Botox, Pulver till injektionsvätska, lösning 100 Allergan-enheter

Botox är indicerat för behandling av:

Blåsstörningar:

• Idiopatisk överaktiv urinblåsa med symtom på urininkontinens, trängningar och täta blåstömningar hos vuxna patienter med otillräckligt svar på, eller som är intoleranta mot antikolinergiskt läkemedel.

• Urininkontinens hos vuxna med neurogen överaktiv detrusor på grund av stabil subcervikal ryggmärgsskada eller multipel skleros.

Axillär hyperhidros:

• Ständiga besvär av svår primär hyperhidros i axillerna, som försvårar dagliga aktiviteter, och som är resistent mot lokal behandling.

Dosering

Enheter av botulinumtoxin är inte utbytbara mellan olika produkter. Doser som rekommenderas i Allergan-enheter skiljer sig från andra botulinumtoxinberedningar.

Kronisk migrän bör diagnostiseras av, och Botox bör endast administreras under överinseende av neurologer som är experter på behandling av kronisk migrän.

Äldre patienter

Ingen särskild dosjustering krävs vid behandling av äldre. Initial dosering ska inledas med den lägsta rekommenderade dosen för den aktuella indikationen. Vid upprepade injektioner rekommenderas lägsta effektiva dos och längsta kliniskt lämpliga doseringsintervall mellan injektionerna. Äldre patienter med en komplicerad sjukdomsbild och annan samtidig medicinsk behandling ska behandlas med försiktighet. Det finns en begränsad mängd kliniska data för patienter som är äldre än 65 år och som behandlas med Botox för spasticitet i övre och nedre extremitet efter stroke. Se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1 för ytterligare information.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Botox har inte fastställts vid andra indikationer än de som beskrivs i avsnitt 4.1. Inga dosrekommendationer kan göras för andra indikationer än fokal spasticitet hos pediatriska patienter i samband med cerebral pares.

För den här indikationen ska Botox endast administreras av läkare som har erfarenhet av bedömning och behandling av fokal spasticitet hos pediatriska patienter och som en del av ett strukturerat rehabiliteringsprogram.

Den data som för närvarande finns tillgänglig för pediatriska populationer beskrivs i avsnitt 4.2, 4.4, 4.8 och 5.1 enligt tabellen nedan.

Följande information är mycket viktig:

Om olika flaskstorlekar av Botox används som del av en injektionsbehandling måste försiktighet iakttas så att korrekt mängd spädningsvätska används för att lösa ett specifikt antal enheter per 0,1 ml. Mängden spädningsvätska varierar mellan Botox 50 Allergan-enheter, Botox 100 Allergan-enheter och Botox 200 Allergan-enheter. Varje spruta ska märkas i enlighet med detta.

Botox får endast rekonstitueras med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) utan konserveringsmedel. Lämplig mängd spädningsvätska ska dras upp i en injektionsspruta. Se spädningstabell i avsnitt 6.6.

Denna produkt är enbart avsedd för engångsbruk och all oanvänd lösning ska kasseras.

För anvisningar om användning, hantering och destruktion av flaskor hänvisas till avsnitt 6.6.

Administreringssätt

Se särskilda riktlinjer för varje indikation beskrivet nedan.

Botox ska endast ges av läkare med speciell kompetens och med kunskap om behandlingen samt om användningen av den nödvändiga utrustningen.

Allmänt giltiga, optimala dosnivåer och antal injektionsställen per muskel har inte fastställts för alla indikationer. I dessa fall ska individuella behandlingsrutiner därför läggas upp av läkaren. Optimala dosnivåer ska bestämmas med hjälp av titrering men den rekommenderade maximala dosen ska inte överskridas.

Dosering av Botox per muskel för spasticitet i nedre extremiteten hos pediatriska patienter

* överstig inte en total dos på 150 enheter

** överstig inte en total dos på 300 enheter

Dosering av Botox per muskel vid spasticitet i nedre extremiteten hos vuxna:

Dosering av Botox per muskel vid kronisk migrän:

^* 1 i.m. injektionsställe = 0,1 ml = 5 enheter Botox

^** Dosen distribueras bilateralt

SAMTLIGA INDIKATIONER:

Om behandlingen misslyckas vid det första behandlingstillfället, det vill säga om signifikant klinisk förbättring uteblir en månad efter injektion jämfört med utgångsläget, ska följande åtgärder vidtagas:

• Klinisk verifiering, som kan inkludera EMG-undersökning vid specialklinik, av toxinets aktivitet på den injicerade muskeln(lerna);

• Analys av orsaken till misslyckandet, till exempel felaktigt val av muskler för injektionen, otillräcklig dos, dålig injektionsteknik, kontrakturer, alltför svaga antagonistmuskler, utveckling av toxinneutraliserande antikroppar;

• Förnyad bedömning av lämpligheten att behandla med botulinumtoxin typ A;

• Om inga oönskade effekter uppträder efter det första behandlingstillfället, genomför en andra behandlingsomgång enligt följande: a) justera dosen, med hänsyn tagen till analysresultatet från den tidigare misslyckade behandlingen; b) använd EMG; och c) behåll ett intervall på tre månader mellan de två behandlingstillfällena.

Vid utebliven eller avtagande effekt efter upprepade injektioner ska alternativa behandlingsmetoder tillämpas.

Vid behandling av vuxna patienter, inklusive behandling av flera indikationer, ska den högsta kumulativa dosen inte överstiga 400 enheter under ett 12-veckors intervall.

Botox är kontraindicerat:

• hos individer med känd överkänslighet mot botulinumtoxin typ A eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1,

• vid infektion vid det planerade injektionsstället.

Botox-behandling för blåsstörningar är även kontraindicerat:

• hos patienter som har urinvägsinfektion vid tidpunkten för behandling;

• hos patienter som vid tidpunkten för behandling har akut urinretention, som inte rutinmässigt kateteriseras

• hos patienter som inte vill och/eller kan initiera kateterisering efter behandling vid behov.

Rekommenderade doser och administreringsfrekvenser för Botox ska inte överskridas på grund av risken för överdos, kraftig muskelsvaghet, avlägsen spridning av toxin och bildande av neutraliserande antikroppar. Initial dosering av behandlingsnaiva patienter ska börja med den lägsta rekommenderade dosen för den specifika indikationen.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Förskrivare och patienter bör vara medvetna om att biverkningar kan uppstå trots att tidigare injektioner har tolererats väl. Försiktighet bör därför iakttas i samband med varje administrering.

Biverkningar relaterade till spridning av toxin från administreringsstället har rapporterats (se avsnitt 4.8), ibland med dödlig utgång, vilka i vissa fall varit associerade med dysfagi, pneumoni och/eller signifikant kraftlöshet. Symtomen överensstämmer med verkningsmekanismen för botulinumtoxin och har rapporterats timmar till veckor efter injektion. Risken för symtom är sannolikt störst hos patienter med bakomliggande sjukdomar och sjukdomstillstånd som skulle predisponera för dessa symtom, däribland barn och vuxna som behandlas för spasticitet och som behandlas med höga doser.

Patienter som behandlas med terapeutiska doser kan även uppleva överdriven muskelsvaghet.

Hänsyn bör tas till nytta-riskkonsekvenserna för den enskilda patienten innan behandling med Botox påbörjas.

Dysfagi har även rapporterats efter injektion i andra ställen än i cervikala muskulaturen (se avsnitt 4.4 ”Cervikal dystoni”).

Botox bör endast ges med extrem försiktighet och under noggrann övervakning till patienter med subkliniska eller kliniska tecken på nedsatt neuromuskulär transmission t.ex. myasthenia gravis eller Eaton-Lamberts syndrom, till patienter med perifera motoriska neuropatiska sjukdomar (t.ex. amyotrofisk lateral skleros eller motorisk neuropati) och till patienter med underliggande neurologiska sjukdomar. Dessa patienter kan vara extra känsliga mot medel såsom Botox, även i terapeutiska doser, vilket kan resultera i ökad muskelsvaghet och ökad risk för kliniskt signifikanta systemiska effekter inkluderande allvarlig dysfagi och respiratoriska problem. Användning av botulinumtoxinprodukten till dessa patienter ska ske under övervakning av en specialist och endast då nyttan av behandlingen uppväger riskerna. Patienter med en sjukdomshistoria med dysfagi och aspiration ska behandlas med yttersta försiktighet.

Patienter eller vårdgivare ska rådas att omedelbart söka läkarvård om sväljnings-, tal- eller andningssvårigheter uppträder.

Liksom för varje behandling som medför att tidigare stillasittande patienter åter blir aktiva, ska patienten rådas att återuppta aktiviteter successivt.

Den aktuella anatomin och varje ändring av anatomin på grund av tidigare kirurgiska ingrepp måste vara kända före administrering av Botox och injektioner i ömtåliga anatomiska strukturer ska undvikas.

Pneumotorax i samband med injektion har rapporterats efter administrering av Botox nära torax. Försiktighet bör iakttas vid injicering nära lungan (i synnerhet nära lungspetsarna) eller andra känsliga anatomiska strukturer.

Allvarliga biverkningar innefattande dödlig utgång har rapporterats för patienter som hade fått injektioner av Botox utanför godkänd indikation direkt i spottkörtlar, den orolinguala-faryngeala regionen, matstrupen och magsäcken. Vissa patienter hade tidigare haft dysfagi eller betydande svaghet.

Det har förekommit sällsynta rapporter om allvarliga och/eller akuta överkänslighetsreaktioner med anafylaxi, serumsjuka, urtikaria, mjukdelsödem och dyspné. Vissa av dessa reaktioner har rapporterats efter användning av enbart Botox eller i kombination med andra produkter associerade med liknande reaktioner. Om sådana reaktioner uppträder ska inga ytterligare injektioner av Botox ges och lämplig medicinsk behandling, såsom adrenalin, påbörjas omedelbart. Ett fall av anafylaxi har rapporterats då en patient avled efter att ha fått en injektion av Botox som felaktigt spätts med 5 ml 1 % lidokain.

Som vid alla injektioner kan procedurrelaterade skador uppstå. En injektion kan resultera i lokal infektion, smärta, inflammation, parestesi, hypoestesi, ömhet, svullnad, erytem och/eller blödning/blåmärken. Nålrelaterad smärta och/eller oro kan resultera i vasovagal respons, t.ex. synkope, hypotoni etc.

Försiktighet bör iakttagas om Botox används på ett injektionsställe med pågående inflammation eller när uttalad svaghet eller atrofi föreligger i den utvalda muskeln. Försiktighet ska även iakttagas när Botox används vid behandling av patienter med perifera neuropatiska sjukdomar (t.ex. amyotrofisk lateralskleros eller motorisk neuropati).

Det har också förekommit rapporter om biverkningar efter administrering av Botox omfattande det kardiovaskulära systemet, däribland arytmi och hjärtinfarkt, några med dödlig utgång. En del av dessa patienter hade riskfaktorer, däribland kardiovaskulär sjukdom.

Nydebuterande eller återkommande krampanfall har rapporterats, särskilt hos vuxna och pediatriska patienter som är predisponerade för sådana händelser. Det exakta sambandet mellan dessa händelser vid injektion av botulinumtoxin har inte fastställts. Rapporterna hos barn var främst från patienter med cerebral pares som behandlades för spasticitet.

Bildandet av neutraliserande antikroppar mot botulinumtoxin typ A kan reducera effekten av behandlingen med Botox genom inaktivering av toxinets biologiska aktivitet. Resultat från vissa studier tyder på att mer frekventa injektioner eller högre doser med Botox kan leda till större incidens av antikroppsbildning. I lämpliga fall kan risken för antikroppsbildning minimeras genom att ge injektioner med den lägsta effektiva dosen och det längsta kliniskt indicerade doseringsintervallet.

Kliniska fluktuationer vid upprepad användning av Botox kan (som med alla botulinumtoxiner) bero på olika beredningssätt, injektionsintervall, vilka muskler som injicerats eller något varierande potensvärden till följd av den biologiska testmetod som använts.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Botox vid andra indikationer än de som beskrivits för den pediatriska populationen i avsnitt 4.1 har inte fastställts. Rapporter efter marknadsintroduktion om möjlig avlägsen spridning av toxin har i mycket sällsynta fall rapporterats för pediatriska patienter med andra sjukdomar, främst cerebral pares. I allmänhet har dosen som används i dessa fall varit högre än den rekommenderade (se avsnitt 4.8).

Det har förekommit sällsynta spontana rapporter om dödsfall, i vissa fall förknippade med aspirationspneumoni hos barn med svår cerebral pares efter behandling med botulinumtoxin, inklusive efter användning utanför godkänd indikation (t.ex. nackområdet). Extrem försiktighet bör iakttagas vid behandling av barn som har betydande neurologisk svaghet, dysfagi, eller nyligen har haft aspirationspneumoni eller lungsjukdom. Behandling av patienter med dåligt underliggande hälsotillstånd ges endast om den potentiella nyttan för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna.

NEUROLOGISKA STÖRNINGAR:

Fokal spasticitet i fotled och fot i samband med juvenil cerebral pares och fokal spasticitet i fotled, fot, handled och hand hos vuxna patienter efter stroke

Botox är en behandling av fokal spasticitet som bara har studerats i kombination med vanliga standardbehandlingar och är inte avsett som ersättning för dessa behandlingssätt. Botox är troligen inte effektivt när det gäller att förbättra rörelseförmågan i en led som är fixerad på grund av kontrakturer.

Botox ska inte användas för behandling av fokal spasticitet i övre extremitet (hand och handled) och nedre extremitet (fotled och fot) hos vuxna patienter efter stroke om minskad muskeltonus inte förväntas resultera i förbättrad funktion (t.ex. lättare att gå), eller förbättrade symtom (t.ex. minskning av smärta) eller för att underlätta vård. Vid spasticitet i nedre extremitet kan förbättring av aktiv funktion begränsas om Botoxbehandling inleds senare än 2 år efter stroke eller om patienten har mindre svår ankelspasticitet (Modified Ashworth Scale (MAS) < 3).

Försiktighet bör iakttas vid behandling av vuxna patienter med spasticitet efter stroke eftersom de kan löpa ökad risk för fall.

• Botox ska användas med försiktighet vid behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna (handled och hand) och nedre extremiteterna (fotled och fot) hos äldre patienter med betydande co-morbiditet efter stroke, och behandlingen bör endast påbörjas om nyttan av behandlingen bedöms överväga den potentiella risken.

• Botox ska endast användas för behandling av spasticitet i övre och/eller nedre extremiteterna efter stroke efter att sjukvårdspersonal med erfarenhet av rehabilitering av strokepatienter gjort en utvärdering.

Efter marknadsintroduktion har spontanrapporter om dödsfall (ibland förknippade med aspirationspneumoni) och möjlig avlägsen spridning av toxinet förekommit hos barn med co-morbiditet, huvudsakligen cerebral pares, efter behandling med botulinumtoxin. Se varningar under avsnitt 4.4, ”Pediatrisk population”.

Blefarospasm

Reducerad blinkning efter injektion av Botox i orbicularismuskeln kan leda till att hornhinnan exponeras, kvarstående epitelskada och sår på hornhinnan, särskilt hos patienter med rubbningar i facialisnervens funktion. Noggrant test av känseln i hornhinnan på tidigare opererade ögon bör utföras, injektion i området vid nedre ögonlocket bör undvikas för att undvika ektropion och varje epiteldefekt ska behandlas omsorgsfullt. Detta kan kräva skyddande droppar, salva, förbandslinser eller tillslutning av ögat med lapp eller andra anordningar.

Ekkymos kan uppträda i den mjuka ögonlocksvävnaden. Detta kan minimeras genom ett lätt tryck på injektionsstället omedelbart efter injektion.

På grund av den antikolinerga effekten av botulinumtoxin ska försiktighet iakttagas vid behandling av patienter som riskerar att utveckla glaukom med trång kammarvinkel, inklusive patienter med anatomiskt trånga kammarvinklar.

Cervikal dystoni

Patienter med cervikal dystoni ska informeras om risken att drabbas av dysfagi som oftast är lindrig även om svåra fall förekommer. Dysfagin kan kvarstå i två till tre veckor efter injektion, men har rapporterats kunna hålla i sig ända upp till fem månader. Som en följd av dysfagin finns risk för aspiration, dyspné och emellanåt behov av sondmatning. Sällsynta fall av dysfagi åtföljt av aspirations-pneumoni och död har rapporterats.

Begränsning av dosen som injiceras i sternocleidomastoideus till under 100 enheter kan minska uppkomsten av dysfagi. Patienter med liten muskelmassa i nacken, eller patienter som erhåller bilaterala injektioner i sternocleidomastoideus, har större risk att utveckla dysfagi. Dysfagi anses bero på spridning av toxinet till esofagusmuskulaturen. Injektion i levator scapulae kan vara associerat med en ökad risk för övre luftvägsinfektion och dysfagi.

Dysfagi kan bidra till minskat mat- och vätskeintag vilket kan resultera i viktminskning och dehydrering. Patienter med subklinisk dysfagi kan löpa ökad risk för en mer allvarlig dysfagi efter injektion med Botox.

Kronisk migrän

Säkerhet och effekt har inte fastställts vid profylaktisk behandling av huvudvärk hos patienter med episodisk migrän (huvudvärk <15 dagar per månad) eller kronisk spänningshuvudvärk. Säkerhet och effekt för Botox hos patienter med huvudvärk på grund av överanvändning av läkemedel (sekundär huvudvärk) har inte studerats.

BLÅSSTÖRNINGAR:

Lämplig medicinsk försiktighet bör iakttas när cystoskopi utförs.

Residualurin bör mätas, regelbundet och efter medicinsk lämplighet, inom 2 veckor efter behandlingen och upp till 12 veckor, hos patienter som inte har kateteriserats. Patienterna bör instrueras att kontakta läkare om de upplever svårigheter att kasta vatten eftersom kateterisering då kan bli nödvändigt.

Överaktiv blåsa

Män med överaktiv blåsa och tecken eller symtom på urinvägsobstruktion ska inte behandlas med Botox.

Urininkontinens på grund av neurogen överaktiv detrusor

I samband med åtgärden kan autonom dysreflexi förekomma. Omedelbar medicinsk vård kan krävas.

AXILLÄR HYPERHIDROS:

Primär hyperhidros i axillerna

Patientens sjukdomshistoria ska fastställas och patienten ska genomgå en allmän undersökning och vid behov särskilda undersökningar för att man ska kunna utesluta potentiella orsaker till sekundär hyperhidros (t.ex. hypertyreos, feokromocytom). På så sätt kan man undvika symtomatisk behandling av hyperhidros utan diagnos och/eller behandling av underliggande sjukdom.

Teoretiskt kan effekten av botulinumtoxin förstärkas av aminoglykosida antibiotika, spektinomycin eller andra läkemedelsberedningar som interfererar med neuromuskulär överföring (t.ex. neuromuskulära blockerare).

Effekten av samtidig administrering, eller inom flera månader, av olika serotyper botulinumneurotoxin är okänd. Överdriven neuromuskulär svaghet kan förvärras genom administrering av ett annat botulinumtoxin innan effekten av den tidigare dosen botulinumtoxin utvärderats.

Inga interaktionsstudier har utförts. Inga interaktioner av klinisk betydelse har rapporterats.

Pediatrisk population

Inga interaktionsstudier har utförts på barn.

Graviditet

Data över användning av botulinumtoxin typ A till gravida kvinnor saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Botox ska inte användas under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel om inte särskilda skäl föreligger.

Amning

Det finns ingen information om huruvida Botox utsöndras i bröstmjölk. Användning av Botox under amningsperioden kan inte rekommenderas.

Fertilitet

Det finns inte tillräckliga data om effekter på fertilitet från användning av botulinumtoxin typ A hos fertila kvinnor. Studier i han- och honråttor har visat minskad fertilitet (se avsnitt 5.3).

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Botox kan dock orsaka asteni, muskelsvaghet, yrsel och synstörningar vilket skulle kunna påverka körförmågan och användning av maskiner.

Allmänna

I kontrollerade kliniska studier, har biverkningar, som av prövare ansetts relaterade till Botox, rapporterats hos 35 % av patienter med blefarospasm, 28 % med cervikal dystoni, 8 % med pediatrisk spasticitet, 11 % med primär hyperhidros i axillerna, 16 % med fokal spasticitet i övre extremitet i samband med stroke och 15 % med fokal spasticitet i nedre extremiteten i samband med stroke. I kliniska studier för överaktiv blåsa var incidensen 26 % med den första behandlingen och 22 % med en andra behandling. I kliniska studier av neurogen överaktiv detrusor hos vuxna var förekomsten 32 % vid första behandlingen och minskade till 18 % vid andra behandlingen. Hos pediatriska patienter med neurogen överaktiv detrusor var förekomsten 6,2 % vid första behandlingen. I kliniska prövningar för kronisk migrän var incidensen 26 % vid den första behandlingen och minskade till 11 % vid den andra behandlingen.

Biverkningar uppträder vanligen inom de första dagarna efter injektion och är vanligtvis övergående, men kan kvarstå flera månader eller i sällsynta fall ännu längre.

Lokal muskelsvaghet utgör den förväntade farmakologiska effekten av botulinumtoxin i muskulatur. Svaghet i intilliggande muskler och/eller muskler längre bort från injektionsstället har dock rapporterats.

Som vid all injektionsbehandling kan lokal smärta, inflammation, parestesi, hypoestesi, ömhet, svullnad/ödem, erytem, lokal infektion, blödning och/eller blåmärken uppstå efter injektionen. Smärta och/eller oro förenad med nålsticket kan resultera i vasovagal respons, inklusive övergående symtomatisk hypertoni och synkope. Feber och influensaliknande symptom har även rapporterats efter injektioner av botulinumtoxin.

Biverkningarna delas in i följande kategorier, beroende på hur ofta de förekommer: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Nedan finns en lista över biverkningar som varierar beroende på i vilken del av kroppen Botox injiceras.

NEUROLOGISKA STÖRNINGAR:

Fokal spasticitet i nedre extremitet hos pediatriska patienter

Fokal spasticitet i övre extremiteten i samband med stroke hos vuxna

Ingen förändring av den totala säkerhetsprofilen observerades vid upprepad dosering.

Fokal spasticitet i nedre extremiteten i samband med stroke hos vuxna

Ingen förändring av den totala säkerhetsprofilen observerades vid upprepad dosering.

Blefarospasm, hemifacial spasm och associerade dystonier

Cervikal dystoni

Kronisk migrän

Frekvensen för behandlingsavbrott till följd av biverkningar i dessa fas 3-prövningar var 3,8 % för Botox jämfört med 1,2 % för placebo.

BLÅSSTÖRNINGAR:

Överaktiv blåsa hos vuxna

*förhöjd residualurinvolym (PVR, post-void residual) som inte kräver kateterisering

Behandlingsrelaterade biverkningar som uppstod med vanlig frekvens var dysuri och hematuri.

Ren oregelbunden kateterisering initierades hos 6,5 % av patienter efter behandling med Botox 100 enheter jämfört med 0,4 % i placebogruppen.

Av 1 242 patienter i de placebokontrollerade kliniska studierna var 41,4 % av patienterna (n=514) ≥ 65 år och 14,7 % (n=182) var ≥ 75 år. Ingen övergripande skillnad i säkerhetsprofilen observerades efter Botox-behandling mellan patienter ≥ 65 år jämfört med patienter < 65 år i dessa studier, med undantag för urinvägsinfektion där incidensen var högre hos äldre patienter i både placebo- och Botox-grupperna jämfört med de yngre patienterna.

Ingen förändring i den övergripande säkerhetsprofilen observerades vid upprepad dosering.

Överaktiv blåsa hos pediatriska patienter

* behandlingsrelaterad biverkning

I en dubbelblind, randomiserad, klinisk multicenterstudie med parallella grupper som utfördes med 55 patienter i åldern 12 till 17 år var biverkningarna överlag jämförbara med den kända säkerhetsprofilen för överaktiv blåsa hos vuxna, men även urinrörssmärta och buksmärtor observerades i denna lilla studie av överaktiv blåsa hos pediatriska patienter.

Se avsnitt 4.2 och 5.1.

Urininkontinens hos vuxna på grund av neurogen överaktiv detrusor

* behandlingsrelaterade biverkningar

** förhöjd PVR som inte kräver kateterisering

a Biverkningar från fas 2 studier och pivotala fas 3 studier

b Biverkningar från studien med Botox 100 enheter efter marknadsintroduktion hos MS-patienter som inte kateteriserats vid baslinjen.

I kliniska studier rapporterades urinvägsinfektion hos 49,2 % av patienterna som behandlades med 200 enheter Botox och hos 35,7 % av patienterna som behandlades med placebo (53,0 % av patienterna med multipel skleros som behandlades med 200 enheter jämfört med 29,3 % med placebo; 45,4 % av patienterna med ryggmärgsskada som behandlades med 200 enheter jämfört med 41,7 % med placebo). Urinvägsinfektion rapporterades hos 17,2 % av patienterna som behandlades med 200 enheter Botox och hos 2,9 % av patienterna som behandlades med placebo (28,8 % av patienterna med multipel skleros som behandlades med 200 enheter jämfört med 4,5 % med placebo; 5,4 % av patienterna med ryggmärgsskada som behandlades med 200 enheter jämfört med 1,4 % med placebo).

Ingen förändring i typen av biverkningar observerades vid upprepad dosering.

Ingen skillnad i den årliga skovfrekvensen av multipel skleros (MS) (dvs. antal MS-skov per patient/år) observerades (Botox=0,23, placebo=0,20) hos MS-patienter som ingick i de pivotala studierna, och inte heller i studien med Botox 100 enheter efter marknadsintroduktion hos MS-patienter som inte kateteriserats vid baslinjen (Botox=0, placebo=0,07).

I de pivotala studierna, bland patienter som inte kateteriserats vid baslinjen före behandling kateteriserades 38,9 % efter behandlingen med Botox 200 enheter jämfört med 17,3 % som fick placebo.

I studien med Botox 100 enheter efter marknadsintroduktion hos MS-patienter som inte kateteriserats vid baslinjen, kateteriserades 15,2 % av patienterna efter behandling med Botox 100 enheter jämfört med 2,6 % som fick placebo (se avsnitt 5.1).

Neurogen överaktiv detrusor hos pediatriska patienter

*procedurrelaterad biverkning

Ingen förändring i typen av biverkningar observerades vid upprepad dosering.

Se avsnitt 4.2 och 5.1.

AXILLÄR HYPERHIDROS

Primär hyperhidros i axillerna

Vid behandling av primär hyperhidros i axillerna rapporterades en ökning av icke-axillär svettning hos 4,5 % av patienterna inom 1 månad utan mönster på vilka anatomiska delar som påverkades. För ungefär 30 % av patienterna upphörde problemet inom 4 månader.

Sällsynta rapporter har förekommit om svaghet i armen (0,7 %). Denna har varit mild, övergående, ingen behandling krävdes och den gick över utan att återkomma. Denna biverkning kan vara relaterad till behandlingen, injektionstekniken eller både och. Om den ovanliga biverkningen muskelsvaghet rapporteras bör en neurologisk undersökning övervägas. Dessutom bör en förnyad utvärdering av injektionstekniken göras innan ytterligare injektioner ges för att säkerställa placeringen av den intradermala injektionen.

I en okontrollerad säkerhetsstudie med Botox (50 enheter per axill) på barn mellan 12 och 17 år (n=144) uppstod biverkningar hos fler än en patient. Smärta vid injektionsstället hos 2 patienter och hyperhidros (icke-axillär svettning) hos 2 patienter.

Ytterligare information

Följande lista innehåller läkemedelsbiverkningar och andra medicinskt relevanta biverkningar som har rapporterats efter att läkemedlet börjat marknadsföras, oavsett indikation, och kan vara ett komplement till dem som nämns i avsnitt 4.4 (Varningar och försiktighet) och avsnitt 4.8 (Biverkningar):

Överdosering av Botox är en relativ term och beror på dos, injektionsställe och underliggande vävnadsegenskaper. Inga fall av systemisk toxicitet till följd av oavsiktlig injektion av Botox har observerats. Alltför stora doser kan orsaka lokal, eller avlägsen, allmän och kraftig neuromuskulär förlamning.

Inga fall av oralt intag av Botox har rapporterats.

Tecken och symtom på överdosering visar sig inte direkt efter injektion. Skulle oavsiktlig injektion eller oralt intag inträffa eller överdos misstänkas ska patienten övervakas medicinskt under upp till flera veckor med avseende på progressiva tecken eller symtom på muskelsvaghet, vilket kan vara lokalt eller långt ifrån injektionsstället. Dessa kan utgöra ptos, dubbelseende, dysfagi, dysartri, generell svaghet eller andningssvårigheter. För dessa patienter ska man överväga ytterligare medicinsk uppföljning och lämplig medicinsk behandling ska omedelbart sättas in, vilket kan innefatta sjukhusvård.

Om muskulaturen i orofarynx och esofagus påverkas kan följden bli aspiration, vilket kan leda till aspirationspneumoni. Om andningsmuskulaturen förlamas eller blir tillräckligt försvagad, blir det nödvändigt med intubering och assisterad andning till dess tillfrisknande sker och kan innefatta behov av trakeostomi och långvarig konstgjord ventilation utöver annan allmän understödjande behandling.

Efter injektionen i detrusorn påverkar Botox aktiviteten hos detrusorns utåtledande banor genom att hämma acetylkolinfrisättningen. Botox kan dessutom hämma signalsubstansen i inåtledande nerver och sensoriska banor.

Klinisk effekt och säkerhet

NEUROLOGISKA STÖRNINGAR

Fokal spasticitet i övre extremiteten hos pediatriska patienter

Effekt och säkerhet för Botox vid behandling av spasticitet i övre extremiteten hos pediatriska patienter från 2 år utvärderades i en randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Studien randomiserade 235 pediatriska patienter (77 Botox 6 enheter/kg, 78 Botox 3 enheter/kg och 80 placebo) med spasticitet i övre extremiteten pga. cerebral pares (87 %) eller stroke (13 %) och MAS-poäng vid baslinje för armbåge eller handled minst 2. En total dos av 3 enheter/kg (max. 100 enheter) eller 6 enheter/kg (max. 200 enheter) eller placebo injicerades intramuskulärt och uppdelat mellan armbåge eller handled och fingermusklerna. Alla patienter fick standardergoterapi. Användning av elektromyografisk vägledning, nervstimuleringsteknik eller ultraljudsteknik krävdes som hjälp vid injiceringen för lokalisering av rätt muskel. Det primära effektmåttet var en genomsnittlig förändring i MAS-poäng från baslinje för huvudmuskelgruppen (armbåge eller handled) vid vecka 4 och 6 och det sekundära nyckeleffektmåttet var genomsnittligt CGI (Clinical Global Impression of Overall Change by Physician) vid vecka 4 och 6. Poängen på måluppfyllelseskalan (Goal Attainment Scale, GAS) bedömt av läkare för aktiva och passiva mål, utvärderades som ett sekundärt effektmått vecka 8 och 12. Patienter uppföljdes i 12 veckor.

Lämpliga patienter kunde delta i en öppen förlängningsstudie där de fick upp till fem behandlingar med doser upp till 10 enheter/kg (max. 340 enheter) då nedre extremiteten behandlades samtidigt med övre extremiteten.

Statistiskt signifikanta förbättringar jämfört med placebo påvisades hos patienter som behandlades med Botox 3 och 6 enheter/kg för det primära effektmåttet och vid alla tidpunkter t.o.m. vecka 12. Förbättringen i MAS-poäng var likadan i båda Botox-behandlingsgrupperna. Dock var skillnaden till placebo inte vid något skede ≥ 1 poäng på MAS. Se tabellen nedan. Analysen för behandlingens effekt hos dem som svarade på behandlingen varierade från cirka 10-20 %.

Primära och sekundära effektmått (mITT Populationen)

* Statistiskt signifikant skillnad från placebo (p < 0,05)

^a MAS är en sexgradig skala (0 [ingen tonusökning], 1, 1+, 2, 3 och 4 [kroppsdelen är rigid i flexion eller extension]) som mäter styrkan som behövs för en extremitets ledrörelse. En minskning i grad beskriver förbättrad spasticitet.

^b CGI:n mätte svar på behandling genom att på en niograders skala se hur patienten mådde (-4 = en mycket tydlig försämring till +4 = en mycket tydlig förbättring).

^c GAS är en sexgradig skala (-3[värre än i början], -2 [samma som i början], -1 [lägre än det förväntade], 0 [det förväntade målet], +1 [något högre än det förväntade], +2 [mycket högre än det förväntade]).

^d Smärta bedömdes hos deltagare som var 4 år och äldre och hade en smärtgrad > 0 vid baslinjen med FPS (Faces Pain Scale, ansiktsskala) (FPS: 0 = ingen smärta till 10 = värsta tänkbara smärta)

mITT = modifierad intent-to-treat; inkluderade alla randomiserade deltagare med en giltig MAS-baslinjepoäng för huvudmuskelgruppen och minst en mätning efter baslinjen vid vecka 2, 4 eller 6 för MAS i huvudmuskelgruppen och CGI av läkare. mITT-populationen analyserades enligt randomiseringen, oavsett vilken behandling som faktiskt erhållits.

Fokal spasticitet i nedre extremiteten hos pediatriska patienter

Effekt och säkerhet för Botox vid behandling av spasticitet i nedre extremitet hos pediatriska patienter från 2 år utvärderades i en randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Studien randomiserade 384 pediatriska patienter (128 Botox 8 enheter/kg, 126 Botox 4 enheter/kg och 130 placebo) med spasticitet i nedre extremiteten pga. cerebral pares och ankelpoäng på minst 2. En total dos på 4 enheter/kg (max. 150 enheter) eller 8 enheter/kg (max. 300 enheter) eller placebo injicerades intramuskulärt och uppdelat mellan gastrocnemius, soleus och tibialis posterior. Alla patienter fick standardfysioterapi. Användning av elektromyografisk vägledning, nervstimuleringsteknik eller ultraljudsteknik krävdes som hjälp vid injiceringen för lokalisering av rätt muskel. Det primära effektmåttet var en genomsnittlig förändring från baslinjen i MAS-ankelpoäng vid vecka 4 och 6 och det sekundära nyckeleffektmåttet var genomsnittligt CGI vid vecka 4 och 6. GAS bedömt av läkare för aktiva och passiva funktionella mål var ett sekundärt effektmått vecka 8 och 12. Gången bedömdes med Edinburgh Visual Gait (EVG) poäng vecka 8 och 12 med en subgrupp av patienterna. Patienterna uppföljdes i 12 veckor.

Lämpliga patienter kunde delta i en öppen förlängningsstudie där de fick upp till fem behandlingar med doser upp till 10 enheter/kg (max. 340 enheter) vid behandling av mer än en extremitet.

Statistiskt signifikanta förbättringar jämfört med placebo påvisades hos patienter som behandlades med Botox 4 och 8 enheter/kg för det primära effektmåttet och vid de flesta tidpunkterna t.o.m. vecka 12. Förbättringen i MAS-poäng var likadan i båda Botox-behandlingsgrupperna. Dock var skillnaden till placebo inte vid något skede ≥ 1 poäng på MAS. Se tabellen nedan. Analysen för behandlingens effekt hos dem som svarade på behandlingen var mindre än 15 % vid alla tidpunkter.

Primära och sekundära effektmått (mITT Populationen)

* Statistiskt signifikant skillnad från placebo (p < 0,05)

^a MAS är en sexgradig skala (0 [ingen tonusökning], 1, 1+, 2, 3 och 4 [kroppsdelen är rigid i flexion eller extension]) som mäter styrkan som behövs för en extremitets ledrörelse. En minskning i grad beskriver förbättrad spasticitet.

^b CGI:n mätte svar på behandling genom att på en niograders skala se hur patienten mådde (-4 = en mycket tydlig försämring till +4 = en mycket tydlig förbättring).

^c GAS är en sexgradig skala (-3[värre än i början], -2 [samma som i början], -1 [lägre än det förväntade], 0 [det förväntade målet], +1 [något högre än det förväntade], +2 [mycket högre än det förväntade]).

^d EVG är en skala med 11 punkter för att bedöma gången baserat på fotens stödfas (5 punkter), knäts stödfas (2 punkter) fotens svängfas (2 punkter) och knäts svängfas (2 punkter) med hjälp av en 3-gradig ordinalskala (0 [normal], 1 [flexion 1 eller extension 1] och 2 [flexion 2 eller extension 2] för varje punkt).

mITT = modifierad intent-to-treat; inkluderade alla randomiserade deltagare med en giltig MAS baslinje-ankelpoäng med knä extension och ≥1 mätning efter baslinjen vid vecka 2, 4 eller 6 för MAS-ankelpoängen med knä extension och CGI av läkare. mITT-populationen analyserades enligt randomiseringen, oavsett vilken behandling som faktiskt erhållits.

Hos pediatriska patienter med spasticitet i nedre extremitet med provanalys från en fas 3-studie och den öppna förlängningsstudien, utvecklades neutraliserande antikroppar hos 2 av 264 patienter (0,8 %) som behandlades med Botox upp till 5 behandlingscykler. Båda patienterna upplevde fortsatt klinisk nytta av efterföljande Botox-behandlingar.

Fokal spasticitet i övre extremiteterna i samband med stroke hos vuxna

Effekt och säkerhet för Botox vid behandling av spasticitet i övre extremiteter hos vuxna utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie.

Denna studie randomiserade 126 vuxna patienter (64 Botox och 62 placebo) med spasticitet i övre extremiteter (Ashworth-poäng på minst 3 för flexortonus i handleden och minst 2 för flexortonus i fingrar) och där det hade gått minst 6 månader efter stroken. Botox (en total dos på 200 enheter till 240 enheter) eller placebo injicerades intramuskulärt i flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris och vid behov i adductor pollicis och flexor pollicis longus. Användning av en EMG/nervstimulator rekommenderades för att underlätta korrekt muskellokalisering för injektionen. Patienterna uppföljdes i 12 veckor.

Det primära effektmåttet var flexormuskeltonus i handleden i vecka 6, mätt med Ashworth-poäng. Sekundära nyckeleffektmått omfattade Physician Global Assessment (läkarens allmänna bedömning) och flexormuskeltonus i fingrarna och i tummen i vecka 6. Studieresultat för det primära effektmåttet och de sekundära nyckeleffektmåtten visas i tabellen nedan.

Primära och sekundära effektmått i vecka 6                 

^* Signifikant skillnad från placebo (p < 0,05)

^a Ashworth-skalan är en 5-gradig skala (0 [ingen ökning i muskeltonus], 1, 2, 3 och 4 [kroppsdelen är rigid i flexion eller extension]) som mäter styrkan som behövs för en extremitets ledrörelse. En minskning i grad beskriver förbättrad spasticitet.

^b Physician Global Assessment mätte svar på behandling genom att se hur patienten mådde på en skala från -4 = en mycket tydlig försämring till +4 = en mycket tydlig förbättring.

Fokal spasticitet i nedre extremiteterna i samband med stroke hos vuxna

Effekt och säkerhet för Botox vid behandling av spasticitet i nedre extremiteten utvärderades i en randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie randomiserade 468 patienter efter stroke (233 Botox och 235 placebo) med ankelspasticitet (Modified Ashworth Scale [MAS] ankelpoäng på minst 3). Stroken inträffade för minst 3 månader sedan. 300–400 enheter Botox eller placebo injicerades intramuskulärt i de för studien obligatoriska musklerna gastrocnemius, soleus och tibialis posterior, samt de valfria musklerna innefattande flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis och rectus femoris.

Primärt effektmått var genomsnittlig förändring från baslinjen i MAS-ankelpoäng vecka 4 och 6 och sekundärt nyckeleffektmått var genomsnittligt CGI (Physician Global Assessment of Response) vecka 4 och 6. Statistiskt och kliniskt signifikanta skillnader mellan Botox- och placebogruppen demonstrerades för det primära effektmåttet MAS och det sekundära nyckeleffektmåttet CGI. Dessa presenteras i tabellen nedan. För det primära effektmåttet genomsnittligt MAS-ankelpoäng vecka 4 och 6 sågs ingen förbättring från baslinjen i Botoxgruppen jämfört med placebo för patienter som var 65 år och äldre. Detta beror sannolikt på det låga antalet patienter.

Primära effektmått och sekundära nyckeleffektmått (ITT Populationen)

*Signifikant skillnad från placebo (p < 0,05)

ITT – intent-to-treat

I en annan multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas 3-studie utfördes på vuxna patienter efter stroke med spasticitet i nedre extremiteterna som påverkade fotleden. Totalt 120 patienter randomiserades till att få antingen Botox (n=58) (total dos på 300 enheter) eller placebo (n=62). Denna studie gällde uteslutande japanska patienter med Modified Ashworth Scale (MAS) ≥ 3 och i genomsnitt 6,5 år efter stroke.

Betydande förbättring jämfört med placebo observerades i det primära effektmåttet för den totala förändringen från baslinjen till vecka 12 i MAS ankelpoäng, som beräknades med hjälp av ytan under kurvan (AUC). Betydande förbättringar jämfört med placebo observerades också för den genomsnittliga förändringen från baslinjen i MAS ankelpoäng vid enskilda efterbehandlingsbesök vecka 4, 6 och 8. Andelen patienter (med minst en 1 grads förbättring) var också signifikant högre än i placebobehandlade patienter vid dessa besök.

Botox-behandling var också förenad med betydande förbättringar enligt prövarens kliniska globala intryck (CGI) av funktionshinder (sekundärt effektmått, ingen multiplicitetsjustering) jämfört med placebo. Det fanns ingen kliniskt betydelsefull förbättring i funktion mätt med Physician's Rating Scale (PRS) och av gånghastighet.

Resultat från fas 3-studien presenteras nedan.

Primära effektmått och sekundära nyckeleffektmått

*Patienter med minst en 1-gradig förbättring från baslinjen i MAS-poäng

Motsvarande svarsfrekvens observerades vid förnyad behandling.

Kronisk migrän

Botox blockerar frisättningen av neurotransmittorer som är förknippade med uppkomst av smärta. Verkningsmekanismen för Botox vid symtomlindring av kronisk migrän är inte klarlagd. Prekliniska och kliniska farmakodynamiska studier indikerar att Botox dämpar perifer sensibilisering, vilket eventuellt medför att även central sensibilisering hämmas.

De huvudsakliga resultaten från de poolade effektanalyserna efter två Botox- behandlingar administrerat med 12-veckors intervall från två kliniska fas 3-studier på kronisk migränpatienter, som under en 28 dagar lång baslinjeperiod hade åtminstone 4 episoder och ≥ 15 dagar med huvudvärk (med minst 4 timmars sammanhängande huvudvärk), där minst 50 % av dagarna var dagar med migrän/trolig migrän, visas i tabellen nedan:

Även om studierna inte var utformade för att visa skillnader i undergrupper, verkade behandlingseffekten mindre i undergruppen manliga patienter (n=188) och icke-kaukasier (n=137) än i hela studiepopulationen.

BLÅSSTÖRNINGAR

Överaktiv blåsa hos vuxna

Två dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, multicenter, 24 veckor långa kliniska studier i fas 3 utfördes på patienter med överaktiv blåsa och symptom på urininkontinens, trängningar och täta blåstömningar. Totalt ingick 1 105 patienter, som inte fick adekvat behandling med minst en antikolinergisk behandling (otillräcklig respons eller biverkningar som inte kunde tolereras), och dessa randomiserades till att få antingen 100 enheter Botox (n=557) eller placebo (n=548).

I båda studierna observerades signifikanta förbättringar jämfört med placebo i förändringen från baslinjen i dagligt antal inkontinensepisoder till fördel för Botox (100 enheter) vid tidpunkten för det primära effektmåttet vecka 12 (baslinjen var 5,49 för Botox och 5,39 för placebo), inklusive andelen torra patienter. Med hjälp av behandlingsresponsskalan (TBS, Treatment Benefit Scale), var proportionen patienter som rapporterade en positiv behandlingsrespons (deras tillstånd hade "förbättrats mycket" eller "förbättrats") signifikant högre i Botox-gruppen jämfört med placebogruppen i båda studier. Signifikanta förbättringar observerades, jämfört med placebo, även för den dagliga tätheten av episoder med miktion, trängning och nokturi. Volym som tömdes per miktion var också signifikant högre. Signifikanta förbättringar observerades i alla symptom på överaktiv blåsa från vecka 2.

Botox-behandlingen förknippades med signifikanta förbättringar, jämfört med placebo, i rapporterad hälsorelaterad livskvalitet som uppmättes i frågeformuläret I-QOL (Incontinence Quality of Life questionnaire) (inklusive undvikande och begränsande beteende, psykosociala konsekvenser och sociala hinder) och frågeformuläret KHQ (King’s Health Questionnaire) (inklusive inverkan av inkontinens, rollbegränsningar, sociala begränsningar, fysiska begränsningar, personliga förhållanden, känslor, sömn/energi och allvarlighetsgrad/åtgärder för att hantera sina problem).

Ingen övergripande skillnad i effektivitet efter Botox-behandling observerades mellan patienter ≥ 65 år jämfört med < 65 år.

Nedan presenteras resultaten från de sammanslagna pivotala studierna:

Primära och sekundära effektmått vid baslinjen och förändring från baslinjen i sammanslagna pivotala studier:

* Andelen torra patienter (utan inkontinens) under vecka 12 var 27,1 % för Botox-gruppen och 8,4 % för placebogruppen. Andelen som uppnådde som minst en 75 % och 50 % minskning från baslinjen i inkontinensepisoder var 46,0 % och 60,5 % i Botox-gruppen jämfört med 17,7 % respektive 31,0 % i placebogruppen.

^a Ko-primära effektmått

^b Sekundära effektmått

^c Fördefinierad minimalt viktig förändring från baslinjen var +10 poäng för I-QOL och -5 poäng för KHQ

Medianvaraktigheten för respons efter Botox-behandling, baserat på patientbegäran av ny behandling, var 166 dagar (~24 veckor). Medianvaraktigheten för respons, baserat på patientbegäran av ny behandling hos patienter som fortsatte i den öppna förlängningsstudien och fick behandling med endast Botox 100 enheter (N=438), var 212 dagar (~30 veckor).

Även om endast ett begränsat antal patienter i åldern < 40 år (n=88, 8,0 %), icke-kaukasier (n=101, 9,1 % och män (n=135, 12,2 %) studerades i två fas 3-studier så stödde data från dessa subgrupper en positiv behandlingseffekt. En högre incidens av biverkningar från urinretention, residualurinvolym, och pollakiuri observerades hos män jämfört med kvinnor. Resultat för de ko-primära effektmåtten presenteras nedan:

Ko-primära effektmått vid baslinjen och förändring från baslinjen hos manliga patienter (poolade pivotala studier):

Sammanlagt 839 patienter utvärderades i en långsiktig öppen förlängningsstudie (n=758 kvinnor, n=81 män). Patienterna upplevde konsistent respons med nya behandlingar för alla effektmått. I subgruppen med 345 patienter (n=316 kvinnor, n=29 män), som nådde vecka 12 av behandlingscykel 3 så var medelminskningen av daglig frekvens av urininkontinens -3,0, -3,49 och -3,49 episoder vecka 12 efter den första, andra respektive tredje behandlingen med 100 enheter. Den motsvarande proportionen med ett positivt behandlingssvar på Treatment Benefit Scale var 63,6 %, 76,9 % respektive 77,3 %.

I de pivotala studierna utvecklade ingen av de 615 patienterna neutraliserande antikroppar vid provanalys. Hos patienter med provanalys från de pivotala fas-3 studierna och de öppna förlängningsstudierna utvecklade 0 av 954 patienter (0,0 %) neutraliserande antikroppar när de fick Botox 100 enheter, och 3 av 260 patienter (1,2 %) efter att ha fått ytterligare minst en 150-enhetsdos. En av dessa tre patienter fortsatte att uppleva klinisk effekt. Jämfört med den totala populationen behandlad med Botox hade patienter som utvecklade neutraliserande antikroppar generellt sett en kortare svarstid och fick därmed oftare behandling (se avsnitt 4.4).

Överaktiv blåsa hos pediatriska patienter

Det finns begränsade effektdata från en dubbelblind, randomiserad, klinisk multicenterstudie med parallella grupper (191622-137) av patienter i åldern 12 till 17 år med överaktiv blåsa med symptom på urininkontinens. Totalt 55 (av de planerade 108) patienter med otillräckligt svar på eller intolerans mot åtminstone ett antikolinergt läkemedel inkluderades i studien, vilket ledde till en otillräcklig provstorlek för att kunna dra några slutsatser om effektivitet i den här populationen. Patienterna randomiserades till att få 25 enheter, 50 enheter eller 100 enheter, utan att dosen översteg 6 enheter/kg kroppsvikt, med N = 18 för Botox 25 enheter, N = 17 för Botox 50 enheter och N = 20 för Botox 100 enheter. Patienterna fick anestetika före administrering av läkemedlet baserat på lokal praxis. Alla patienter fick allmän anestesi eller vaken sedering.

Resultat för primära och sekundära effektmått vid baslinjen och förändring från baslinjen i en dubbelblind klinisk studie med parallella grupper

KI = Konfidensintervall

* Förändring av minsta kvadrat (LS)-medelvärden från baslinjen, behandlingsskillnad, 95 % KI och p-värde baseras på en ANCOVA-modell med värdet vid baslinjen som kovariat och behandlingsgrupp som faktor. Värdena som överfördes från den senaste observationen användes för att analysera den primära effektvariabeln.

** Primär tidpunkt.

a. Primär variabel.

b. Sekundär variabel.

c. P-värdena erhölls från ett Cochran-Mantel-Haenszel-test som stratifierades efter baslinjen inkontinensepisoder med urineringsträngningar på dagtid (≤ 6 eller > 6). Exakt (Clopper-Pearson) 95 % KI konstrueras med binomialfördelning.

Av de 55 pediatriska patienter med negativt resultat för bindande antikroppar eller neutraliserande antikroppar vid baslinjen och åtminstone ett mätbart värde efter baslinjen i en randomiserad, dubbelblind studie utvecklade ingen av patienterna neutraliserande antikroppar efter administrering av 25–100 enheter Botox.

Urininkontinens hos vuxna på grund av neurogen överaktiv detrusor

Pivotala fas 3-studier

Två dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, multicenter fas 3-studier utfördes på patienter med urininkontinens på grund av neurogen överaktiv detrusor som antingen kunde kasta vatten spontant eller använde kateter. Totalt ingick 691 patienter med ryggmärgsskada eller multipel skleros och som inte fick adekvat behandling med minst ett antikolinergt läkemedel. Dessa patienter randomiserades till att få antingen 200 enheter Botox (n=227), 300 enheter Botox (n=223) eller placebo (n=241).

I båda fas 3-studierna observerades signifikanta förbättringar jämfört med placebo på den primära effektvariabeln i förändring från baslinjen i antalet inkontinensperioder per vecka till fördel för Botox (200 enheter och 300 enheter) vid tidpunkten för det primära effektmåttet i vecka 6, inklusive andelen torra patienter. Signifikanta förbättringar observerades i urodynamiska parametrar inklusive ökning av högsta cystometrisk kapacitet och minskning av högsta detrusortryck under den första ofrivilliga detrusorkontraktionen. Även signifikanta förbättringar observerades, jämfört med placebo, i rapporterad specifik hälsorelaterad livskvalitet hos patienter med inkontinens och som uppmättes i frågeformuläret I-QOL (inklusive undvikande och begränsande beteende, psykosociala konsekvenser och sociala hinder). Inga ytterligare fördelar med 300 enheter jämfört med 200 enheter Botox påvisades, och en gynnsammare säkerhetsprofil observerades med Botox 200 enheter.

Nedan presenteras resultaten från de sammanslagna pivotala studierna:

Primära och sekundära effektmått vid baslinjen och förändring från baslinjen i sammanslagna pivotala studier:

* Andelen torra patienter (utan inkontinens) under vecka 6 var 37 % i gruppen som fick 200 enheter Botox och 9 % med placebo. Andelen som uppnådde som minst en 75 % minskning från baslinjen i inkontinensepisoder var 63 % respektive 24 %. Andelen som uppnådde som minst en 50 % minskning från baslinjen var 76 % respektive 39 %.

^a Primärt effektmått

^b Sekundära effektmått

^c Totalpoängen för I-QOL sträcker sig från 0 (mest problem) till 100 (inga problem alls).

^d Förspecificerad minsta viktiga skillnad (MID) för totalpoängen för I-QOL var 8 poäng baserat på MID beräknat till 4-11 poäng rapporterades hos patienter med neurogen överaktiv detrusor i de pivotala studierna.

Medianvaraktigheten för respons i de två pivotala studierna, baserat på patientbegäran om ny behandling, var 256-295 dagar (36-42 veckor) för gruppen med en dos på 200 enheter jämfört med 92 dagar (13 veckor) med placebo. Medianvaraktigheten för respons, baserat på patientbegäran om ny behandling, hos patienter som fortsatte i den öppna förlängningsstudien och som fick behandling med endast Botox 200 enheter (N=174), var 253 dagar (~36 veckor).

Patienterna fick konsekvent respons på ny behandling för alla effektmått.

I de pivotala studierna utvecklade ingen av de 475 patienterna med neurogen överaktiv detrusor neutraliserande antikroppar vid provanalys. Hos patienter med provanalys under utvecklingsprogrammet (inklusive den öppna förlängningsstudien) utvecklades neutraliserande antikroppar hos 3 av 300 patienter (1,0 %) efter att ha fått doser med endast Botox 200 enheter, och hos 5 av 258 patienter (1,9 %) efter att ha fått minst en dos med 300 enheter. Fyra av dessa åtta patienter fortsatte att uppleva klinisk effekt. Jämfört med den totala populationen behandlad med Botox hade patienter som utvecklade neutraliserande antikroppar generellt sett en kortare svarstid och fick därmed oftare behandling (se avsnitt 4.4).

Studie efter marknadsföringsgodkännandet

En placebokontrollerad, dubbelblind studie efter godkännandet utfördes på patienter med multipel skleros (MS) med urininkontinens på grund av neurogen överaktiv detrusor, som inte var tillräckligt stabila på minst ett antikolinergikum och inte var kateteriserade vid baslinjen. Dessa patienter randomiserades till att få antingen 100 enheter Botox (N=66) eller placebo (N=78).

Signifikant förbättring jämfört med placebo i den primära effektvariabeln avseende förändring från baslinjen i antalet inkontinensepisoder per dag, sågs för Botox (100 enheter) vid den primära tidpunkten för effekt vecka 6, inklusive procentandelen torra patienter. Signifikant förbättring i urodynamiska parametrar och ”Incontinence Quality of Life” (I-QOL) frågeformulär, inklusive undvikande/begränsat beteende, psykosocial påverkan och social förlägenhet observerades också.

Resultat från studien efter marknadsföringsgodkännande redovisas nedan:

Primära och sekundära effektmått vid baslinjen och förändring från baslinjen i en studie efter godkännandet av Botox 100 enheter hos MS patienter som inte var kateteriserade vid baslinjen: