När cykel 1 är avslutad kan efterföljande subkutana injektioner administreras i patientens hem av hälso- och sjukvårdspersonal, beroende på vad som anses lämpligt, förutsatt att inga systemiska administreringsrelaterade reaktioner förekom i den föregående cykeln.

Förebyggande av systemisk administreringsrelaterad reaktion

För att minska risken för och allvarlighetsgraden av systemiska administreringsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.4) ska premedicinering med följande läkemedel ges före den subkutana administreringen:

Dexametason 40 mg (eller 20 mg till patienter ≥ 75 år): vid administrering i kombination med isatuximab och pomalidomid.
Dexametason 20 mg: vid administrering i kombination med isatuximab och karfilzomib.
Dexametason 20 mg: vid administrering i kombination med isatuximab, bortezomib och lenalidomid.
Montelukast 10 mg oralt (eller motsvarande) enbart under cykel 1.
Paracetamol 650 mg till 1 000 mg oralt (eller motsvarande).
Difenhydramin 25 mg till 50 mg intravenöst eller oralt (eller motsvarande [t.ex. cetirizin, prometazin, dexklorfeniramin]). Intravenös användning av difenhydramin rekommenderas vid minst de 4 första administreringarna av isatuximab subkutan.

Den ovannämnda rekommenderade dosen av dexametason motsvarar den totala dosen som ges endast en gång före administrering av isatuximab subkutan, före administrering av isatuximab och pomalidomid, före administrering av isatuximab och karfilzomib samt före administrering av isatuximab, bortezomib och lenalidomid som en del av premedicineringen och basbehandlingen.

De rekommenderade substanserna för premedicinering ska administreras 15–60 minuter före administrering av isatuximab subkutan inleds. För patienter som inte har fått en systemisk reaktion vid de 4 första administreringarna av isatuximab subkutan, bör behovet av premedicinering övervägas.

Behandling av neutropeni

Dosering av isatuximab subkutan kan behöva skjutas upp eller utelämnas, och användning av kolonistimulerande faktorer (t.ex. G-CSF) enligt lokala riktlinjer kan krävas för att möjliggöra återhämtning av antalet blodkroppar vid hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Förebyggande av infektion

Profylaktisk behandling med antibakteriella och virushämmande läkemedel (till exempel profylax mot herpes zoster) ska övervägas under behandlingen (se avsnitt 4.4).

Rekommenderad dos av isatuximab subkutan är 1 400 mg administrerat som subkutan injektion med CirCLIQ On-Body Delivery System (OBDS) eller med en spruta och ett infusionsset för manuell administrering. Isatuximab subkutan administreras i kombination med pomalidomid och dexametason (Isa-SC + Pd) eller i kombination med karfilzomib och dexametason (Isa-SC + Kd), eller i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa-SC + VRd).

Patienterna kan börja behandlingen med isatuximab som ges antingen intravenöst eller subkutant. Patienter som för tillfället får isatuximab intravenöst kan när som helst efter cykel 1 byta till isatuximab som ges subkutant.

Doseringsschema för isatuximab subkutan (SC) anges i tabell 1, 2 och 3.

Tabell 1: Doseringsschema i kombination med pomalidomid och dexametason eller i kombination med karfilzomib och dexametason

Cykel	Doseringsschema
Cykel 1 (28-dagarscykel)	1 400 mg SC varje vecka; dag 1, 8, 15 och 22
Cykel 2 och efterföljande cykler (28-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1 och 15

Durationen av varje behandlingscykel är 28 dagar. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.

Tabell 2: Doseringsschema i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason till patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation

Cykel	Doseringsschema
Cykel 1 (42-dagarscykel)	1 400 mg SC; dag 1, 8, 15, 22 och 29
Cykel 2 till 4 (42-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1, 15 och 29
Cykel 5 till 17 (28-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1 och 15
Cykel 18 och efterföljande cykler (28-dagarscykler)	1 400 mg SC var fjärde vecka; dag 1

Durationen av varje behandlingscykel är 42 dagar från cykel 1 till 4 och 28 dagar från cykel 5. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.

Tabell 3: Doseringsschema i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason till patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för autolog stamcellstransplantation

Cykel	Doseringsschema
Induktionsbehandling
Cykel 1 (42-dagarscykel)	1 400 mg SC; dag 1, 8, 15, 22 och 29
Cykel 2 till 3 (42-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1, 15 och 29
Avsluta för intensifieringsbehandling (högdoskemoterapi och autolog stamcellstransplantation) följt av standardunderhållsbehandling

Durationen av varje behandlingscykel är 42 dagar.

Behandlingsschemat måste följas noggrant. Vid utebliven planerad dos av isatuximab, administrera den uteblivna dosen så snart som möjligt och justera behandlingsschemat för att behålla behandlingsintervallet.

Ingen dosreduktion av isatuximab subkutan är tillåten. Dosering kan behöva skjutas upp eller utelämnas. Vid neutropeni av grad 3 eller 4, febril neutropeni och/eller neutropen infektion, se ”Behandling av neutropeni” ovan. Om patienten får systemiska administreringsrelaterade reaktioner eller reaktioner vid injektionsstället, se tabell 4 nedan för dosjustering (se avsnitt 4.4).

Tabell 4: Dosjusteringar för isatuximab subkutan vid systemiska administreringsrelaterade reaktioner och reaktioner vid injektionsstället

Biverkning	Allvarlighet	Rekommendationer för administrering av isatuximab subkutan
Systemiska administreringsrelaterade reaktioner	Grad 2 eller grad 3	Avbryt pågående administrering, den ska inte slutföras. Administrera ytterligare medicinering: difenhydramin 25 mg i.v. (eller motsvarande) och/eller metylprednisolon 100 mg i.v. (eller motsvarande) och/eller annan understödjande behandling, vid behov. Vid grad 3: överväg att återuppta behandlingen vid nästa planerade administrering.
Systemiska administreringsrelaterade reaktioner	Tredje förekomst av grad 3 eller grad 4	Avsluta behandling med isatuximab permanent.
Reaktioner vid injektionsstället	Grad 2	Under administrering: Avbryt administrering och återuppta endast efter återhämtning till grad ≤ 1 med uppehåll under administreringen (om CirCLIQ OBDS används*) eller administrera långsammare (om manuell injektion ges). Efter administrering: Fortsätt behandling efter återhämtning till grad ≤ 1.
Reaktioner vid injektionsstället	Grad 3 eller 4	Avsluta behandling med isatuximab permanent.

*Om administrering av isatuximab subkutan med CirCLIQ OBDS måste pausas, se bruksanvisningen för OBDS-enheten.

Särskilda populationer

Ingen dosjustering rekommenderas hos äldre patienter (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av isatuximab behövs för patienter med lätt till kraftigt nedsatt njurfunktion inkluderande End-Stage Renal Disease (ESRD) (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Data hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och inga data finns tillgängliga hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, men det finns inget som tyder på att dosjustering krävs för dessa patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för isatuximab subkutan för barn yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data för isatuximab subkutan finns tillgängliga. För närvarande tillgänglig information om den intravenösa formuleringen av isatuximab finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation för isatuximab kan fastställas.

Administreringssätt

Sarclisa 1 400 mg subkutan formulering är inte avsedd för intravenös administrering och ska endast ges som subkutan injektion med de angivna doserna. Det är viktigt att kontrollera injektionsflaskans etikett för att säkerställa att lämplig formulering (intravenös [IV] eller subkutan [SC] formulering) och dos ges till patienten enligt ordination.

Sarclisa 1 400 mg är endast avsett för subkutan administrering i buken med CirCLIQ On-Body Delivery System (OBDS) eller med en spruta och ett infusionsset för manuell administrering. Se avsnitt 6.6 för beredning och administrering av isatuximab subkutan.

Sarclisa 1 400 mg får endast administreras subkutant i buken. Data finns endast tillgängliga avseende injektion i buken.
Variera injektionsstället för varje subkutan administrering.
Injicera inte andra läkemedel i det område där isatuximab subkutan injiceras.
Injicera inte i områden där huden är skadad, öm, röd, varm, har ärr eller är mycket hårig.

Administrering med CirCLIQ On-Body Delivery System

Se bruksanvisningen för CirCLIQ OBDS, som medföljer enheten, för fullständig berednings- och administreringsinformation.

Administrering med spruta och infusionsset för manuell administrering

Förbered injektionsstället och stick in nålen

Torka av injektionsstället med en alkoholservett och låt det torka
Undvik injektion inom 5 cm runt naveln. Ta bort nålskyddet
Nyp ihop huden vid injektionsstället på buken. Det är viktigt att nypa ihop tillräckligt med hud för att injicera under huden och inte i muskeln.
Stick in nålen i 45 graders vinkel med en snabb rörelse, som om du skulle kasta pil.

Obs.: Försök att hindra nålen och sprutan från att röra på sig under injektionen. Vid behov kan du hålla det subkutana infusionssetet på plats med ett förband.

Injicera 10 ml Sarclisa 1 400 mg subkutant i buken under ungefär 6 minuter.

Pausa injektionen eller bromsa administreringshastigheten om patienten upplever smärta. I händelse av att eventuell smärta inte lindras genom att pausa injektionen eller bromsa administreringshastigheten, kan ett andra injektionsställe väljas på motsatt sida av buken för att administrera resten av dosen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Systemiska administreringsrelaterade reaktioner

I kliniska studier med subkutant isatuximab (N = 522) inträffade systemiska administreringsrelaterade reaktioner hos 16 patienter (3,1 %); 14 patienter (2,7 %) upplevde endast en episod. En systemisk administreringsrelaterad reaktion inträffade vid första administreringen hos 10 patienter (1,9 %). Reaktionerna var mestadels av låga grader (grad 1 eller 2) och försvann senast inom 3 dagar. De rapporterade symtomen på systemiska administreringsrelaterade reaktioner (alla under 1 %) var huvudsakligen pyrexi, dyspné och sinustakykardi. En episod av en systemisk administreringsrelaterad reaktion av grad 3 inträffade hos en patient som upplevde hypertoni och dyspné. Vid systemiska administreringsrelaterade reaktioner av grad > 2 ska justeringar av administreringen övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.8).

För att minska risken för och allvarlighetsgraden av systemiska administreringsrelaterade reaktioner ska patienten, före administrering av isatuximab subkutan, premedicineras med montelukast (endast vid cykel 1), paracetamol, difenhydramin eller motsvarande; dexametason ska användas både som premedicinering och antimyelombehandling (se avsnitt 4.2).

Neutropeni

Neutropeni rapporterades i kliniska studier med isatuximab som administrerades subkutant eller intravenöst i kombinationsbehandlingar. Vid subkutan kombinationsbehandling med isatuximab observerades en högre incidens av neutropeni av grad 3–4 rapporterat som avvikelse i laboratorievärden hos patienter med kroppsvikt < 50 kg jämfört med patienter med högre kroppsvikt, dock med liknande incidenser av neutropena komplikationer (se avsnitt 4.8).

En fullständig blodstatus ska tas regelbundet under hela behandlingen. Profylaktisk behandling med antibakteriella och virushämmande läkemedel (till exempel profylax mot herpes zoster), kan övervägas under behandlingen (se avsnitt 4.2). Patienter med neutropeni ska övervakas för tecken på infektion. Ingen dosreduktion rekommenderas för isatuximab subkutan. Senareläggning av isatuximab subkutan-dosering och användning av kolonistimulerande faktorer (t.ex. G-CSF) ska övervägas för att minska risken för neutropeni (se avsnitt 4.2).

Infektioner

Infektioner rapporterades i kliniska studier med isatuximab som administrerades subkutant eller intravenöst i kombinationsbehandlingar, med en incidens på 66,4 % av patienterna, inklusive infektioner av grad > 3 som rapporterades hos 29,9 % av patienterna. Övre luftvägsinfektion, pneumoni och bronkit var de vanligaste rapporterade infektionerna (se avsnitt 4.8).

Patienter som ges isatuximab subkutan ska övervakas noga avseende tecken på infektion och lämplig standardbehandling ska sättas in. Profylaktisk behandling med antibakteriella och virushämmande läkemedel (till exempel profylax mot herpes zoster) ska övervägas under behandlingen (se avsnitt 4.2).

Sekundära primära maligniteter

Sekundära primära maligniteter (SPM) rapporterades i kliniska studier med isatuximab subkutant eller intravenöst i kombinationsbehandlingar (se avsnitt 4.8).

Den generella incidensen för sekundära primära maligniteter hos patienter behandlade med isatuximab (subkutan formulering och intravenös formulering) är 5,4 %. Patienter ska övervakas för förekomst av SPM och behandling ska påbörjas enligt behov.

Tumörlyssyndrom

Fall av tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats hos patienter som fått behandling med isatuximab som administrerats intravenöst. Patienter ska övervakas noggrant och lämpliga försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Interferens med serologiskt test (indirekt antiglobulintest)

Isatuximab binder till CD38 på erytrocyter vilket kan leda till ett falskt positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test). Denna interferens med det indirekta Coombs-testet kan kvarstå i minst 6 månader efter den sista administreringen av isatuximab. För att undvika eventuella problem med transfusion av erytrocyter ska patientens blodtyp bestämmas och screenas före den första administreringen av isatuximab. Fenotypbestämning enligt lokala rutiner kan övervägas innan behandling med isatuximab påbörjas. Om behandling med isatuximab redan påbörjats ska blodcentralen informeras. Patienten ska övervakas för en teoretisk risk för hemolys. Om en akut transfusion blir nödvändig kan icke-korstestade AB0/Rh-kompatibla erytrocyter ges i enlighet med lokal blodcentralspraxis (se avsnitt 4.5).

Interferens med bestämning av komplett respons (CR)

Isatuximab är en monoklonal IgG kappa-antikropp som kan detekteras vid både serumproteinelektrofores (SPE) och genom immunofixering elektrofores (IFE), som används vid klinisk övervakning av endogent M-protein. Denna interferens kan kvarstå i minst 6 månader efter den sista administreringen av isatuximab. Hos patienter med bestående mycket bra partiellt behandlingssvar, där interferens misstänks, ska användning av en validerad isatuximab-specifik IFE-analys (Sebia Hydrashift) övervägas för att särskilja isatuximab från kvarvarande endogent M-protein i patientens serum, för att underlätta bestämning av en komplett respons (se avsnitt 4.5).

Utbildningsmaterial

Alla förskrivare som avser att förskriva isatuximab samt hälso- och sjukvårdspersonal vid blodcentraler/transfusionscentraler måste se till att de har fått och känner till det utbildningsmaterial för hälso- och sjukvårdspersonal som tagits fram för hantering av risken för interferens med serologiska tester. Förskrivare måste förklara för patienterna att isatuximab kan påverka resultaten av deras serologiska tester under minst 6 månader efter den sista dosen av isatuximab. Detta förklaras också i patientkortet som förskrivaren måste ge till patienten vid tidpunkten för den första dosen av isatuximab. Patienterna måste uppmanas att fortsätta bära patientkortet under behandlingen och i minst 6 månader efter att behandlingen har avslutats och att dela det med sitt vårdteam.

Äldre

Det finns endast begränsade data för patienter ≥ 85 år (se avsnitt 4.8).

Kroppsvikt > 120 kg

Det finns en risk för minskad effekt av isatuximab subkutan hos patienter med en kroppsvikt > 120 kg, på grund av den inverkan som kroppsvikten har på exponeringen (se avsnitt 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakokinetiken för subkutant isatuximab, och samtidigt pomalidomid, karfilzomib, bortezomib och lenalidomid förväntas inte påverkas av samtidig administrering av dessa läkemedel, vilket visats med intravenöst isatuximab.

Interferens med serologiska tester

Eftersom isatuximab, som är en anti-CD38-antikropp, binder till CD38 på ytan av erytrocyter, kan interferens med serologiska tester vid blodcentralen leda till ett falskt positivt indirekt antiglobulintest (indirekt Coombs test), antikroppsscreening, testceller för antikroppsidentifiering och antihumant globulin (AHG) korstestning hos patienter som behandlas med isatuximab (se avsnitt 4.4). Denna interferens kan kvarstå i minst 6 månader efter den sista administreringen av isatuximab. Metoder för att minska interferens av isatuximab omfattar behandling av testerytrocyter med ditiotreitol (DTT) för att bryta isatuximabs bindning, eller andra lokalt validerade metoder. Eftersom blodgruppssystemet Kell också är känsligt för DTT-behandling ska Kell-negativa enheter användas efter uteslutande eller identifiering av alloantikroppar med hjälp av DTT-behandlade erytrocyter.

Interferens med serumproteinelektrofores och immunofixeringstester

Isatuximab kan detekteras via serumproteinelektrofores (SPE) samt analys genom immunofixering (IFE), som används för att övervaka sjukdomsrelaterade monoklonala immunoglobuliner (M-protein). Isatuximab kan påverka korrekt klassificering av responsen enligt kriterierna från International Myeloma Working Group (IMWG) (se avsnitt 4.4). Denna interferens kan kvarstå i minst 6 månader efter den sista administreringen av isatuximab. På grund av denna interferens användes Hydrashift-analys rutinmässigt i de kliniska studierna IRAKLIA och IZALCO för att utvärdera effekten för att bestämma komplett respons hos patienter med IgG kappa-myelom-protein.

Hos patienter med bestående mycket bra partiellt behandlingssvar, där interferens misstänks, ska användning av en validerad isatuximab-specifik IFE-analys (Sebia Hydrashift) övervägas för att särskilja isatuximab från kvarvarande endogent M-protein i patientens serum, för att underlätta bestämning av en komplett respons (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/graviditetsprevention

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen med isatuximab och i 7 månader efter utsättande av behandlingen.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användningen av isatuximab hos gravida kvinnor. Inga djurstudier avseende reproduktionstoxicitet har gjorts med isatuximab. Det är känt att monoklonala IgG1-antikroppar passerar placenta efter graviditetens första trimester. Isatuximab rekommenderas inte för användning hos gravida kvinnor.

Amning

Det är okänt om isatuximab utsöndras i bröstmjölk. Humant IgG är känt för att utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer relativt snart. En risk för det ammade barnet kan dock inte uteslutas under den korta tiden precis efter födseln. För denna specifika period måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med isatuximab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan. Därefter kan isatuximab användas under amning om det är kliniskt nödvändigt.

Fertilitet

Inga humandata eller djurdata finns tillgängliga för att fastställa potentiella effekter av isatuximab på manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Isatuximab har mindre till måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och yrsel har rapporterats hos patienter som tar isatuximab. Detta bör beaktas vid framförande av fordon eller användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna av isatuximab subkutant eller intravenöst i kombinationsbehandlingar (N = 2 656) var infusionsrelaterade reaktioner (27,5 %), diarré (27,2 %), neutropeni (25,1 %), övre luftvägsinfektion (23 %), pneumoni (22 %) och trötthet (20,7 %). Den vanligaste allvarliga biverkningen var pneumoni (16,5 %). Permanent avbrytande av studiebehandlingen på grund av biverkningar rapporterades hos 10,2 % av patienterna (på grund av pneumoni hos 1,1 % av patienterna). Biverkningar med dödlig utgång under behandlingen rapporterades hos 5,9 % av patienterna (på grund av pneumoni hos 1,9 % av patienterna).

Säkerhetsprofilen för isatuximab subkutan 1 400 mg (N = 522) i kombinationsbehandlingar överensstämde i allmänhet med den kända säkerhetsprofilen för isatuximab intravenös 10 mg/kg (N = 2 134) i monoterapi eller i kombinationsbehandlingar. Skillnader observerades i systemiska administreringsrelaterade reaktioner, vilka rapporterades med en lägre incidens med isatuximab subkutan (3,1 %) jämfört med isatuximab intravenös (33,5 %). Reaktioner vid injektionsstället i samband med subkutan administrering av isatuximab rapporterades vid 1,48 % av injektionerna (11,9 % av patienterna), alla av grad ≤ 2.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna presenteras enligt frekvenskategori. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.

Biverkningarna rapporterades i kliniska studier (se avsnitt 5.1) och efter godkännande för försäljning.

Isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason (Isa-Pd)

I tabell 5 rapporteras poolade säkerhetsdata från 827 patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom som behandlats med isatuximab subkutan 1 400 mg (307 patienter) eller med isatuximab intravenös 10 mg/kg (520 patienter). Data omfattar patienter från studierna IRAKLIA (EFC15951), TCD15484, ICARIA-MM (EFC14335) och TCD14079.

Tabell 5: Biverkningar rapporterade hos patienter med multipelt myelom behandlade med subkutan eller intravenös formulering av isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason

MedDRA Organsystemklass	Biverkning	Frekvens	Incidens (N = 827)
MedDRA Organsystemklass	Biverkning	Frekvens	Alla grader	Grad ≥ 3
Infektioner och infestationer	Pneumoni ^a	Mycket vanliga	28,4 %	22,0 %
	Övre luftvägsinfektion	Mycket vanliga	27,9 %	2,1 %
	Neutropen infektion	Mycket vanliga	16,9 %	8,3 %
	Bronkit	Mycket vanliga	10,6 %	1,6 %
	Covid-19	Mycket vanliga	10,2 %	1,8 %
	Herpes zoster	Vanliga	1,2 %	0,2 %
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade tumörer (inkl. cystor och polyper) ^b	Hudcancer	Vanliga	4,2 %	0,8 %
	Solid tumör (icke-hudcancer)	Vanliga	1,7 %	1,0 %
	Hematologisk malignitet	Mindre vanliga	0,5 %	0,5 %
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni ^c	Mycket vanliga	51 %	50,7 %
	Trombocytopeni	Vanliga	8,5 %	7,9 %
	Anemi	Vanliga	6,9 %	5,3 %
	Febril neutropeni	Vanliga	5,3 %	5,3 %
	Lymfopeni	Ingen känd frekvens	-	-
Immunsystemet	Anafylaktisk reaktion ^d	Mindre vanliga	0,3 %	0,3 %
Metabolism och nutrition	Minskad aptit	Vanliga	5,3 %	0,5 %
Psykiatriska tillstånd	Sömnlöshet	Mycket vanliga	16,7 %	3,7 %
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati	Mycket vanliga	10,2 %	0,5 %
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Vanliga	8,9 %	0,2 %
Hjärtat	Förmaksflimmer	Vanliga	4,0 %	1,9 %
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Mycket vanliga	12,3 %	2,3 %
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Hosta	Mycket vanliga	12,2 %	0 %
Magtarmkanalen	Diarré	Mycket vanliga	25,4 %	1,5 %
	Förstoppning	Mycket vanliga	18,4 %	0,1 %
	Illamående	Mycket vanliga	13,2 %	0,5 %
	Kräkningar	Vanliga	8,1 %	0,5 %
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Mycket vanliga	14,5 %	1,6 %
	Artralgi	Mycket vanliga	10,8 %	1,7 %
	Muskelspasmer	Mycket vanliga	10,6 %	0,2 %
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet	Mycket vanliga	24,2 %	3,6 %
	Perifert ödem	Mycket vanliga	13,9 %	0,7 %
	Pyrexi	Mycket vanliga	10,2 %	1,2 %
Undersökningar och provtagningar	Viktminskning	Vanliga	2,9 %	0,1 %
Skador, förgiftningar och behandlings-komplikationer	Systemisk administreringsrelaterad reaktion^e
	Med intravenöst isatuximab^f	Mycket vanliga	31,5 %	1,5 %
	Med subkutant isatuximab^g	Vanliga	2,0 %	0,3 %
	Reaktioner vid injektionsstället^e,g
	Med subkutant isatuximab	Vanliga	9,8 %	0 %

^a Termen pneumoni är en gruppering av termer.

^b Baserat på sekundära primära maligniteter rapporterade under studiebehandlingsperioden och under perioden efter behandlingen.

^c Hematologiska laboratorievärden registrerades bara som behandlingsutlösta biverkningar (treatment emergent adverse events, TEAEs) om de ledde till att behandlingen avslutades och/eller till dosjustering och/eller innebar en allvarlig situation. Termen neutropeni är en gruppering av neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^d Baserat på erfarenhet efter godkännande för försäljning av intravenöst isatuximab.

^e Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^f Baserat på armar med intravenöst isatuximab i kliniska studier med isatuximab SC och IV (N = 520).

^g Baserat på armar med subkutant isatuximab i kliniska studier med isatuximab SC (N = 307).

MedDRA 27.00

Isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason (Isa-Kd)

I tabell 6 rapporteras poolade säkerhetsdata från 251 patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom som behandlats med isatuximab subkutan 1 400 mg eller med isatuximab intravenös 10 mg/kg. Data omfattar patienter från studierna IZALCO (ACT17453) och IKEMA (EFC15246).

Tabell 6: Biverkningar rapporterade hos patienter med multipelt myelom behandlade med subkutan eller intravenös formulering av isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason

MedDRA Organsystemklass	Biverkning	Frekvens	Incidens (N =251)
MedDRA Organsystemklass	Biverkning	Frekvens	Alla grader	Grad ≥3
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektion	Mycket vanliga	39,4 %	2,8 %
	Pneumoni ^a	Mycket vanliga	30,3 %	21,1 %
	Bronkit	Mycket vanliga	18,7 %	1,6 %
	Nasofaryngit	Mycket vanliga	16,7 %	0 %
	Covid-19	Mycket vanliga	15,1 %	2,4 %
	Luftvägsinfektion	Mycket vanliga	10,8 %	1,2 %
	Influensa	Mycket vanliga	10,0 %	1,2 %
	Herpes zoster	Vanliga	2,4 %	0,4 %
	Neutropen infektion	Vanliga	2,0 %	0,4 %
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade tumörer (inkl. cystor och polyper) ^b	Hudcancer	Vanliga	6,0 %	1,6 %
	Solid tumör (icke-hudcancer)	Vanliga	2,8 %	2,4 %
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni ^c	Vanliga	8,0 %	7,2 %
	Anemi	Vanliga	6,0 %	4,4 %
	Trombocytopeni	Vanliga	4,8 %	3,6 %
	Febril neutropeni	Vanliga	1,2 %	1,2 %
	Lymfopeni	Ingen känd frekvens	-	-
Immunsystemet	Anafylaktisk reaktion ^d	Mindre vanliga	0,3 %	0,3 %
Psykiatriska tillstånd	Sömnlöshet	Mycket vanliga	21,5 %	5,2 %
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati	Mycket vanliga	12,7 %	0 %
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Vanliga	4,4 %	0 %
Ögon	Katarakt	Mycket vanliga	13,1 %	3,2 %
Blodkärl	Hypertoni	Mycket vanliga	31,5 %	17,9 %
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Mycket vanliga	23,9 %	4,4 %
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Hosta	Mycket vanliga	17,9 %	0 %
Magtarmkanalen	Diarré	Mycket vanliga	31,1 %	2,0 %
	Illamående	Mycket vanliga	16,7 %	0 %
	Kräkningar	Mycket vanliga	13,9 %	0,8 %
	Förstoppning	Mycket vanliga	10,4 %	0,4 %
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Mycket vanliga	19,9 %	1,6 %
	Artralgi	Mycket vanliga	17,1 %	1,6 %
	Muskelspasmer	Mycket vanliga	11,6 %	0 %
	Smärta i extremitet	Mycket vanliga	11,6 %	0 %
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet	Mycket vanliga	25,1 %	4,4 %
	Asteni	Mycket vanliga	14,3 %	1,6 %
	Perifert ödem	Mycket vanliga	13,5 %	0,4 %
	Pyrexi	Mycket vanliga	12,7 %	1,6 %
Skador, förgiftningar och behandlings-komplikationer	Systemisk administreringsrelaterad reaktion ^e
	Med intravenöst isatuximab ^f	Mycket vanliga	47,5 %	0,6 %
	Med subkutant isatuximab ^g	Vanliga	2,7 %	0 %
	Reaktioner vid injektionsstället^e,g
	Med subkutant isatuximab	Vanliga	8,1 %	0 %

^a Termen pneumoni är en gruppering av termer.

^b Baserat på sekundära primära maligniteter rapporterade under studiebehandlingsperioden och under perioden efter behandlingen.

^d Baserat på erfarenhet efter godkännande för försäljning av intravenöst isatuximab.

^e Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^f Baserat på klinisk studie med intravenöst isatuximab (N = 177).

^g Baserat på klinisk studie med subkutant isatuximab (N = 74).

MedDRA 27.0

Isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa-VRd)

I tabell 7 rapporteras poolade säkerhetsdata från 904 patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, som är eller inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation, som behandlats med isatuximab subkutan 1 400 mg (141 patienter) eller med isatuximab intravenös 10 mg/kg (763 patienter). Data omfattar patienter från studierna IsaSoCut (IIT17756), GMMG-HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 och GMMG-HD7 (IIT 15403).

Tabell 7: Biverkningar rapporterade hos patienter med multipelt myelom behandlade med subkutan eller intravenös formulering av isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason

MedDRA Organsystemklass	Biverkning	Frekvens	Incidens (N =904)
MedDRA Organsystemklass	Biverkning	Frekvens	Alla grader	Grad ≥ 3
Infektioner och infestationer	Pneumoni ^a	Mycket vanliga	19,9 %	14,7 %
	Övre luftvägsinfektion	Mycket vanliga	15,2 %	0,7 %
	Bronkit	Mycket vanliga	11,8 %	1,7 %
	Covid-19	Mycket vanliga	11,3 %	1,5 %
	Neutropen infektion	Vanliga	4,8 %	1,8 %
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade tumörer (inkl. cystor och polyper) ^b	Hudcancer	Vanliga	3,3 %	1,0 %
	Solid tumör (icke-hudcancer)	Vanliga	2,3 %	1,5 %
	Hematologisk malignitet	Mindre vanliga	0,3 %	0,1 %
Blodet och lymfsystemet ^b	Neutropeni ^c	Mycket vanliga	33,7 %	28,8 %
	Trombocytopeni	Mycket vanliga	13,2 %	10,7 %
	Lymfopeni	Mycket vanliga	12,8 %	11,2 %
	Anemi	Vanliga	8,2 %	4,3 %
	Febril neutropeni	Vanliga	1,5 %	1,4 %
Immunsystemet	Anafylaktisk reaktion ^d	Mindre vanliga	0,2 %	0,2 %
Psykiatriska tillstånd	Sömnlöshet	Mycket vanliga	12,3 %	1,9 %
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati	Mycket vanliga	29,2 %	3,3 %
	Polyneuropati	Mycket vanliga	10,0 %	2,1 %
	Yrsel	Vanliga	7,0 %	0,2 %
Ögon	Katarakt	Mycket vanliga	15,8 %	6,1 %
Magtarmkanalen	Diarré	Mycket vanliga	29,9 %	5,0 %
	Förstoppning	Mycket vanliga	22,9 %	1,7 %
	Kräkningar	Vanliga	5,4 %	0,3 %
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag	Mycket vanliga	10,6 %	2,0 %
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Mycket vanliga	11,9 %	1,5 %
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Perifert ödem	Mycket vanliga	17,1 %	0,3 %
	Asteni	Mycket vanliga	14,8 %	2,0 %
	Trötthet	Mycket vanliga	14,3 %	3,0 %
	Pyrexi	Mycket vanliga	10,4 %	1,0 %
Undersökningar och provtagningar	Viktminskning	Vanliga	6,1 %	0,4 %
Skador, förgiftningar och behandlings-komplikationer	Systemisk administreringsrelaterad reaktion ^e
	Med intravenöst isatuximab ^f	Mycket vanliga	19,9 %	1,2 %
	Med subkutant isatuximab ^g	Vanliga	5,7 %	0 %
	Reaktioner vid injektionsstället ^e,g
	Med subkutant isatuximab	Mycket vanliga	18,4 %	0 %

^a Termen pneumoni är en gruppering av termer.

^b Baserat på sekundära primära maligniteter rapporterade under studiebehandlingsperioden och under perioden efter behandlingen.

^c Termen neutropeni är en gruppering av neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^d Baserat på erfarenheter efter godkännande för försäljning av intravenöst isatuximab.

^e Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^f Baserat på armar med intravenöst isatuximab i kliniska studier med isatuximab SC och IV (N = 763).

^g Baserat på armar med subkutant isatuximab i kliniska studier med isatuximab SC (N = 141).

MedDRA 27.0

Beskrivning av utvalda biverkningar

Systemiska administreringsrelaterade reaktioner

I kliniska studier (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 och TCD15484, N = 522) rapporterades systemiska administreringsrelaterade reaktioner med isatuximab subkutan hos 3,1 % av patienterna. Systemiska administreringsrelaterade reaktioner inträffade vid den första administreringen hos 1,9 % av patienterna och vid efterföljande administreringar hos 1,3 % av patienterna. För patienter som hade systemiska administreringsrelaterade reaktioner inträffade reaktionerna från administreringsdagen (42,1 % av patienterna) till 3 dagar efter administreringen (15,8 % av patienterna). Systemiska administreringsrelaterade reaktioner av grad 1 rapporterades hos 1,9 %, grad 2 hos 1,0 % och grad 3 hos 0,2 % av patienterna. Inga systemiska administreringsrelaterade reaktioner av grad 4 eller 5 rapporterades. Alla systemiska administreringsrelaterade reaktioner försvann, inom 1 dag hos 42,1 % av patienterna, inom 2 dagar hos 15,8 % av patienterna och inom åtminstone 3 dagar hos 42,1 % av patienterna. Inga administreringar av isatuximab subkutant avbröts eller avslutades permanent på grund av systemiska administreringsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier avseende multipelt myelom med intravenöst isatuximab har anafylaktiska reaktioner rapporterats i samband med infusionsreaktioner hos 0,3 % av patienterna. Anafylaktiska reaktioner med dödlig utgång har rapporterats efter godkännande försäljning av intravenöst isatuximab.

Reaktioner vid injektionsstället

I kliniska studier (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 och TCD15484, N = 522) rapporterades reaktioner vid injektionsstället med subkutan administrering av isatuximab hos 11,9 % (10 % av grad 1 och 1,9 % av grad 2) av patienterna och vid 1,48 % av injektionerna (154 episoder utav 10 422 injektioner). Inga reaktioner vid injektionsstället av grad 3, 4 eller 5 rapporterades. Reaktionerna vid injektionsstället inträffade samma dag som administreringen skedde hos 85,9 % av patienterna. Alla reaktioner vid injektionsstället försvann, 74,3 % av dem försvann samma dag. Med Isa-SC + Pd och Isa-SC + Kd hade 5 % av patienterna symtom på reaktioner vid injektionsstället (samlades inte in i Isa-VRd-studier). De vanligaste (> 1 %) symtomen på reaktioner vid injektionsstället var erytem vid injektionsstället (3,4 %), svullnad vid injektionsstället (1,8 %) och smärta vid injektionsstället (1,6 %).

I IZALCO var incidensen av reaktioner vid injektionsstället (8,1 % av patienterna) likartad med administrering med CirCLIQ OBDS (0,86 % av injektionerna med CirCLIQ OBDS) och manuell administrering (1,34 % av de manuella injektionerna).

I IRAKLIA, hos de 12 patienterna (4,6 % av patienterna, 55 administreringar) med minst en administrering av Sarclisa subkutan i hemmet, rapporterades 1 reaktion vid injektionsstället. Reaktionen vid injektionsstället var en enda episod av grad 1 som försvann samma dag.

Infektioner

I kliniska studier med intravenösa och subkutana formuleringar av isatuximab (N = 2 656) var de vanligaste rapporterade infektionerna övre luftvägsinfektion (23,0 %), pneumoni (22,0 %) och bronkit (11,0 %). Infektioner av grad> 3 rapporterades hos 29,9 % av patienterna, inklusive 16,6 % grad ≥ 3 pneumoni). Allvarliga infektioner rapporterades hos 29,0 % av patienterna. Den vanligaste allvarliga infektionen var pneumoni (16,5 %). Behandlingen avslutades på grund av infektion hos 4,0 % av patienterna. Dödliga infektioner rapporterades hos 3,4 % av patienterna. Neutropena komplikationer har observerats hos 9,0 % av patienterna, inklusive 2,5 % med febril neutropeni och 7,2 % med neutropena infektioner.

Sekundära primära maligniteter

I kliniska studier med intravenösa och subkutana formuleringar av isatuximab (N = 2 656) rapporterades sekundära primära maligniteter (SPM) hos 144 patienter (5,4 %) med en frekvens på 3,0 per 100 personår. Sekundära primära maligniteter var hudcancer hos 89 patienter (3,4 %), andra solida tumörer än hudcancer hos 52 patienter (2,0 %) och hematologisk malignitet hos 8 patienter (0,3 %). De vanligaste rapporterade sekundära primära maligniteterna var basalcellskarcinom och skivepitelkarcinom i huden (1,5 % respektive 1,6 % av patienterna). I studier som samlade in denna information (N = 2 518) avslutades behandlingen permanent på grund av SPM hos 26 patienter (1,0 %)

Hjärtsvikt

I kliniska studier med intravenösa och subkutana formuleringar av isatuximab (N = 2 656) rapporterades hjärtsvikt hos 38 patienter (1,4 %). Hos patienter som fick isatuximab intravenöst eller subkutant i kombination med karfilzomib och dexametason (IZALCO och IKEMA) rapporterades 10 fall (4,0 %) av hjärtsvikt, med 5 allvarliga fall (2,0 %). Hos patienter som fick isatuximab intravenöst i IKEMA (Isa-IV + Kd jämfört med Kd) rapporterades hjärtsvikt hos 7,3 % av patienterna i Isa-IV + Kd-gruppen och hos 6,6 % av patienterna i Kd-gruppen. Allvarlig hjärtsvikt observerades hos 4,0 % av patienterna i Isa-IV + Kd-gruppen och hos 3,3 % av patienterna i Kd-gruppen (se produktresumén för karfilzomib).

Hematologiska laboratorievärden

Tabell 8: Avvikelser i hematologiska laboratorietest hos patienter under behandling med Isa-SC + Pd eller Isa-IV + Pd

Laboratorietest parameter	Subkutant eller intravenöst Isatuximab + pomalidomid + dexametason (N = 827)
	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Neutropeni	96,1 %	30,1 %	50,9 %
Anemi	96,8 %	21,6 %	0 %
Lymfopeni	92,8 %	41,5 %	9,8 %
Trombocytopeni	85,0 %	13,8 %	13,8 %

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

CTCAE-version: 5

Tabell 9: Avvikelser i hematologiska laboratorietest hos patienter under behandling med Isa-SC + Kd eller Isa-IV + Kd

Laboratorietest parameter	Subkutant eller intravenöst Isatuximab + karfilzomib + dexametason (N = 251)
	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Anemi	100 %	23,2 %	0 %
Lymfopeni	93,6 %	52,8 %	15,2 %
Trombocytopeni	93,2 %	16,4 %	11,2 %
Neutropeni	56,4 %	17,2 %	2,4 %

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

CTCAE-version: 5

Tabell 10: Avvikelser i hematologiska laboratorietest hos patienter under behandling med Isa-SC +VRd eller Isa-IV + VRd

Laboratorietest parameter	Subkutant eller intravenöst Isatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametason (N = 904)
	Alla grader	Grad 3	Grad 4
Anemi	90,5 %	8,6 %	0 %
Lymfopeni	77,9 %	30,7 %	11,3 %
Trombocytopeni	58,3 %	9,0 %	7,8 %
Neutropeni	59,2 %	19,7 %	9,5 %

Beräkning av procenttalet är kalkylerat på antalet patienter med minst en utvärdering av laboratorietest under perioden för observation.

CTCAE-version: 5

Äldre patienter

Av det totala antalet patienter i kliniska studier med subkutant och intravenöst isatuximab (N = 2 656) var 43,8 % (1 165 patienter) yngre än 65 år, 41,4 % (1 099 patienter) var 65–74 år och 14,8 % (392 patienter) var 75 år eller äldre. Skillnader i säkerhet observerades mellan äldre och yngre åldersgrupper. TEAEs av grad> 3 rapporterades hos 69,0 % av patienterna under 65 år, hos 80,2 % av patienterna 65–74 år och hos 78,8 % av patienterna 75 år eller äldre. Neutropeni av grad>3 förekom oftare hos äldre patienter, med incidenser på 19,4 % hos patienterna under 65 år, 24,8 % hos patienterna 65–74 år och 28,6 % hos patienterna 75 år eller äldre. Infektion av grad>3 förekom oftare hos äldre patienter, med incidenser på 24,2 % hos patienterna under 65 år, 34,2 % hos patienterna 65–74 år och 34,7 % hos patienterna 75 år eller äldre. TEAEs av grad 5 rapporterades hos 5,2 % av patienterna under 65 år, hos 7,1 % av patienterna 65–74 år och hos 10,5 % av patienterna 75 år eller äldre. Allvarliga TEAEs rapporterades hos 45,5 % av patienterna under 65 år, hos 56,6 % av patienterna 65–74 år och hos 59,9 % av patienterna 75 år eller äldre. TEAEs som ledde till permanent avslutande av behandlingen rapporterades hos 6,0 % av patienterna under 65 år, hos 12,3 % av patienterna 65–74 år och hos 13,0 % av patienterna 75 år eller äldre. I studier med nydiagnostiserat multipelt myelom (N = 904) rapporterades TEAEs av grad 5 hos 1,8 % av patienterna under 65 år, hos 6,4 % av patienterna 65–74 år och hos 11,8 % av patienterna 75 år eller äldre.

Immunogenicitet

Som med alla terapeutiska proteiner finns det potential för immunogenicitet med isatuximab.

Anti-läkemedelsantikroppar (ADA) rapporterades som mindre vanliga efter subkutana administreringar av isatuximab (hos 4,9 % i studier avseende recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom och hos 15,9 % i studier avseende nydiagnostiserat multipelt myelom). I den lilla undergruppen av ADA-positiva patienter, observerades ingen inverkan av ADA på farmakokinetiken, säkerheten eller effekten av isatuximab.

Pediatrisk population

Säkerhet för isatuximab för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för subkutant isatuximab.

I en enarms fas 2-studie där intravenöst isatuximab gavs till 67 pediatriska patienter med recidiverande eller refraktär akut lymfoblastisk eller akut myeloid leukemi, som alla kunde utvärderas för säkerhet, rapporterades TEAEs av grad ≥ 3 hos 79,1 % av patienterna. De vanligaste TEAEs av grad ≥ 3 som förekom hos > 10 % av patienterna inkluderade febril neutropeni (41,8 %), septisk chock (11,9 %) och stomatit (10,4 %). Tillägg av intravenöst isatuximab till standardkemoterapier förändrade inte den förväntade säkerhetsprofilen som observerats med standardkemoterapier i denna pediatriska population och överensstämde med säkerhetsprofilen för isatuximab hos vuxna med multipelt myelom i ICARIA-MM- och IKEMA-studierna (se avsnitt 4.2).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Tecken och symtom

Det finns ingen erfarenhet av överdos av isatuximab från kliniska studier. I kliniska studier har subkutana doser av isatuximab upp till 1 400 mg administrerats.

Behandling

Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering av isatuximab. I händelse av en överdosering ska patienten noggrant övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och alla lämpliga åtgärder ska omedelbart vidtas.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Isatuximab är indicerat:

i kombination med pomalidomid och dexametason, för behandling av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, som tidigare har genomgått minst två behandlingar, där tidigare behandling inkluderat lenalidomid och en proteasomhämmare och med uppvisad sjukdomsprogression vid senaste behandlingen.
I kombination med karfilzomib och dexametason, för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som genomgått minst en tidigare behandling (se avsnitt 5.1).
i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason, för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation.
i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason, för induktionsbehandling av vuxna patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för autolog stamcellstransplantation.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med isatuximab ska förskrivas av en specialist i cancersjukdomar. Isatuximab subkutan ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal. Endast i samband med den första dosen ska medicinskt stöd finnas omedelbart tillgänglig för att hantera eventuella systemiska administreringsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.4).

Premedicinering

Förebyggande av systemisk administreringsrelaterad reaktion

Dexametason 40 mg (eller 20 mg till patienter ≥ 75 år): vid administrering i kombination med isatuximab och pomalidomid.
Dexametason 20 mg: vid administrering i kombination med isatuximab och karfilzomib.
Dexametason 20 mg: vid administrering i kombination med isatuximab, bortezomib och lenalidomid.
Montelukast 10 mg oralt (eller motsvarande) enbart under cykel 1.
Paracetamol 650 mg till 1 000 mg oralt (eller motsvarande).
Difenhydramin 25 mg till 50 mg intravenöst eller oralt (eller motsvarande [t.ex. cetirizin, prometazin, dexklorfeniramin]). Intravenös användning av difenhydramin rekommenderas vid minst de 4 första administreringarna av isatuximab subkutan.

Behandling av neutropeni

Förebyggande av infektion

Profylaktisk behandling med antibakteriella och virushämmande läkemedel (till exempel profylax mot herpes zoster) ska övervägas under behandlingen (se avsnitt 4.4).

Dosering

Doseringsschema för isatuximab subkutan (SC) anges i tabell 1, 2 och 3.

Tabell 1: Doseringsschema i kombination med pomalidomid och dexametason eller i kombination med karfilzomib och dexametason

Cykel	Doseringsschema
Cykel 1 (28-dagarscykel)	1 400 mg SC varje vecka; dag 1, 8, 15 och 22
Cykel 2 och efterföljande cykler (28-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1 och 15

Durationen av varje behandlingscykel är 28 dagar. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.

Tabell 2: Doseringsschema i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason till patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation

Cykel	Doseringsschema
Cykel 1 (42-dagarscykel)	1 400 mg SC; dag 1, 8, 15, 22 och 29
Cykel 2 till 4 (42-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1, 15 och 29
Cykel 5 till 17 (28-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1 och 15
Cykel 18 och efterföljande cykler (28-dagarscykler)	1 400 mg SC var fjärde vecka; dag 1

Durationen av varje behandlingscykel är 42 dagar från cykel 1 till 4 och 28 dagar från cykel 5. Behandlingen upprepas tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstår.

Tabell 3: Doseringsschema i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason till patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för autolog stamcellstransplantation

Cykel	Doseringsschema
Induktionsbehandling
Cykel 1 (42-dagarscykel)	1 400 mg SC; dag 1, 8, 15, 22 och 29
Cykel 2 till 3 (42-dagarscykler)	1 400 mg SC varannan vecka; dag 1, 15 och 29
Avsluta för intensifieringsbehandling (högdoskemoterapi och autolog stamcellstransplantation) följt av standardunderhållsbehandling

Durationen av varje behandlingscykel är 42 dagar.

Utebliven dos

Dosjustering

Tabell 4: Dosjusteringar för isatuximab subkutan vid systemiska administreringsrelaterade reaktioner och reaktioner vid injektionsstället

Biverkning	Allvarlighet	Rekommendationer för administrering av isatuximab subkutan
Systemiska administreringsrelaterade reaktioner	Grad 2 eller grad 3	Avbryt pågående administrering, den ska inte slutföras. Administrera ytterligare medicinering: difenhydramin 25 mg i.v. (eller motsvarande) och/eller metylprednisolon 100 mg i.v. (eller motsvarande) och/eller annan understödjande behandling, vid behov. Vid grad 3: överväg att återuppta behandlingen vid nästa planerade administrering.
Systemiska administreringsrelaterade reaktioner	Tredje förekomst av grad 3 eller grad 4	Avsluta behandling med isatuximab permanent.
Reaktioner vid injektionsstället	Grad 2	Under administrering: Avbryt administrering och återuppta endast efter återhämtning till grad ≤ 1 med uppehåll under administreringen (om CirCLIQ OBDS används*) eller administrera långsammare (om manuell injektion ges). Efter administrering: Fortsätt behandling efter återhämtning till grad ≤ 1.
Reaktioner vid injektionsstället	Grad 3 eller 4	Avsluta behandling med isatuximab permanent.

NCI-CTCAE v5.0

*Om administrering av isatuximab subkutan med CirCLIQ OBDS måste pausas, se bruksanvisningen för OBDS-enheten.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas hos äldre patienter (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av isatuximab behövs för patienter med lätt till kraftigt nedsatt njurfunktion inkluderande End-Stage Renal Disease (ESRD) (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Pediatrisk population

Administreringssätt

Sarclisa 1 400 mg får endast administreras subkutant i buken. Data finns endast tillgängliga avseende injektion i buken.
Variera injektionsstället för varje subkutan administrering.
Injicera inte andra läkemedel i det område där isatuximab subkutan injiceras.
Injicera inte i områden där huden är skadad, öm, röd, varm, har ärr eller är mycket hårig.

Administrering med CirCLIQ On-Body Delivery System

Se bruksanvisningen för CirCLIQ OBDS, som medföljer enheten, för fullständig berednings- och administreringsinformation.

Administrering med spruta och infusionsset för manuell administrering

Förbered injektionsstället och stick in nålen

Torka av injektionsstället med en alkoholservett och låt det torka
Undvik injektion inom 5 cm runt naveln. Ta bort nålskyddet
Nyp ihop huden vid injektionsstället på buken. Det är viktigt att nypa ihop tillräckligt med hud för att injicera under huden och inte i muskeln.
Stick in nålen i 45 graders vinkel med en snabb rörelse, som om du skulle kasta pil.

Obs.: Försök att hindra nålen och sprutan från att röra på sig under injektionen. Vid behov kan du hålla det subkutana infusionssetet på plats med ett förband.

Injicera 10 ml Sarclisa 1 400 mg subkutant i buken under ungefär 6 minuter.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Systemiska administreringsrelaterade reaktioner

Neutropeni

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interferens med serologiska tester

Interferens med serumproteinelektrofores och immunofixeringstester

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/graviditetsprevention

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen med isatuximab och i 7 månader efter utsättande av behandlingen.

Graviditet

Amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tabell över biverkningar

4.9Överdosering

Tecken och symtom

Det finns ingen erfarenhet av överdos av isatuximab från kliniska studier. I kliniska studier har subkutana doser av isatuximab upp till 1 400 mg administrerats.

Behandling

En minskning av totala antalet CD16+ och CD56+ NK-celler, CD19+ B-celler, CD4+ T- celler och T_REG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) in vivo observerades i perifert blod hos patienter med multipelt myelom som behandlades med isatuximab-monoterapi med intravenös formulering. Därtill inducerade isatuximab klonal expansion av T-cellreceptorrepertoaren, vilket tyder på ett adaptivt immunsvar.

Kombinationen isatuximab och pomalidomid in vitro förstärker lysering av CD38-myelomceller – beroende av effektorceller (ADCC) och med direkt tumörcelldödande aktivitet – jämfört med om isatuximab ges ensamt. In vivo-djurstudier där en human myelomxenograftmodell i möss visade att kombinationen isatuximab och pomalidomid ger större antitumöraktivitet än vad isatuximab eller pomalidomid ger var för sig.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk erfarenhet av isatuximab subkutan

Recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd jämfört med Isa-IV + Pd)

IRAKLIA är en multinationell, randomiserad, öppen, tvåarmad, non-inferiority fas 3-multicenterstudie på patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom. I denna studie jämfördes effekten, farmakokinetiken och säkerheten av isatuximab 1 400 mg administrerat subkutant jämfört med isatuximab som en 10 mg/kg intravenös infusion, i kombination med pomalidomid och dexametason (Isa-SC + Pd jämfört med Isa-IV + Pd).

Patienterna hade fått minst en tidigare behandling inklusive lenalidomid och en proteasomhämmare och deras sjukdom hade progredierat under behandlingen eller inom 60 dagar efter avslutad lenalidomidbehandling.

Totalt randomiserades 531 patienter i förhållandet 1:1 till att få antingen isatuximab 1 400 mg som fast dos genom subkutan administrering med CirCLIQ OBDS (Isa-SC + Pd-armen, 263 patienter) eller isatuximab som en 10 mg/kg intravenös infusion (Isa-IV + Pd-armen, 268 patienter), i kombination med pomalidomid och dexametason. Från och med cykel 6 föreslogs administrering i hemmet, utförd av hälso- och sjukvårdspersonal, till patienterna i Isa-SC-armen på dag 15. Beslutet att föreslå administrering i hemmet dag 15 baserades på att ingen systemisk administreringsrelaterad reaktion hade förekommit vid cykel 4 och cykel 5, på hematologitestet dag 1 i varje motsvarande cykel och på prövarens bedömning. Av de 202 patienter som deltog i länder där administrering i hemmet var tillåten fick 12 patienter läkemedlet administrerat i hemmet av hälso- och sjukvårdspersonal vid minst ett tillfälle. Det totala antalet injektioner med CirCLIQ OBDS i hemmet var 55. Behandlingen gavs i 28-dagarscykler i båda grupperna tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod. I båda behandlingsarmarna administrerades isatuximab varje vecka i den första cykeln och därefter varannan vecka. Pomalidomid 4 mg togs oralt en gång dagligen från dag 1 till dag 21 i varje 28-dagarscykel. Dexametason gavs oralt 40 mg (20 mg för patienter ≥ 75 år) dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel.

Sammantaget var demografiska data och sjukdomsegenskaper liknande mellan de två behandlingsarmarna vid baslinjen. Medianåldern för patienterna var 66 år (intervall 31–86), 17,9 % av patienterna var ≥ 75 år; 69,4 % av patienterna var vita, 20,9 % asiater och 4,2 % svarta eller afroamerikanska; andelen patienter med nedsatt njurfunktion (e-GFR <60 ml/min/1,73 m²) var 32 % i Isa-SC + Pd-armen och 23 % i Isa-IV + Pd-armen. International Staging System (ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 59,3 %, II hos 26,6 % och III hos 12,1 % av patienterna. Sammantaget hade 20,5 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart; del (17 p), t (4; 14), t (14; 16) och kromosomavvikelse 1q21 förelåg hos 10 %, 9,6 %, 2,1 % respektive 35,6 % av patienterna. Medianvikten var 72 kg (intervall: 36 till 161), 32 % av patienterna vägde <65 kg, 44,1 % vägde >65 kg till <85 kg, och 23,9 % vägde >85 kg.

Medianantalet tidigare behandlingslinjer var 2 (intervall 1–8) och 30 % av patienterna hade fått 1 tidigare behandlingslinje. Alla patienter utom en hade fått en tidigare proteasomhämmare och tidigare lenalidomid, och 56 % av patienterna hade tidigare genomgått stamcellstransplantation. 14,1 % av patienterna i Isa-SC + Pd-armen hade tidigare exponerats för daratumumab jämfört med 10,8 % i Isa-IV + Pd-armen. Majoriteten av patienterna (83,6 %) var refraktära mot lenalidomid, 50 % mot en proteasomhämmare och 44 % mot både en immunomodulator och en proteasomhämmare.

Mediantiden för behandling med isatuximab var 34 veckor i båda behandlingsarmarna. Hela dosen administrerades med CirCLIQ OBDS vid 99,9 % av injektionerna (5 140 av 5 145 injektioner). Mediantiden för injektionen med CirCLIQ OBDS var 13 minuter och majoriteten (97,9 %) fullföljdes på ≤ 20 minuter.

IRAKLIA utformades för att påvisa non-inferiority av behandling med isatuximab subkutan 1 400 mg jämfört med isatuximab intravenös baserat på de co-primära effektmåtten total svarsfrekvens (Overall Response Rate, ORR) och det farmakokinetiska effektmåttet för C_trough vid steady-state (motsvarande pre-dos vid cykel 6 dag 1) (se avsnitt 5.2).

ORR-resultaten utvärderades av en oberoende behandlingssvarskommitté, baserat på centrala laboratoriedata på M-protein och central radiologisk bildgranskning, med kriterier fastställda av International Myeloma Working Group (IMWG).

Vid medianuppföljningstiden på 12 månader visar resultaten att isatuximab 1 400 mg administrerat subkutant i kombination med Pd inte är sämre än isatuximab 10 mg/kg administrerat intravenöst i kombination med Pd med avseende på ORR och C_trough vid steady-state (se avsnitt 5.2). För ORR uppnåddes non-inferiority eftersom den lägre gränsen för 95 % KI av den relativa risken på 1,008 [95 % KI: 0,903 till 1,26] var större än non-inferiority-marginalen på 0,839.

ORR var 71,1 % i armen med isatuximab subkutan och 70,5 % i armen med isatuximab intravenös.

Effektresultaten presenteras i tabell 11.

Tabell 11*: Effekt av isatuximab subkutan jämfört med isatuximab intravenös i kombination med pomalidomid och dexametason vid behandling av multipelt myelom (IRAKLIA)

Effektmått	Subkutant isatuximab + pomalidomid + dexametason (Isa SC-Pd) (N = 263)	Intravenöst isatuximab + pomalidomid + dexametason (Isa IV-Pd) (N = 268)
Total svarsfrekvens (sCR, CR, VGPR eller PR) n (%)^a	187 (71,1 %)	189 (70,5 %)
[95 % KI]^b	[65,22 % till 76,5 %]	[64,67 % till 75,91 %]
Relativ risk [95 % KI]^c jämfört med Isa-IV+Pd	1,008 [0,903 till 1,126]
VGPR eller bättre svar n (%)	122 (46,4 %)	123 (45,9 %)
[95 % KI]	[40,24 % till 52,62 %]	[39,82 % till 52,07 %]

* Brytdatum: 6 november 2024. Medianuppföljningstid: 12 månader

^a sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarskommittén med IMWG-kriterierna.

^b Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^c Uppskattat med Farrington-Manning-metoden. Non-inferiority uppnåddes om den nedre gränsen på 95 % KI är större än eller lika med 0,839.

Patientnöjdheten bedömdes med PESQ-enkäten (Patient Experience and Satisfaction Questionnaire). I ITT-populationen var incidensen av patienter som svarade att de var nöjda eller mycket nöjda med den injektionsmetod som användes för att administrera isatuximab (punkt 8 i PESQ) 70 % i Isa-SC + Pd-armen och 53,4 % i Isa-IV + Pd-armen med en justerad relativ risk på 1,304 (95 % KI: 1,136 till 1,496). På grund av studiens öppna upplägg kan en partiskhet inte uteslutas.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

I IZALCO studien utvärderades patientens preferens (det viktigaste sekundära effektmåttet) mellan manuell administrering med en spruta och OBDS-administrering av isatuximab subkutan 1 400 mg. Totalt 74 deltagare randomiserades i förhållandet 3:1 för att få subkutant isatuximab 1 400 mg via manuell administrering eller via OBDS. Efter de första tre cyklerna byttes administreringsmetod för varje deltagare (från OBDS till manuellt, och vice versa) under tre ytterligare cykler. Vid cykel sju valde varje deltagare sin föredragna administreringsmetod för resten av studien. Bland de 47 patienter som kunde utvärderas för administreringspreferens vid cykel sex, föredrog 74,5% (95% KI: 59,65%-86,1%) administrering med CirCLIQ OBDS (1-sidig p-värde: 0,0004, statistiskt signifikant mot nollhypotesen om en preferensfrekvens på ≤50%).

Klinisk erfarenhet av isatuximab intravenös

Recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd jämfört med Pd)

Effekt och säkerhet av isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason utvärderades i ICARIA-MM (EFC14335), som var en multi-center, multi-nationell, randomiserad, öppen, tvåarms fas III-studie hos patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom. Patienterna hade fått minst två tidigare behandlingar med lenalidomid och en proteasomhämmare med sjukdomsprogression vid eller inom 60 dagar efter tidigare avslutad behandling. Patienter med primär refraktär sjukdom deltog inte.

Totalt 307 patienter randomiserades 1:1 för att få antingen isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason (Isa-Pd-gruppen, 154 patienter) eller pomalidomid och dexametason (Pd-gruppen, 153 patienter). Behandlingen gavs i 28-dagarscykler i båda grupperna tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppnåddes. Isatuximab 10 mg/kg gavs som intravenös infusion en gång i veckan under första cykeln och därefter varannan vecka.

Pomalidomid 4 mg peroralt togs en gång dagligen från dag 1 till 21 i alla 28-dagarscykler. Dexametason (peroralt/intravenöst) 40 mg (20 mg för patienter ≥ 75 år) gavs dag 1, 8, 15 och 22 i alla 28-dagarscykler.

Överlag var demografiska data och sjukdomsbild liknande mellan de två behandlingsgrupperna vid studiestart, med några mindre avvikelser. Medianpatientåldern var 67 år (36–86), 19,9 % av patienterna var ≥ 75 år. ECOG PS var 0 hos 35,7 % av patienterna i isatuximab-gruppen och 45,1 % i jämförelsegruppen, 1 hos 53,9 % av patienterna i isatuximabgruppen och 44,4 % i jämförelsegruppen, 2 hos 10,4 % av patienterna i isatuximabgruppen och 10,5 % i jämförelsegruppen, 10,4 % av patienterna i isatuximabgruppen och 10,5 % i jämförelsegruppen hade haft KOL eller astma, 38,6 % av patienterna i isatuximab-gruppen och 33,3 % i jämförelse-gruppen hade haft nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min/1,73 m²). Stadie för multipelt myelom enligt det internationella stadieindelningssystemet (ISS) var vid studiestart I hos 37,5 % (41,6 % i isatuximabgruppen och 33,3 % i jämförelsegruppen), II hos 35,5 % (34,4 % i isatuximabgruppen och 36,6 % i jämförelsegruppen) och III hos 25,1 % (22,1 % i isatuximabgruppen och 28,1 % i jämförelsegruppen). Överlag hade 19,5 % av patienterna (15,6 % i isatuximabgruppen och 23,5 % i jämförelsegruppen) högrisk kromosomavvikelser vid studiestart: del(17p), t(4;14) och t(14;16) förelåg hos 12,1 % (9,1 % i isatuximabgruppen och 15,0 % i jämförelsegruppen), 8,5 % (7,8 % i isatuximabgruppen och 9,2 % i jämförelsegruppen) respektive 1,6 % (0,6 % i isatuximabgruppen och 2,6 % i jämförelsegruppen) av patienterna.

Medianantalet tidigare genomgångna behandlingar var 3 (2–11). Alla patienter fick en proteasomhämmare och lenalidomid innan behandling, och 56,4 % av patienterna hade tidigare fått stamcellstransplantation. En majoritet av patienterna (92,5 %) svarade inte på lenalidomidbehandling, 75,9 % svarade inte på proteasomhämmare och 72,6 % svarade inte på kombinationen immunmodulerare och proteasomhämmare, och 59 % av patienterna svarade inte på lenalidomid vid den sista behandlingen.

Medianbehandlingstiden var 41,0 veckor för Isa-Pd-gruppen och 24,0 veckor för Pd-gruppen.

Progressionsfri överlevnad (”Progression Free Survival”, PFS) var primärt effektmått i ICARIA-MM. Förbättring i PFS representerade en 40,4 procentig minskning av risken för försämring eller död för patienter i Isa-Pd-gruppen.

Effektresultat presenteras i tabell 12 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och generell överlevnad ses i figur 1 och 2:

Tabell 12: Effekt av isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason jämfört med pomalidomid och dexametason, vid behandling av multipelt myelom (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Isatuximab + pomalidomid + dexametason N = 154	Pomalidomid + dexametason N = 153
Progressionsfri överlevnad (PFS)^a,b
Median (månader) [95 % KI]	11,53 [8,936-13,897]	6,47 [4,468-8,279]
Riskkvot^c [95 % KI]	0,596 [0,436-0,814]
p-värde (stratifierat log-rank-test)^c	0,0010
Total svarsfrekvens^d Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [95 % KI]^e	93 (60,4) [0,5220-0,6817]	54 (35,3) [0,2775-0,4342]
Oddskvot vs jämförelsebehandling [95 % exakt KI]	2,795 [1,715-4,562]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^c	< 0,0001
Stringent komplett behandlingssvar (sCR) + Komplett behandlingssvar (CR) n (%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR) n (%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Partiellt behandlingssvar (PR) n (%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR eller bättre n (%) [95 % KI]^e	49 (31,8) [0,2455-0,3980]	13 (8,5) [0,0460–0,1409]
Oddskvot vs jämförelsebehandling [95 % exakt KI]	5,026 [2,514-10,586]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel Haenszel)^c	< 0,0001
Svarsduration^f * Median i månader [95 % KI]^g	13,27 [10,612-EU]	11,07 [8,542-EU]

^a PFS-resultat utvärderades av en oberoende behandlingssvarkommitté, baserat på centrala laboratoriedata på M-protein och central radiologisk bildgranskning, med kriterier fastställda av International Myeloma Working Group (IMWG).

^b Patienter som inte hade progressiv sjukdom eller hade dött vid brytdatum för analys eller vid tidpunkten då ytterligare anti-myelombehandling inleddes, uteslöts vid det som kom först av senaste giltiga sjukdomsutvärdering som inte visade på progressiv sjukdom innan eventuell ytterligare anti-myelombehandling (i förekommande fall) eller vid brytdatum för analys, beroende på vilket som kom först.^c Stratifierat på ålder (< 75 år vs. > 75 år) och antal tidigare genomgångna behandlingar (2 eller 3 vs, > 3) enligt IRT.

^d sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna. ^e Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^f Svarsdurationen bestämdes för alla patienter som uppnådde ett svar på ≥ PR (93 patienter i isatuximabgruppen och 54 patienter i jämförelsegruppen). Kaplan-Meier-estimat för svarsduration.

^g KI för Kaplan-Meier-estimat beräknas med log-log-transformation av överlevnadsfunktion och metoder från Brookmeyer och Crowley.

* Brytdatum var 11 oktober 2018. Median-uppföljningstid = 11,60 månader. HR < 1 innebär fördel för Isa-Pd-gruppen.

I patienter med högrisk-cytogenetik (utvärdering på centralt laboratorium) var median-PFS 7,49 (95 % KI: 2,628 till NC (non-calculable)) i Isa-Pd-gruppen och 3,745 (95 % KI: 2,793 till 7,885) i Pd-gruppen (HR = 0,655, 95 % KI: 0,334 till 1,283). PFS-förbättring i Isa-Pd-gruppen sågs även hos patienter ≥ 75 år (HR = 0,479, 95 % KI: 0,242 till 0,946), med ISS(International Staging System) stadium III vid studiestart (HR = 0,635, 95 % KI: 0,363 till 1,110), med start-kretatininclearance < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502, 95 % KI: 0,297 till 0,847), med > 3 tidigare behandlingar (HR = 0,590, 95 % KI: 0,356 till 0,977) hos patienter som var refraktära mot tidigare behandling med lenalidomid (HR = 0,593; 95 % KI: 0,431 to 0,816) eller proteasomhämmare (HR = 0,578, 95 % KI: 0,405 till 0,824) och hos de som var refraktära för lenalidomid vid sista omgången innan studiestart (HR = 0,601, 95 % KI: 0,436 till 0,828).

Data är otillräckliga för att dra slutsatser kring effekten av Isa-Pd-regimen i patienter som nyligen behandlats med daratumumab (1 patient i isatuximabgruppen och ingen patient i jämförelsegruppen).

Mediantiden till första svaret hos de som svarade på behandlingen var 35 dagar i Isa-Pd-gruppen och 58 dagar i Pd-gruppen. Vid en medianuppföljningstid på 52,44 månader, var den slutliga totala överlevnaden i median 24,57 månader i Isa-Pd-gruppen och 17,71 månader i Pd-gruppen (HR = 0,776, 95 % KI: 0,594 till 1,015).

Figur 1: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – ICARIA-MM (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Figur 2: Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad (OS) – ITT-population – ICARIA-MM

Brytdatum = 7 februari 2023

I ICARIA-MM (EFC12335)-studien användes en viktbaserad volym vid isatuximabinfusionen. Den fasta infusionsvolymen som beskrivs i avsnitt 4.2 utvärderades under studie TCD14079 del B, och farmakokinetisk simulering bekräftade att minimal skillnad ses i farmakokinetik efter injektion av en patientviktbaserad volym jämfört med en fast volym på 250 ml (se avsnitt 5.2). I studie TCD14079 del B sågs inga andra säkerhetsrelaterade signaler eller annan effekt och säkerhet än i ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246 Isa-IV + Kd jämfört med Kd)

Effekten och säkerheten av isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason utvärderades i IKEMA (EFC15246), en multicenter, multinationell, randomiserad, öppen, 2-armad fas III-studie på patienter med recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom. Patienter hade fått en till tre tidigare behandlingar. Patienter med primär refraktär sjukdom, som tidigare hade behandlats med karfilzomib, eller som var refraktär mot tidigare monoklonal anti-CD38-antikroppsbehandling uteslöts.

Totalt 302 patienter randomiserades i ett förhållande 3:2 för att få antingen isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason (Isa-Kd, 179 patienter) eller karfilzomib och dexametason (Kd, 123 patienter). Behandlingen administrerades i båda grupperna i 28-dagars cykler tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Isatuximab 10 mg/kg administrerades som en i.v. infusion varje vecka i den första cykeln och därefter varannan vecka. Karfilzomib administrerades som en i.v. infusion i en dos av 20 mg/m² på dag 1 och 2; 56 mg/m² dag 8, 9, 15 och 16 i cykel 1; och i en dos av 56 mg/m² dag 1, 2, 8, 9, 15 och 16 vid efterföljande cykler i varje 28-dagars cykel. Dexametason (i.v. under dagarna med isatuximab- och/eller karfilzomib-infusioner och p.o. de andra dagarna) 20 mg gavs på dagarna 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 och 23 vid varje 28-dagarscykel.

Sammantaget var demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper lika vid baslinjen mellan de två behandlingsgrupperna. Medianpatientens ålder var 64 år (intervall 33-90), 8,9 % av patienterna var ≥ 75 år. ECOG PS var 0 hos 53,1 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 59,3 % i Kd-gruppen, 1 hos 40,8 % i Isa-Kd-gruppen och 36,6 % i Kd-gruppen och 2 hos 5,6 % i Isa- Kd-gruppen och 4,1 % i Kd-gruppen och 3 hos 0,6 % i Isa-Kd-gruppen och 0 % i Kd-gruppen. Andelen patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) var 24,0 % i Isa-Kd-gruppen jämfört med 14,6 % i Kd-gruppen. International Staging System (ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 53,0 %, II hos 31,1 % och III hos 15,2 % av patienterna. Revised-ISS (R-ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 25,8 %, II hos 59,6 % och III hos 7,9 % av patienterna. Sammantaget hade 24,2 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart; del (17 p), t (4; 14), t (14; 16) var närvarande hos 11,3 %, 13,9 % respektive 2,0 % av patienterna. Dessutom var gen (1q21) närvarande hos 42,1 % av patienterna.

Medianantalet för tidigare behandlingslinjer var 2 (intervall 1-4) med 44,4 % av patienterna som fick en tidigare behandlingslinje. Sammantaget fick 89,7 % av patienterna tidigare proteasomhämmare, 78,1 % fick tidigare immunmodulatorer (inklusive 43,4 % som fick tidigare lenalidomid) och 61,3 % fick tidigare stamcellstransplantation. Sammantaget var 33,1 % av patienterna refraktära mot tidigare proteasomhämmare, 45,0 % var refraktära mot tidigare immunmodulatorer (inklusive 32,8 % refraktära mot lenalidomid) och 20,5 % var refraktära mot både en proteasomhämmare och en immunmodulator.

Mediantiden för behandlingen var 80,0 veckor för Isa-Kd-gruppen jämfört med 61,4 veckor för Kd-gruppen.

Progressionsfri överlevnad (PFS) var IKEMAs primära effektmått. Med en medianuppföljningstid på 20,73 månader, visade den primära analysen av PFS en statistiskt signifikant förbättring av PFS representerad av en 46,9 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död hos patienter som behandlades med Isa-Kd jämfört med patienter som behandlades med Kd.

Effektresultaten presenteras i tabell 13 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och OS ges i figur 3 och 4:

Tabell 13: Effekt av isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason i jämförelse med karfilzomib och dexametason vid behandling av multipelt myelom (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Isatuximab + karfilzomib + dexametason N = 179	Karfilzomib + dexametason N = 123
Progressionsfri överlevnad^a Median (månader) [95 % KI] Riskkvot^b [99 % KI]	EU [EU–EU]	19,15 [15,77–EU]
	0,531 [0,318–0,889]
p-värde (stratifierat Log-Rank test)^b	0,0013
Total svarsfrekvens^c Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % KI]^d	86,6 % [0,8071–0,9122]	82,9 % [0,7509–0,8911]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^b	0,3859
Komplett behandlingssvar (CR)	39,7 %	27,6 %
Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR)	33,0 %	28,5 %
Partiellt behandlingssvar (PR)	14,0 %	26,8 %
VGPR eller bättre (sCR+CR+VGPR) [95 % KI]^d	72,6 % [0,6547–0,7901]	56,1 % [0,4687–0,6503]
p-värde(stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^{b e}	0,0021
CR^f [95 % KI]^d	39,7 % [0,3244–0,4723]	27,6 % [0,1996–0,3643]
Minimal resttumör negativt värde^g [95 % KI]^d	29,6 % [0,2303–0,3688]	13,0 % [0,0762–0,2026]
p-värde(stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^{b e}	0,0008
Svarsduration^h *(PR eller bättre) Median i månader [95 % KI]ⁱ	EU [EU–EU]	EU [14,752–EU]
Riskkvot^b[95 % KI]	0,425 [0,269–0,672]

^b Stratifierat på antalet tidigare behandlingslinjer (1 kontra > 1) R-ISS (I eller II kontra III kontra ej klassificerad) enligt IRT. ^c sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna.

^d Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^e Nominellt p-värde

^f CR ska testas med slutanalys.

^g Baserat på en känslighetsnivå på 10^-5 av NGS i ITT-populationen.

^h Baserat på patienter ITT-populationen. Kaplan-Meier-estimat för svarsduration.

ⁱ KI för Kaplan-Meier-estimat beräknas med log-log-transformation av överlevnadsfunktion och metoder från Brookmeyer och Crowley.

* Brytdatum var 7 februari 2020. Median-uppföljningstid = 20,73 månader. HR < 1 innebär fördel för Isa-Kd-gruppen.

PFS-förbättringar i Isa-Kd-gruppen observerades hos patienter med högrisk cytogenetik (central laboratoriebedömning, HR = 0,724; 95 % KI: 0,361 till 1,451), med gen (1q21) kromosomavvikelse (HR = 0,569; 95 % KI: 0,330 till 0,981), ≥ 65 år (HR = 0,429; 95 % KI: 0,248 till 0,742), med baslinje-eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; 95 % KI: 0,113 till 0,660), med > 1 tidigare behandlingslinje (HR = 0,479; 95 % KI: 0,294 till 0,778), med ISS-steg III vid studiestart (HR = 0,650; 95 % KI: 0,295 till 1,434), och hos patienter refraktära av tidigare behandling med lenalidomid (HR = 0,598; 95 % KI: 0,339 till 1,055).

I känslighetsanalysen utan censurering för ytterligare anti-myelombehandling nåddes inte (EU) median PFS i Isa-Kd-gruppen jämfört med 19,0 månader (95 % KI: 15,38 till EU) i Kd-gruppen (HR = 0,572; 99 % KI: 0,354 till 0,925, p = 0,0025).

Otillräckliga data finns tillgängliga för att dra slutsatser om effekten av Isa-Kd hos patienter som tidigare behandlats med daratumumab (1 patient i isatuximab-armen och ingen patient i jämförelsearmen).

Mediantiden till det första svaret var 1,08 månader i Isa-Kd-gruppen och 1,12 månader i Kd-gruppen. Medianuppföljningstiden till nästa antimyelombehandling var 43,99 månader i Isa-Kd-gruppen och 25,00 månader i Kd-gruppen (HR = 0,583; 95 % KI: 0,429 till 0,792).

Figur 3: Kaplan-Meier-grafer för PFS - ITT-population - IKEMA (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Brytdatum = 7 februari 2020.

Figur 4: Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad (OS) – ITT-population – IKEMA

Bland patienter med eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m² vid baslinjen observerades fullständig njurrespons (≥ 60 ml/min/1,73 m² vid ≥ 1 utvärdering efter baslinjen) för 52,0 % (13/25) av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 30,8 % (4/13) i Kd-gruppen. Ihållande fullständig njurrespons (≥ 60 dagar) inträffade hos 32,0 % (8/25) av patienterna i Isa-Kd-gruppen och hos 7,7 % (1/13) i Kd-gruppen. Hos de 4 patienterna i Isa-Kd-gruppen och de tre patienterna i Kd-gruppen med gravt nedsatt njurfunktion vid baslinjen (eGFR (MDRD) > 15 till < 30 ml/min/1,73 m²), observerades minimalt njurrespons (≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m² vid ≥ 1 bedömning efter baslinjen) för 100 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen och 33,3 % av patienterna i Kd-gruppen.

Vid en medianuppföljningstid på 43,96 månader visade slutlig PFS-analys en median-PFS på 35,65 för Isa-Kd-gruppen jämfört med 19,15 månader för Kd-gruppen, med riskkvot på 0,576 (95,4 % KI: 0,418 till 0,792). Slutligt komplett behandlingssvar, fastställt med en validerad isatuximab-specifik IFE-analys (Sebia Hydrashift) (se avsnitt 4.5), var 44,1 % i Isa-Kd-gruppen jämfört med 28,5 % i Kd-gruppen, med oddskvot på 2,094 (95 % KI: 1,259 till 3,482, deskriptivt p = 0,0021). Hos 26,3 % av patienterna i Isa-Kd-gruppen uppnåddes både MRD-negativitet och CR jämfört med 12,2 % i Kd-gruppen, med oddskvot på 2,571 (95 % KI: 1,354 till 4,882, deskriptivt p = 0,0015).

Vid en medianuppföljningstid på 56,61 månader uppnåddes inte den totala överlevnaden i median i Isa-Kd-gruppen (95 % KI: 52,172 till inte uppnådd) och var 50,60 månader i Kd-gruppen (95 % KI: 38,932 till inte uppnådd ) (HR = 0,855; 95 % KI: 0,608 till 1,202).

Nydiagnostiserat multipelt myelom

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd jämfört med VRd)

Effekten och säkerheten för isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason utvärderades i IMROZ (EFC12522), en internationell, randomiserad, öppen, tvåarmad fas III-multicenterstudie på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte är lämpliga för stamcellstransplantation. Patienter över 80 år uteslöts, liksom patienter med komorbiditeter som inte tillåter transplantation hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom, baserat på prövarens medicinska bedömning (t.ex. lung- eller kranskärlssjukdom).

Totalt 446 patienter randomiserades i förhållandet 3:2 till att få antingen isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa-VRd, 265 patienter) eller bortezomib, lenalidomid och dexametason (VRd, 181 patienter), som i båda grupperna administrerades i 4 cykler om 42 dagar under induktionsperioden. Efter att cykel 4 avslutats gick patienterna in i den kontinuerliga behandlingsperioden. Från cykel 5 administrerades 28-dagarscykler fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Under den kontinuerliga behandlingsperioden fick patienterna i Isa-VRd-gruppen isatuximab i kombination med lenalidomid och dexametason (Isa-Rd) och patienterna i VRd-gruppen fick lenalidomid och dexametason (Rd).

Under induktionsperioden (cykel 1 till 4, 42-dagarscykler) administrerades isatuximab 10 mg/kg som en i.v. infusion på dag 1, 8, 15, 22 och 29 i den första cykeln samt på dag 1, 15 och 29 från cykel 2 till 4. Bortezomib administrerades subkutant i en dos om 1,3 mg/m² på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32 i varje cykel. Lenalidomid administrerades peroralt i en dos om 25 mg/dag från dag 1 till 14 och från dag 22 till 35 i varje cykel. Dexametason (i.v. de dagar isatuximab-infusioner gavs och peroralt övriga dagar) om 20 mg/dag gavs dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 och 33 i varje cykel samt administrerades dag 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 och 32 i varje cykel för patienter ≥ 75 år.

Under den kontinuerliga behandlingsperioden (från cykel 5, 28-dagarscykler) administrerades isatuximab 10 mg/kg som en i.v. infusion på dag 1 och 15 från cykel 5 till 17 samt på dag 1 från cykel 18. Lenalidomid administrerades peroralt i en dos om 25 mg/dag från dag 1 till 21 i varje cykel. Dexametason (i.v. de dagar isatuximab-infusioner gavs och peroralt övriga dagar) om 20 mg/dag gavs dag 1, 8, 15 och 22 i varje cykel.

Sammantaget var demografiska data och sjukdomsegenskaper liknande mellan de två behandlingsgrupperna vid baslinjen. Medianpatientens ålder var 72 år (intervall 60–80), 26 % av patienterna var ≥ 75 år. ECOG PS var 0 hos 46,4 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och 43,6 % i VRd-gruppen, 1 hos 42,3 % i Isa-VRd-gruppen och 45,9 % i VRd-gruppen, 2 hos 10,9 % i Isa-VRd-gruppen och 10,5 % i VRd-gruppen samt 3 hos 0,4 % i Isa-VRd-gruppen och 0 % i VRd-gruppen. Andelen patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR< 60 ml/min/1,73 m²) var 24,9 % i Isa-VRd-gruppen jämfört med 34,3 % i VRd-gruppen. R-ISS (Revised International Staging System)-stadiet vid studiestart var I hos 24,9 %, II hos 61,5 % och III hos 10,2 % av patienterna. Sammantaget hade 15,1 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart: del(17p), t(4;14) och t(14;16) förelåg hos 5,7 %, 7,9 % respektive 1,9 % av patienterna. Dessutom förelåg 1q21+ hos 35,8 % av patienterna.

Mediantiden för behandlingen var 53,2 månader för Isa-VRd-gruppen jämfört med 31,3 månader för VRd-gruppen.

Progressionsfri överlevnad (”Progression Free Survival”, PFS) var primärt effektmått i IMROZ. Med en medianuppföljningstid på 59,73 månader visade den förplanerade andra interimsanalysen av PFS en statistiskt signifikant förbättring av PFS representerad av en 40,4 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död hos patienter som behandlades med Isa-VRd jämfört med patienter som behandlades med VRd.

Effektresultat presenteras i tabell 14 och Kaplan-Meier-grafer för PFS ses i figur 5:

Tabell 14*: Effekt av isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason jämfört med bortezomib, lenalidomid och dexametason, vid behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som inte var lämpliga för transplantation (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Isatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametason N = 265	Bortezomib + lenalidomid + dexametason N = 181
Progressionsfri överlevnad (PFS)^a Median (månader) [95 % KI] Riskkvot^b [98,5% KI]	EU [EU–EU]	54,34 [45,21–EU]
	0,596 [0,406–0,876]
p-värde (stratifierat log-rank-test)^b	0,0009
CR eller bättre (sCR och CR) [95 % KI]^c	74,7 % [0,6904–0,7984]	64,1 % [0,5664–0,7107]
p-värde (stratifierat log-rank-test)^b	0,0160
Minimal resttumör negativt värde^d och CR [95 % KI]^c	55,5 % [0,4927–0,6155]	40,9 % [0,3365–0,4842]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^b	0,0026
Total svarsfrekvens^e Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % KI]^c	91,3 % [0,8726–0,9442]	92,3 % [0,8736–0,9571]
Stringent komplett behandlingssvar (sCR)	10,9 %	5,5 %
Komplett behandlingssvar (CR)	63,8 %	58,6 %
Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR)	14,3 %	18,8 %
Partiellt behandlingssvar (PR)	2,3 %	9,4 %

^b Stratifierat på ålder (< 70 år vs. > 70 år) och stadie enligt R-ISS (Revised International Staging System) (I eller II vs. III eller ej klassificerad) enligt IRT.

^c Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^d Baserat på en känslighetsnivå på 10^-5 av NGS i ITT-populationen.

^e sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna.

Resultaten ska tolkas deskriptivt.

* Brytdatum var 26 september 2023. Medianuppföljningstid=59,73 månader.

PFS-förbättringar i Isa-VRd-gruppen bekräftades av känslighetsanalyserna och observerades i de flesta undergrupper av patienter, inklusive patienter med 1q21+ kromosomavvikelse (HR = 0,407; 95 % KI: 0,253 till 0,653), ≥ 70 år (HR = 0,671; 95 % KI: 0,463 till 0,972), med eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² vid baslinjen (HR = 0,63; 95 % KI: 0,371 till 1,068) och med ECOG PS>1 (HR = 0,606; 95 % KI: (0,246 till 1,493).

NGS MRD-negativitet (10^-5 känslighetsnivå) uppnåddes hos 58,1 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen med en mediantid till första NGS MRD-negativitet på 196,5 dagar (intervall: 87–1834). I VRd-gruppen uppnåddes NGS MRD-negativitet (10^-5 känslighetsnivå) hos 43,6 % av patienterna med en mediantid till första NGS MRD-negativitet på 197,0 dagar (intervall: 107–1 512).

Bibehållen NGS MRD-negativitet under minst 12 månader förekom hos 46,8 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och hos 24,3 % i VRd-gruppen.

Mediantiden till progression uppnåddes inte i Isa-VRd-gruppen och var 59,70 månader (95 % KI: 48,164 till EU) i VRd-gruppen (HR = 0,414; 95 % KI: 0,286 till 0,598). Mediandurationen för svar uppnåddes inte i Isa-VRd-gruppen och var 58,25 månader (95 % KI: 44,583 till EU) i VRd-gruppen. Mediantiden till första svar var 1,51 månader i Isa-VRd-gruppen och 1,48 månader i VRd-gruppen. I Isa-VRd-gruppen avbröt 52,1 % av patienterna studiebehandlingen, 14,3 % på grund av sjukdomsprogression. I VRd-gruppen avbröt 75,7 % av patienterna behandlingen i studien, 37 % på grund av sjukdomsprogression. Medianuppföljningstiden till nästa antimyelombehandling uppnåddes inte i Isa-VRd-gruppen och var 63,57 månader i VRd-gruppen (HR = 0,376; 95 % KI: 0,265 till 0,534). Medianvärdet för total överlevnad uppnåddes inte för någon av behandlingsgrupperna. Baserat på den deskriptiva analysen av data för total överlevnad hade 26 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och 32,6 % av patienterna i VRd-gruppen dött (HR = 0,776; 99,97 % KI: 0,407 till 1,48).

Figur 5: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – IMROZ (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Brytdatum var 26 september 2023.

GMMG‑HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd jämfört med VRd)

Effekten och säkerheten för isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason utvärderades i GMMG‑HD7, en prospektiv, randomiserad, öppen, tvåarmad fas III-studie genomförd av German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som är lämpliga för stamcellstransplantation. Patienternas lämplighet för autolog stamcellstransplantation utvärderades huvudsakligen baserat på patientens ålder (< 70 år) eller komorbiditeter som kunde förhindra patienten från att få högdosbehandlingar med autolog transplantation. Studien genomfördes i två delar: del 1 inkluderar induktions- och intensifieringsbehandlingar och del 2 är underhållsbehandling (pågående fas). Resultaten av del 1 beskrivs.

Totalt randomiserades 662 patienter i förhållande 1:1 till att få antingen isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason (Isa‑VRd, 331 patienter) eller bortezomib, lenalidomid och dexametason (VRd, 331 patienter), som i båda grupperna administrerades i 3 cykler (cyklerna 1 till 3) under induktionsperioden. Varje cykel varade i 42 dagar. Efter cykel 3 fick patienterna standardintensifieringsbehandling, inklusive autolog stamcellstransplantation. Autolog stamcellstransplantation upprepades 2–3 månader efter den initiala autologa stamcellstransplantationen hos patienter utan komplett respons (CR) eller hos patienter med hög risk. I del 2, före inledning av underhållsbehandlingen, randomiserades patienterna igen i förhållandet 1:1 till att antingen få isatuximab i kombination med lenalidomid eller endast lenalidomid. Underhållsbehandling administreras i 28-dagarscykler i högst 3 år fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vilket som inträffar först. I båda behandlingsarmarna fick patienterna dexametason enbart i den första underhållsbehandlingscykeln.

Under induktionsperioden administrerades isatuximab 10 mg/kg som en intravenös infusion på dag 1, 8, 15, 22 och 29 i cykel 1 och på dag 1, 15 och 29 från cyklerna 2 till 3. Bortezomib administrerades subkutant i en dos om 1,3 mg/m² på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32 i varje cykel. Lenalidomid administrerades peroralt i en dos om 25 mg/dag från dag 1 till 14 och från dag 22 till 35 i varje cykel. Dexametason (i.v. de dagar isatuximabinfusioner gavs och peroralt övriga dagar) 20 mg/dag gavs på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 och 33 i varje cykel.

Sammantaget var demografiska data och sjukdomsegenskaper liknande mellan behandlingsgrupperna (Isa‑VRd versus VRd) vid baslinjen. Medianåldern var 59,5 år (intervall 26–70), 23,9 % av patienterna var ≥ 65 år. Andelen patienter med nedsatt njurfunktion (eGFR< 60 ml/min/1,73 m²) var 19,7 % i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 17,7 % i VRd-gruppen. International Staging System (ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 41,4 %, II hos 36,9 % och III hos 21,8 % av patienterna. Revised-ISS (R-ISS) -stadiet vid studiestart var I hos 26,6 %, II hos 61 % och III hos 8 % av patienterna. Sammantaget hade 18,7 % av patienterna kromosomavvikelser med hög risk vid studiestart; del (17 p), t (4; 14), t (14; 16) var närvarande hos 8,9 %, 10,1 % respektive 2,6 % av patienterna. Dessutom var gen (1q21) närvarande hos 32,9 % av patienterna.

Mediantiden för induktionsbehandlingen var 18 veckor för Isa‑VRd-gruppen och VRd-gruppen. Mediantiden för del 1 (induktions- och intensifieringsbehandlingar) var 45,4 veckor för Isa‑VRd-gruppen och 45,1 veckor för VRd-gruppen.

Minimal resttumör (MRD)-negativitet efter induktionsbehandling, som var det primära effektmåttet för GMMG‑HD7 var 50,5 % (95 % KI: 44,9 % till 56 %) i Isa‑VRd-armen jämfört med 35,6 % (95 % KI: 30,5 % till 41,1 %) i VRd-armen (oddskvot: 1,838, 95 % KI: 1,346 till 2,511, p-värde: 0,0001). Resultaten visade en förbättring av MRD-negativitet (NGF vid 10^‑5-känslighetsnivå), som representerade en 14,8 % ökning i Isa‑VRd-armen jämfört med VRd-armen efter induktionsbehandling.

Med en medianuppföljningstid på 49,31 månader visade analysen av PFS från den första randomiseringen en statistiskt signifikant förbättring med en 35,7 % minskning av risken för sjukdomsprogression eller död hos patienter som behandlades med Isa‑VRd jämfört med patienter som behandlades med VRd under induktionen följt av autolog stamcellstransplantation och underhållsbehandling med lenalidomid (HR = 0,643; 95 % KI: 0,456 till 0,907).

Effektresultat presenteras i tabell 15 och Kaplan‑Meier-grafer för PFS visas i figur 6.

Tabell 15: Effekt av isatuximab i kombination med bortezomib, lenalidomid och dexametason jämfört med bortezomib, lenalidomid och dexametason, vid behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som var lämpliga för transplantation (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Isatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametason (N = 331)	Bortezomib + lenalidomid + dexametason (N = 331)
PFS från första randomisering, följt av underhållsbehandling med lenalidomid Median (månader)	NR	NR
[95 % KI]	[NR–NR]	[51,351–NR]
Riskkvot [95 % KI]	0,643 [0,456–0,907]
p-värde^a (stratifierat log-rank-test)^b	0,0111

^a Tvåsidig signifikansnivå är 0,028

^b Stratifierat på R-ISS (I eller II vs III vs ej klassificerad) enligt IRT.

CR vid avslutad induktion var 24,8 % (95 % KI: 20,2 % till 29,8 %) i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 22,1 % (95 % KI: 17,7 % till 26,9 %) i VRd-gruppen. CR vid avslutad intensifiering var 46,5 % (95 % KI: 41,1 % till 52,1 %) i Isa‑VRd-gruppen jämfört med 37,2 % (95 % KI: 31,9 % till 42,6 %) i VRd-gruppen.

Hos 18,7 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen uppnåddes både NGF MRD-negativitet (10^-5 känslighetströskel) och CR vid avslutad induktion jämfört med 14,5 % i VRd-gruppen. Hos 40,5 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen uppnåddes både NGF MRD-negativitet (10^-5 känslighetströskel) och CR vid avslutad intensifiering jämfört med 26,6 % i VRd-gruppen.

Under induktionsperioden avbröts studiebehandlingen av 5,4 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen och 10,6 % av patienterna i VRd-gruppen.

Med en medianuppföljningstid på 49,31 månader dog 14,8 % av patienterna i Isa‑VRd-armen och 12,7 % av patienterna i VRd-armen.

Figur 6 – Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – GMMG‑HD7

Brytdatum = 31 januari 2024

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för isatuximab subkutan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer i hematopoetisk och lymfoid vävnad (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Subkutan formulering

Inga särskilda studier med subkutant isatuximab har utförts på pediatriska patienter.

Intravenös formulering

En enarmad fas 2-studie på 67 pediatriska patienter utfördes i 3 separata sjukdomskohorter. 59 patienter med recidiverande eller refraktär T-akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL, 11 patienter), B-akut lymfoblastisk leukemi (B-ALL, 25 patienter) och akut myeloid leukemi (AML, 23 patienter) kunde utvärderas för säkerhet. För patienter med T-ALL och B-ALL bestod behandlingen av en induktionscykel och en konsolideringscykel. För patienter med AML bestod behandlingen av upp till två induktionscykler. Medianåldern var 8 år (intervall: 17 månader till 17 år). Patienterna behandlades med isatuximab intravenös i kombination med standardkemoterapier (t.ex. antimetaboliter, antracykliner och alkylerande medel). Vid interimsanalysen uppnådde den kompletta responsfrekvensen (det primära effektmåttet, definierat som komplett respons, CR, eller komplett respons med ofullständig perifer återhämtning, CRi) inte den förspecificerade statistiska tröskeln i de tre kohorterna. 52,0 % av B-ALL-patienterna, 45,5 % av T-ALL-patienterna och 60,9 % av AML-patienterna uppnådde komplett respons (CR + CRi). Studien avslutades efter den förspecificerade interimsanalysen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

I den pivotala studien IRAKLIA administrerades isatuximab subkutant som en fast dos på 1 400 mg med samma administreringsschema som isatuximab 10 mg/kg administrerat intravenöst, varje vecka i 4 veckor följt av varannan vecka.

Mediantiden för att nå steady-state var 22 veckor (cykel 6) med 4,87 gångers ackumulering för C_trough. Predikterat medelvärde för C_max (CV%) och AUC_2 veckor vid steady-state (cykel 6) var 594 µg/ml (45,7 %) respektive 188 000 µg.h/ml.

Hos 121 patienter som kunde utvärderas farmakokinetiskt i isatuximab-SC-armen visade resultaten för det co-primära farmakokinetiska effektmåttet, C_trough vid steady-state (före dosen vid cykel 6 dag 1), en non-inferiority hos isatuximab 1 400 mg subkutant jämfört med isatuximab 10 mg/kg intravenöst, med en geometrisk medelkvot (GMR) för C_trough på 1,53 (90 % KI: 1,32–1,78). C_trough vid 4 veckor (före dosen vid cykel 2 dag 1) visade också icke-inferioritet för subkutant isatuximab jämfört med intravenöst isatuximab med ett GMR på 1,30 (90 % KI: 1,16–1,47).

Interaktioner med läkemedel som används samtidigt

Absorption

Efter subkutan administrering är isatuximabs absoluta biotillgänglighet 75,9 % med en mediantid för att nå maximal koncentration (T_max) på cirka 4 dagar.

Distribution

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen är den totala distributionsvolymen 5,68°l.

Metabolism

Isatuximab är ett stort protein och förväntas metaboliseras genom ej mättnadsbar proteolytisk katabolism.

Eliminering

Isatuximab elimineras genom två parallella vägar, en icke-linjär målmedierad väg som dominerar vid låga koncentrationer, och en ospecifik linjär väg som dominerar vid högre koncentrationer. Vid terapeutiska plasmakoncentrationer dominerar den linjära eliminationsvägen. Clearance för isatuximab minskar över tid med 60 % till ett steady-state-värde på 4,45 ml/h (0,107 l/dag). Detta motsvaras av en terminal halveringstid på 40 dagar.

Särskilda populationer

Ålder

Ålder hade ingen effekt på farmakokinetiken för subkutant isatuximab enligt den populationsfarmakokinetiska analysen med 769 patienter i åldrarna 31 till 86 år (17,8 % av patienterna ≥ 75 år).

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys med 345 kvinnliga patienter (44,0 %) och 424 manliga patienter (55,1 %) sågs inga kliniskt relevanta skillnader mellan könen på isatuximabs farmakokinetik.

Etnicitet

Etniciteten (kaukasiska 66,4 %, asiatiska 15,2 %, svarta 2,6 %, övriga 1,7 %) hade ingen effekt på isatuximabs farmakokinetik.

Vikt

Administreringen av den fasta dosen av isatuximab på 1 400 mg subkutan formulering uppnådde adekvat exponering för alla kroppsviktsundergrupper (18 patienter under 50 kg, 91 patienter under 65 kg, 68 patienter över 85 kg och 23 patienter över 100 kg). Ett begränsat antal patienter med en kroppsvikt > 120 kg inkluderades i studierna.

Vid steady-state var det predikterade medelvärdet för C_trough och AUC 44 % respektive 41 % lägre i kroppsviktsgruppen > 100 kg (men överlappade fortfarande med exponeringar efter intravenös administrering av isatuximab 10 mg/kg hos patienter ≤ 50 kg), medan medelvärdet för C_trough och AUC var 24 % respektive 26 % högre i kroppsviktsgruppen ≤ 50 kg, jämfört med patienter med kroppsvikten 51–100 kg efter subkutan administrering.

Skillnaderna i farmakokinetik var inte kliniskt relevanta för olika kategorier av kroppsvikt.

Nedsatt leverfunktion

Det har inte gjorts några formella studier på isatuximabpatienter med nedsatt leverfunktion. Av de 769 patienterna i den populationsfarmakokinetiska analysen hade 95 patienter lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin 1,0 till 1,5 gånger övre normalgränsen [ULN] eller aspartataminotransferas [ASAT] > ULN) och 7 patienter hade måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och alla ASAT). Lätt nedsatt leverfunktion hade ingen relevant effekt på subkutant isatuximabs farmakokinetik. Effekten av måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och alla ASAT) och kraftigt (totalt bilirubin > 3 gånger ULN och alla ASAT) nedsatt leverfunktion på subkutant isatuximabs farmakokinetik är okänd.

Men, eftersom isatuximab är en monoklonal antikropp förväntas den inte elimineras genom hepatisk-enzymatisk metabolism och därmed förväntas inte variation i leverfunktionen påverka isatuximabs elimination (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Det har inte gjorts några formella studier i isatuximabpatienter med nedsatt njurfunktion.

Den populationsfarmakokinetiska analysen på 769 patienter inkluderade 380 patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73 m²), 187 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 - < 60 ml/min/1,73 m²) och 8 patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

För den intravenösa formuleringen visade en farmakokinetisk analys på 22 patienter med End-Stage Renal Disease (ESRD) inklusive patienter i dialys (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) inga kliniskt betydelsefulla effekter av ESRD på farmakokinetiken för isatuximab intravenös jämfört med normal, lätt nedsatt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering av isatuximab behövs för patienter med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller ESRD.

Analyser påvisade ingen relevant effekt av lätt till kraftigt nedsatt njurfunktion, inklusive ESRD, på isatuximabs farmakokinetik jämfört med normal njurfunktion.

Pediatrisk population

Subkutan formulering

Inga särskilda studier med subkutant isatuximab har utförts på pediatriska patienter.

Intravenös formulering

I den pediatriska patientpopulationen (från 17 månader till 17 år), efter den första intravenösa administreringen av isatuximab i de tre kohorterna, varierade medelvärdet för C_max från 322 till 433 µg/ml, medelvärdet för AUC_{1 vecka} från 28 592 till 31 703 µg.h/ml, och efter upprepade intravenösa administreringar av isatuximab under en period på tre veckor, varierade det kumulativa medelvärdet för AUC från 130 862 till 148 397 µg.h/ml. Farmakokinetiska data som rapporterats i pediatrisk population med AML och ALL överensstämde med data från vuxna med ALL och MM vid samma intravenösa isatuximabdos.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa, även om det valda djurslaget inte svarar farmakologiskt och därmed är relevansen för människa oklar. Studier avseende gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling har inte genomförts.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar och antikroppsläkemedelskonjugat, ATC-kod: L01FC02.

Verkningsmekanism

Isatuximab är en IgG1-deriverad monoklonal antikropp som binder till en specifik extracellulär CD38-receptor-epitop. CD38 är ett transmembran-glykoprotein med mycket högt uttryck på multipelt myelom-celler.

In vitro verkar isatuximab genom en IgG-Fc-beroende mekanism som innefattar: antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP) och komplementberoende cytotoxicitet (CDC). Isatuximab kan även utlösa tumörcelldöd genom att inducera apoptos via en Fc-oberoende mekanism.

In vitro blockerar isatuximab CD38:s enzymaktivitet, vilken katalyserar syntes och hydrolys av cykliskt ADP-ribos (cADPR) som har kalciummobiliserande effekt. Isatuximab hämmar cADPR-produktion från extracellulärt nikotinamidadenindinukleotid (NAD) i multipelt myelom-celler.

Isatuximab kan aktivera NK-celler (naturliga mördarceller) in vitro i frånvaro av CD38-positiva måltumörceller.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk erfarenhet av isatuximab subkutan

Recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd jämfört med Isa-IV + Pd)

ORR var 71,1 % i armen med isatuximab subkutan och 70,5 % i armen med isatuximab intravenös.

Effektresultaten presenteras i tabell 11.

Tabell 11*: Effekt av isatuximab subkutan jämfört med isatuximab intravenös i kombination med pomalidomid och dexametason vid behandling av multipelt myelom (IRAKLIA)

Effektmått	Subkutant isatuximab + pomalidomid + dexametason (Isa SC-Pd) (N = 263)	Intravenöst isatuximab + pomalidomid + dexametason (Isa IV-Pd) (N = 268)
Total svarsfrekvens (sCR, CR, VGPR eller PR) n (%)^a	187 (71,1 %)	189 (70,5 %)
[95 % KI]^b	[65,22 % till 76,5 %]	[64,67 % till 75,91 %]
Relativ risk [95 % KI]^c jämfört med Isa-IV+Pd	1,008 [0,903 till 1,126]
VGPR eller bättre svar n (%)	122 (46,4 %)	123 (45,9 %)
[95 % KI]	[40,24 % till 52,62 %]	[39,82 % till 52,07 %]

* Brytdatum: 6 november 2024. Medianuppföljningstid: 12 månader

^a sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarskommittén med IMWG-kriterierna.

^b Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^c Uppskattat med Farrington-Manning-metoden. Non-inferiority uppnåddes om den nedre gränsen på 95 % KI är större än eller lika med 0,839.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Klinisk erfarenhet av isatuximab intravenös

Recidiverande och/eller refraktärt multipelt myelom

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd jämfört med Pd)

Medianbehandlingstiden var 41,0 veckor för Isa-Pd-gruppen och 24,0 veckor för Pd-gruppen.

Effektresultat presenteras i tabell 12 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och generell överlevnad ses i figur 1 och 2:

Tabell 12: Effekt av isatuximab i kombination med pomalidomid och dexametason jämfört med pomalidomid och dexametason, vid behandling av multipelt myelom (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Isatuximab + pomalidomid + dexametason N = 154	Pomalidomid + dexametason N = 153
Progressionsfri överlevnad (PFS)^a,b
Median (månader) [95 % KI]	11,53 [8,936-13,897]	6,47 [4,468-8,279]
Riskkvot^c [95 % KI]	0,596 [0,436-0,814]
p-värde (stratifierat log-rank-test)^c	0,0010
Total svarsfrekvens^d Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) [95 % KI]^e	93 (60,4) [0,5220-0,6817]	54 (35,3) [0,2775-0,4342]
Oddskvot vs jämförelsebehandling [95 % exakt KI]	2,795 [1,715-4,562]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^c	< 0,0001
Stringent komplett behandlingssvar (sCR) + Komplett behandlingssvar (CR) n (%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR) n (%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Partiellt behandlingssvar (PR) n (%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR eller bättre n (%) [95 % KI]^e	49 (31,8) [0,2455-0,3980]	13 (8,5) [0,0460–0,1409]
Oddskvot vs jämförelsebehandling [95 % exakt KI]	5,026 [2,514-10,586]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel Haenszel)^c	< 0,0001
Svarsduration^f * Median i månader [95 % KI]^g	13,27 [10,612-EU]	11,07 [8,542-EU]

^d sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna. ^e Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^f Svarsdurationen bestämdes för alla patienter som uppnådde ett svar på ≥ PR (93 patienter i isatuximabgruppen och 54 patienter i jämförelsegruppen). Kaplan-Meier-estimat för svarsduration.

^g KI för Kaplan-Meier-estimat beräknas med log-log-transformation av överlevnadsfunktion och metoder från Brookmeyer och Crowley.

* Brytdatum var 11 oktober 2018. Median-uppföljningstid = 11,60 månader. HR < 1 innebär fördel för Isa-Pd-gruppen.

EU: Ej uppnådd

Figur 1: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – ICARIA-MM (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Figur 2: Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad (OS) – ITT-population – ICARIA-MM

Brytdatum = 7 februari 2023

IKEMA (EFC15246 Isa-IV + Kd jämfört med Kd)

Mediantiden för behandlingen var 80,0 veckor för Isa-Kd-gruppen jämfört med 61,4 veckor för Kd-gruppen.

Effektresultaten presenteras i tabell 13 och Kaplan-Meier-grafer för PFS och OS ges i figur 3 och 4:

Tabell 13: Effekt av isatuximab i kombination med karfilzomib och dexametason i jämförelse med karfilzomib och dexametason vid behandling av multipelt myelom (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Isatuximab + karfilzomib + dexametason N = 179	Karfilzomib + dexametason N = 123
Progressionsfri överlevnad^a Median (månader) [95 % KI] Riskkvot^b [99 % KI]	EU [EU–EU]	19,15 [15,77–EU]
	0,531 [0,318–0,889]
p-värde (stratifierat Log-Rank test)^b	0,0013
Total svarsfrekvens^c Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % KI]^d	86,6 % [0,8071–0,9122]	82,9 % [0,7509–0,8911]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^b	0,3859
Komplett behandlingssvar (CR)	39,7 %	27,6 %
Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR)	33,0 %	28,5 %
Partiellt behandlingssvar (PR)	14,0 %	26,8 %
VGPR eller bättre (sCR+CR+VGPR) [95 % KI]^d	72,6 % [0,6547–0,7901]	56,1 % [0,4687–0,6503]
p-värde(stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^{b e}	0,0021
CR^f [95 % KI]^d	39,7 % [0,3244–0,4723]	27,6 % [0,1996–0,3643]
Minimal resttumör negativt värde^g [95 % KI]^d	29,6 % [0,2303–0,3688]	13,0 % [0,0762–0,2026]
p-värde(stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^{b e}	0,0008
Svarsduration^h *(PR eller bättre) Median i månader [95 % KI]ⁱ	EU [EU–EU]	EU [14,752–EU]
Riskkvot^b[95 % KI]	0,425 [0,269–0,672]

^d Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^e Nominellt p-värde

^f CR ska testas med slutanalys.

^g Baserat på en känslighetsnivå på 10^-5 av NGS i ITT-populationen.

^h Baserat på patienter ITT-populationen. Kaplan-Meier-estimat för svarsduration.

ⁱ KI för Kaplan-Meier-estimat beräknas med log-log-transformation av överlevnadsfunktion och metoder från Brookmeyer och Crowley.

* Brytdatum var 7 februari 2020. Median-uppföljningstid = 20,73 månader. HR < 1 innebär fördel för Isa-Kd-gruppen.

EU: Ej uppnådd.

Figur 3: Kaplan-Meier-grafer för PFS - ITT-population - IKEMA (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Brytdatum = 7 februari 2020.

Figur 4: Kaplan-Meier-grafer för total överlevnad (OS) – ITT-population – IKEMA

Nydiagnostiserat multipelt myelom

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd jämfört med VRd)

Mediantiden för behandlingen var 53,2 månader för Isa-VRd-gruppen jämfört med 31,3 månader för VRd-gruppen.

Effektresultat presenteras i tabell 14 och Kaplan-Meier-grafer för PFS ses i figur 5:

Effektmått	Isatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametason N = 265	Bortezomib + lenalidomid + dexametason N = 181
Progressionsfri överlevnad (PFS)^a Median (månader) [95 % KI] Riskkvot^b [98,5% KI]	EU [EU–EU]	54,34 [45,21–EU]
	0,596 [0,406–0,876]
p-värde (stratifierat log-rank-test)^b	0,0009
CR eller bättre (sCR och CR) [95 % KI]^c	74,7 % [0,6904–0,7984]	64,1 % [0,5664–0,7107]
p-värde (stratifierat log-rank-test)^b	0,0160
Minimal resttumör negativt värde^d och CR [95 % KI]^c	55,5 % [0,4927–0,6155]	40,9 % [0,3365–0,4842]
p-värde (stratifierat Cochran-Mantel-Haenszel)^b	0,0026
Total svarsfrekvens^e Antal med behandlingssvar (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % KI]^c	91,3 % [0,8726–0,9442]	92,3 % [0,8736–0,9571]
Stringent komplett behandlingssvar (sCR)	10,9 %	5,5 %
Komplett behandlingssvar (CR)	63,8 %	58,6 %
Mycket bra partiellt behandlingssvar (VGPR)	14,3 %	18,8 %
Partiellt behandlingssvar (PR)	2,3 %	9,4 %

^b Stratifierat på ålder (< 70 år vs. > 70 år) och stadie enligt R-ISS (Revised International Staging System) (I eller II vs. III eller ej klassificerad) enligt IRT.

^c Uppskattat med Clopper-Pearson-metoden.

^d Baserat på en känslighetsnivå på 10^-5 av NGS i ITT-populationen.

^e sCR, CR, VGPR och PR utvärderades av den oberoende behandlingssvarkommittén med IMWG-kriterierna.

Resultaten ska tolkas deskriptivt.

* Brytdatum var 26 september 2023. Medianuppföljningstid=59,73 månader.

EU: Ej uppnådd.

Bibehållen NGS MRD-negativitet under minst 12 månader förekom hos 46,8 % av patienterna i Isa-VRd-gruppen och hos 24,3 % i VRd-gruppen.

Figur 5: Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – IMROZ (utvärderat av en oberoende behandlingssvarkommitté)

Brytdatum var 26 september 2023.

GMMG‑HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd jämfört med VRd)

Effektresultat presenteras i tabell 15 och Kaplan‑Meier-grafer för PFS visas i figur 6.

Effektmått	Isatuximab + bortezomib + lenalidomid + dexametason (N = 331)	Bortezomib + lenalidomid + dexametason (N = 331)
PFS från första randomisering, följt av underhållsbehandling med lenalidomid Median (månader)	NR	NR
[95 % KI]	[NR–NR]	[51,351–NR]
Riskkvot [95 % KI]	0,643 [0,456–0,907]
p-värde^a (stratifierat log-rank-test)^b	0,0111

^a Tvåsidig signifikansnivå är 0,028

^b Stratifierat på R-ISS (I eller II vs III vs ej klassificerad) enligt IRT.

Under induktionsperioden avbröts studiebehandlingen av 5,4 % av patienterna i Isa‑VRd-gruppen och 10,6 % av patienterna i VRd-gruppen.

Med en medianuppföljningstid på 49,31 månader dog 14,8 % av patienterna i Isa‑VRd-armen och 12,7 % av patienterna i VRd-armen.

Figur 6 – Kaplan-Meier-grafer för PFS – ITT-population – GMMG‑HD7

Brytdatum = 31 januari 2024

Pediatrisk population

Subkutan formulering

Inga särskilda studier med subkutant isatuximab har utförts på pediatriska patienter.

Intravenös formulering

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Interaktioner med läkemedel som används samtidigt

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Kemisk och fysisk stabilitet hos Sarclisa lösning för subkutan injektion under användning har visats i rumstemperatur (15 °C–25 °C) och rumsbelysning i upp till 4 timmar, inklusive administreringstid.

Efter att injektionsflaskan satts in i CirCLIQ OBDS-enheten

När injektionsflaskan har punkterats ska injektionen med CirCLIQ bärbar injektor utföras så snart som möjligt. CirCLIQ bärbar injektor ska användas vid en rumstemperatur på 18 °C–28 °C och i rumsbelysning. Om injektionen inte är klar inom 4 timmar, kassera injektionsflaskan och On-Body Delivery System-enheten.

Efter överföring av lösningen till sprutan för manuell administrering

Sarclisa, Injektionsvätska, lösning 1400 mg

Om läkemedlet

Beskrivning

ATC-kod

Utbytbara läkemedel

Substans

Information som kompletterar produktresumé och bipacksedel

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8 Biverkningar

4.9 Överdosering

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

4.2Dosering och administreringssätt

4.3Kontraindikationer

4.4Varningar och försiktighet

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6Fertilitet, graviditet och amning

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8Biverkningar

4.9Överdosering

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

5.2Farmakokinetiska egenskaper

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

6.2Inkompatibiliteter

6.3Hållbarhet

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

6.5Förpackningstyp och innehåll

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produktresumé