Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Texten är baserad på produktresumé: 2026-06-30
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Texten är baserad på produktresumé: 2026-06-30
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Itvisma är avsett för behandling av 5q spinal muskelatrofi (SMA) med en biallelisk mutation i SMN1-genen hos patienter i åldern 2 år och äldre.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandling ska initieras och administreras på kliniska centra och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med SMA.
Före administrering av Itvisma krävs laboratorietester vid baslinjen som inkluderar, men inte är begränsade till:
test av AAV9-antikroppar med en lämplig validerad analys (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Patienter med befintlig nedsatt leverfunktion eller akut virusinfektion i levern kan löpa större risk för leverskada. Patienter med förhöjda leverfunktionsvärden har inte studerats i kliniska studier med intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek.
Före intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek ska leverfunktion hos alla patienter bedömas genom klinisk undersökning och laboratorietester. Leverfunktion ska kontrolleras under minst 3 månader efter administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek och vid andra tidpunkter om det anses vara kliniskt indicerat. ASAT, ALAT och totalt bilirubin ska bedömas varje vecka under den första månaden efter administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek och under nedtrappningsperioden av kortikosteroiden. Om patienten är kliniskt stabil med icke anmärkningsvärda resultat i slutet av perioden för nedtrappning av kortikosteroiden ska leverfunktionen fortsätta att kontrolleras varannan vecka i ytterligare en månad. Nedtrappning av systemiska kortikosteroider ska inte övervägas förrän ASAT/ALAT-nivåerna är under 2 × ULN (se avsnitt Dosering).
Patienter med försämrade resultat vid leverfunktionstest och/eller tecken eller symtom på akut sjukdom ska omedelbart utvärderas kliniskt och övervakas noggrant. Om leverskada misstänks rekommenderas ytterligare tester (t.ex. albumin, protrombintid, PTT och INR). Omedelbar konsultation med en gastroenterolog eller hepatolog rekommenderas efter behov.
Trombocytopeni
Övergående minskning av trombocytantalet observerades vanligen under den första veckan efter administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek. I de flesta fall var trombocytantalet > 75 × 109/l och återgick till baslinjen två veckor efter intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek.
Trombocytantalet ska mätas före intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek och kontrolleras regelbundet därefter, åtminstone varje vecka den första månaden och om det anses vara kliniskt indicerat tills trombocytantalet återgår till baslinjen.
Trombotisk mikroangiopati
Trombotisk mikroangiopati (TMA) kan förekomma. TMA kännetecknas av trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och akut njurskada. Samtidig immunsystemaktivering (t.ex. infektioner, vaccinationer) kan vara en bidragande faktor.
Omedelbar uppmärksamhet på tecken och symtom på TMA rekommenderas, eftersom TMA kan leda till livshotande tillstånd eller dödsfall.
Trombocytopeni är ett centralt inslag i TMA, därför ska trombocytantalet regelbundet övervakas noggrant efter intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek, liksom tecken och symtom på TMA, såsom högt blodtryck, uppkomst av blåmärken lättare än normalt, krampanfall eller minskad urinutsöndring. Om dessa tecken och symtom uppkommer i samband med trombocytopeni ska ytterligare diagnostisk utvärdering avseende hemolytisk anemi och nedsatt njurfunktion göras omedelbart. Om kliniska tecken, symtom och/eller laboratoriefynd som överensstämmer med TMA uppkommer ska hematolog och/eller nefrolog omedelbart konsulteras för att hantera TMA som kliniskt indicerat. Patienter och vårdgivare ska informeras om tecken och symtom på TMA och ska uppmanas att söka akut medicinsk vård om sådana symtom uppstår.
Perifer sensorisk neuropati
Perifer sensorisk neuropati har förekommit i samband med intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek. I kliniska studier har det visat sig att administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek kan leda till sensoriska symtom (t.ex. domningar, stickningar, krypningar eller smärta i armarna, händerna, benen och/eller fötterna) som uppkommit cirka tre veckor efter injektion. Symtom som kräver hantering med ytterligare behandlingar kan kvarstå, men kan också gradvis lindras över tid (se avsnitt Biverkningar). Sensoriska symtom som tyder på perifer sensorisk neuropati kan också förekomma som en del av det naturliga förloppet vid SMA.
Fullständig neurologisk bedömning och övrig testning och/eller symtomhantering ska övervägas baserat på patientens kliniska bild. Patienter och vårdgivare ska informeras om tecknen och symtomen på perifer sensorisk neuropati och uppmanas att omedelbart meddela sin läkare om sådana symtom uppstår.
Risk för tumörutveckling till följd av vektorintegration
Det finns en teoretisk risk för tumörutveckling på grund av potentiell integration av AAV-vektor-DNA från onasemnogen-abeparvovek i värdgenomet.
Onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion består av en icke-replikerande AAV9-vektor vars DNA till stor del kvarstår i episomal form. Slumpmässig integration av rekombinant AAV-vektor-DNA i humant DNA har rapporterats med AAV-genterapier. Den kliniska relevansen av individuella integrationshändelser är okänd, men det är vedertaget att individuella integrationshändelser potentiellt kan bidra till en risk för tumörutveckling.
Hittills har inga fall av maligniteter associerade med behandling med onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion rapporterats. I händelse av tumör ska innehavaren av godkännandet för försäljning kontaktas för vägledning om insamling av patientprover för testning.
Blod-, organ-, vävnads- och celldonation
Patienter som behandlas med onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion ska inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation.
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 3 ml dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Perifer sensorisk neuropati
I kliniska studier har fall av perifer sensorisk neuropati (1,6 %) observerats inom cirka tre veckor efter administrering av Itvisma. Patienterna uppvisade hypestesi och parestesi. Dessa fall krävde långvarig symtomhantering och vissa symtom hade inte helt försvunnit vid slutet av studien (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Hepatiska laboratorieavvikelser
I kliniska studier fick alla patienter profylaktisk behandling med kortikosteroider. Majoriteten av patienterna fick den rekommenderade immunmodulerande regimen med en medianduration på cirka 60 dagar (se avsnitt Dosering). ASAT- eller ALAT-ökningar > 3 × ULN observerades hos 4,7 % av patienterna efter administrering av Itvisma. Ökning av serumtransaminaser försvann vid behandling med prednisolon, och patienterna återhämtade sig utan kliniska följdtillstånd.
Immunogenicitet
I de kliniska studierna COAV101B12301 och COAV101B12302 sågs ökningar från utgångsläget av serum anti-AAV9-antikroppstitrar hos alla patienter efter en engångsinjektion av Itvisma. Medianvärdet för serum anti-AAV9-antikroppstitrar vid 12 månader efter injektion av Itvisma var > 1:800 000 i båda studierna. Inget tydligt samband mellan nivån av anti-AAV9-antikroppar efter administrering och säkerhetsfynd eller förlust av effekt sågs i den undersökta populationen under den 12 månader långa uppföljningsperioden efter dosen.
Under den 12 månader långa perioden efter injektion av Itvisma i studierna COAV101B12301 och COAV101B12302 observerades positiva anti-SMN-antikroppar hos 5/75 (6,7 %) respektive 2/27 (7,4 %) patienter som behandlades med Itvisma. Inget tydligt samband kan fastställas mellan en positiv anti-SMN-antikroppsrespons och säkerhet eller effekt av Itvisma under den 12 månader långa uppföljningsperioden efter dosen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsläget i total HFMSE-poäng vid slutet av uppföljningen, definierat som genomsnittet av bedömningen vecka 48 och vecka 52, i den totala studiepopulationen (åldersgrupp 2 till < 18 år) där Itvisma jämfördes med placebobehandlingsprocedur. Ett sekundärt effektmått var andelen patienter med minst 3 poängs förbättring från utgångsläget i total HFMSE-poäng vid slutet av uppföljningen. HFMSE utvärderar motorisk funktion hos patienter med SMA med begränsad gångförmåga och innefattar 33 graderade moment som bedömer rörelser från sittande till trappgång. Varje moment poängsätts med från 0 till 2, med en maximal totalpoäng på 66. Högre poäng indikerar bättre motorisk funktion. Ett annat sekundärt effektmått var förändringen från utgångsläget i RULM-poäng (Revised Upper Limb Module) vid slutet av uppföljningen. RULM är en SMA-specifik bedömningsskala som används för att bedöma motorisk funktion i de övre extremiteterna (proximalt och distalt). RULM omfattar 19 graderade moment (18 moment poängsätts från 0 till 2 och 1 moment poängsätts från 0 till 1). Den maximala totalpoängen är 37, och högre poäng indikerar bättre motorisk funktion.
Medianåldern vid screening var 4,54 år (intervall: 2,0 till 16,5 år), och den rapporterade medianåldern vid uppkomst av kliniska tecken och symtom på SMA var 11 månader (intervall: 6 till 33 månader). De högsta motoriska milstolpar som patienterna någonsin uppnått inkluderade att sitta, att stå med eller utan stöd eller att gå med stöd. Vid utgångsläget var den genomsnittliga HFMSE-poängen 17,97 i gruppen som fick Itvisma och 18,17 i placebobehandlingskontrollgruppen. Den genomsnittliga RULM-poängen vid utgångsläget var 16,52 i gruppen som fick Itvisma och 17,42 i placebobehandlingskontrollgruppen. De demografiska karakteristikorna vid utgångsläget var balanserade mellan Itvisma- och placebobehandlingskontrollgruppen.
Den primära effektmåttsanalysen visade en statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefull förbättring av HFMSE-poängen från utgångsläget vid slutet av uppföljningen i gruppen som fick Itvisma jämfört med placebobehandlingskontrollgruppen (tabell 3 och figur 1).
Tabell 3 Primärt effektmått i studien COAV101B12301
Figur 1 Förändring från utgångsläget i HFMSE hos patienter i åldern 2 till < 18 år i studien COAV101B12301
Förändringen från utgångsläget i RULM-poäng vid slutet av uppföljningen utvärderades i den Itvisma-behandlade gruppen och i placebobehandlingskontrollergruppen. Ökningen i total RULM-poäng från utgångsläget till slutet av uppföljningen, beräknad som LS-medelvärde (minsta kvadratmetoden), var 2,44 poäng i den Itvisma-behandlade gruppen och 0,92 poäng i placebobehandlingskontrollgruppen. Behandlingsskillnaden på 1,52 poäng till fördel för den Itvisma-behandlade gruppen var inte statistiskt signifikant (95 % CI: 0,34, 2,71) med en alfanivå om 0,0025 enligt den förplanerade strategin för multipla tester.
Procentandelen patienter med minst 3 poängs förbättring av total HFMSE-poäng från utgångsläget till slutet av uppföljningen var numeriskt högre i den Itvisma-behandlade gruppen (39,2 %) än i placebobehandlingskontrollgruppen (26,0 %), även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (oddskvot [OR]: 2,03; 95 % CI: 0,9, 4,57).
Sextiosju av de 75 patienterna från COAV101B12301 som fick Itvisma fortsatte att följas i ytterligare 3 månader efter uppföljningens slut. Under den sammanlagda uppföljningsperioden på upp till 15 månader efter administrering av Itvisma fortsatte de genomsnittliga HFMSE-poängen att öka, vilket visar på förbättrad och bibehållen motorisk funktion.
Fas III‑studien COAV101B12302 (STRENGTH) på patienter med SMA som tidigare behandlats med andra SMA-modifierande terapier
Detta är en öppen, enarmad, multicenterstudie i fas III med intratekal administrering av Itvisma (1,2 × 1014 vg) till 27 patienter med SMA i åldern 2 till < 18 år (medianålder vid screening: 7,0 år; intervall: 2,3 till 17,6 år) som avbrutit tidigare SMA-behandling (nusinersen n=21, risdiplam n=4, nusinersen och risdiplam [inte samtidigt] n=2). Före behandling med Itvisma hade patienterna tidigare fått nusinersen under en genomsnittlig tid på 4,3 år (intervall: 1,86 till 6,18 år) och risdiplam under en genomsnittlig tid på 3,0 år (intervall: 0,39 till 6,28 år). Alla patienter kunde sitta men aldrig gå självständigt. Patienternas motoriska funktioner vid utgångsläget inkluderade att sitta, stå med eller utan stöd och/eller gå med stöd. Patienter med förhöjda (referens till > 1:50) anti-AAV9-antikroppstitrar i serum vid utgångsläget exkluderades.
Vid vecka 52 visade patienterna övergripande stabilisering av motorisk funktion mätt med HFMSE (n=21) med en genomsnittlig förändring från utgångsläget (SD) på 0,17 (2,88), och med RULM (n=21), med en genomsnittlig förändring från utgångsläget (SD) på 0,29 (2,85). Efter justering för åldersstratum vid utgångsläget var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsläget till vecka 52, beräknad som LS-medelvärde, 1,05 för total HFMSE-poäng och 0,59 för total RULM-poäng. Vid vecka 52 uppvisade majoriteten av patienterna bibehållna motoriska milstolpar från utgångsläget eller högre motoriska milstolpar.
Fas I/II-studien COAV101A12102 (STRONG) på patienter med SMA
Detta är en öppen fas I/II-studie där Itvisma (1,2 × 1014 vg) administrerades som en intratekal engångsinjektion till 25 patienter i åldern 6 månader till < 5 år vid tiden för administrering. Alla patienter var tidigare obehandlade och kunde sitta men aldrig stå eller gå självständigt vid utgångsläget. Patienter med förhöjda (referens till > 1:50) anti-AAV9-antikroppstitrar i serum vid utgångsläget exkluderades. Patienterna stratifierades till två grupper utifrån ålder vid administreringen (6 månader till < 2 år [N=13]; 2 till < 5 år [N=12]). Medianåldern vid administrering var 17,7 månader (intervall: 7 till 23 månader) i åldersgruppen 6 månader till < 2 år och 33,7 månader (intervall: 26 till 55 månader) i åldersgruppen 2 till < 5 år. Medianåldern vid uppkomst av kliniska tecken och symtom på SMA var 8,0 månader i åldersgruppen 6 månader till < 2 år respektive 8,5 månader i åldersgruppen 2 till < 5 år.
Det primära effektmåttet för patienter i åldern 2 till < 5 år var förändringen från utgångsläget i HFMSE vid 12 månader efter injektion av Itvisma. Den genomsnittliga HFMSE-poängen (SD) var 14,8 (9,98) vid utgångsläget och 21,3 (11,94) vid månad 12. Den primära analysen i denna åldersgrupp visade en förändring i HFMSE-poäng från utgångsläget till månad 12 på 6,0 (95 % CI: 3,7, 8,3), beräknat som LS-medelvärde.
Det primära effektmåttet för patienter i åldern 6 månader till < 2 år var förmågan att stå själv i minst 3 sekunder (enligt Bayley Scales of Infant and Toddler Development [Bayley-III] – Gross Motor [GM] Subtest Item #40) vid vilket besök som helst efter utgångsläget fram till 12 månader efter injektion av Itvisma. Det primära effektmåttet nåddes inte; 1 av de 13 patienterna uppvisade denna milstolpe vid månad 12.
Explorativa analyser av patienter i åldern 6 månader till < 2 år visade förbättringar från utgångsläget i grov- och finmotorik mätt med Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests. Alla 13 patienter uppvisade förbättring från utgångsläget fram till månad 12 i totalpoäng för deltest av grov- och/eller finmotorik, med en genomsnittlig förändring (SD) från utgångsläget på 6,7 (6,46) respektive 12,7 (3,71). Dessutom uppvisade alla patienter i en undergrupp som fyllde 2 år under studien och som hade HFMSE-data från minst 7 månader efter utgångsläget (n=6) ökningar i HFMSE-poäng på mellan 1 och 14 poäng (genomsnittlig förändring ± SD: 6,7 ± 4,72) från den initiala HFMSE-bedömningen till slutet av månad 7. Effekt har inte fastställts i åldersgruppen 6 månader till < 2 år.
Tolv av de 25 patienterna från COAV101A12102 inkluderades i en långtidsstudie i upp till 7,2 år. Per den 30 juni 2025 bibehöll eller förbättrade majoriteten av patienterna sin motoriska funktion ytterligare. Nio av de 12 patienterna fick samtidig behandling med nusinersen eller risdiplam vid något tillfälle under långtidsstudien. Anledningen till samtidig behandling med nusinersen eller risdiplam är okänd och en slutsats om behandlingseffekten hos dessa patienter kan inte dras.
Gentoxicitet och karcinogenicitet
Studier av gentoxicitet och karcinogenicitet har inte utförts med onasemnogen-abeparvovek.
Reproduktions- och utvecklingstoxicitet
I studier av fertilitet och tidig embryonal utveckling (fertility and early embryonic development (FEED) studies) hos möss observerades inga negativa effekter på fertilitet hos hanar eller honor vid intravenös administrering av onasemnogen-abeparvovek i doser om 1,1 × 1013 eller 1,1 × 1014 vg/kg.
I en embryofetal utvecklingsstudie (embryofoetal development (EFD) study) fick dräktiga möss en intravenös dos onasemnogen-abeparvovek om antingen 1,1 × 1013 vg/kg eller 1,1 × 1014 vg/kg på GD6 (dräktighetsdag 6). Det fanns inga belägg för maternell toxicitet, embryofetal toxicitet, teratogenicitet eller minskad livsduglighet. Inget onasemnogen-abeparvovek-DNA detekterades i någon fostervävnad vid GD18, trots förekomst av vektor-DNA i placenta, äggstockar och livmoder.
NOAEL för EFD-studien och FEED-studierna är 1,1 × 1014 vg/kg, motsvarande minst 7 gånger den rekommenderade kliniska intratekala dosen baserat på kroppsvikt.
Natriumklorid
Poloxamer 188
Saltsyra (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
Särskilda anvisningar för destruktion
Upptining
Tina upp Itvisma i kylskåp (2 °C till 8 °C) i cirka 4 timmar eller i rumstemperatur (20 °C till 25 °C) i cirka 1 timme.
Före den intratekala injektionen ska Itvisma uppnå rumstemperatur.
Itvisma är en klar till lätt ogenomskinlig, färglös till lätt vitaktig lösning. Använd inte detta läkemedel om du noterar partiklar, grumlighet eller missfärgning när den frysta produkten har tinat upp och före administrering.
Skaka inte.
Läkemedlet ska inte frysas igen efter att det har tinat upp.
Itvisma ska ges så snart som möjligt efter att det har tinat upp. När dosvolymen dragits upp i sprutan kan den förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C) i upp till 24 timmar, inklusive högst 5 timmar utanför kylskåp under denna 24-timmarsperiod. Kasta sprutan som innehåller vektorn om den inte används inom denna tidsperiod.
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet
Itvisma ska hanteras aseptiskt under sterila förhållanden.
Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade organismer (GMO).
Personlig skyddsutrustning (inklusive handskar, skyddsglasögon, laboratorierock och ärmskydd) ska användas vid hantering eller administrering av Itvisma.
Injektionsflaskan måste tinas upp före användning. Använd inte Itvisma om det inte har tinat upp.
Omedelbart före administrering, dra upp innehållet från injektionsflaskan i sprutan, avlägsna luft i sprutan, säkerställ att den innehåller dosvolymen 3 ml, sätt på sprutlocket och ta sprutan till platsen där patienten ska få injektionen.
Vid beredning av injektionen måste det säkerställas att de ytor på komponenterna som kommer i kontakt med Itvisma-lösningen består av de kompatibla material som anges i tabell 4. Utrustningskomponenterna måste vara avsedda för intratekal eller neuraxial användning.
Tabell 4 Komponentmaterial som är kompatibla med Itvisma
Försiktighetsåtgärder för kassering och oavsiktlig exponering av läkemedlet
Allt spill av Itvisma måste torkas upp med absorberande gasväv och spillområdet måste desinficeras med en blekningslösning följt av sprittorkar. Allt material som använts för upptorkning måste läggas i dubbla påsar och kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.
Allt material som har kommit i kontakt med Itvisma (t.ex. injektionsflaska, allt material som använts för injektion, inklusive sterila dukar och nålar) måste kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.
Oavsiktlig exponering för Itvisma måste undvikas. I händelse av oavsiktlig exponering av huden måste det drabbade området rengöras noggrant med tvål och vatten under minst 15 minuter. I händelse av oavsiktlig exponering av ögon måste det drabbade området sköljas noggrant med vatten under minst 15 minuter.
leverfunktion: alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) och totalt bilirubin (se avsnitt Varningar och försiktighet)
kreatinin
fullständig blodstatus (inklusive hemoglobin och trombocytantal) (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Det rekommenderas att patienter är kliniskt stabila i sitt allmänna hälsotillstånd före injektion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Nytta-riskprofilen för Itvisma hos patienter som har andningssvikt, som står på permanent ventilation och/eller som inte kan svälja är inte fastställd.
Eftersom läkemedlet kvarstår i icke-delande celler ska patienter som tidigare behandlats med onasemnogen-abeparvovek (oavsett administreringsväg) inte behandlas med Itvisma (se avsnitt Farmakodynamik).
Dosering
Itvisma administreras som en engångsdos på 1,2 × 1014 vg.
Immunmodulerande regim
För att dämpa ett immunsvar rekommenderas immunmodulering med kortikosteroider. Ökningar av leveraminotransferaser eller minskat trombocytantal kan förekomma under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Om möjligt ska patientens vaccinationsschema anpassas för att ge utrymme för samtidig administrering av kortikosteroid före och efter injektion av Itvisma (se avsnitt Interaktioner).
Tabell 1 visar den rekommenderade immunmodulerande regimen före och efter injektion.
Tabell 1 Rekommenderad immunmodulerande regim före och efter injektion
Om patienterna vid något tillfälle inte svarar adekvat på oralt prednisolon 1 mg/kg/dag (eller motsvarande), kan omedelbar konsultation med en gastroenterolog eller hepatolog övervägas, baserat på patientens kliniska förlopp. Justering av den rekommenderade immunmodulerande regimen, inklusive ökad dos, längre varaktighet eller förlängning av kortikosteroidnedtrappningen kan också övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om oral kortikosteroidbehandling inte tolereras eller inte är effektiv kan kortikosteroid intravenöst anses vara kliniskt indicerat.
Om en annan kortikosteroid än prednisolon används ska liknande överväganden och metoder användas för att trappa ned kortikosteroiddosen efter 30 dagar.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion
Säkerhet och effekt för Itvisma har inte fastställts för patienter med nedsatt njurfunktion. En dosjustering ska inte övervägas.
Nedsatt leverfunktion
Behandling med Itvisma ska övervägas noggrant hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). En dosjustering ska inte övervägas.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Itvisma hos barn under 2 år har inte fastställts. Nuvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik, men ingen doseringsrekommendation kan ges för barn i åldern 6 månader till < 2 år. Inga data finns tillgängliga för barn i åldern < 6 månader.
Vuxen population
Inga data från kliniska studier finns tillgängliga för patienter i åldern 18 år och äldre.
Administreringssätt
För intratekal användning. Behandlingen ska administreras intratekalt genom lumbalpunktion av sjukvårdspersonal med erfarenhet av att utföra lumbalpunktioner.
Omedelbart före administrering, dra upp innehållet från injektionsflaskan i sprutan, avlägsna luft i sprutan, säkerställ att den innehåller dosvolymen 3 ml, sätt på sprutlocket och ta sprutan till platsen där patienten ska få injektionen.
Om det bedöms nödvändigt utifrån patientens kliniska status ska sedering övervägas.
Bildstyrd intratekal injektion kan övervägas.
Patienten ska utvärderas före och efter intratekal injektion med avseende på förekomst av potentiella tillstånd relaterade till lumbalpunktion, för att undvika allvarliga komplikationer i samband med ingreppet.
Före administrering ska 3 ml cerebrospinalvätska (CSF) avlägsnas med en lumbalpunktionsnål.
Itvisma administreras som en engångsdos i form av en intratekal bolusinjektion under cirka 1 till 2 minuter.
Efter den intratekala injektionen rekommenderas placering i Trendelenburgs läge (beroende på patientens kliniska status).
Detaljerade anvisningar om beredning, hantering, oavsiktlig exponering och kassering av läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Anledningar till att skjuta upp behandlingen
På grund av risken för ett allvarligt immunsvar, rekommenderas det att patienter är kliniskt stabila i sitt allmänna hälsotillstånd (t.ex. vätskebalans och näringstillstånd, frånvaro av infektion, respiratorisk status) före injektion. Behandling med Itvisma ska skjutas upp hos patienter med infektion, antingen akut (t.ex. respiratorisk) eller kronisk okontrollerad, tills infektionen har försvunnit och patienten är kliniskt stabil. Kliniska tecken eller symtom på infektion får inte förekomma vid tidpunkten för injektion.
Befintlig immunitet mot AAV9
I kliniska studier med Itvisma krävdes att patienterna hade serum anti-AAV9-antikroppstitrar ≤ 1:50 vid utgångsläget (baseline). Säkerhet och effekt för Itvisma för patienter med förhöjda anti-AAV9-antikroppstitrar har inte utvärderats hos människa.
Levertoxicitet
Levertoxicitet, som i allmänhet manifesteras som förhöjda ALAT- och/eller ASAT-nivåer, har förekommit vid intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek (se avsnitt Biverkningar). För att mildra eventuella aminotransferasökningar ska en systemisk kortikosteroid administreras till alla patienter före och efter intratekal injektion. Immunmedierad levertoxicitet kan kräva justering av den immunmodulerande regimen inklusive längre varaktighet, ökad dos eller förlängning av kortikosteroidnedtrappningen (se avsnitt Dosering).
Patienter med befintlig nedsatt leverfunktion eller akut virusinfektion i levern kan löpa större risk för leverskada. Patienter med förhöjda leverfunktionsvärden har inte studerats i kliniska studier med intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek.
Före intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek ska leverfunktion hos alla patienter bedömas genom klinisk undersökning och laboratorietester. Leverfunktion ska kontrolleras under minst 3 månader efter administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek och vid andra tidpunkter om det anses vara kliniskt indicerat. ASAT, ALAT och totalt bilirubin ska bedömas varje vecka under den första månaden efter administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek och under nedtrappningsperioden av kortikosteroiden. Om patienten är kliniskt stabil med icke anmärkningsvärda resultat i slutet av perioden för nedtrappning av kortikosteroiden ska leverfunktionen fortsätta att kontrolleras varannan vecka i ytterligare en månad. Nedtrappning av systemiska kortikosteroider ska inte övervägas förrän ASAT/ALAT-nivåerna är under 2 × ULN (se avsnitt Dosering).
Patienter med försämrade resultat vid leverfunktionstest och/eller tecken eller symtom på akut sjukdom ska omedelbart utvärderas kliniskt och övervakas noggrant. Om leverskada misstänks rekommenderas ytterligare tester (t.ex. albumin, protrombintid, PTT och INR). Omedelbar konsultation med en gastroenterolog eller hepatolog rekommenderas efter behov.
Trombocytopeni
Övergående minskning av trombocytantalet observerades vanligen under den första veckan efter administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek. I de flesta fall var trombocytantalet > 75 × 109/l och återgick till baslinjen två veckor efter intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek.
Trombocytantalet ska mätas före intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek och kontrolleras regelbundet därefter, åtminstone varje vecka den första månaden och om det anses vara kliniskt indicerat tills trombocytantalet återgår till baslinjen.
Trombotisk mikroangiopati
Trombotisk mikroangiopati (TMA) kan förekomma. TMA kännetecknas av trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och akut njurskada. Samtidig immunsystemaktivering (t.ex. infektioner, vaccinationer) kan vara en bidragande faktor.
Omedelbar uppmärksamhet på tecken och symtom på TMA rekommenderas, eftersom TMA kan leda till livshotande tillstånd eller dödsfall.
Trombocytopeni är ett centralt inslag i TMA, därför ska trombocytantalet regelbundet övervakas noggrant efter intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek, liksom tecken och symtom på TMA, såsom högt blodtryck, uppkomst av blåmärken lättare än normalt, krampanfall eller minskad urinutsöndring. Om dessa tecken och symtom uppkommer i samband med trombocytopeni ska ytterligare diagnostisk utvärdering avseende hemolytisk anemi och nedsatt njurfunktion göras omedelbart. Om kliniska tecken, symtom och/eller laboratoriefynd som överensstämmer med TMA uppkommer ska hematolog och/eller nefrolog omedelbart konsulteras för att hantera TMA som kliniskt indicerat. Patienter och vårdgivare ska informeras om tecken och symtom på TMA och ska uppmanas att söka akut medicinsk vård om sådana symtom uppstår.
Perifer sensorisk neuropati
Perifer sensorisk neuropati har förekommit i samband med intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek. I kliniska studier har det visat sig att administrering av en intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek kan leda till sensoriska symtom (t.ex. domningar, stickningar, krypningar eller smärta i armarna, händerna, benen och/eller fötterna) som uppkommit cirka tre veckor efter injektion. Symtom som kräver hantering med ytterligare behandlingar kan kvarstå, men kan också gradvis lindras över tid (se avsnitt Biverkningar). Sensoriska symtom som tyder på perifer sensorisk neuropati kan också förekomma som en del av det naturliga förloppet vid SMA.
Fullständig neurologisk bedömning och övrig testning och/eller symtomhantering ska övervägas baserat på patientens kliniska bild. Patienter och vårdgivare ska informeras om tecknen och symtomen på perifer sensorisk neuropati och uppmanas att omedelbart meddela sin läkare om sådana symtom uppstår.
Risk för tumörutveckling till följd av vektorintegration
Det finns en teoretisk risk för tumörutveckling på grund av potentiell integration av AAV-vektor-DNA från onasemnogen-abeparvovek i värdgenomet.
Onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion består av en icke-replikerande AAV9-vektor vars DNA till stor del kvarstår i episomal form. Slumpmässig integration av rekombinant AAV-vektor-DNA i humant DNA har rapporterats med AAV-genterapier. Den kliniska relevansen av individuella integrationshändelser är okänd, men det är vedertaget att individuella integrationshändelser potentiellt kan bidra till en risk för tumörutveckling.
Hittills har inga fall av maligniteter associerade med behandling med onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion rapporterats. I händelse av tumör ska innehavaren av godkännandet för försäljning kontaktas för vägledning om insamling av patientprover för testning.
Blod-, organ-, vävnads- och celldonation
Patienter som behandlas med onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion ska inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation.
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 3 ml dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Inga interaktionsstudier har utförts.
Vaccinationer
Om möjligt ska patientens vaccinationsschema anpassas för att ge utrymme för samtidig administrering av kortikosteroid före och efter onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion. Säsongsprofylax mot respiratoriskt syncytialvirus (RSV) rekommenderas. Levande vacciner, såsom mässling, påssjuka och röda hund (MMR) och vattkoppor, ska inte administreras till patienter som står på en immunsuppressiv steroiddos (dvs. ≥ 2 veckors daglig behandling med 20 mg eller 2 mg/kg/kroppsvikt prednisolon eller motsvarande).
Det finns inga data från användningen av onasemnogen-abeparvovek hos gravida kvinnor. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är okänt om onasemnogen-abeparvovek kan överföras till foster hos människa. Därför ska kvinnor som är gravida eller kan bli gravida endast behandlas med Itvisma efter en noggrann nytta-riskbedömning.
Det finns ingen tillgänglig information om förekomst av onasemnogen-abeparvovek i bröstmjölk, effekterna på ammade spädbarn eller effekterna på mjölkproduktion. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.
Det finns inga data om effekten av onasemnogen-abeparvovek på fertilitet hos människa. I fertilitetsstudier på djur påverkade onasemnogen-abeparvovek inte fertiliteten hos han- eller honmöss vid doser upp till 1,1 × 1014 vg/kg administrerade intravenöst (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som upplever yrsel (se avsnitt Biverkningar) ska undvika att köra bil och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsdata som beskrivs i detta avsnitt rör 127 patienter i studierna COAV101B12301, COAV101B12302 och COAV101A12102 under en 52-veckors uppföljningsperiod (se avsnitt Farmakodynamik). De vanligaste rapporterade biverkningarna efter administrering av Itvisma var övre luftvägsinfektion (41,7 %), feber (36,2 %), kräkningar (28,3 %), huvudvärk (13,4 %) och ökning av leverenzymer (9,4 %). De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna var kräkningar (2,4 %), ökning av leverenzymer (1,6 %) huvudvärk (1,6 %) och feber (1,6 %). Biverkningarna som rapporterades var likartade mellan studierna.
Tabell med lista över biverkningar
De biverkningar som identifierats hos patienter som behandlats med en intratekal injektion av Itvisma med den rekommenderade dosen visas i tabell 2. Biverkningar listas enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens. Frekvenskategorier är baserade på följande konventioner: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp visas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 2 Lista över biverkningar av Itvisma
Beskrivning av utvalda biverkningar
Perifer sensorisk neuropati
I kliniska studier har fall av perifer sensorisk neuropati (1,6 %) observerats inom cirka tre veckor efter administrering av Itvisma. Patienterna uppvisade hypestesi och parestesi. Dessa fall krävde långvarig symtomhantering och vissa symtom hade inte helt försvunnit vid slutet av studien (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Hepatiska laboratorieavvikelser
I kliniska studier fick alla patienter profylaktisk behandling med kortikosteroider. Majoriteten av patienterna fick den rekommenderade immunmodulerande regimen med en medianduration på cirka 60 dagar (se avsnitt Dosering). ASAT- eller ALAT-ökningar > 3 × ULN observerades hos 4,7 % av patienterna efter administrering av Itvisma. Ökning av serumtransaminaser försvann vid behandling med prednisolon, och patienterna återhämtade sig utan kliniska följdtillstånd.
Immunogenicitet
I de kliniska studierna COAV101B12301 och COAV101B12302 sågs ökningar från utgångsläget av serum anti-AAV9-antikroppstitrar hos alla patienter efter en engångsinjektion av Itvisma. Medianvärdet för serum anti-AAV9-antikroppstitrar vid 12 månader efter injektion av Itvisma var > 1:800 000 i båda studierna. Inget tydligt samband mellan nivån av anti-AAV9-antikroppar efter administrering och säkerhetsfynd eller förlust av effekt sågs i den undersökta populationen under den 12 månader långa uppföljningsperioden efter dosen.
Under den 12 månader långa perioden efter injektion av Itvisma i studierna COAV101B12301 och COAV101B12302 observerades positiva anti-SMN-antikroppar hos 5/75 (6,7 %) respektive 2/27 (7,4 %) patienter som behandlades med Itvisma. Inget tydligt samband kan fastställas mellan en positiv anti-SMN-antikroppsrespons och säkerhet eller effekt av Itvisma under den 12 månader långa uppföljningsperioden efter dosen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Inga data från kliniska studier är tillgängliga avseende överdosering av Itvisma. Dosen av Itvisma är en fast engångsdos som administreras endast en gång, och därför anses överdosering vara osannolikt.
Verkningsmekanism
Onasemnogen-abeparvovek är en genterapi utformad för att introducera en funktionell kopia av överlevnadsmotorneurongenen (SMN1) i transducerade celler för att behandla den monogena ursprungliga orsaken till spinal muskelatrofi (SMA). Genom att tillhandahålla en alternativ källa till uttryck av SMN-protein i motorneuroner förväntas det främja överlevnad och funktion av transducerade motorneuroner.
Onasemnogen-abeparvovek är en icke-replikerande rekombinant AAV-vektor som använder AVV9-kapsid för att ge en stabil, fullt funktionell human SMN-transgen. SMN1-genen i onasemnogen-abeparvovek är utformad för att uppehålla sig som episomalt DNA i kärnan av transducerade celler och är stabilt uttryckt i postmitotiska celler. Transgenen förs in i målcellerna som en självkomplementär dubbelsträngad molekyl. Uttryck av transgenen drivs av en konstituerande promotor (cytomegalovirusförstärkt β-aktin-hybrid från kyckling), som leder till kontinuerligt och ihållande uttryck av SMN-protein. Bevis på verkningsmekanismen härrör huvudsakligen från icke-kliniska studier.
Klinisk effekt och säkerhet
Fas III-studien COAV101B12301 (STEER) på patienter med SMA
Detta är en 52 veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie.
Effekten utvärderades hos 126 tidigare obehandlade patienter med SMA i åldern 2 till < 18 år som kunde sitta men aldrig gå självständigt. Patienterna randomiserades 3:2 och fick Itvisma (1,2 × 1014 vg) genom lumbal intratekal injektion (n=75) eller genomgick placebobehandlingsprocedur (n=51). Randomiseringen stratifierades utifrån ålder och HFMSE-poäng (Hammersmith Functional Motor Scale) före behandling vid screening. Patienter med förhöjda (referens till > 1:50) anti-AAV9-antikroppstitrar i serum vid utgångsläget exkluderades.
Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsläget i total HFMSE-poäng vid slutet av uppföljningen, definierat som genomsnittet av bedömningen vecka 48 och vecka 52, i den totala studiepopulationen (åldersgrupp 2 till < 18 år) där Itvisma jämfördes med placebobehandlingsprocedur. Ett sekundärt effektmått var andelen patienter med minst 3 poängs förbättring från utgångsläget i total HFMSE-poäng vid slutet av uppföljningen. HFMSE utvärderar motorisk funktion hos patienter med SMA med begränsad gångförmåga och innefattar 33 graderade moment som bedömer rörelser från sittande till trappgång. Varje moment poängsätts med från 0 till 2, med en maximal totalpoäng på 66. Högre poäng indikerar bättre motorisk funktion. Ett annat sekundärt effektmått var förändringen från utgångsläget i RULM-poäng (Revised Upper Limb Module) vid slutet av uppföljningen. RULM är en SMA-specifik bedömningsskala som används för att bedöma motorisk funktion i de övre extremiteterna (proximalt och distalt). RULM omfattar 19 graderade moment (18 moment poängsätts från 0 till 2 och 1 moment poängsätts från 0 till 1). Den maximala totalpoängen är 37, och högre poäng indikerar bättre motorisk funktion.
Medianåldern vid screening var 4,54 år (intervall: 2,0 till 16,5 år), och den rapporterade medianåldern vid uppkomst av kliniska tecken och symtom på SMA var 11 månader (intervall: 6 till 33 månader). De högsta motoriska milstolpar som patienterna någonsin uppnått inkluderade att sitta, att stå med eller utan stöd eller att gå med stöd. Vid utgångsläget var den genomsnittliga HFMSE-poängen 17,97 i gruppen som fick Itvisma och 18,17 i placebobehandlingskontrollgruppen. Den genomsnittliga RULM-poängen vid utgångsläget var 16,52 i gruppen som fick Itvisma och 17,42 i placebobehandlingskontrollgruppen. De demografiska karakteristikorna vid utgångsläget var balanserade mellan Itvisma- och placebobehandlingskontrollgruppen.
Den primära effektmåttsanalysen visade en statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefull förbättring av HFMSE-poängen från utgångsläget vid slutet av uppföljningen i gruppen som fick Itvisma jämfört med placebobehandlingskontrollgruppen (tabell 3 och figur 1).
Tabell 3 Primärt effektmått i studien COAV101B12301
Figur 1 Förändring från utgångsläget i HFMSE hos patienter i åldern 2 till < 18 år i studien COAV101B12301
Förändringen från utgångsläget i RULM-poäng vid slutet av uppföljningen utvärderades i den Itvisma-behandlade gruppen och i placebobehandlingskontrollergruppen. Ökningen i total RULM-poäng från utgångsläget till slutet av uppföljningen, beräknad som LS-medelvärde (minsta kvadratmetoden), var 2,44 poäng i den Itvisma-behandlade gruppen och 0,92 poäng i placebobehandlingskontrollgruppen. Behandlingsskillnaden på 1,52 poäng till fördel för den Itvisma-behandlade gruppen var inte statistiskt signifikant (95 % CI: 0,34, 2,71) med en alfanivå om 0,0025 enligt den förplanerade strategin för multipla tester.
Procentandelen patienter med minst 3 poängs förbättring av total HFMSE-poäng från utgångsläget till slutet av uppföljningen var numeriskt högre i den Itvisma-behandlade gruppen (39,2 %) än i placebobehandlingskontrollgruppen (26,0 %), även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (oddskvot [OR]: 2,03; 95 % CI: 0,9, 4,57).
Sextiosju av de 75 patienterna från COAV101B12301 som fick Itvisma fortsatte att följas i ytterligare 3 månader efter uppföljningens slut. Under den sammanlagda uppföljningsperioden på upp till 15 månader efter administrering av Itvisma fortsatte de genomsnittliga HFMSE-poängen att öka, vilket visar på förbättrad och bibehållen motorisk funktion.
Fas III‑studien COAV101B12302 (STRENGTH) på patienter med SMA som tidigare behandlats med andra SMA-modifierande terapier
Detta är en öppen, enarmad, multicenterstudie i fas III med intratekal administrering av Itvisma (1,2 × 1014 vg) till 27 patienter med SMA i åldern 2 till < 18 år (medianålder vid screening: 7,0 år; intervall: 2,3 till 17,6 år) som avbrutit tidigare SMA-behandling (nusinersen n=21, risdiplam n=4, nusinersen och risdiplam [inte samtidigt] n=2). Före behandling med Itvisma hade patienterna tidigare fått nusinersen under en genomsnittlig tid på 4,3 år (intervall: 1,86 till 6,18 år) och risdiplam under en genomsnittlig tid på 3,0 år (intervall: 0,39 till 6,28 år). Alla patienter kunde sitta men aldrig gå självständigt. Patienternas motoriska funktioner vid utgångsläget inkluderade att sitta, stå med eller utan stöd och/eller gå med stöd. Patienter med förhöjda (referens till > 1:50) anti-AAV9-antikroppstitrar i serum vid utgångsläget exkluderades.
Vid vecka 52 visade patienterna övergripande stabilisering av motorisk funktion mätt med HFMSE (n=21) med en genomsnittlig förändring från utgångsläget (SD) på 0,17 (2,88), och med RULM (n=21), med en genomsnittlig förändring från utgångsläget (SD) på 0,29 (2,85). Efter justering för åldersstratum vid utgångsläget var den justerade genomsnittliga förändringen från utgångsläget till vecka 52, beräknad som LS-medelvärde, 1,05 för total HFMSE-poäng och 0,59 för total RULM-poäng. Vid vecka 52 uppvisade majoriteten av patienterna bibehållna motoriska milstolpar från utgångsläget eller högre motoriska milstolpar.
Fas I/II-studien COAV101A12102 (STRONG) på patienter med SMA
Detta är en öppen fas I/II-studie där Itvisma (1,2 × 1014 vg) administrerades som en intratekal engångsinjektion till 25 patienter i åldern 6 månader till < 5 år vid tiden för administrering. Alla patienter var tidigare obehandlade och kunde sitta men aldrig stå eller gå självständigt vid utgångsläget. Patienter med förhöjda (referens till > 1:50) anti-AAV9-antikroppstitrar i serum vid utgångsläget exkluderades. Patienterna stratifierades till två grupper utifrån ålder vid administreringen (6 månader till < 2 år [N=13]; 2 till < 5 år [N=12]). Medianåldern vid administrering var 17,7 månader (intervall: 7 till 23 månader) i åldersgruppen 6 månader till < 2 år och 33,7 månader (intervall: 26 till 55 månader) i åldersgruppen 2 till < 5 år. Medianåldern vid uppkomst av kliniska tecken och symtom på SMA var 8,0 månader i åldersgruppen 6 månader till < 2 år respektive 8,5 månader i åldersgruppen 2 till < 5 år.
Det primära effektmåttet för patienter i åldern 2 till < 5 år var förändringen från utgångsläget i HFMSE vid 12 månader efter injektion av Itvisma. Den genomsnittliga HFMSE-poängen (SD) var 14,8 (9,98) vid utgångsläget och 21,3 (11,94) vid månad 12. Den primära analysen i denna åldersgrupp visade en förändring i HFMSE-poäng från utgångsläget till månad 12 på 6,0 (95 % CI: 3,7, 8,3), beräknat som LS-medelvärde.
Det primära effektmåttet för patienter i åldern 6 månader till < 2 år var förmågan att stå själv i minst 3 sekunder (enligt Bayley Scales of Infant and Toddler Development [Bayley-III] – Gross Motor [GM] Subtest Item #40) vid vilket besök som helst efter utgångsläget fram till 12 månader efter injektion av Itvisma. Det primära effektmåttet nåddes inte; 1 av de 13 patienterna uppvisade denna milstolpe vid månad 12.
Explorativa analyser av patienter i åldern 6 månader till < 2 år visade förbättringar från utgångsläget i grov- och finmotorik mätt med Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests. Alla 13 patienter uppvisade förbättring från utgångsläget fram till månad 12 i totalpoäng för deltest av grov- och/eller finmotorik, med en genomsnittlig förändring (SD) från utgångsläget på 6,7 (6,46) respektive 12,7 (3,71). Dessutom uppvisade alla patienter i en undergrupp som fyllde 2 år under studien och som hade HFMSE-data från minst 7 månader efter utgångsläget (n=6) ökningar i HFMSE-poäng på mellan 1 och 14 poäng (genomsnittlig förändring ± SD: 6,7 ± 4,72) från den initiala HFMSE-bedömningen till slutet av månad 7. Effekt har inte fastställts i åldersgruppen 6 månader till < 2 år.
Tolv av de 25 patienterna från COAV101A12102 inkluderades i en långtidsstudie i upp till 7,2 år. Per den 30 juni 2025 bibehöll eller förbättrade majoriteten av patienterna sin motoriska funktion ytterligare. Nio av de 12 patienterna fick samtidig behandling med nusinersen eller risdiplam vid något tillfälle under långtidsstudien. Anledningen till samtidig behandling med nusinersen eller risdiplam är okänd och en slutsats om behandlingseffekten hos dessa patienter kan inte dras.
Onasemnogen-abeparvovek vektorutsöndringsstudier, som bedömer den mängd vektor-DNA som eliminerats från kroppen via saliv, urin, feces och nasala sekret, har utförts efter intratekal administrering.
Vektor-DNA kunde detekteras i utsöndringsprover efter intratekal injektion av onasemnogen-abeparvovek. Utsöndring (exkretion) av onasemnogen-abeparvovek skedde primärt via feces. Huvuddelen av vektor-DNA (> 90 %) utsöndras inom 2 veckor efter administrering av dosen. De högsta värdena för utsöndring i feces uppskattades till 0,005 %–0,03 % av den totala dosen. Den maximala utsöndringskoncentrationen i feces var ~70-faldigt lägre efter intratekal administrering av 1,2 × 1014 vg i COAV101B12301 jämfört med intravenös administrering av 1,1 × 1014 vg/kg (studierna AVXS-101-CL-302 och AVXS-101-CL-303).
Hos försökspersoner i åldern 6 månader till < 2 år ökar CSF-volymen mellan 1,0- till 1,6-faldigt. Baserat på detta kan exponeringen av onasemnogen-abeparvovek i CSF hos pediatriska patienter i åldern 6 månader till < 2 år vara upp till 1,6 gånger högre jämfört med patienter i åldern ≥ 2 år.
Biodistribution
Efter intratekal administrering till icke-humana primater (NHP) distribuerades vektorn i stor omfattning med efterföljande uttryck av transgent mRNA. Den högsta koncentrationen av vektor-DNA detekterades i levern, följt av dorsalrotsganglierna (DRG) och ryggmärgen, med den lägsta koncentrationen i könskörtlarna. Den högsta koncentrationen av transgent mRNA tenderade att förekomma i hjärta, lever och muskler.
Hos möss som doserats med onasemnogen-abeparvovek via intravenös eller intracerebroventrikulär administrering på PND1 (postnatal dag 1) detekterades den virala vektorn inte i könsceller hos hanar eller honor vid vecka 3, 8 eller 24 efter administrering. I juvenila icke-humana primater (NHP) som behandlades med en scAAV9-viralvektor, som används i onasemnogen-abeparvovek men här bar grönt fluorescerande protein (GFP) eller mCherry som transgen, visades denna transducera oocyter hos honor med menstruationscykel i åldern 13–17 månader, men inte sädeskanalerna eller könscellerna hos könsmogna hanar, efter intratekal, intracisterna magna- och intravenös administrering.
Hos icke-humana primater (NHP) visades höga preexisterande anti-AAV9-antikroppstitrar i serum (motsvarande titervärden hos människa på upp till cirka 1:25 000) inte påverka distributionen av scAAV9-vektor-DNA (som används i onasemnogen-abeparvovek) i ryggmärgen efter intratekal administrering.
Allmäntoxicitet
I en 12 månaders toxicitetsstudie utförd på juvenila icke-humana primater (NHP) ledde intratekal administrering av en engångsdos av onasemnogen-abeparvovek vid doser om 1,20 × 1013, 3,0 × 1013 eller 6,0 × 1013 vg/djur till akut, minimal till måttlig mononukleär cellinflammation och neuronal degeneration i dorsalrotsganglierna (DRG) och trigeminusganglierna (TG) samt axonal degeneration och/eller glios i ryggmärgen 6 veckor efter administrering. Vid 12 månader resulterade dessa icke-progressiva fynd i partiell eller full upplösning. Dessa fynd hos icke-humana primater (NHP) hade inga korrelativa kliniska observationer, därför är den kliniska relevansen hos människor inte känd. Leverfynd hos juvenila icke-humana primater (NHP), inklusive förhöjda transaminasnivåer och individuell cellnekros (single cell necrosis) i hepatocyter, visade fullständig reversibilitet vid 12 månader. En NOAEL (nivå utan observerade biverkningar) kunde inte identifieras på grund av inflammationen och degenerationen i centrala nervsystemet, dorsalrotsganglierna och trigeminusganglierna (CNS/DRG/TG) redan vid den lägsta dosen.
Gentoxicitet och karcinogenicitet
Studier av gentoxicitet och karcinogenicitet har inte utförts med onasemnogen-abeparvovek.
Reproduktions- och utvecklingstoxicitet
I studier av fertilitet och tidig embryonal utveckling (fertility and early embryonic development (FEED) studies) hos möss observerades inga negativa effekter på fertilitet hos hanar eller honor vid intravenös administrering av onasemnogen-abeparvovek i doser om 1,1 × 1013 eller 1,1 × 1014 vg/kg.
I en embryofetal utvecklingsstudie (embryofoetal development (EFD) study) fick dräktiga möss en intravenös dos onasemnogen-abeparvovek om antingen 1,1 × 1013 vg/kg eller 1,1 × 1014 vg/kg på GD6 (dräktighetsdag 6). Det fanns inga belägg för maternell toxicitet, embryofetal toxicitet, teratogenicitet eller minskad livsduglighet. Inget onasemnogen-abeparvovek-DNA detekterades i någon fostervävnad vid GD18, trots förekomst av vektor-DNA i placenta, äggstockar och livmoder.
NOAEL för EFD-studien och FEED-studierna är 1,1 × 1014 vg/kg, motsvarande minst 7 gånger den rekommenderade kliniska intratekala dosen baserat på kroppsvikt.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
2.1 Allmän beskrivning
Onasemnogen-abeparvovek är ett genterapiläkemedel som uttrycker det humana proteinet överlevnadsmotorneuron (SMN). Det är en icke-replikerande rekombinant adenoassocierad virusbaserad vektor av serotyp 9 (AAV9) som innehåller cDNA av den humana SMN-genen under kontroll av cytomegalovirusförstärkaren/β-aktin-hybridpromotorn från kyckling.
Onasemnogen-abeparvovek produceras i humana embryonala njurceller med rekombinant DNA-teknik.
2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje endosinjektionsflaska innehåller 1,2 × 1014 vektorgenom (vg) av onasemnogen-abeparvovek i 3 ml lösning. Onasemnogen-abeparvovek intratekal injektion har en nominell koncentration på 4 × 1013 vg/ml, och varje injektionsflaska innehåller en extraherbar volym som är minst 3 ml.
Förteckning över hjälpämnen
Trometamin
Magnesiumklorid
Natriumklorid
Poloxamer 188
Saltsyra (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Kontakt mellan läkemedlet och medicintekniska produkter tillverkade av polyvinylklorid (PVC), bisfenol A (BPA), di(2-etylhexyl)ftalat (DEHP) eller latex måste undvikas.
Hållbarhet
2 år
Efter upptining
När läkemedlet har tinat upp ska det inte frysas igen.
Kan förvaras i kylskåp vid 2 °C till 8 °C i originalkartongen under 14 dagar. Datum för mottagandet ska anges på originalkartongen innan läkemedlet förvaras i kylskåpet.
När dosen dragits upp i sprutan kan den förvaras vid 2 °C till 8 °C i upp till 24 timmar, inklusive högst 5 timmar utanför kylskåp under denna 24-timmarsperiod. Den vektorinnehållande sprutan ska kasseras om den inte används inom denna tidsperiod.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras och transporteras i djupfryst tillstånd (≤ ‑60 °C).
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C) omedelbart vid mottagande.
Förvaras i originalkartongen.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter upptining finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Särskilda anvisningar för destruktion
Upptining
Tina upp Itvisma i kylskåp (2 °C till 8 °C) i cirka 4 timmar eller i rumstemperatur (20 °C till 25 °C) i cirka 1 timme.
Före den intratekala injektionen ska Itvisma uppnå rumstemperatur.
Itvisma är en klar till lätt ogenomskinlig, färglös till lätt vitaktig lösning. Använd inte detta läkemedel om du noterar partiklar, grumlighet eller missfärgning när den frysta produkten har tinat upp och före administrering.
Skaka inte.
Läkemedlet ska inte frysas igen efter att det har tinat upp.
Itvisma ska ges så snart som möjligt efter att det har tinat upp. När dosvolymen dragits upp i sprutan kan den förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C) i upp till 24 timmar, inklusive högst 5 timmar utanför kylskåp under denna 24-timmarsperiod. Kasta sprutan som innehåller vektorn om den inte används inom denna tidsperiod.
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet
Itvisma ska hanteras aseptiskt under sterila förhållanden.
Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade organismer (GMO).
Personlig skyddsutrustning (inklusive handskar, skyddsglasögon, laboratorierock och ärmskydd) ska användas vid hantering eller administrering av Itvisma.
Injektionsflaskan måste tinas upp före användning. Använd inte Itvisma om det inte har tinat upp.
Omedelbart före administrering, dra upp innehållet från injektionsflaskan i sprutan, avlägsna luft i sprutan, säkerställ att den innehåller dosvolymen 3 ml, sätt på sprutlocket och ta sprutan till platsen där patienten ska få injektionen.
Vid beredning av injektionen måste det säkerställas att de ytor på komponenterna som kommer i kontakt med Itvisma-lösningen består av de kompatibla material som anges i tabell 4. Utrustningskomponenterna måste vara avsedda för intratekal eller neuraxial användning.
Tabell 4 Komponentmaterial som är kompatibla med Itvisma
Försiktighetsåtgärder för kassering och oavsiktlig exponering av läkemedlet
Allt spill av Itvisma måste torkas upp med absorberande gasväv och spillområdet måste desinficeras med en blekningslösning följt av sprittorkar. Allt material som använts för upptorkning måste läggas i dubbla påsar och kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.
Allt material som har kommit i kontakt med Itvisma (t.ex. injektionsflaska, allt material som använts för injektion, inklusive sterila dukar och nålar) måste kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt avfall.
Oavsiktlig exponering för Itvisma måste undvikas. I händelse av oavsiktlig exponering av huden måste det drabbade området rengöras noggrant med tvål och vatten under minst 15 minuter. I händelse av oavsiktlig exponering av ögon måste det drabbade området sköljas noggrant med vatten under minst 15 minuter.
Injektionsvätska, lösning.
En klar till lätt ogenomskinlig, färglös till lätt vitaktig lösning med ett pH på 7,7 till 8,3 och en osmolalitet på 390 till 430 mOsm/kg.