Cenrifki, Filmdragerad tablett 60 mg

Varningar och försiktighet

Läkemedelsinducerad leverskada (drug-induced liver injury, DILI)

Kliniskt signifikant DILI, inklusive akut leversvikt som resulterar i transplantation och/eller död, har rapporterats hos patienter som behandlats med hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK-hämmare), inklusive tolebrutinib, i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Patienter med befintlig leversjukdom och patienter som tar andra hepatotoxiska läkemedel, växtbaserade läkemedel eller kosttillskott kan ha en ökad risk att utveckla DILI när de tar tolebrutinib. Samtidig användning av tolebrutinib och andra hepatotoxiska läkemedel, särskilt under de första 12 veckorna av administreringen, ska ske med försiktighet, och andra alternativ till dessa läkemedel ska övervägas om möjligt. Användning av sådana växtbaserade läkemedel eller kosttillskott som potentiellt är hepatotoxiska ska undvikas under behandling med tolebrutinib. Tolebrutinib är kontraindicerat hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Säkerhetsåtgärder som ska vidtas för att minska risken för svår leverskada.

Infektioner

Tolebrutinib kan göra patienter mer mottagliga för infektioner. Patienter med aktiva akuta eller kroniska infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, får inte påbörja behandling förrän infektionen eller infektionerna har försvunnit. Följ upp patienter för tecken och symtom på infektion, utvärdera omgående och behandla på lämpligt sätt. Om en patient utvecklar någon allvarlig infektion ska man överväga att avbryta behandlingen med tolebrutinib och nyttan och risken ska omvärderas innan behandlingen återupptas. Tolebrutinib är kontraindicerat för patienter med svår immunbrist, benmärgssjukdom eller svåra, okontrollerade aktiva infektioner (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning av immunsuppressiva medel

Säkerheten vid samtidig användning av immunsuppressiva medel och tolebrutinib har inte studerats. En högre infektionsfrekvens observerades dock när tolebrutinib användes samtidigt med immunsuppressiva medel, inklusive kortikosteroider. Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och tolebrutinib. Data är otillräckliga om huruvida samtidig användning av steroider för symtomatisk behandling av skov var förknippad med en ökad risk för infektioner (se avsnitt Interaktioner).

Immuniseringar

Säkerheten vid immunisering med levande försvagade eller levande vacciner efter behandling med tolebrutinib har inte studerats. Användning av levande försvagade vacciner eller levande vacciner kan dock innebära en risk för infektioner och måste därför undvikas. Om levande försvagade eller levande vacciner behövs ska de administreras minst 2 månader innan behandling med tolebrutinib påbörjas. Eftersom verkningsmekanismen hos tolebrutinib riktar in sig på B-cellsfunktionen kan tolebrutinib försämra immunsvaret på icke-levande vacciner. Om möjligt ska alla åldersanpassade vaccinationer med icke-levande vacciner ges enligt gällande riktlinjer för immunisering innan behandling med tolebrutinib påbörjas (se avsnitt Interaktioner).

Blödningar

Blödningar har rapporterats hos patienter som behandlats med tolebrutinib (se avsnitt Biverkningar). De vanligaste rapporterade blödningarna var mukokutana, vilka inkluderade petekier, kontusioner, ökad benägenhet för blåmärken samt kraftig menstruationsblödning. De flesta fall var milda. Inga blödningar förknippades med trombocytopeni. Patienter ska följas upp för tecken och symtom på blödning, inklusive petekier, blåmärken och ovanlig blödning. Försiktighet ska iakttas hos patienter med blödningsrubbningar, känd trombocytdysfunktion, trombocytantal under 150 000/mikrol (150 x 10⁹/l) eller vid samtidig användning av tolebrutinib och antikoagulantia, trombocythämmande medel eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken (se avsnitt Interaktioner). Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska tecken och symtom på blödning övervakas oftare. Vid planering av kirurgiska ingrepp ska nyttan och riskerna med att avbryta behandlingen med tolebrutinib i 3 till 7 dagar både före och efter ingreppet övervägas, med hänsyn till typen av ingreppet och risken för blödning. Beroende på blödningens svårighetsgrad ska behandlingen med tolebrutinib avbrytas eller avslutas och lämplig symtomatisk behandling ges.

Maligniteter

Det verkar inte finnas någon ökad risk för malignitet med tolebrutinib enligt erfarenhet från kliniska studier. Sekundära maligniteter har dock rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med BTK-hämmare. Hos dessa patienter var icke-melanom hudcancer den vanligaste cancertypen.

Förmaksflimmer/-fladder

Förmaksflimmer/-fladder har rapporterats hos patienter som behandlats med tolebrutinib. Patienter med tidigare hjärtarytmier, särskilt förmaksflimmer/-fladder, och patienter med riskfaktorer för att utveckla förmaksflimmer (t.ex. hjärtsvikt eller hypertoni) kan ha en ökad risk. Patienten ska övervakas avseende tecken och symtom på förmaksflimmer/-fladder såsom hjärtklappning, yrsel, andnöd eller obehag i bröstet, och sådana tecken och symtom ska hanteras på lämpligt sätt.

Självmordstankar och -beteende

Ett orsakssamband mellan behandling med tolebrutinib och ökad risk för självmordstankar och -beteende har inte fastställts, men fall av självmordstankar och -beteende har rapporterats hos patienter som behandlats med tolebrutinib. Patienter och vårdare ska uppmanas att vara uppmärksamma på ovanliga humör- eller beteendeförändringar eller uppkomsten av självmordstankar, självmordsbeteende eller tankar om självskada och att omedelbart rapportera sådana symtom till hälso- och sjukvårdspersonal.

Interaktioner med måttliga eller starka CYP2C8-hämmare

Användning av läkemedel som hämmar aktiviteten av CYP2C8 förväntas resultera i ökade nivåer av tolebrutinib och minskade nivåer av den aktiva M2-metaboliten. Som en försiktighetsåtgärd ska samtidig användning av måttliga eller starka CYP2C8-hämmare med tolebrutinib undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Interaktioner med måttliga eller starka CYP3A/2C8-inducerare

Samtidig användning av tolebrutinib och måttliga eller starka CYP3A/2C8-inducerare ska undvikas. Om en måttlig eller stark CYP3A/2C8-inducerare måste användas under en kort tid (< 2 veckor), kan behandlingen med tolebrutinib fortsätta. Effekterna av tolebrutinib kan minska under denna tid (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämne med känd effekt

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Tolebrutinib metaboliseras huvudsakligen av CYP2C8 och i mindre utsträckning av CYP3A4. Den aktiva M2-metaboliten bildas från tolebrutinib uteslutande via CYP2C8 och metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4/5 och i mindre utsträckning av CYP2D6.

Starka eller måttliga CYP2C8-hämmare

Samtidig administrering av en stark CYP2C8-hämmare (gemfibrozil 600 mg två gånger dagligen) ökade AUC och C_max för tolebrutinib 8,4-faldigt respektive 5,4-faldigt, medan AUC och C_max för M2 minskade 25-faldigt respektive 50-faldigt, jämfört med enskild administrering av tolebrutinib i samband med måltid. Den kliniska relevansen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd ska samtidig användning av starka CYP2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil) eller måttliga CYP2C8-hämmare (t.ex. deferasirox, letermovir, selperkatinib) med tolebrutinib undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid känd CYP2C8 poor metaboliser-status hos en patient ska försiktighet iakttas på grund av potentiella förändringar i exponering för tolebrutinib och M2.

Starka eller måttliga CYP3A/2C8-inducerare

Samtidig administrering av en stark CYP3A/2C8-inducerare (rifampicin 600 mg en gång dagligen) minskade både AUC och C_max för tolebrutinib 6,2-faldigt, medan AUC och C_max för M2 minskade 2,4-faldigt respektive 1,9-faldigt hos friska försökspersoner. Den måttliga CYP3A/2C8-induceraren efavirenz kan också minska exponeringen för tolebrutinib och M2-metaboliten. Samtidig administrering av tolebrutinib med starka CYP3A/2C8-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört) eller måttliga CYP3A/2C8-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirin, nafcillin) ska undvikas. Om en måttlig eller stark CYP3A/2C8-inducerare måste användas kortvarigt (< 2 veckor) kan behandling med tolebrutinib fortsättas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunsuppressiva medel

Försiktighet ska iakttas vid användning av andra immunsuppressiva medel (t.ex. kortikosteroider som används under en lång tid, icke-biologiska och biologiska sjukdomsmodifierande antireumatiska medel [DMARD], mykofenolatmofetil, cyklofosfamid, azatioprin) samtidigt med tolebrutinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immuniseringar

Säkerheten vid immunisering med levande försvagade eller levande vacciner (t.ex. varicella zoster-vaccin, oralt poliovaccin, nasalt influensavaccin) efter behandling med tolebrutinib har inte studerats och därför måste sådana vaccinationer undvikas på grund av den eventuella risken för infektioner. Effekten av icke-levande vacciner kan minska under behandling med tolebrutinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Trombocythämmande medel eller antikoagulantia

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av tolebrutinib och antikoagulantia (t.ex. warfarin, heparin, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel, tikagrelor, prasugrel) på grund av risken för blödning. Om samtidig administrering inte kan undvikas, ska tecken och symtom på blödning kontrolleras oftare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Transportörsubstrat

Tolebrutinib har visat sig ha potential att hämma P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2- och MATE1-transportörerna in vitro. Det finns en möjlig risk för läkemedelsinteraktioner och därför ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering av tolebrutinib och känsliga substrat för P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 eller MATE1 med ett snävt terapeutiskt intervall (t.ex. digoxin, ciklosporin, takrolimus).

Starka CYP3A-hämmare

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken hos tolebrutinib observerades vid samtidig administrering med en stark CYP3A-hämmare (itrakonazol 200 mg dagligen). Samtidig administrering av tolebrutinib 60 mg i samband med måltid med itrakonazol (200 mg en gång dagligen i 4 dagar) ökade AUC och C_max för tolebrutinib 1,88-faldigt samt AUC och C_max för M2 1,78-faldigt. Ingen dosjustering av tolebrutinib krävs vid samtidig administrering med starka CYP3A-hämmare.

Graviditet

Graviditet

Det finns begränsad mängd data tillgänglig från användningen av tolebrutinib hos gravida kvinnor. Tolebrutinib och/eller dess metaboliter passerar placentan hos kaniner. Data från djurstudier med tolebrutinib tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter. Det finns dock inte tillräcklig information om embryofetal utveckling avseende den aktiva metaboliten M2 och därför kan en risk för det ofödda barnet inte uteslutas (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Cenrifki rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det finns inte tillräckligt med information om utsöndringen av tolebrutinib eller dess metaboliter i bröstmjölk. En risk för det ammade nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av Cenrifki på fertiliteten hos människor är okända. Data från djurstudier med tolebrutinib och dess M2-metabolit visade inga negativa effekter på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Cenrifki har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är covid-19 (25,5 %) och övre luftvägsinfektioner (16,9 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den vanligaste allvarliga biverkningen är covid-19-relaterad pneumoni (1,1 %).

Biverkningar i tabellform

Biverkningar som rapporterats i de kliniska studierna med tolebrutinib anges nedan i tabell 2. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-klassificering av organsystem och frekvenskategorier. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar

¹ Inkluderar flera föredragna termer.

² Poolade data från de kliniska studierna EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) och EFC16034 (GEMINI II)

³ ALAT högre än 3 gånger ULN.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Läkemedelsinducerad leverskada (drug-induced liver injury, DILI)

I den pivotala studien EFC16645 (HERCULES) observerades ALAT-förhöjningar högre än 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) hos 4,0 % av patienterna som behandlades med tolebrutinib och 1,6 % av patienterna som fick placebo. Bland de 754 patienter som behandlades med tolebrutinib upplevde 0,5 % ALAT-förhöjningar högre än 20 x ULN, och 0,3 % hade ALAT-förhöjningar högre än 3 x ULN med samtidiga bilirubinökningar högre än 2 x ULN, alla utan alternativa orsaker till DILI och alla inträffade inom tre månader efter påbörjad behandling med tolebrutinib. Hos majoriteten av patienterna normaliserades leverenzymerna spontant utan följdtillstånd efter permanent utsättning av tolebrutinib. En patient utvecklade leversvikt som krävde levertransplantation och avled senare på grund av en post-transplantationskomplikation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infektioner

I den pivotala studien EFC16645 (HERCULES) upplevde 54,4 % av patienterna som fick tolebrutinib infektioner med 5,2 % som rapporterade svåra (grad 3 eller högre) infektioner jämfört med de som behandlades med placebo (2,9 %). De vanligaste infektionsbiverkningarna var covid-19 (25,5 %) och övre luftvägsinfektioner (16,9 %).  Majoriteten av dessa patienter fick symtomlindring utan permanent utsättning av tolebrutinib. Ett dödsfall på grund av pneumoni (bakteriell) inträffade dock hos en funktionshindrad patient i en situation med fördröjd vård som behandlats med tolebrutinib 60 mg i 1,8 år (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Petekier, ökad benägenhet för blåmärken, rikliga menstruationsblödningar, kontusioner

I den pivotala studien EFC16645 (HERCULES) upplevde 2,7 % av patienterna som fick tolebrutinib petekier, jämfört med 0,3 % av dem som fick placebo och 3,9 % av patienterna som fick tolebrutinib upplevde kontusioner, jämfört med 1,1 % av dem som fick placebo. I de kliniska studierna EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) och EFC16034 (GEMINI II) hade 1,5 % av patienter som fick tolebrutinib en ökad benägenhet för blåmärken, jämfört med 0 % av dem som fick placebo och 0,3 % av dem som fick teriflunomid, och 1,7 % av patienter som fick tolebrutinib upplevde rikliga menstruationsblödningar, jämfört med 0,3 % av dem som fick placebo och 1 % av dem som fick teriflunomid. 1 % av patienterna med kraftiga menstruationsblödningar utvecklade också mild till måttlig anemi. Inga av petekierna, blåmärkena, de rikliga menstruationsblödningarna eller kontusionerna var associerade med trombocytopeni i kliniska studier. De flesta fall var milda. Patienter som behandlades med antikoagulantia eller trombocythämmande medel, de med signifikant blödningshistorik inom 6 månader före screening, blödningsrubbningar, känd trombocytdysfunktion, trombocytantal under 150 000/mikrol (150 x 10⁹/l) eller större kirurgi inom 4 veckor före screening exkluderades från studierna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överdosering

Cenrifki 240 mg dagligen i upp till 14 dagar tolererades väl av friska vuxna försökspersoner. Tecken och symtom på överdosering av tolebrutinib har inte fastställts och det finns ingen specifik behandling vid överdosering. Patienter som upplever överdosering ska övervakas noggrant och ges lämplig understödjande behandling.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Tolebrutinib är främst en hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK). Även om den exakta mekanismen genom vilken tolebrutinib utövar sin terapeutiska effekt vid MS inte är helt klarlagd, finns det bevis som stödjer att det hämmar aktiveringen av B-celler, makrofager och mikroglia i periferin och centrala nervsystemet.

Farmakodynamisk effekt

Medianandelen BTK bundna av läkemedlet vid steady state i mononukleära celler från perifert blod upprätthölls på mer än 90 % över 24 timmar hos friska försökspersoner som fick tolebrutinib 60 mg/dag med en måltid.

Hjärtelektrofysiologi

Effekten av tolebrutinib och den aktiva M2-metaboliten på QTc-intervallet utvärderades med hjälp av koncentration–QTc-effektmodellering av data som erhållits under en fas 1-studie med EKG-registrering av hög kvalitet. Det fanns inga effekter på QTc-intervallet eller andra EKG-parametrar vid engångsdoser på upp till 300 mg tolebrutinib.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av tolebrutinib vid SPMS utvärderades hos vuxna patienter i en randomiserad, dubbelblind, 2-armad , placebokontrollerad, händelsedriven, pivotal multicenterstudie, studie EFC16645 (HERCULES) med parallellgrupper och en variabel behandlingstid på cirka 24 till 48 månader.

Totalt 1 131 patienter randomiserades 2:1 till att få antingen tolebrutinib 60 mg dagligen (n = 754) eller matchande placebo dagligen (n = 377). Alla patienter (18 till 60 år) hade en tidigare diagnos på skovvist förlöpande multipel skleros (RRMS), en aktuell diagnos på SPMS, dokumenterad  funktionsnedsättande progression observerad under de 12 månaderna före screening, ett baslinjevärde på 3 till 6,5 på funktionsförmåga enligt funktionsskalan EDSS (Expanded Disability Status Scale), och frånvaro av kliniska skov under minst 24 månader. Inga patienter exkluderades baserat på MR-aktivitet vid baslinjen. Patienter med ALAT, ASAT eller total bilirubin högre än 1,5 x ULN (om det inte berodde på Gilberts syndrom eller icke-leverrelaterad sjukdom) eller ALP högre än 2 x ULN exkluderades. Neurologiska utvärderingar utfördes var 12:e vecka och vid tidpunkten för ett misstänkt skov. Hjärn-MRT utfördes vid baslinjen och vid månad 6, 12, 18, 24, 36 och sedan årligen till studiens slut.

Demografin och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Vid baslinjen var medelåldern för patienterna 48,9 år; 61,5 % var kvinnor. Mediantiden sedan debut av RRMS-symtom var 16,2 år och medelvärdet för EDSS-poäng var 5,5. Vid baslinjen hade 12,7 % av patienterna en eller flera Gd-förstärkande T1-lesioner.

Det primära effektmåttet var tid till debut av 6-månaders bekräftad funktionsnedsättande progression (confirmed disability progression, CDP). Progression av funktionsnedsättning definierades som en ökning med 1,0 poäng eller mer från EDSS-baslinjevärdet när EDSS-baslinjevärdet var 5,0 eller mindre, eller med 0,5 poäng eller mer när EDSS-baslinjevärdet var över 5,0. Funktionsnedsättande progression ansågs bekräftad när ökningen av EDSS-poängen fastställdes vid ett planerat besök minst 6 månader efter den initiala dokumentationen av neurologisk försämring och när båda EDSS-bedömningarna (vid debut och bekräftelse) inte hade visat några skov under de föregående 90 dagarna. Ytterligare utfallsmått inkluderade nya eller förstorande T2-hyperintensiva lesioner, fördröjning av funktionsnedsättande progression bekräftad vid 3 månader, 6-månaders bekräftad funktionsförbättring (confirmed disability improvement, CDI), och 20 % ökning i T25-FW-testet (timed 25-foot walk test) och 9-HPT-testet (9-hole peg test) bekräftad under minst 3 månader.

Baserat på en tid-till-händelse-analys var risken för 6-månaders CDP signifikant minskad med 31 % hos patienter som behandlades med tolebrutinib jämfört med placebo (se figur 1). Tolebrutinib minskade också signifikant risken för 3-månaders CDP med 24 %. MRT-analys visade att patienter som behandlades med tolebrutinib hade en signifikant minskning med 38 % i det justerade medelvärdet av antalet nya och/eller förstorande T2-hyperintensiva lesioner per år jämfört med patienter som behandlades med placebo. Totalt sett uppnådde resultaten av de sekundära effektmåtten "ihållande 20 % ökning i 9-HPT och i T25-FW i minst 3 månader" och "6-månaders CDI" inte formell statistisk signifikans baserat på en förspecificerad hierarkisk testordning.

Mer detaljerade effektresultat presenteras i tabell 3 och Kaplan-Meier-kurvor för 6-månaders CDP visas i figur 1.

Tabell 3 - Kliniska effektmått och MRT-effektmått hos vuxna SPMS-patienter i studien EFC16645 (HERCULES)

* Multiplicitetskontrollerad, statistiskt signifikant

Bild 1: Studie EFC16645 (HERCULES) - Kaplan-Meier-diagram över kumulativ incidens för debut av 6-månaders CDP - ITT-population

Tolebrutinib visade en sammantagen fördel avseende tiden till debut av 6-månaders CDP hos patienter med eller utan Gd-förstärkande T1-lesioner vid baslinjen. Det fanns numeriska skillnader i omfattningen av de erhållna behandlingseffekterna. Behandlingseffekten av tolebrutinib avseende tiden till debut av 6-månaders CDP i undergruppen av patienter med Gd-förstärkande T1-lesioner vid baslinjen (dvs. aktiv SPMS) (N = 142) (riskreduktion 65 %, HR 0,35 [95 % KI 0,18; 0,66]) var numeriskt högre jämfört med den i undergruppen av patienter utan Gd-förstärkande T1-lesioner vid baslinjen (dvs. icke-aktiv SPMS) (N = 989) (riskreduktion 22 %, HR 0,78 [95 % KI 0,60; 1,01]).

Studierna EFC16033 (GEMINI I) och EFC16034 (GEMINI II) var randomiserade, dubbelblinda, aktivt kontrollerade, dubbel-dummystudier med teriflunomid hos patienter med återkommande MS (RMS). Cirka 99 % av de inkluderade patienterna hade diagnostiserats med RRMS och cirka 1 % med SPMS. Ingendera av studierna uppnådde sitt primära mål att visa en signifikant minskning i årlig skovfrekvens (annualised relapse rates, ARR) jämfört med teriflunomid. En förspecificerad analys av kombinerade poolade datafrån båda studierna visade att tolebrutinib minskade den relativa risken för 6-månaders bekräftad försämring av funktionsförmågan (Confirmed Disability Worsening, CDW) med 29 % jämfört med teriflunomid (HR = 0,71 [95% KI 0.53, 0.95]), där 77,9% av 6-månaders CDW-händelserna representerade progression oberoende av skovaktivitet (PIRA) definierad som frånvaro av adjudicerade skov inom 90 dagar före eller efter debut av tilltagande funktionsnedsättning

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tolebrutinib för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av multipel skleros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för tolebrutinib har studerats hos friska försökspersoner samt patienter med MS. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (C_max) och AUC för tolebrutinib ökade mer en dosproportionellt med doser mellan 5 och 60 mg, men nära dosproportionellt med doser mellan 60 och 300 mg. Vid den rekommenderade dosen på 60 mg dagligen med en måltid var genomsnittlig steady state AUC (% variationskoefficient [CV]) och maximal plasmakoncentration (C_max) för tolebrutinib 29,6 (60 %) ng•h/ml respektive 9,94 (62 %) ng/ml, och för M2-metaboliten 84,6 (62 %) ng•h/ml respektive 27,5 (59 %) ng/ml. M2-metaboliten cirkulerar med en exponering som är 2,4 till 6,5 gånger högre jämfört med modersubstansen och uppvisar liknande kovalent bindningspotens på nanomolär nivå till BTK som tolebrutinib.

Absorption

Absolut oral biotillgänglighet för tolebrutinib efter en oral engångsdos på 60 mg med en måltid var 10,3 %, vilket är en 2-faldig ökning jämfört med fastande tillstånd. Administrering av en oral engångsdos på 60 mg i samband med måltid ledde till en 1,77-faldig ökning av exponeringen för tolebrutinib utan ökning av exponeringen för M2-metaboliten. Mediantiden för att nå C_max för tolebrutinib och M2 var cirka 1,3 timmar i alla studerade populationer.

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state för tolebrutinib var cirka 255 l. Den obundna fraktionen av tolebrutinib och M2 in vitro varierade från 11,1 till 12,5 % respektive från 8,65 till 38 %. Hos friska försökspersoner förekommer tolebrutinib och M2-metaboliten i cerebrospinalvätskan (cerebrospinal fluid, CSF), med en genomsnittlig CSF-till-plasma-kvot på upp till 1,16 respektive 0,45.

Metabolism

Tolebrutinib metaboliseras huvudsakligen av CYP2C8 och i mindre utsträckning av CYP3A4. M2-metaboliten bildas från tolebrutinib uteslutande via CYP2C8 och metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4/5 och i mindre utsträckning av CYP2D6. M2 cirkulerar med en exponering som är 2,4 till 6,5 gånger högre jämfört med modersubstansen och uppvisar liknande kovalent bindningspotens på nanomolär nivå till BTK som tolebrutinib.

Eliminering

Efter engångsdoser upp till 300 mg och upprepade doser upp till 240 mg var de terminala halveringstiderna för tolebrutinib och M2 liknande (4,4 till 7,8 timmar) och varierade inte beroende på dos efter enkel och upprepad administrering en gång dagligen, utan någon mätbar ackumulering efter upprepad administrering.

Utsöndring

Efter en engångsdos på 60 mg radioaktivt märkt tolebrutinib hos friska försökspersoner återfanns över 90 % av dosen inom 216 timmar, med majoriteten (85 %) av radioaktiviteten inom 72 timmar. 78 % av dosen återfanns i avföringen och 14 % av dosen återfanns i urinen. Oförändrat tolebrutinib utgjorde 3,8 % av den radioaktivt märkta utsöndrade dosen i avföringen och ingen i urinen.

Karakteristika hos specifika patientgrupper

Kön, kroppsvikt, etnicitet och äldre

Baserat på deskriptiv statistik avseende observerade farmakokinetiska koncentrationer hos patienter hade kön, ålder (över intervallet 18 till 76 år), kroppsvikt (över intervallet 37 till 143 kg) och etnicitet ingen betydande effekt på farmakokinetiken för tolebrutinib.

Nedsatt njurfunktion

Efter en oral engångsdos på 60 mg tolebrutinib i samband med måltid hos försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion (GFR mindre än 30 ml/min) som inte kräver dialys, var C_max och AUC för det totala och obundna tolebrutinib hos deltagarna något högre (≤ 1,6-faldigt) jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. För det totala och obundna M2 var C_max liknande, och AUC var något högre (≤ 1,2-faldigt). Det finns mycket begränsade data för patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Tolebrutinib har inte studerats hos patienter som kräver dialys (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Efter en oral engångsdos på 60 mg tolebrutinib i samband med måltid hos försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion var AUC för totalt och obundet tolebrutinib och AUC för totalt och obundet M2 liknande (mellan 0,87- och 1,26-faldiga). Inga formella studier genomfördes för att undersöka effekterna av måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för tolebrutinib. Tolebrutinib är kontraindicerat hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion och hos patienter med ALAT eller ASAT i serum vid baslinjen högre än 1,5 x ULN, alkaliskt fosfatas högre än 2 x ULN (om det inte förklaras av en stabil kronisk leversjukdom) eller total bilirubin högre än 1,5 x ULN (om det inte beror på Gilberts syndrom eller icke-leverrelaterad sjukdom) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Prekliniska uppgifter

Toxicitet vid upprepad dosering

Hos råttor observerades dosbegränsande toxicitet i toxicitetsstudien med oralt tolebrutinib på 6 månader, bestående av effekter på immunsystemet (minskat antigensvar och ökad känslighet för rektala parasiter), blödning i olika vävnader och organ (inklusive intraokulär blödning) och hudlesioner. Mikroskopiska fynd i bukspottkörteln (fibros, kronisk inflammation och blödningar) korrelerade med den artspecifika bukspottkörteltoxiciteten för BTK-hämmare hos råttor. I allmänhet observerades toxiciteter vid den lägsta administrerade dosen motsvarande 23 respektive 29 gånger AUC vid steady state vid den maximala rekommenderade humana dosen (maximum recommended human dose, MRHD) hos han- och honråttor.

I en särskild toxicitetsstudie på 6 månader med oral administrering av M2-metaboliten till råttor observerades liknande toxiciteter som observerades med tolebrutinib vid den lägsta administrerade dosen motsvarande 6 respektive 12 gånger AUC för M2 vid steady state vid MRHD av tolebrutinib hos han- och honråttor.

I den 2 år långa karcinogenicitetsstudien med tolebrutinib på råttor förekom blödningar, hudlesioner, effekter på immunsystemet och fynd i bukspottkörteln vid den lägsta administrerade dosen, motsvarande 1,2 respektive 4,4 gånger AUC vid steady state vid MRHD hos han- och honråttor. Ökad mortalitet förekom hos hanråttor vid exponering 10 gånger AUC vid steady state vid MRHD, särskilt som en följd av för tidig eutanasi på grund av allvarliga intraokulära blödningar. Sammantaget tyder dessa fynd på att långvarig tolebrutinibbehandling verkar sänka exponeringsmarginalen för toxicitet till det kliniskt relevanta problemområdet.

I den 9 månader långa toxicitetsstudien med tolebrutinib på hundar observerades icke-skadlig ökad blödningstendens i flera organ vid exponering som var minst 15-faldig jämfört med AUC vid steady state vid MRHD.

Gentoxisk och karcinogen potential

Ingen gentoxisk eller karcinogen potential observerades för tolebrutinib eller M2-metaboliten baserat på gängse in vitro- och in vivo-studier.

Reproduktionstoxicitet

Inga effekter av tolebrutinib observerades avseende reproduktionsrelaterad utveckling, embryofetal utveckling eller pre-/postnatal utveckling hos råttor och kaniner vid exponeringar som var avsevärt större än exponeringen hos människa (> 100-faldiga jämfört med AUC vid steady state vid MRHD).

I en studie där man utvärderade effekten av tolebrutinib på den embryofetala utvecklingen hos kaniner noterades dock dosberoende ofullständig ossifikation av tungbenet vid kliniskt relevant exponering för M2-metaboliten (<1,3-faldig jämfört med AUC vid steady state för M2 vid MRHD av tolebrutinib). Observationens relevans hos människa är okänd.

Inga biologiskt betydande effekter av M2-metaboliten sågs efter direkt oral administrering i studier på råttor avseende fertilitet eller pre- och postnatal utveckling vid kliniskt relevanta exponeringar.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 60 mg tolebrutinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 140 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Krospovidon (typ A)

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Hypromellos

Titandioxid

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Makrogol (polyetylenglykol) (400)

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Filmdragerad tablett

Orange, droppformade tabletter med en längd på 12,7 mm, präglade med "60" på ena sidan.