Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 07/2025.
Texten är baserad på produktresumé: 07/2025.
Paxlovid är avsett för behandling av coronavirussjukdom 2019 (covid‑19) hos vuxna som inte behöver syrgastillförsel och har ökad risk för sjukdomsprogression till svår covid‑19 (se avsnitt Farmakodynamik).
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Läkemedel som anges i listan nedan är en vägledning och ska inte anses vara en uttömmande förteckning över alla läkemedel som är kontraindicerade med Paxlovid.
Läkemedel som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda koncentrationer i plasma är förknippade med allvarliga och/eller livshotande reaktioner.
Adrenerga alfa-1-receptorblockerare: alfuzosin
Kärlvidgande medel: ranolazin
Antiarytmika: dronedaron, propafenon, kinidin
Cancerläkemedel: neratinib, venetoklax
Giktmedel: kolkicin
Antihistaminer: terfenadin
Antipsykotika/neuroleptika: lurasidon, pimozid, kvetiapin
Den rekommenderade dosen är 300 mg nirmatrelvir (två 150 mg-tabletter) med 100 mg ritonavir (en 100 mg-tablett) som alla tas samtidigt oralt var 12:e timme i 5 dagar. Paxlovid ska administreras så snart som möjligt efter att en diagnos av covid-19 har ställts och inom 5 dagar från symtomdebut. Det rekommenderas att hela 5‑dagarsbehandlingen fullföljs även om patienten behöver sjukhusinläggning på grund av svår eller kritisk covid-19 efter att ha påbörjat behandlingen med detta läkemedel.
Om patienten glömt att ta en dos, och det gått mindre än 8 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten ta dosen så snart som möjligt och därefter återuppta ordinarie doseringsschema. Om patienten glömt att ta en dos, och det gått mer än 8 timmar, ska patienten inte ta den glömda dosen, utan istället ta nästa dos vid schemalagd tidpunkt. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 60 till < 90 ml/min). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min) eller gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min, inklusive patienter med terminal njursjukdom [ESRD] under hemodialys) ska dosen sänkas enligt beskrivningen i tabell 1 för att undvika överexponering. Behandlingen ska administreras vid ungefär samma tid varje dag i 5 dagar. På dagar som patienter med gravt nedsatt njurfunktion genomgår hemodialys ska dosen administreras efter hemodialysen (se avsnitt Farmakokinetik).
Risk för allvarliga biverkningar på grund av interaktioner med andra läkemedel
Hantering av läkemedelsinteraktioner hos högriskpatienter med covid-19 som får flera läkemedel samtidigt kan vara komplex och kräver en grundlig förståelse av karaktär och omfattning av interaktioner med alla samtidiga läkemedel. Hos vissa patienter ska ett tvärvetenskapligt tillvägagångsätt (med exempelvis läkare och specialister inom klinisk farmakologi) övervägas för hantering av läkemedelsinteraktioner, särskilt om samtidiga läkemedel pausas, dosen sänks eller om övervakning av biverkningar är nödvändig.
Effekter av Paxlovid på andra läkemedel
Insättning av Paxlovid, en CYP3A-hämmare, hos patienter som får läkemedel som metaboliseras av CYP3A eller insättning av läkemedel som metaboliseras av CYP3A hos patienter som redan får Paxlovid kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning av Paxlovid med kalcineurinhämmare och mTOR-hämmare
Konsultation med en multidiciplinär grupp (t.ex. läkare, specialister inom immunsuppressiv behandling och/eller specialister inom klinisk farmakologi) krävs för att hantera komplexiteten vid sådan samtidig användning genom noggrann och regelbunden övervakning av blodkoncentrationer av det immunsuppressiva läkemedlet och justering av dosen av det immunsuppressiva läkemedet i enlighet med de senaste riktlinjerna (se avsnitt Interaktioner).
Effekter av andra läkemedel på Paxlovid
Nirmatrelvir och ritonavir är CYP3A-substrat.
Samtidig administrering av Paxlovid och läkemedel som inducerar CYP3A kan minska koncentrationen av nirmatrelvir och ritonavir i plasma och minska den terapeutiska effekten av Paxlovid.
Samtidig administrering av Paxlovid och läkemedel som hämmar CYP3A4 kan öka koncentrationen av nirmatrelvir och ritonavir i plasma.
Effekter av Paxlovid på andra läkemedel
Läkemedel som är CYP3A4-substrat
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) är en stark hämmare av CYP3A och ökar plasmakoncentrationer av läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A. Därför är samtidig administrering av nirmatrelvir/ritonavir och läkemedel som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är förknippade med allvarliga och/eller livshotande händelser kontraindicerad (se tabell 2). Samtidig administrering av andra CYP3A4-substrat som kan leda till potentiellt signifikant interaktion (se tabell 2) ska endast övervägas om fördelarna överväger riskerna.
Läkemedel som är CYP2D6-substrat
Det finns begränsad mängd data från användningen av Paxlovid i gravida kvinnor.
Djurdata med nirmatrelvir har visat på utvecklingstoxicitet hos kanin (lägre fostervikt) men inte hos råtta (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Ett stort antal kvinnor som exponerats för ritonavir under graviditeten indikerar ingen ökning av förekomsten av missbildningar jämfört med förekomsten som observerats i populationsbaserade system för missbildningsövervakning.
Djurdata med ritonavir har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Paxlovid rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel såvida inte det kliniska tillståndet kräver behandling med detta läkemedel.
Nirmatrelvir och ritonavir utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Farmakokinetik).
Det finns inga tillgängliga data på effekten av nirmatrelvir och ritonavir på ammade nyfödda/spädbarn eller på mjölkproduktionen. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling, och som en försiktighetsåtgärd, i 48 timmar efter fullföljd behandling.
Det finns inga humandata om effekten av Paxlovid (nirmatrelvir och ritonavir) eller ritonavir ensamt på fertilitet. Varken nirmatrelvir eller ritonavir, testade separat, gav några effekter på fertiliteten hos råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Fertila kvinnor
Det finns begränsade data från användningen av Paxlovid i gravida kvinnor som gör det möjligt att bedöma den läkemedelsrelaterade risken för skadliga effekter på utvecklingen. Fertila kvinnor ska undvika att bli gravida under behandling med detta läkemedel och, som en försiktighetsåtgärd, i 7 dagar efter fullföljd behandling.
Användning av ritonavir kan minska effekten av kombinerade hormonella preventivmedel. Patienter som använder kombinerade hormonella preventivmedel ska rådas att använda en annan effektiv preventivmetod eller en barriärpreventivmetod som tillägg under behandling med detta läkemedel och under en menstrautionscykel efter avslutad behandling (se avsnitt Interaktioner).
Paxlovid förväntas inte ha någon effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna som rapporterades under behandling med Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) var dysgeusi (4,6%), diarré (3,0 %), huvudvärk (1,2 %) och kräkningar (1,2 %).
Lista över biverkningar i tabellform
Produktens säkerhetsprofil baseras på biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och från spontana rapporter.
Biverkningarna i tabell 3 redovisas nedan per organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Biverkningar med Paxlovid
* Dessa biverkningar är även tecken på överkänslighetsreaktion.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Behandling av överdosering med Paxlovid ska bestå av allmänna understödjande åtgärder inklusive övervakning av vitalparametrar och observation av patientens kliniska status. Det finns ingen särskild antidot för överdosering med detta läkemedel.
Verkningsmekanism
Nirmatrelvir är en peptidomimetisk hämmare av SARS-CoV-2-huvudproteas (Mpro), även kallat 3C‑liknande proteas (3CLpro) eller nsp5‑proteas. Hämning av SARS-CoV-2 Mpro medför att proteinet inte kan bearbeta polyproteinprekursorer vilket förhindrar virusreplikation.
Ritonavir hämmar den CYP3A-medierade metabolismen av nirmatrelvir, vilket ger ökade koncentrationer av nirmatrelvir i plasma.
Antiviral aktivitet
Nirmatrelvir uppvisade antiviral aktivitet mot SARS-CoV-2-infektion av differentierade normala humana bronkiella epitelceller (dNHBE-celler), en primär human lungalveolär epitelcellslinje (EC50-värde på 61,8 nM och EC90-värde på 181 nM) efter 3 dagars läkemedelsexponering.
Den antivirala aktiviteten hos nirmatrelvir mot Omikron-undervarianterna BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 och JN.1 utvärderades i Vero E6-TMPRSS2-celler vid närvaro av en P-gp-inhibitor. Nirmatrelvir hade ett median-EC50-värde på 88 nM (intervall: 39–146 nM) mot Omikron-undervarianterna, vilket reflekterar EC50-faldig värdeförändring ≤ 1,8 i förhållande till USA-WA1/2020-isolatet.
Farmakokinetiken för nirmatrelvir/ritonavir har studerats hos friska deltagare och deltagare med lindrig till måttlig covid‑19.
Ritonavir administreras med nirmatrelvir som en farmakokinetisk förstärkare vilket leder till högre systemiska koncentrationer och längre halveringstid för nirmatrelvir.
Vid upprepad dosering av nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg och 500 mg/100 mg administrerat två gånger dagligen förefaller ökningen av den systemiska exponeringen vid steady-state vara mindre än dosproportionell. Vid multipel dosering under 10 dagar uppnåddes steady-state på dag 2 med cirka 2-faldig ackumulering. Den systemiska exponeringen på dag 5 var likartad den på dag 10 för alla doser.
Absorption
Efter oral administrering av en enkeldos nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg var det geometriska medelvärdet för Cmax och AUCinf för nirmatrelvir vid steady-state 2,21 µg/ml respektive 23,01 µg*h/ml. Medianvärdet för tid till Cmax (Tmax) var 3,00 timmar. Det aritmetiska medelvärdet för terminal halveringstid var 6,1 timmar.
Efter oral administrering av en enkeldos nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg var det geometriska medelvärdet för Cmax och AUC
Inga icke-kliniska säkerhetsstudier har utförts med nirmatrelvir i kombination med ritonavir.
Nirmatrelvir
Toxicitesstudier med upprepad dosering och gentoxicitetsstudier visade ingen risk orsakad av nirmatrelvir. Inga ogynnsamma effekter observerades i studier av fertilitet, embryofetal utveckling eller pre- och postnatal utveckling på råttor. En studie på dräktiga kaniner visade en ogynnsam minskning av fostervikten, utan signifikant toxicitet hos modern. Systemisk exponering (AUC24) hos kaniner vid den maximala dosen utan ogynsam effekt på fostervikten beräknades vara cirka 3 gånger högre än exponeringen hos människa vid rekommenderad terapeutisk dos av Paxlovid.
Inga karcinogenictetsstudier har utförts med nirmatrelvir.
Ritonavir
Toxicitetsstudier med upprepad dosering av ritonavir till djur visade att de viktigaste målorganen är levern, näthinnan, sköldkörteln och njuren. Leverförändringar involverade hepatocellulära-, gall och fagocytiska element och åtföljdes av förhöjda leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel och näthinnedegeneration har observerats i alla gnagarstudier som utförts med ritonavir, men har inte observerats hos hundar. Ultrastrukturell evidens tyder på att dessa förändringar av näthinnan kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska prövningar har dock inte givit några belägg för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människor. Alla sköldkörtelförändringar var reversibla efter utsättning av ritonavir. Klinisk undersökning av människor har inte påvisat någon kliniskt signifikant förändring i tester av sköldkörtelfunktion.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje rosa filmdragerad tablett innehåller 150 mg nirmatrelvir.
Varje vit filmdragerad tablett innehåller 100 mg ritonavir.
Hjälpämnen med känd effekt
Varje rosa 150 mg filmdragerad tablett av nirmatrelvir innehåller 176 mg laktos.
Förteckning över hjälpämnen
Nirmatrelvir filmdragerade tabletter
Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Laktosmonohydrat
Kroskarmellosnatrium
Kolloidal kiseldioxid
Ej relevant.
Hållbarhet
2 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Nirmatrelvir
Filmdragerad tablett (tablett).
Rosa, oval, med en ungefärlig storlek på 17,6 mm på längden och 8,6 mm på bredden, präglade med ”PFE” på ena sidan och ”3CL” på den andra sidan.
Ritonavir
Filmdragerad tablett (tablett).
Vita till benvita, kapselformade tabletter, med en ungefärlig storlek på 17,1 mm på längden och 9,1 mm på bredden, präglade med ”H” på ena sidan och ”R9” på den andra sidan.
Kardiovaskulära läkemedel: eplerenon, ivabradin
Ergotderivat: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin
Motilitetsfrämjande medel: cisaprid
Immunsuppressiva läkemedel: voklosporin
Lipidmodifierande medel:
HMG Co-A-reduktashämmare: lovastatin, simvastatin
Hämmare av mikrosomalt triglyceridtransferprotein (MTTP): lomitapid
Läkemedel vid migrän: eletriptan
Mineralkortikoidreceptorantagonister: finerenon
Neuroleptika: kariprazin
Opioidantagonister: naloxegol
PDE5-hämmare: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
Sedativa läkemedel/hypnotika: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam
Vasopressinantagonister: tolvaptan
Läkemedel som är potenta CYP3A-inducerare där signifikant minskade koncentrationer av nirmatrelvir/ritonavir i plasma kan vara förknippade med eventuell förlust av virologiskt svar och möjlig resistens.
Antibiotika: rifampicin, rifapentin
Cancerläkemedel: apalutamid, enzalutamid
Antikonvulsiva medel: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon
CFTR-förstärkare (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator): lumakaftor/ivakaftor
Traditionellt växtbaserat läkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)
Paxlovid kan inte sättas in omedelbart efter utsättning av CYP3A4-inducerare eftersom den inducerande effekten kan dröja kvar efter utsättning av CYP3A4-inducerare (se avsnitt Interaktioner).
Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt (med exempelvis läkare och specialister inom klinisk farmakologi) ska övervägas för att fastställa den lämpliga tidpunkten för insättning av Paxlovid med hänsyn taget till kvardröjande effekt av den nyligen utsatta CYP3A-induceraren samt att Paxlovid behöver sättas in inom 5 dagar efter symtomdebut.
Förkortning: eGFR= uppskattad glomerulär filtrationshastighet.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med antingen lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Paxlovid bör inte användas hos patienter med gravt nedsatt (Child-Pugh klass C) leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Samtidig behandling med ritonavir- eller kobicistat-innehållande regim
Ingen dosjustering är nödvändig. Patienter som diagnostiserats med infektion med humant immunbristvirus (hiv) eller hepatit C-virus (HCV) och som får ritonavir- eller kobicistat-innehållande regim bör fortsätta sin behandling enligt indikation.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Paxlovid för patienter under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
För oral användning.
Nirmatrelvir måste administreras samtidigt med ritonavir. Om nirmatrelvir inte administreras samtidigt med ritonavir på ett korrekt sätt leder det till att plasmanivåerna av den aktiva substansen inte räcker för att uppnå önskad effekt.
Detta läkemedel kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas, eftersom inga data finns tillgängliga för närvarande.
Insättning av läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A kan öka respektive minska koncentrationerna av Paxlovid.
Dessa interaktioner kan leda till:
Kliniskt signifikanta biverkningar med allvarliga, livshotande eller dödliga händelser på grund av högre exponering av samtidiga läkemedel.
Kliniskt signifikanta biverkningar på grund av högre exponering av Paxlovid.
Förlust av terapeutisk effekt av Paxlovid och möjlig utveckling av resistens hos viruset.
Se tabell 2 för läkemedel som är kontraindicerade för samtidig användning med nirmatrelvir/ritonavir och för potentiellt signifikanta interaktioner med andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner). Risken för interaktioner med andra läkemedel ska övervägas före och under behandling med Paxlovid. Samtidiga läkemedel ska granskas under behandling med Paxlovid och patienten ska följas avseende biverkningar förknippade med de samtidiga läkemedlen.
Överkänslighetsreaktioner
Anafylaxi, överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner (inklusive toxisk epidermal nekrolys och Stevens-Johnsons syndrom) har rapporterats med Paxlovid (se avsnitt Biverkningar). Vid kliniska tecken och symtom på en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion eller anafylaxi, sätt omedelbart ut detta läkemedel och sätt in lämpliga läkemedel och/eller understödjande vård.
Gravt nedsatt leverfunktion
Inga farmakokinetiska och kliniska data finns tillgängliga från patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Detta läkemedel bör därför inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Levertoxicitet
Förhöjda nivåer av levertransaminaser, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som får ritonavir. Försiktighet bör därför iakttas vid administrering av detta läkemedel till patienter med befintliga leversjukdomar, avvikande leverenzymvärden eller hepatit.
Förhöjt blodtryck
Fall av hypertoni, som i allmänhet är icke-allvarlig och övergående, har rapporterats under behandling med Paxlovid. Särskild uppmärksamhet, inklusive regelbunden övervakning av blodtrycket, är tillrådligt, i synnerhet hos äldre patienter eftersom de löper högre risk för allvarliga komplikationer av hypertoni.
Risk för utveckling av humant immunbristvirus typ 1 (hiv‑1) resistens
Eftersom nirmatrelvir administreras samtidigt med ritonavir kan det finnas en risk för utveckling av hiv‑1-resistens mot hiv-proteashämmare hos individer med okontrollerad eller odiagnostiserad hiv‑1-infektion.
Hjälpämnen
Laktos
Nirmatrelvir innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Natrium
Nirmatrelvir - och ritonavirtabletterna innehåller var för sig mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Baserat på in vitro-studier har ritonavir en hög affinitet för flera cytokrom (CYP) P450-isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av Paxlovid och läkemedel som är substrat för CYP2D6 kan öka koncentrationen av CYP2D6-substratet.
Läkemedel som är P-glykoproteinsubstrat
Paxlovid har också en hög affinitet för P‑glykoprotein (P‑gp) och hämmar detta transportprotein; försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling. Effekt och säkerhet ska övervakas noga och, i enlighet med detta, kan dosen sänkas eller samtidig användning undvikas.
Paxlovid kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och därmed öka biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras via dessa vägar och kan därmed resultera i minskad systemisk exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.
Baserat på in vitro-studier finns en risk för nirmatrelvir att hämma MDR1 och OATP1B1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Särskilda interaktionsstudier som har genomförts med Paxlovid visar att läkemedelsinteraktionerna främst beror på ritonavir. Läkemedelsinteraktioner som gäller för ritonavir gäller därmed för Paxlovid.
Läkemedel som anges i tabell 2 är en vägledning och ska inte anses vara en uttömmande förteckning över alla läkemedel som är kontraindicerade eller kan interagera med nirmatrelvir/ritonavir.
Baserat på begränsade data från en öppen fas 1-studie överensstämde säkerhetsprofilen för Paxlovid hos deltagare med gravt nedsatt njurfunktion, inklusive de som behövde hemodialys, med säkerhetsprofilen som har observerats i kliniska prövningar.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Antiviral resistens i cellodlingar och biokemiska analyser
Rester av SARS-CoV-2 Mpro som potentiellt är förknippade med resistens mot nirmatrelvir har identifierats med hjälp av ett flertal metoder, inklusive urval av resistens mot SARS-CoV-2, testning av rekombinanta SARS-CoV-2-virus med Mpro-substitutioner och biokemiska analyser med rekombinant SARS-CoV-2 Mpro som innehåller substitutioner av aminosyror. I tabell 4 anges Mpro-substitutioner och kombinationer av Mpro-substitutioner som har observerats i SARS-CoV-2 utvalt av nirmatrelvir i cellodling. Enskilda Mpro-substitutioner listas oberoende av om de skedde separat eller i kombination med andra Mpro-substitutioner. Observera att substitutionerna av Mpro S301P och T304I överlappar på position P6 och P3 på nsp5/nsp6-klyvningsstället vid C-terminalen i Mpro. Substitutioner på andra Mpro-klyvningsställen har inte förknippats med nirmatrelvirresistens i cellodling. Den kliniska betydelsen av dessa substitutioner är okänd.
De flesta enskilda och vissa dubbla Mpro-aminosyrasubstitutioner som har identifierats och som minskade SARS‑CoV‑2:s känslighet mot nirmatrelvir resulterade i en < 5-faldig förändring av EC50 jämfört med SARS‑CoV‑2 av vildtyp. I allmänhet ledde trippla och vissa dubbla Mpro-aminosyrasubstitutioner till > 5-faldiga EC50-förändringar jämfört med hos vildtypen. Den kliniska betydelsen av dessa substitutioner behöver förstås bättre.
Reboundeffekt av virusbelastning
Reboundeffekter med viralt nasalt RNA efter behandling observerades på dag 10 och/eller dag 14 i en undergrupp med mottagare av Paxlovid och placebo i EPIC-HR, oberoende av covid‑19‑symtom. Incidensen av viral reboundeffekt i EPIC-HR förekom både hos deltagarna som behandlades med Paxlovid och hos de obehandlade (placebo) deltagarna, men med en högre numerisk incidens i Paxlovid-gruppen (6,3 % jämfört med 4,2 %). Viral reboundeffekt och recidiv av covid‑19-symtom förknippades inte med progression till allvarligare sjukdom, inklusive inläggning på sjukhus, dödsfall eller uppkomst av resistens.
Klinisk effekt
Effekten av Paxlovid är baserad på interimanalysen och den stödjande slutanalysen av EPIC‑HR, en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 2/fas 3‑studie på ej sjukhusinlagda symtomatiska vuxna deltagare med laboratoriebekräftad diagnos på SARS-CoV-2-infektion. Lämpliga deltagare var 18 år eller äldre med minst 1 av följande riskfaktorer för progression till allvarlig sjukdom: diabetes, övervikt (BMI > 25 kg/m2), kronisk lungsjukdom (inklusive astma), kronisk njursjukdom, nuvarande rökare, immunsuppressiv sjukdom eller immunsuppressiv behandling, hjärt‑kärlsjukdom, hypertoni, sicklecellanemi, störningar i den neurologiska utvecklingen, aktiv cancer, medicinskt relaterat teknikberoende eller var 60 år eller äldre oavsett komorbiditet. Deltagare med covid-19-symtomdebut ≤ 5 dagar inkluderades i studien. Studien exkluderade personer med tidigare covid-19-infektion eller -vaccination.
Deltagarna randomiserades (1:1) till att få Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) eller placebo oralt var 12:e timme i 5 dagar. Det primära effektmåttet var andelen deltagare med covid‑19-relaterad sjukhusinläggning eller dödsfall oavsett orsak till och med dag 28. Analysen utfördes i den modifierade ”intent‑to‑treat”-analysuppsättningen (mITT) (alla behandlade deltagare med symtomdebut ≤ 3 dagar som inte fick eller förväntades få terapeutisk monoklonal antikroppsbehandling mot covid-19), mITT1-analysuppsättningen (alla behandlade deltagare med symtomdebut ≤ 5 dagar som vid baslinjen inte fick eller förväntades få terapeutisk monoklonal antikroppsbehandling mot covid-19) och mITT2-analysuppsättningen (alla behandlade deltagare med symtomdebut ≤ 5 dagar).
Totalt 2 113 deltagare randomiserades till att få antingen Paxlovid eller placebo. Vid baslinjen var den genomsnittliga åldern 45 år varav 12 % av deltagarna var 65 år eller äldre (3 % var 75 år eller äldre). 51 % var män. 71 % var vita, 4 % var av afrikansk eller afroamerikansk härkomst och 15 % var av asiatiskt ursprung, 41 % var av latinamerikanskt ursprung. 67 % av deltagarna hade symtomdebut ≤ 3 dagar innan påbörjad studiebehandling. 80 % hade ett BMI > 25 kg/m2 (36 % ett BMI > 30 kg/m2); 11 % hade diabetes mellitus, mindre än 1 % av studiepopulationen hade immunbrist, 49 % av deltagarna var serologiskt negativa vid baslinjen och 49 % var serologiskt positiva. Den genomsnittliga (SD) virusmängden vid baslinjen var 4,71 log10 kopior/ml (2,89). 27 % av deltagarna hade en virusmängd vid baslinjen på > 10^7 (kopior/ml) och 6,0 % av deltagarna antingen fick eller förväntades få terapeutisk monoklonal antikroppsbehandling mot covid-19 vid tidpunkten för randomisering och uteslöts från mITT- och mITT1-analyserna. Den primära SARS-CoV-2-varianten i båda behandlingsarmarna var Delta (99 %), mestadels clade 21J.
Demografiska och sjukdomskarakteristika var balanserade mellan Paxlovid- och placebogrupperna.
Bestämning av den primära effekten baserades på en planerad interimanalys av 754 deltagare i mITT-populationen. Den uppskattade riskreduktionen var -6,5 % med ett icke justerat 95 % KI på (‑9,3 %; -3,7 %) och ett 95% KI på (-10,92 %; -2,09 %) vid justering för multiplicitet. Det 2-sidiga p-värdet var < 0,0001 med en 2-sidig signifikansnivå på 0,002.
I tabell 5 visas resultaten för det primära effektmåttet i mITT1-analyspopulationen för hela datasetet vid studiens slutförande.
Den uppskattade riskreduktionen var -6,1 % med 95 % KI på (-8,2 %; -4,1 %) hos deltagare som doserades inom 3 dagar från symtomdebut och -4,6 % med 95 % KI på (-7,4 %; ‑1,8 %) i mITT1 undergrupp av deltagare doserade > 3 dagar från symtomdebut.
Konsekventa resultat sågs i den slutliga mITT- och mITT2-analyspopulationerna. Totalt inkluderades 1 318 deltagare i mITT-analyspopulationen. Frekvensen sjukhusinläggning eller död var 5/671 (0,75 %) i Paxlovid-gruppen och 44/647 (6,80 %) i placebogruppen.
Effektresultaten för mITT1 var konsekventa i alla undergrupper av deltagare inklusive ålder (≥ 65 år), BMI (BMI > 25 och BMI > 30) och diabetes.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Paxlovid för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av covid-19 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Effekt av mat på oral absorption
Vid administrering av 300 mg nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg ritonavirtabletter tillsammans med en fettrik måltid ökade exponeringen av nirmatrelvir (cirka 61 % ökning av genomsnittlig Cmax och 20 % ökning av genomsnittlig AUClast) jämfört med dosering på fastande mage.
Distribution
Proteinbindningen av nirmatrelvir i human plasma är cirka 69 %.
Proteinbindningen av ritonavir i human plasma är cirka 98–99 %.
Metabolism
In vitro-studier som har utvärderat nirmatrelvir utan samtidigt ritonavir tyder på att nirmatrelvir primärt metaboliseras av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Administrering av nirmatrelvir med ritonavir hämmar dock metabolismen av nirmatrelvir. Den enda läkemedelsrelaterade företeelsen som observerades i plasma var oförändrat nirmatrelvir. Mindre oxidativa metaboliter observerades i feces och urin.
In vitro-studier med humana levermikrosomer har visat att CYP3A är den viktigaste isoform som är involverad i ritonavirmetabolism, även om CYP2D6 också bidrar till bildandet av oxidationsmetaboliten M–2.
Eliminering
Den primära elimineringsvägen för nirmatrelvir vid administrering med ritonavir var renal utsöndring av intakt läkemedel. Cirka 49,6 % och 35,3 % av den administrerade dosen nirmatrelvir 300 mg återfanns i urin respektive feces. Nirmatrelvir var den dominerande läkemedelsrelaterade företeelsen med små mängder av metaboliter bildade genom hydrolysreaktioner i exkret. Den enda kvantifierbara läkemedelsrelaterade företeelsen i plasma var oförändrat nirmatrelvir.
Studier på människa med radiomärkt ritonavir visade att ritonavir primärt elimineras via lever och gallvägar. Cirka 86 % av radiomärkningen återfanns i avföring, varav en del förmodas vara oabsorberat ritonavir.
Specifika populationer
Ålder och kön
Farmakokinetiken för nirmatrelvir/ritonavir baserad på ålder och kön har inte fastställts.
Härkomst eller etniska grupper
Hos japanska deltagare var den systemiska exponeringen numeriskt lägre men utan kliniskt meningsfull skillnad jämfört med deltagare från västvärlden.
Nedsatt njurfunktion
Jämfört med friska kontroller utan nedsatt njurfunktion var Cmax och AUC för nirmatrelvir hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion 30 % respektive 24 % högre, hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion 38 % respektive 87 % högre och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion 48 % respektive 204 % högre.
Gravt nedsatt njurfunktion, inklusive patienter som behöver hemodialys
Farmakokinetiken för nirmatrelvir hos deltagare med lindrig till måttlig covid-19 och gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min) som antingen behöver hemodialys (n = 12) eller som inte behöver hemodialys (n = 2) utvärderades efter administrering av 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir en gång dag 1 följt av 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir en gång dagligen dag 2–5, totalt 5 doser.
Under en hemodialyssession på 4 timmar eliminerades 6,9 % av nirmatrelvirdosen genom dialys. Hemodialysclearance var 1,83 l/h.
Populationsfarmakokinetiska modellbaserade simuleringar visade att administrering av 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir en gång dag 1 följt av 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir en gång dagligen dag 2–5 hos deltagare med gravt nedsatt njurfunktion resulterade i exponeringar dag 1 och vid steady-state (AUC0-24 och Cmax) som är jämförbara med dem som har observerats hos deltagare med normal njurfunktion som fick 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir två gånger dagligen i 5 dagar.
Nedsatt leverfunktion
Jämfört med friska kontroller utan nedsatt leverfunktion var farmakokinetiken för nirmatrelvir hos deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion inte signifikant annorlunda. Den justerade geometriska medelkvoten (90 % KI) för AUCinf och Cmax för nirmatrelvir som jämförde måttligt nedsatt leverfunktion (test) med normal leverfunktion (referens) var 98,78 % (70,65 %, 138,12 %) respektive 101,96 % (74,20 %, 140,11 %).
Nirmatrelvir/ritonavir har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Ammande kvinnor
Efter att tre doser av nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg administrerades två gånger dagligen hos åtta friska ammande kvinnor, under förhållanden med högt fett- och kaloriintag, utsöndrades både nirmatrelvir och ritonavir i bröstmjölk. Den uppskattade mjölk till plasma kvoten för Cmax och AUC var 0,27 respektive 0,26 för nirmatrelvir och 0,06 respektive 0,07 för ritonavir.
Interaktionsstudier utförda med nirmatrelvir/ritonavir
CYP3A4 var den viktigaste bidragande faktorn till oxidativ metabolism av nirmatrelvir, när enbart nirmatrelvir testades i humana levermikrosomer. Ritonavir är en hämmare av CYP3A och ökar plasmakoncentrationer av nirmatrelvir och andra läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A. Trots samtidig administrering med ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare kan starka hämmare och inducerare påverka farmakokinetiken för nirmatrelvir.
Nirmatrelvir hämmar inte CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 eller CYP1A2 reversibelt in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-studieresultat visade att nirmatrelvir kan inducera CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- och CYP2C9-aktivitet. Den kliniska relevansen är okänd. Baserat på in vitro-data har nirmatrelvir en låg risk att hämma BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 och OCT2. Det finns en risk för nirmatrelvir att hämma MDR1 och OATP1B1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Effekterna på farmakokinetiken hos nirmatrelvir/ritonavir utvärderades med itrakonazol (CYP3A-hämmare) och karbamazepin (CYP3A-inducerare). Test-/referenskvoterna av det justerade geometriska medelvärdet för nirmatrelvir AUCinf och Cmax var 44,50 % respektive 56,82 % efter samtidig administrering av nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg och flera orala doser karbamazepin. Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för nirmatrelvir AUCtau och Cmax var 138,82 % respektive 118,57 % när nirmatrelvir/ritonavir administrerades samtidigt som flera doser itrakonazol jämfört med när nirmatrelvir/ritonavir administrerades ensamt.
Effekten av nirmatrelvir/ritonavir på andra läkemedel utvärderades med midazolam (CYP3A-substrat), dabigatran (substrat för P-gp) och rosuvastatin (substrat för OATP1B1). Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för midazolam AUCinf och Cmax var 1 430,02 % respektive 368,33 % när midazolam administrerades samtidigt som flera doser nirmatrelvir/ritonavir jämfört med när midazolam administrerades ensamt. Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för dabigatran AUCinf och Cmax var 194,47 % respektive 233,06 % efter administrering av dabigatran med flera doser nirmatrelvir/ritonavir jämfört med när dabigatran administrerades ensamt. Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för rosuvastatin AUCinf och Cmax var 131,18 % respektive 212,44 % efter administrering av rosuvastatin med flera doser av nirmatrelvir/ritonavir jämfört med när rosuvastatin administrerades ensamt.
Njurförändringar inklusive tubulär degenerering, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råttor och anses orsakas av artspecifik spontan sjukdom. Vidare observerades inga kliniskt signifikanta njuravvikelser i kliniska prövningar.
Studier av gentoxicitet visade ingen risk orsakad av ritonavir. Långtidsstudier av karcinogenicitet med ritonavir i möss och råttor visade tumörframkallande potential specifik för dessa arter, men anses inte vara relevanta för människor. Ritonavir gav inga effekter på fertiliteten hos råttor. Den utvecklingstoxicitet som observerats hos råttor (embryodödlighet, minskad fosterkroppsvikt, fördröjd benbildning och viscerala förändringar, inklusive fördröjd nedstigning av testiklar) förekom huvudsakligen vid doser som var toxiska för modern. Uvecklingstoxiciteten hos kaniner (embryodödlighet, minskad kullstorlek och minskad fostervikt) förekom vid doser som var toxiska för modern.
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Hydroxipropylmetylcellulosa (E464)
Titandioxid (E171)
Makrogol/polyetylenglykol (E1521)
Röd järnoxid (E172)
Ritonavir filmdragerade tabletter
Tablettkärna
Kopovidon
Sorbitanlaurat
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551)
Kalciumvätefosfat
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Hypromellos (E464)
Titandioxid (E171)
Makrogol/polyetylenglykol (E1521)
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Talk (E553b)
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551)
Polysorbat 80 (E433)
