg en gång dagligen.
Inga data finns tillgängliga om effekten och det finns endast mycket begränsade data om säkerheten av emtricitabin hos spädbarn under 4 månaders ålder. Användning av Emtriva rekommenderas därför inte till dem som är under 4 månader (för farmakokinetiska data hos denna åldersgrupp, se avsnitt 5.2).
Inga data finns tillgängliga för att ge en dosrekommendation för pediatriska patienter med njurinsufficiens.
Administreringssätt
Emtriva 10 mg/ml oral lösning skall tas oralt en gång dagligen med eller utan föda. En doseringsbägare medföljer (se avsnitt 6.5).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Allmänt
Emtricitabin rekommenderas inte som monoterapi vid behandling av hiv‑infektion. Emtricitabin måste användas i kombination med andra antiretrovirala medel. Se även produktresumén för de andra antiretrovirala läkemedel som används i kombinationsbehandlingen.
Samtidig administrering av andra läkemedel
Emtriva skall inte tas med andra läkemedel som innehåller emtricitabin eller med läkemedel som innehåller lamivudin.
Opportunistiska infektioner
Patienter som får emtricitabin eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer till en hiv‑infektion. Därför skall dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv‑relaterade sjukdomar.
Överföring av hiv
En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.
Njurfunktion
Emtricitabin elimineras främst via njurarna genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Exponeringen för emtricitabin kan öka markant hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min) som får dagliga doser på 200 mg emtricitabin som hård kapsel eller 240 mg som oral lösning. Följaktligen krävs antingen en justering av dosintervallet (vid användning av Emtriva 200 mg hårda kapslar) eller en sänkning av den dagliga dosen av emtricitabin (vid användning av Emtriva 10 mg/ml oral lösning) hos alla patienter med kreatininclearance < 30 ml/min. Säkerheten och effekten av den reducerade dosen som visas i avsnitt 4.2 baseras på modulering av farmakokinetiska singeldosdata och har ej utvärderats kliniskt. Därför bör kliniskt behandlingssvar och njurfunktion övervakas noggrant hos patienter som behandlas med reducerad dos emtricitabin (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Försiktighet bör iakttas när emtricitabin administreras tillsammans med läkemedel som elimineras genom aktiv tubulär sekretion, eftersom sådan samtidig administrering kan leda till ökade serumkoncentrationer av antingen emtricitabin eller det samtidigt administrerade läkemedlet, eftersom de två konkurrerar om elimineringsvägen (se avsnitt 4.5).
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Leverfunktion
Patienter med tidigare leverdysfunktion inklusive kroniskt aktiv hepatit har en ökad frekvens avvikelser i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsbehandling (CART) och skall övervakas på sedvanligt sätt. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med CART har en ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumé för dessa läkemedel.
Vid tecken på exacerbation av leversjukdomen hos sådana patienter, måste man överväga att avbryta eller avsluta behandlingen.
Samtidig infektion med HBV
Emtricitabin är aktivt mot HBV in vitro. Det finns emellertid begränsade uppgifter tillgängliga om effekten och säkerheten av emtricitabin (som en 200 mg hård kapsel dagligen) för patienter med samtidig hiv‑ och HBV‑infektion. Användningen av emtricitabin hos patienter med kronisk HBV‑infektion orsakar samma mutationsmönster i YMDD-motivet som observeras vid lamivudinterapi. YMDD-mutationen medför resistens mot både emtricitabin och lamivudin.
Patienter med samtidig hiv‑ och HBV‑infektion skall följas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller avseende tecken på exacerbation av hepatit under minst flera månader efter avslutad behandling med emtricitabin. Sådana exacerbationer har observerats hos HBV‑infekterade patienter utan samtidig hiv‑infektion efter utsättande av behandling med emtricitabin och har påvisats huvudsakligen genom serumalaninaminotransferas (ALAT)-ökningar jämte ny förekomst av HBV‑DNA. Hos en del av dessa patienter har HBV‑reaktiveringen associerats med allvarligare leversjukdom, inklusive dekompensation och leversvikt. Det finns inte tillräckligt med belägg för att fastställa om exacerbationer av hepatit efter avslutad behandling påverkas av återinsättande av emtricitabin. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.
Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero
Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv‑negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.
Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Emtriva oral lösning innehåller para-orange (E110) som kan ge allergiska reaktioner, metylparahydroxibensoat (E218) och propylparahydroxibensoat (E216) som kan ge allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda). Detta läkemedel innehåller 36 mg natrium per 24 ml, motsvarande 1,8 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).
Äldre
Emtriva har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Emtriva.
Pediatrisk population
Utöver biverkningarna som förekom hos vuxna var incidensen av anemi och missfärgning av huden högre i kliniska studier där hiv‑infekterade pediatriska patienter ingick (se avsnitt 4.8).
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
In vitro hämmade inte emtricitabin metabolismen förmedlad av någon av följande humana isoformer av CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Emtricitabin hämmade inte det enzym som ansvarar för glukuronidering. Baserat på resultat från dessa in vitro-försök och de kända elimineringsvägarna för emtricitabin är potentialen låg för CYP450-förmedlade interaktioner mellan emtricitabin och andra läkemedel.
Det finns inga kliniskt betydelsefulla interaktioner när emtricitabin administreras samtidigt med indinavir, zidovudin, stavudin, famciklovir eller tenofovirdisoproxilfumarat.
Emtricitabin utsöndras huvudakligen genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Effekten av samtidig administrering av emtricitabin med läkemedel som utsöndras via njurarna eller andra läkemedel kända för att påverka njurfunktionen har inte utvärderats, med undantag för famciklovir och tenofovirdisoproxilfumarat. Samtidig administrering av emtricitabin och läkemedel som utsöndras genom aktiv tubulär sekretion kan leda till en ökning av serumkoncentrationerna av antingen emtricitabin eller ett samtidigt administrerat läkemedel, eftersom de två konkurrerar om elimineringsvägen.
Det finns ännu ingen klinisk erfarenhet av samtidig administrering av cytidinanaloger. Därför kan användning av emtricitabin tillsammans med lamivudin vid behandling av hiv‑infektion för närvarande inte rekommenderas.
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter. Användning av emtricitabin kan övervägas under graviditet om det är nödvändigt.
Amning
Det har visats att emtricitabin utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av emtricitabin på nyfödda/spädbarn. Emtriva ska därför inte användas under amning.
Generellt sett, bör hiv‑infekterade kvinnor enligt rekommendation inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.
Fertilitet
Inga humandata om effekten av emtricitabin finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin på fertiliteten.
Inga studier har utförts. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med emtricitabin.
Sammanfattning av säkerhetsprofil
I kliniska studier på hiv-infekterade vuxna var de mest vanligen förekommande biverkningarna av emtricatabin diarré, (14,0 %), huvudvärk (10,2 %), förhöjt kreatinkinas (10,2 %) och illamående (10,0 %). Utöver biverkningarna som rapporterades hos vuxna var incidensen av anemi (9,5 %) och missfärgning av huden (31,8 %) högre i kliniska studier där hiv-infekterade pediatriska patienter ingick.
Utsättande av behandling med Emtriva hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Bedömningen av biverkningar från kliniska studier baseras på erfarenhet från tre studier på vuxna (n = 1 479) och tre pediatriska studier (n = 169). I studierna på vuxna fick 1 039 tidigare obehandlade och 440 tidigare behandlade patienter emtricitabin (n = 814) eller jämförelsesubstans (n = 665) under 48 veckor i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
Biverkningarna med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen hos vuxna från kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden redovisas i Tabell 2 nedan för varje organsystem samt med frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) eller mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).
Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med emtricitabin baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden
1 Se avsnitt 4.8, Beskrivning av valda biverkningar för mer information.
2 Anemi var vanlig och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanlig när emtricitabin administrerades till pediatriska patienter (se avsnitt 4.8, Pediatrisk population).
3 Denna biverkning, vilken identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden, observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier på vuxna eller i pediatriska kliniska hiv-studier med emtricitabin. Frekvenskategorin mindre vanliga bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i dessa kliniska studier (n = 1 563).
Beskrivning av valda biverkningar
Missfärgning av huden (ökad pigmentering): Missfärgning av huden som manifesteras av hyperpigmentering främst i handflator och/eller fotsulor, var i allmänhet lindriga, asymtomatiska och av ringa klinisk betydelse. Mekanismen är inte känd.
Metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv‑sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Bedömning av biverkningar i pediatriska patienter från data från kliniska studier baseras på erfarenhet från tre pediatriska studier (n = 169) där tidigare obehandlade (n = 123) och tidigare behandlade (n = 46) pediatriska hiv-infekterade patienter från 4 månader till 18 år behandlades med emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala substanser.
Utöver biverkningarna som rapporterades hos vuxna (se avsnitt 4.8, Sammanfattning av biverkningar i tabellform) var incidensen av följande biverkningar högre hos pediatriska patienter: anemi var vanlig (9,5 %) och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanlig (31,8 %) hos pediatriska patienter.
Andra särskilda populationer
Äldre: Emtriva har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Emtriva (se avsnitt 4.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion: Emtricitabin elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin ökade signifikant hos patienter med njurinsufficiens. Dosen eller dosintervallet måste justeras hos alla patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Patienter med samtidig hiv‑ och HBV ‑infektion: Biverkningsprofilen hos patienter som samtidigt är infekterade med HBV liknar den som har observerats hos hiv‑infekterade patienter utan samtidig HBV‑infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv‑infekterade populationen.
Exacerbationer av hepatit B efter utsättande av behandling: Hos hiv‑infekterade patienter med samtidig HBV-infektion kan exacerbationer av hepatit uppträda efter utsättande av HBV-behandling (se avsnitt 4.4).
Administrering av upp till 1 200 mg emtricitabin har associerats med de biverkningar som redovisats ovan (se avsnitt 4.8).
Om överdosering inträffar skall patienten övervakas med avseende på tecken på toxicitet och understödjande standardbehandling ges efter behov.
Upp till 30 % av emtricitabindosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin kan elimineras med peritonealdialys.
Emtriva i kombination med andra antiretrovirala läkemedel är avsett för behandling av humant immunbristvirus typ 1 (hiv‑1)‑infekterade vuxna och barn i åldern 4 månader och äldre.
Denna indikation baseras på studier av tidigare obehandlade patienter och tidigare behandlade patienter med stabil virologisk kontroll. Erfarenhet saknas av behandling med Emtriva hos patienter som sviktar på sin nuvarande terapi eller som har sviktat på upprepade behandlingar (se avsnitt 5.1).
När det beslutas om nytt behandlingsschema för patienter som sviktat på en antiretroviral terapi, bör man noga ta hänsyn till de olika läkemedlens mutationsmönster, samt till den enskilde patientens tidigare behandling. Om det finns tillgång till resistenstest, kan ett sådant vara lämpligt.
Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.
Dosering
Emtriva 10 mg/ml oral lösning kan tas med eller utan föda. En doseringsbägare medföljer (se avsnitt 6.5).
Vuxna: Rekommenderad dos av Emtriva 10 mg/ml oral lösning är 240 mg (24 ml) en gång dagligen.
Om en patient missar en dos av Emtriva inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Emtriva med eller utan föda så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Emtriva med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.
Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Emtriva, skall en ny dos tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Emtriva behöver han/hon inte ta ännu en dos.
Emtriva 200 mg hårda kapslar finns tillgängliga för vuxna, ungdomar och barn som väger minst 33 kg och kan svälja hårda kapslar. Se produktresumén för Emtriva 200 mg hårda kapslar. På grund av skillnad i biotillgängligheten av emtricitabin mellan hård kapsel och oral lösning, bör 240 mg emtricitabin givet som oral lösning (24 ml) ge jämförbara plasmanivåer som efter administrering av en 200 mg hård kapsel emtricitabin (se avsnitt 5.2).
Särskilda populationer
Äldre: Data saknas för säkerhet och effekt hos patienter över 65 år. Sannolikt krävs inte någon justering av den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna, såvida inte njurinsufficiens föreligger.
Njurinsufficiens: Emtricitabin elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin ökade signifikant hos patienter med njurinsufficiens (se avsnitt 5.2). Dosen eller dosintervallet måste justeras hos alla patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt 4.4).
Tabell 1 nedan visar dagliga doser av Emtriva 10 mg/ml oral lösning efter graden av njurinsufficiens. Säkerheten och effekten av dessa doser har inte utvärderats kliniskt. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Patienter med njurinsufficiens kan även behandlas med Emtriva 200 mg hårda kapslar med förändrat dosintervall. Se produktresumén för Emtriva 200 mg hårda kapslar.
Tabell 1: Dagliga doser av Emtriva 10 mg/ml oral lösning justerade efter kreatininclearance
* Utgående från tre hemodialysomgångar per vecka à 3 timmar vardera, med början minst 12 timmar efter att den senaste dosen emtricitabin administrerats.
Patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) som behandlas med andra typer av dialys, såsom peritonealdialys, har inte studerats och inga dosrekommendationer kan ges.
Leverinsufficiens: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter med leverinsufficiens. Det är dock osannolikt att dosjusteringar kan komma att krävas hos patienter med leverinsufficiens, med tanke på emtricitabins minimala metabolism och den renala utsöndringsvägen (se avsnitt 5.2).
Om behandlingen med Emtriva utsättes hos patienter med samtidig infektion av hiv‑ och hepatit B-virus (HBV), skall dessa patienter övervakas noggrant beträffande tecken på exacerbation av hepatit (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population: Rekommenderad dos av Emtriva 10 mg/ml oral lösning är 6 mg/kg upp till maximalt 240 mg (24 ml) en gång dagligen.
Barn i åldern 4 månader och äldre som väger minst 33 kg kan antingen ta en 200 mg hård kapsel dagligen eller emtricitabin som oral lösning upp till maximalt 240 mg en gång dagligen.
Inga data finns tillgängliga om effekten och det finns endast mycket begränsade data om säkerheten av emtricitabin hos spädbarn under 4 månaders ålder. Användning av Emtriva rekommenderas därför inte till dem som är under 4 månader (för farmakokinetiska data hos denna åldersgrupp, se avsnitt 5.2).
Inga data finns tillgängliga för att ge en dosrekommendation för pediatriska patienter med njurinsufficiens.
Administreringssätt
Emtriva 10 mg/ml oral lösning skall tas oralt en gång dagligen med eller utan föda. En doseringsbägare medföljer (se avsnitt 6.5).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Allmänt
Emtricitabin rekommenderas inte som monoterapi vid behandling av hiv‑infektion. Emtricitabin måste användas i kombination med andra antiretrovirala medel. Se även produktresumén för de andra antiretrovirala läkemedel som används i kombinationsbehandlingen.
Samtidig administrering av andra läkemedel
Emtriva skall inte tas med andra läkemedel som innehåller emtricitabin eller med läkemedel som innehåller lamivudin.
Opportunistiska infektioner
Patienter som får emtricitabin eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer till en hiv‑infektion. Därför skall dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv‑relaterade sjukdomar.
Överföring av hiv
En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.
Njurfunktion
Emtricitabin elimineras främst via njurarna genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Exponeringen för emtricitabin kan öka markant hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min) som får dagliga doser på 200 mg emtricitabin som hård kapsel eller 240 mg som oral lösning. Följaktligen krävs antingen en justering av dosintervallet (vid användning av Emtriva 200 mg hårda kapslar) eller en sänkning av den dagliga dosen av emtricitabin (vid användning av Emtriva 10 mg/ml oral lösning) hos alla patienter med kreatininclearance < 30 ml/min. Säkerheten och effekten av den reducerade dosen som visas i avsnitt 4.2 baseras på modulering av farmakokinetiska singeldosdata och har ej utvärderats kliniskt. Därför bör kliniskt behandlingssvar och njurfunktion övervakas noggrant hos patienter som behandlas med reducerad dos emtricitabin (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Försiktighet bör iakttas när emtricitabin administreras tillsammans med läkemedel som elimineras genom aktiv tubulär sekretion, eftersom sådan samtidig administrering kan leda till ökade serumkoncentrationer av antingen emtricitabin eller det samtidigt administrerade läkemedlet, eftersom de två konkurrerar om elimineringsvägen (se avsnitt 4.5).
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Leverfunktion
Patienter med tidigare leverdysfunktion inklusive kroniskt aktiv hepatit har en ökad frekvens avvikelser i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsbehandling (CART) och skall övervakas på sedvanligt sätt. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med CART har en ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumé för dessa läkemedel.
Vid tecken på exacerbation av leversjukdomen hos sådana patienter, måste man överväga att avbryta eller avsluta behandlingen.
Samtidig infektion med HBV
Emtricitabin är aktivt mot HBV in vitro. Det finns emellertid begränsade uppgifter tillgängliga om effekten och säkerheten av emtricitabin (som en 200 mg hård kapsel dagligen) för patienter med samtidig hiv‑ och HBV‑infektion. Användningen av emtricitabin hos patienter med kronisk HBV‑infektion orsakar samma mutationsmönster i YMDD-motivet som observeras vid lamivudinterapi. YMDD-mutationen medför resistens mot både emtricitabin och lamivudin.
Patienter med samtidig hiv‑ och HBV‑infektion skall följas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller avseende tecken på exacerbation av hepatit under minst flera månader efter avslutad behandling med emtricitabin. Sådana exacerbationer har observerats hos HBV‑infekterade patienter utan samtidig hiv‑infektion efter utsättande av behandling med emtricitabin och har påvisats huvudsakligen genom serumalaninaminotransferas (ALAT)-ökningar jämte ny förekomst av HBV‑DNA. Hos en del av dessa patienter har HBV‑reaktiveringen associerats med allvarligare leversjukdom, inklusive dekompensation och leversvikt. Det finns inte tillräckligt med belägg för att fastställa om exacerbationer av hepatit efter avslutad behandling påverkas av återinsättande av emtricitabin. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.
Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero
Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv‑negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel inkluderar cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.
Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv‑sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Emtriva oral lösning innehåller para-orange (E110) som kan ge allergiska reaktioner, metylparahydroxibensoat (E218) och propylparahydroxibensoat (E216) som kan ge allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda). Detta läkemedel innehåller 36 mg natrium per 24 ml, motsvarande 1,8 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).
Äldre
Emtriva har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Emtriva.
Pediatrisk population
Utöver biverkningarna som förekom hos vuxna var incidensen av anemi och missfärgning av huden högre i kliniska studier där hiv‑infekterade pediatriska patienter ingick (se avsnitt 4.8).
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
In vitro hämmade inte emtricitabin metabolismen förmedlad av någon av följande humana isoformer av CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Emtricitabin hämmade inte det enzym som ansvarar för glukuronidering. Baserat på resultat från dessa in vitro-försök och de kända elimineringsvägarna för emtricitabin är potentialen låg för CYP450-förmedlade interaktioner mellan emtricitabin och andra läkemedel.
Det finns inga kliniskt betydelsefulla interaktioner när emtricitabin administreras samtidigt med indinavir, zidovudin, stavudin, famciklovir eller tenofovirdisoproxilfumarat.
Emtricitabin utsöndras huvudakligen genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Effekten av samtidig administrering av emtricitabin med läkemedel som utsöndras via njurarna eller andra läkemedel kända för att påverka njurfunktionen har inte utvärderats, med undantag för famciklovir och tenofovirdisoproxilfumarat. Samtidig administrering av emtricitabin och läkemedel som utsöndras genom aktiv tubulär sekretion kan leda till en ökning av serumkoncentrationerna av antingen emtricitabin eller ett samtidigt administrerat läkemedel, eftersom de två konkurrerar om elimineringsvägen.
Det finns ännu ingen klinisk erfarenhet av samtidig administrering av cytidinanaloger. Därför kan användning av emtricitabin tillsammans med lamivudin vid behandling av hiv‑infektion för närvarande inte rekommenderas.
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter. Användning av emtricitabin kan övervägas under graviditet om det är nödvändigt.
Amning
Det har visats att emtricitabin utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av emtricitabin på nyfödda/spädbarn. Emtriva ska därför inte användas under amning.
Generellt sett, bör hiv‑infekterade kvinnor enligt rekommendation inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.
Fertilitet
Inga humandata om effekten av emtricitabin finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin på fertiliteten.
Inga studier har utförts. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med emtricitabin.
Sammanfattning av säkerhetsprofil
I kliniska studier på hiv-infekterade vuxna var de mest vanligen förekommande biverkningarna av emtricatabin diarré, (14,0 %), huvudvärk (10,2 %), förhöjt kreatinkinas (10,2 %) och illamående (10,0 %). Utöver biverkningarna som rapporterades hos vuxna var incidensen av anemi (9,5 %) och missfärgning av huden (31,8 %) högre i kliniska studier där hiv-infekterade pediatriska patienter ingick.
Utsättande av behandling med Emtriva hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Bedömningen av biverkningar från kliniska studier baseras på erfarenhet från tre studier på vuxna (n = 1 479) och tre pediatriska studier (n = 169). I studierna på vuxna fick 1 039 tidigare obehandlade och 440 tidigare behandlade patienter emtricitabin (n = 814) eller jämförelsesubstans (n = 665) under 48 veckor i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
Biverkningarna med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen hos vuxna från kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden redovisas i Tabell 2 nedan för varje organsystem samt med frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) eller mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).
Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med emtricitabin baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden
1 Se avsnitt 4.8, Beskrivning av valda biverkningar för mer information.
2 Anemi var vanlig och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanlig när emtricitabin administrerades till pediatriska patienter (se avsnitt 4.8, Pediatrisk population).
3 Denna biverkning, vilken identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden, observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier på vuxna eller i pediatriska kliniska hiv-studier med emtricitabin. Frekvenskategorin mindre vanliga bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i dessa kliniska studier (n = 1 563).
Beskrivning av valda biverkningar
Missfärgning av huden (ökad pigmentering): Missfärgning av huden som manifesteras av hyperpigmentering främst i handflator och/eller fotsulor, var i allmänhet lindriga, asymtomatiska och av ringa klinisk betydelse. Mekanismen är inte känd.
Metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv‑sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Bedömning av biverkningar i pediatriska patienter från data från kliniska studier baseras på erfarenhet från tre pediatriska studier (n = 169) där tidigare obehandlade (n = 123) och tidigare behandlade (n = 46) pediatriska hiv-infekterade patienter från 4 månader till 18 år behandlades med emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala substanser.
Utöver biverkningarna som rapporterades hos vuxna (se avsnitt 4.8, Sammanfattning av biverkningar i tabellform) var incidensen av följande biverkningar högre hos pediatriska patienter: anemi var vanlig (9,5 %) och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanlig (31,8 %) hos pediatriska patienter.
Andra särskilda populationer
Äldre: Emtriva har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med Emtriva (se avsnitt 4.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion: Emtricitabin elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin ökade signifikant hos patienter med njurinsufficiens. Dosen eller dosintervallet måste justeras hos alla patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Patienter med samtidig hiv‑ och HBV ‑infektion: Biverkningsprofilen hos patienter som samtidigt är infekterade med HBV liknar den som har observerats hos hiv‑infekterade patienter utan samtidig HBV‑infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv‑infekterade populationen.
Exacerbationer av hepatit B efter utsättande av behandling: Hos hiv‑infekterade patienter med samtidig HBV-infektion kan exacerbationer av hepatit uppträda efter utsättande av HBV-behandling (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Administrering av upp till 1 200 mg emtricitabin har associerats med de biverkningar som redovisats ovan (se avsnitt 4.8).
Om överdosering inträffar skall patienten övervakas med avseende på tecken på toxicitet och understödjande standardbehandling ges efter behov.
Upp till 30 % av emtricitabindosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin kan elimineras med peritonealdialys.
Vid test på aktivitet mot laboratoriestammar av HBV låg värdet som krävs för IC50 i området 0,01 till 0,04 µmol/l.
Resistens: Hiv‑1‑resistens mot emtricitabin utvecklas som resultat av förändringar vid kodon 184, där metioninet byts ut mot en valin (en isoleucin-mellanform har också observerats) av hiv omvänt transkriptas. Denna hiv‑1‑mutation sågs in vitro och hos hiv‑1‑infekterade patienter.
Emtricitabinresistenta virusstammar var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för andra omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp (NRTIs) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abakavir och didanosin), alla omvända transkriptashämmare av icke‑nukleosidtyp (NNRTIs) och alla PIs. Virusstammar, resistenta mot zidovudin, didanosin och NNRTIs, behöll sin känslighet för emtricitabin (IC50 = 0,002 µmol/l till 0,08 µmol/l).
Klinisk effekt och säkerhet
Emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala medel, inklusive nukleosidanaloger, icke‑nukleosidanaloger och PIs, har visat sig effektivt vid behandling av hiv‑infektion hos tidigare obehandlade patienter och tidigare behandlade patienter med stabil virologisk kontroll. Erfarenhet saknas av användning av emtricitabin hos patienter som sviktar på sin nuvarande terapi eller som sviktat på upprepad behandling.
Hos vuxna som tidigare inte fått antiretroviral terapi var emtricitabin signifikant överlägset stavudin när båda läkemedlen togs i kombination med didanosin och efavirenz under 48 veckors behandling. Fenotypanalyser visade inga signifikanta skillnader i känslighet för emtricitabin om inte M184V/I-mutation hade utvecklats.
Hos virologiskt stabila, tidigare behandlade vuxna visade sig emtricitabin i kombination med en NRTI (antingen stavudin eller zidovudin) och en PI eller en NNRTI inte underlägsen lamivudin avseende andelen patienter som svarade på behandlingen (< 400 kopior/ml) under 48 veckor (77 % emtricitabin, 82 % lamivudin). Dessutom randomiserades i en annan studie tidigare behandlade vuxna med en stabil PI‑baserad högaktiv antiretroviral terapiregim (HAART) antingen till en behandling en gång dagligen som innehöll emtricitabin, eller till fortsatt PI‑HAART-regim. Vid 48 veckors behandling uppvisade regimen som innehöll emtricitabin en lika stor andel patienter med hiv‑RNA < 400 kopior/ml (94 % emtricitabin mot 92 %) och en högre andel patienter med hiv‑RNA < 50 kopior/ml (95 % emtricitabin mot 87 %) jämfört med patienter som fortsatte med PI‑HAART-regimen.
Pediatrisk population
Hos spädbarn och barn äldre än 4 månader uppnådde, eller bibehöll, majoriteten patienter fullständig hämning av plasma hiv‑1 RNA under 48 veckor (89 % uppnådde ≤ 400 kopior/ml och 77 % uppnådde ≤ 50 kopior/ml).
Klinisk erfarenhet saknas av användning av emtricitabin hos spädbarn under 4 månader.
Absorption
Efter oral administrering absorberas emtricitabin snabbt och i hög grad med en maximal plasmakoncentration 1‑2 timmar efter intag. Hos 20 hiv‑infekterade individer som fick 200 mg emtricitabin dagligen som hård kapsel var plasmakoncentrationerna av emtricitabin vid steady-state som högst (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, som lägst (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml och ytan under plasmakoncentrations-tids-kurvan under ett 24‑timmars dosintervall (AUC) 10,0 ± 3,1 µg*timme/ml. De lägsta plasmakoncentrationerna vid steady-state uppnådde nivåer som var nästan 4 gånger högre än in vitro IC90-värdena för anti‑hiv‑aktivitet.
Den absoluta biotillgängligheten av emtricitabin från Emtriva 200 mg hårda kapslar beräknades till 93 % och den absoluta biotillgängligheten från Emtriva 10 mg/ml oral lösning beräknades till 75 %.
I en pilotstudie hos barn och en definitiv bioekvivalensstudie hos vuxna visade sig Emtriva 10 mg/ml oral lösning ha cirka 80 % av biotillgängligheten av Emtriva 200 mg hårda kapslar. Orsaken till denna skillnad är okänd. På grund av skillnaden i biotillgängligheten bör 240 mg emtricitabin givet som oral lösning ge jämförbara plasmanivåer som efter administrering av en 200 mg hård kapsel emtricitabin. Därför kan barn som väger minst 33 kg ta antingen en 200 mg hård kapsel dagligen eller den orala lösningen upp till en maximal dos på 240 mg (24 ml) en gång dagligen.
Administrering av Emtriva 200 mg hårda kapslar tillsammans med en fettrik måltid eller administrering av Emtriva 10 mg/ml oral lösning tillsammans med en fettsnål eller fettrik måltid påverkade inte den systemiska exponeringen (AUC0‑∞) av emtricitabin; därför kan Emtriva 200 mg hårda kapslar och Emtriva 10 mg/ml oral lösning ges med eller utan föda.
Distribution
Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Medelkoncentrationsförhållandet mellan plasma och blod var cirka 1,0 och medelkoncentrationsförhållandet mellan sädesvätska och plasma cirka 4,0.
Distributionsvolymen efter intravenös administrering av emtricitabin var 1,4 ± 0,3 l/kg, vilket visar att emtricitabin distribueras i stor utsträckning i kroppen till såväl det intracellulära som det extracellulära vätskerummet.
Metabolism
Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’‑sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’‑O‑glukuronid (cirka 4 % av dosen).
Emtricitabin hämmade inte läkemedelsmetabolismen in vitro förmedlad av följande humana CYP450-isoenzymer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4.
Emtricitabin hämmade inte heller uridin‑5’‑difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.
Eliminering
Emtricitabin utsöndras främst via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemisk clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Efter oral administrering är halveringstiden för eliminering av emtricitabin cirka 10 timmar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken hos emtricitabin är proportionell mot dosen i dosområdet 25 till 200 mg efter enstaka eller upprepad administrering.
Intracellulär farmakokinetik: I en klinisk studie var den intracellulära halveringstiden av emtricitabintrifosfat i PBMC 39 timmar. Intracellulära trifosfatnivåer ökade med dosen, men nådde en platå vid doser på 200 mg eller mer.
Vuxna med njurinsufficiens
Farmakokinetiska parametrar bestämdes efter administrering av en singeldos av 200 mg emtricitabin hårda kapslar till 30 icke‑hiv‑infekterade individer med olika grader av njurinsufficiens. Försökspersonerna grupperades efter baseline kreatininclearance (> 80 ml/min som normal njurfunktion; 50‑80 ml/min som lätt nedsatt funktion; 30‑49 ml/min som måttligt nedsatt funktion; < 30 ml/min som svårt nedsatt funktion; < 15 ml/min som anuriska patienter med behov av hemodialys).
Den systemiska exponeringen för emtricitabin (medelvärde ± standardavvikelsen) ökade från 11,8 ± 2,9 µg*timme/ml hos individer med normal njurfunktion till 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 respektive 34,0 ± 2,1 µg*timme/ml, hos patienter med lätt, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning.
Hos patienter med ESRD som fick hemodialys återfanns cirka 30 % av emtricitabindosen i dialysvätskan under en 3‑timmars dialysperiod som hade påbörjats inom 1,5 timme efter given emtricitabindos (blodflödeshastighet 400 ml/min och dialysatflödeshastighet cirka 600 ml/min).
Leverinsufficiens
Farmakokinetiken hos emtricitabin har inte studerats hos icke‑HBV‑infekterade individer med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV‑infekterade individer den hos friska och hos hiv‑infekterade individer.
Ålder
Farmakokinetiska data saknas på äldre (över 65 år).
Kön
Trots att genomsnittlig Cmax och Cmin var cirka 20 % högre och genomsnittlig AUC 16 % högre hos kvinnor än hos män, ansågs inte denna skillnad vara klinisk signifikant.
Etnicitet
Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetik har observerats med avseende på etnicitet.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken hos emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna.
Genomsnittlig AUC hos 77 spädbarn, barn och ungdomar som fick 6 mg/kg emtricitabin en gång dagligen som oral lösning eller som fick 200 mg emtricitabin som hårda kapslar en gång dagligen liknade en genomsnittlig AUC på 10,0 µg*timme/ml hos 20 vuxna som fick 200 mg hårda kapslar en gång dagligen.
I en öppen, ej jämförande studie erhölls farmakokinetiska data från 20 nyfödda barn till hiv‑infekterade mödrar. De nyfödda barnen fick två 4‑dagars behandlingar med 3 mg/kg emtricitabin, oral lösning, en gång dagligen, från den första levnadsveckan till 3 månaders ålder. Denna dos är hälften så stor som den dos som är godkänd för spädbarn från 4 månaders ålder (6 mg/kg). Total skenbar clearance vid steady-state (CL/F) ökade med åldern under 3 månadersperioden med en motsvarande minskning av AUC. Exponeringen av emcitritabin i plasma (AUC) hos spädbarn upp till 3 månaders ålder som fick 3 mg/kg emtricitabin en gång dagligen motsvarade den som observerades vid användning av dagliga doser på 6 mg/kg hos hiv‑infekterade vuxna och barn från 4 månaders ålder.
Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Farmakoterapeutisk grupp: Omvända transkriptashämmare av nukleosid- och nukleotidtyp, ATC‑kod: J05AF09
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt
Emtricitabin är en syntetisk nukleosidanalog av cytidin med aktivitet som är specifikt för hiv‑1, hiv‑2 och HBV.
Emtricitabin är fosforylerat av cellulära enzymer för att bilda emtricitabin 5’‑trifosfat, som hämmar hiv‑1 omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA‑kedjeavbrott. Emtricitabin är en svag hämmare av DNA‑polymeraserna α, β och ε hos däggdjur och mitokondrie-DNA polymeras γ.
Emtricitabin uppvisade in vitro ingen cytotoxicitet mot perifera mononukleära blodceller (PBMCer), etablerade lymfocyt- och monocyt-makrofagcellinjer eller progenitorceller i benmärgen. Det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.
Antiviral aktivitet in vitro: Värdet av den koncentration av emtricitabin som krävs för 50 % inhibition (IC50) av laboratorie- och kliniska isolat av hiv‑1 var i området 0,0013 till 0,5 µmol/l. I kombinationsstudier med emtricitabin och proteashämmare (PIs) samt hämmare av hiv omvänt transkriptas (nukleosid-, nukleotid- och icke‑nukleosidanaloger) observerades additiva till synergistiska effekter. De flesta av dessa kombinationer har inte studerats hos människa.
Vid test på aktivitet mot laboratoriestammar av HBV låg värdet som krävs för IC50 i området 0,01 till 0,04 µmol/l.
Resistens: Hiv‑1‑resistens mot emtricitabin utvecklas som resultat av förändringar vid kodon 184, där metioninet byts ut mot en valin (en isoleucin-mellanform har också observerats) av hiv omvänt transkriptas. Denna hiv‑1‑mutation sågs in vitro och hos hiv‑1‑infekterade patienter.
Emtricitabinresistenta virusstammar var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för andra omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp (NRTIs) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abakavir och didanosin), alla omvända transkriptashämmare av icke‑nukleosidtyp (NNRTIs) och alla PIs. Virusstammar, resistenta mot zidovudin, didanosin och NNRTIs, behöll sin känslighet för emtricitabin (IC50 = 0,002 µmol/l till 0,08 µmol/l).
Klinisk effekt och säkerhet
Emtricitabin i kombination med andra antiretrovirala medel, inklusive nukleosidanaloger, icke‑nukleosidanaloger och PIs, har visat sig effektivt vid behandling av hiv‑infektion hos tidigare obehandlade patienter och tidigare behandlade patienter med stabil virologisk kontroll. Erfarenhet saknas av användning av emtricitabin hos patienter som sviktar på sin nuvarande terapi eller som sviktat på upprepad behandling.
Hos vuxna som tidigare inte fått antiretroviral terapi var emtricitabin signifikant överlägset stavudin när båda läkemedlen togs i kombination med didanosin och efavirenz under 48 veckors behandling. Fenotypanalyser visade inga signifikanta skillnader i känslighet för emtricitabin om inte M184V/I-mutation hade utvecklats.
Hos virologiskt stabila, tidigare behandlade vuxna visade sig emtricitabin i kombination med en NRTI (antingen stavudin eller zidovudin) och en PI eller en NNRTI inte underlägsen lamivudin avseende andelen patienter som svarade på behandlingen (< 400 kopior/ml) under 48 veckor (77 % emtricitabin, 82 % lamivudin). Dessutom randomiserades i en annan studie tidigare behandlade vuxna med en stabil PI‑baserad högaktiv antiretroviral terapiregim (HAART) antingen till en behandling en gång dagligen som innehöll emtricitabin, eller till fortsatt PI‑HAART-regim. Vid 48 veckors behandling uppvisade regimen som innehöll emtricitabin en lika stor andel patienter med hiv‑RNA < 400 kopior/ml (94 % emtricitabin mot 92 %) och en högre andel patienter med hiv‑RNA < 50 kopior/ml (95 % emtricitabin mot 87 %) jämfört med patienter som fortsatte med PI‑HAART-regimen.
Pediatrisk population
Hos spädbarn och barn äldre än 4 månader uppnådde, eller bibehöll, majoriteten patienter fullständig hämning av plasma hiv‑1 RNA under 48 veckor (89 % uppnådde ≤ 400 kopior/ml och 77 % uppnådde ≤ 50 kopior/ml).
Klinisk erfarenhet saknas av användning av emtricitabin hos spädbarn under 4 månader.
Absorption
Efter oral administrering absorberas emtricitabin snabbt och i hög grad med en maximal plasmakoncentration 1‑2 timmar efter intag. Hos 20 hiv‑infekterade individer som fick 200 mg emtricitabin dagligen som hård kapsel var plasmakoncentrationerna av emtricitabin vid steady-state som högst (Cmax) 1,8 ± 0,7 µg/ml, som lägst (Cmin) 0,09 ± 0,07 µg/ml och ytan under plasmakoncentrations-tids-kurvan under ett 24‑timmars dosintervall (AUC) 10,0 ± 3,1 µg*timme/ml. De lägsta plasmakoncentrationerna vid steady-state uppnådde nivåer som var nästan 4 gånger högre än in vitro IC90-värdena för anti‑hiv‑aktivitet.
Den absoluta biotillgängligheten av emtricitabin från Emtriva 200 mg hårda kapslar beräknades till 93 % och den absoluta biotillgängligheten från Emtriva 10 mg/ml oral lösning beräknades till 75 %.
I en pilotstudie hos barn och en definitiv bioekvivalensstudie hos vuxna visade sig Emtriva 10 mg/ml oral lösning ha cirka 80 % av biotillgängligheten av Emtriva 200 mg hårda kapslar. Orsaken till denna skillnad är okänd. På grund av skillnaden i biotillgängligheten bör 240 mg emtricitabin givet som oral lösning ge jämförbara plasmanivåer som efter administrering av en 200 mg hård kapsel emtricitabin. Därför kan barn som väger minst 33 kg ta antingen en 200 mg hård kapsel dagligen eller den orala lösningen upp till en maximal dos på 240 mg (24 ml) en gång dagligen.
Administrering av Emtriva 200 mg hårda kapslar tillsammans med en fettrik måltid eller administrering av Emtriva 10 mg/ml oral lösning tillsammans med en fettsnål eller fettrik måltid påverkade inte den systemiska exponeringen (AUC0‑∞) av emtricitabin; därför kan Emtriva 200 mg hårda kapslar och Emtriva 10 mg/ml oral lösning ges med eller utan föda.
Distribution
Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitro var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 µg/ml. Medelkoncentrationsförhållandet mellan plasma och blod var cirka 1,0 och medelkoncentrationsförhållandet mellan sädesvätska och plasma cirka 4,0.
Distributionsvolymen efter intravenös administrering av emtricitabin var 1,4 ± 0,3 l/kg, vilket visar att emtricitabin distribueras i stor utsträckning i kroppen till såväl det intracellulära som det extracellulära vätskerummet.
Metabolism
Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’‑sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’‑O‑glukuronid (cirka 4 % av dosen).
Emtricitabin hämmade inte läkemedelsmetabolismen in vitro förmedlad av följande humana CYP450-isoenzymer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4.
Emtricitabin hämmade inte heller uridin‑5’‑difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.
Eliminering
Emtricitabin utsöndras främst via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemisk clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Efter oral administrering är halveringstiden för eliminering av emtricitabin cirka 10 timmar.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken hos emtricitabin är proportionell mot dosen i dosområdet 25 till 200 mg efter enstaka eller upprepad administrering.
Intracellulär farmakokinetik: I en klinisk studie var den intracellulära halveringstiden av emtricitabintrifosfat i PBMC 39 timmar. Intracellulära trifosfatnivåer ökade med dosen, men nådde en platå vid doser på 200 mg eller mer.
Vuxna med njurinsufficiens
Farmakokinetiska parametrar bestämdes efter administrering av en singeldos av 200 mg emtricitabin hårda kapslar till 30 icke‑hiv‑infekterade individer med olika grader av njurinsufficiens. Försökspersonerna grupperades efter baseline kreatininclearance (> 80 ml/min som normal njurfunktion; 50‑80 ml/min som lätt nedsatt funktion; 30‑49 ml/min som måttligt nedsatt funktion; < 30 ml/min som svårt nedsatt funktion; < 15 ml/min som anuriska patienter med behov av hemodialys).
Den systemiska exponeringen för emtricitabin (medelvärde ± standardavvikelsen) ökade från 11,8 ± 2,9 µg*timme/ml hos individer med normal njurfunktion till 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 respektive 34,0 ± 2,1 µg*timme/ml, hos patienter med lätt, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning.
Hos patienter med ESRD som fick hemodialys återfanns cirka 30 % av emtricitabindosen i dialysvätskan under en 3‑timmars dialysperiod som hade påbörjats inom 1,5 timme efter given emtricitabindos (blodflödeshastighet 400 ml/min och dialysatflödeshastighet cirka 600 ml/min).
Leverinsufficiens
Farmakokinetiken hos emtricitabin har inte studerats hos icke‑HBV‑infekterade individer med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV‑infekterade individer den hos friska och hos hiv‑infekterade individer.
Ålder
Farmakokinetiska data saknas på äldre (över 65 år).
Kön
Trots att genomsnittlig Cmax och Cmin var cirka 20 % högre och genomsnittlig AUC 16 % högre hos kvinnor än hos män, ansågs inte denna skillnad vara klinisk signifikant.
Etnicitet
Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetik har observerats med avseende på etnicitet.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken hos emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna.
Genomsnittlig AUC hos 77 spädbarn, barn och ungdomar som fick 6 mg/kg emtricitabin en gång dagligen som oral lösning eller som fick 200 mg emtricitabin som hårda kapslar en gång dagligen liknade en genomsnittlig AUC på 10,0 µg*timme/ml hos 20 vuxna som fick 200 mg hårda kapslar en gång dagligen.
I en öppen, ej jämförande studie erhölls farmakokinetiska data från 20 nyfödda barn till hiv‑infekterade mödrar. De nyfödda barnen fick två 4‑dagars behandlingar med 3 mg/kg emtricitabin, oral lösning, en gång dagligen, från den första levnadsveckan till 3 månaders ålder. Denna dos är hälften så stor som den dos som är godkänd för spädbarn från 4 månaders ålder (6 mg/kg). Total skenbar clearance vid steady-state (CL/F) ökade med åldern under 3 månadersperioden med en motsvarande minskning av AUC. Exponeringen av emcitritabin i plasma (AUC) hos spädbarn upp till 3 månaders ålder som fick 3 mg/kg emtricitabin en gång dagligen motsvarade den som observerades vid användning av dagliga doser på 6 mg/kg hos hiv‑infekterade vuxna och barn från 4 månaders ålder.
Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
3 år.
Öppnad flaska: 45 dagar.
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).
Öppnad flaska: förvaras vid högst 25 °C.
Bärnstensfärgad flaska av polyetentereftalat (PET) med barnskyddande förslutning. Förpackningen innehåller även en 30 ml doseringsbägare av polypropen med 1,0 ml gradering. Flaskan innehåller 170 ml oral lösning.
Patienten skall få instruktioner om att all lösning som finns kvar i flaskan 45 dagar efter öppnandet ska kasseras enligt gällande anvisningar eller återlämnas till apoteket.
Sockervaddsarom
Dinatriumedetat
Saltsyra
Metylparahydroxibensoat (E218)
Propylenglykol
Propylparahydroxibensoat (E216)
Natriumhydroxid
Natriumdivätefosfatmonohydrat
Para-orange (E110)
Renat vatten
Xylitol (E967)
Ej relevant.
3 år.
Öppnad flaska: 45 dagar.
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).
Öppnad flaska: förvaras vid högst 25 °C.
Bärnstensfärgad flaska av polyetentereftalat (PET) med barnskyddande förslutning. Förpackningen innehåller även en 30 ml doseringsbägare av polypropen med 1,0 ml gradering. Flaskan innehåller 170 ml oral lösning.
Patienten skall få instruktioner om att all lösning som finns kvar i flaskan 45 dagar efter öppnandet ska kasseras enligt gällande anvisningar eller återlämnas till apoteket.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.