Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Novartis omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén.
Texten är baserad på produktresumé: 2026-04-23
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Texten är baserad på produktresumé: 2026-04-23
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Rhapsido är avsett för behandling av kronisk spontan urtikaria (CSU) hos vuxna patienter med otillräcklig effekt av behandling med H1-antihistamin.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Behandling bör initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av kronisk spontan urtikaria.
Dosering
Rekommendad dos remibrutinib är 25 mg peroralt två gånger dagligen, en gång på morgonen och en gång på kvällen.
Interaktioner
Remibrutinib är ett substrat för cytokrom P450-enzym 3A4 (CYP3A4). Det finns därför en potentiell risk för interaktioner med andra läkemedel som ges samtidigt och som metaboliseras av eller påverkar aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare ökar exponeringen av remibrutinib och kan därmed öka risken för biverkningar av remibrutinib. Samtidig användning med starka CYP3A4-hämmare måste undvikas (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A4-inducerare minskar exponeringen av remibrutinib och kan därmed minska effekten av remibrutinib. Samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A4-inducerare måste undvikas (se avsnitt Interaktioner).
Det rekommenderas att patienter följs upp mer frekvent avseende potentiella biverkningar när remibrutinib ges samtidigt som P-glykoprotein (P-gp)-substrat och ”breast cancer resistance protein” (BCRP)-substrat med ett smalt terapeutiskt index (se avsnitt Interaktioner).
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Det rekommenderas att patienter följs upp mer frekvent avseende potentiella biverkningar när remibrutinib används tillsammans med P-gp- och BCRP-substrat med snävt terapeutiskt index, särskilt när mycket små koncentrationsförändringar kan leda till biverkningar. Samtidig administrering av digoxin (ett P-gp-substrat med snävt terapeutiskt index) och remibrutinib ledde till en 1,4-faldig ökning av AUC och en 2,1-faldig ökning av Cmax för digoxin. Samtidig administrering av rosuvastatin (ett BCRP-substrat utan snävt terapeutiskt index) och remibrutinib ledde till en 1,7-faldig ökning av AUC och en 1,6-faldig ökning av Cmax för rosuvastatin.
I en läkemedelsinteraktionsstudie ledde administrering av remibrutinib (100 mg två gånger dagligen) till en effekt på farmakokinetiken hos midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat) med en 43 %-ig ökning av AUC och en 27 %-ig ökning av Cmax för midazolam. Effekten vid klinisk dos av remibrutinib (25 mg två gånger dagligen) studerades inte och kan vara annorlunda. Remibrutinib bör inte ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (t.ex. ciklosporin, takrolimus, digoxin, warfarin, karbamazepin).
Orala preventivmedel
Samtidig administrering av remibrutinib förväntas inte påverka effekten av orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol och levonorgestrel (CYP3A4-substrat) eftersom deras exponering inte minskade i närvaro av remibrutinib 100 mg två gånger dagligen (1,28-faldig respektive 1,36-faldig ökning av Cmax och 1,16-faldig respektive 1,39-faldig ökning av AUC).
Effekt av remibrutinib på immunsvar mot vaccin
Det finns inga data tillgängliga om effekterna av levande eller levande försvagade vacciner hos patienter som får remibrutinib. Dessa vaccin bör inte ges samtidigt med remibrutinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Baserat på en studie av immunsvaret vid vaccination hos friska frivilliga kan avdödat vaccin ges under remibrutinibbehandling. För att optimera immunsvaret mot avdödat vaccin bör ett uppehåll i remibrutinibbehandlingen övervägas (från 1 vecka före planerad vaccination till 2 veckor efter vaccinationen).
Studie av immunsvar efter vaccination
I en placebokontrollerad studie på friska frivilliga som behandlades med remibrutinib 100 mg två gånger dagligen påverkades inte immunsvaret mot avdödat vaccin signifikant vid uppehåll av remibrutinib från 1 vecka före till 2 veckor efter vaccination. Samtidig behandling med remibrutinib var däremot kopplad till en 60 %-ig minskning av antalet personer som svarade på vaccination med T-cellsoberoende polysackarid-PPV23-vaccin, en 21 %-ig minskning av IgG-svar mot keyhole limpet-hemocyanin (KLH)-vaccin (T-cellsberoende neoantigen), jämförbara svarsfrekvenser (1-14 %-ig minskning) för 3 av 4 antigen i influensavaccin (T-cellsberoende) och en 27 %-ig minskning för 1 av 4 influensaantigen.
Effekt av remibrutinib på antitrombotiska läkemedel
Det finns inga data tillgängliga avseende samtidig administrering av remibrutinib och antikoagulantia. Riskerna och nyttan med samtidig administrering av antitrombotiska läkemedel och remibrutinib måste övervägas (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Säkerhetsprofilen för remibrutinib hos patienter som behandlades i upp till 52 veckor i REMIX-1 och REMIX-2 förblev överensstämmande med biverkningarna som rapporterats i tabell 1.
Beskrivning av valda biverkningar
Mukokutana blödningar
Poolade data från den 24 veckor långa placebokontrollerade dubbelblinda behandlingsperioden i fas III-studierna REMIX-1 och REMIX-2 påvisade mukokutana blödningar (se tabell 1 under ”Blodkärl”) hos 7,8 % av patienterna som behandlades med remibrutinib. De vanligaste händelserna var blåmärkesrelaterade: petekier (3,8 %) och kontusion (2,3 %). Totalt sett var 92 % av dessa händelser lindriga och 8,0 % måttliga hos patienter som behandlades med remibrutinib. Mediantid till debut var 25 dagar och medianduration var 22 dagar. Samtliga fall gick tillbaka spontant utan ytterligare behandling. Inget samband observerades mellan mukokutana blödningar och lågt antal trombocyter. Samtidig administrering av remibrutinib och antikoagulantia var inte tillåten i kliniska studier, men samtidig administrering av trombocytaggregationshämmare (acetylsalicylsyra [≤100 mg/dag] eller klopidogrel [≤75 mg/day)] var tillåten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Av de patienter som behandlades med remibrutinib fick 0,5 % mukokutana blödningar som ledde till utsättning av remibrutinib, och 1,0 % fick mukokutana blödningar som ledde till uppehåll i behandlingen med remibrutinib (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.sePostadress: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.
I REMIX-1 och REMIX-2 randomiserades patienterna i förhållandet 2:1 till antingen remibrutinib 25 mg eller placebo peroralt två gånger dagligen under den dubbelblinda behandlingsperioden på 24 veckor. Därefter följde 28 veckor med öppen behandling där alla patienter fick remibrutinib 25 mg två gånger dagligen.
REMIX-1 och REMIX-2 inkluderade totalt 925 vuxna patienter diagnostiserade med CSU som var otillräckligt kontrollerad, definierat som klåda och nässelutslag under ≥6 veckor i följd, trots behandling med standarddos av andra generationens H1-antihistaminer. För samtliga patienter krävdes UAS7 (Urticaria Activity Score från 0 till 42 under 1 vecka) ≥16, ISS7 (Itch Severity Score, klådintensitet från 0 till 21 under 1 vecka) ≥6 och HSS7 (Hives Severity Score, antal nässelutslag från 0 till 21 under 1 vecka) ≥6 under 7 dagar före randomisering. Förutom att alla patienter fick en stabil dos av ett andra generationens H1-antihistamin (bakgrundsbehandling), fick patienterna använda ett annat andra generationens H1-antihistamin vid behov (tilläggsbehandling) i doser upp till fyra gånger standarddos. Patienter med bevisad kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, signifikant blödningsrisk, koagulationsstörningar, pågående kronisk eller recidiverande infektion, kronisk eller akut leversjukdom med tecken på aktiv hepatit C eller B, njursjukdom i anamnesen, gastrointestinal blödning eller malignitet i anamnesen de senaste 5 åren exkluderades från studierna.
Demografi och baselinekaraktäristika var generellt väl balanserade mellan samtliga grupper. I REMIX‑1 och REMIX‑2 var medianåldern 45 år (intervall: 18‑79 år) respektive 41 år (intervall: 18‑81 år), 9,6 % respektive 7,7 % var ≥65 år och 68,3 % respektive 65,3 % var kvinnliga patienter. Patienterna hade en genomsnittlig UAS7 på 30,28 respektive 29,99, genomsnittlig ISS7 på 14,59 respektive 14,15 och genomsnittlig HSS7 på 15,69 respektive 15,84. Vid studiestart hade 63,4 % respektive 59,1 % av patienterna svår urtikaria (UAS7 ≥28) och 35,1 % respektive 38,7 % hade måttlig sjukdom (UAS7 >16 och <28). Av patienterna i REMIX-1 och REMIX-2 hade 51,7 % respektive 46,6 % tidigare haft angioödem. 68,1 % respektive 69,2 % av patienterna i REMIX‑1 och REMIX‑2 hade inte behandlats med biologiskt anti-IgE-läkemedel tidigare. Det vanligaste biologiska anti-IgE som tidigare använts var omalizumab (19,5 % respektive 19,0 % i REMIX‑1 och REMIX‑2).
Rapporterad genomsnittlig CSU-duration vid studiestart var 6,6 år i REMIX‑1 och 5,2 år i REMIX‑2, varav 39,4 % respektive 29,5 % av patienterna hade haft CSU >5 år.
Primärt effektmått för de pivotala studierna var:
absolut förändring av UAS7 från studiestart till vecka 12.
Sekundära effektmått för de pivotala studierna var:
absolut förändring av ISS7 och HSS7 från studiestart till vecka 12
andel patienter som uppnådde välkontrollerad sjukdom (UAS7 ≤6, mild urtikaria) vecka 2 och 12
andel patienter som uppnått komplett frånvaro av klåda och nässelutslag (UAS7 = 0) vid vecka 12
andel patienter som uppnått Dermatology Life Quality Index (DLQI) = 0‑1 (ja/nej) vid vecka 12
antal veckor med bibehållen kontrollerad sjukdomsaktivitet (UAS7 ≤6) fram till vecka 12
antal veckor utan angioödem ([Angioedema Activity Score för en vecka, AAS7] = 0) fram till vecka 12.
Klinisk respons
Det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått uppnåddes i både REMIX‑1 och REMIX‑2 och visade på statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefulla förbättringar av klåda och nässelutslag hos patienter som behandlades med remibrutinib jämfört med hos patienter som fick placebo. Resultaten presenteras i tabell 2 och figur 1.
Tabell 2 Effektresultat i REMIX-1 och REMIX-2 vid vecka 12a,b
Figur 1 Genomsnittlig förändring av UAS7 från studiestart, upp till vecka 12 i REMIX‑1 och REMIX-2 (observerade data)
Subgruppsanalyser påvisade en likvärdig större behandlingsnytta med remibrutinib än placebo i samtliga subgrupper inklusive tidigare exponering för biologiska läkemedel mot IgE och total IgE-nivå.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rhapsido för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för CSU. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.
In vitro-studier
In vitro drivs CYP-metabolismen främst av CYP3A4. In vitro-data visade att remibrutinib är ett P-gp-substrat.
Eliminering
Remibrutinib har en genomsnittlig elimineringshalveringstid på 1 till 2 timmar vid steady state. Genomsnittlig skenbar oral clearance vid steady state (CLss/F), bestämd genom populationsfarmakokinetisk analys, är 160 liter/timme. Efter intravenös administrering av 100 mg [14C]-remibrutinib var utsöndringen av radioaktivitet (remibrutinib och metaboliter) cirka 72,9 % av den administrerade dosen i feces och 27,1 % i urinen. Renal utsöndring av oförändrat remibrutinib efter oral administrering var mindre än 1 % av dosen.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för remibrutinib vid steady state är approximativt linjär vid en total daglig dos på mellan 10 och 200 mg.
Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)
Kliniska farmakokinetiska och farmakodynamiska data (PK/PD) uppskattade en BTK-beläggning på ≥96% i blod som upprätthölls under hela dygnet med remibrutinib 25 mg två gånger dagligen.
Särskilda populationer
Populationsfarmakokinetisk analys visade att ålder (18 till 80 år), kön (63,5 % kvinnor och 36,5 % män), etnicitet (59,3 % icke-asiater, 8,8 % fastlandskineser, 12,2 % japaner och 19,7 % övriga asiater), eller kroppsvikt (39 till 162 kg, genomsnitt 74,8 kg) inte hade någon kliniskt relevant effekt på remibrutinibs farmakokinetik.
Nedsatt njurfunktion
Effekterna av nedsatt njurfunktion på remibrutinibs farmakokinetik har inte utvärderats i någon dedikerad klinisk studie. I en populationsfarmakokinetisk analys sågs inget kliniskt betydelsefullt samband mellan njurfunktion och remibrutinibs farmakokinetik. I den populationsfarmakokinetiska analysen hade 19,3 %, 2,2 % och 0,1 % av forskningspersonerna lätt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Cmax och AUC för remibrutinib vid steady state ökade 1,85 respektive 2,15 gånger hos forskningspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A), 1,65 respektive 2,07 gånger hos forskningspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B), och 1,99 respektive 3,12 gånger hos forskningspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), jämfört med hos forskningspersoner med normal leverfunktion, efter en peroral dos om 25 mg remibrutinib två gånger dagligen. Man såg ingen förändring i proteinbindningen för remibrutinib hos forskningspersoner med nedsatt leverfunktion jämfört med hos forskningspersoner med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering).
Pediatrisk population
Inga farmakokinetiska studier har utförts med remibrutinib hos patienter under 18 år.
Talk
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Förskrivare rekommenderas att regelbundet utvärdera behovet av fortsatt behandling. Avbrytande av behandling bör övervägas hos patienter som inte har fått någon effekt efter 24 veckors behandling av CSU.
Doseringsuppehåll
Uppehåll i remibrutinibbehandlingen rekommenderas i 3 till 7 dagar före och i 3 till 7 dagar efter kirurgi, beroende på typ av kirurgi och blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Biverkningar).
Särskilda populationer
Äldre
Ingen specifik dosjustering krävs för äldre patienter (≥65 år) (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsade data avseende användning av remibrutinib hos patienter äldre än 65 år.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Användning av remibrutinib rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
Rhapsido ska inte ges till spädbarn eller barn under 6 år, då potentiell påverkan på det humorala immunsystemets utmognad (till exempel bildandet av skyddande immunglobuliner och minnes-B-celler) är okänd.
Säkerhet och effekt för remibrutinib för barn och ungdomar i åldern 6 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
Remibrutinib kan tas med eller utan föda. Patienter ska instrueras att svälja tabletten hel med vatten. För att säkerställa att full dos erhålls ska tabletterna inte delas, krossas eller tuggas.
Blödningsrisk
Milda till måttliga mukokutana blödningar har förekommit hos patienter som behandlats med remibrutinib. Vanligast rapporterat var blåmärkesrelaterade händelser, såsom petekier och kontusion (se avsnitt Biverkningar).
Patienter som får antitrombotiska läkemedel tillsammans med remibrutinib kan ha en ökad risk för blödning. Riskerna och fördelarna med samtidig administrering av antitrombotiska läkemedel och remibrutinib måste beaktas (se avsnitt Interaktioner).
Patienter ska uppmanas att söka sjukvård vid tecken och symtom som tyder på betydande blödning. Om betydande blödning misstänks ska behandling med remibrutinib avbrytas. När blödningen har upphört kan behandlingen återupptas om fördelarna förväntas överväga riskerna.
Uppehåll i remibrutinibbehandlingen rekommenderas i 3 till 7 dagar före och i 3 till 7 dagar efter kirurgi, beroende på typ av kirurgi och blödningsrisk (se avsnitt Dosering).
Vaccinationer
Säkerheten för remibrutinib med levande eller levande försvagade vaccin har inte studerats. Vaccination med levande eller levande försvagade vacciner rekommenderas därför inte under behandling med remibrutinib (se avsnitt Interaktioner).
Säkerheten för remibrutinib med avdödat vaccin har studerats, och därmed kan avdödat vaccin ges under behandling med remibrutinib. För att optimera immunsvaret mot avdödat vaccin bör ett uppehåll i remibrutinibbehandlingen övervägas (från 1 vecka före planerad vaccination till 2 veckor efter vaccinationen) (se avsnitt Interaktioner).
Interaktioner
Remibrutinib är ett substrat för cytokrom P450-enzym 3A4 (CYP3A4). Det finns därför en potentiell risk för interaktioner med andra läkemedel som ges samtidigt och som metaboliseras av eller påverkar aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare ökar exponeringen av remibrutinib och kan därmed öka risken för biverkningar av remibrutinib. Samtidig användning med starka CYP3A4-hämmare måste undvikas (se avsnitt Interaktioner).
Samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A4-inducerare minskar exponeringen av remibrutinib och kan därmed minska effekten av remibrutinib. Samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A4-inducerare måste undvikas (se avsnitt Interaktioner).
Det rekommenderas att patienter följs upp mer frekvent avseende potentiella biverkningar när remibrutinib ges samtidigt som P-glykoprotein (P-gp)-substrat och ”breast cancer resistance protein” (BCRP)-substrat med ett smalt terapeutiskt index (se avsnitt Interaktioner).
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Remibrutinib metaboliseras främst via CYP3A4.
Aktiva substanser som kan öka koncentrationen av remibrutinib i blodet
CYP3A4-hämmare
Samtidig administrering av remibrutinib och starka CYP3A4-hämmare måste undvikas. Samtidig administrering av ritonavir, en stark CYP3A4-/P-gp-hämmare, ledde till en 4,3-faldig ökning av AUC och en 3,3-faldig ökning av Cmax för remibrutinib.
Aktiva substanser som kan minska koncentrationen av remibrutinib i blodet
CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering av remibrutinib och starka eller måttliga CYP3A4-inducerare måste undvikas. Samtidig administrering av karbamazepin (stark till måttlig CYP3A4-inducerare) minskade exponeringen av remibrutinib i blodet med 74 % (Cmax) respektive 78 % (AUC).
Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan förändras av remibrutinib
Transportsubstrat/-hämmare
Det rekommenderas att patienter följs upp mer frekvent avseende potentiella biverkningar när remibrutinib används tillsammans med P-gp- och BCRP-substrat med snävt terapeutiskt index, särskilt när mycket små koncentrationsförändringar kan leda till biverkningar. Samtidig administrering av digoxin (ett P-gp-substrat med snävt terapeutiskt index) och remibrutinib ledde till en 1,4-faldig ökning av AUC och en 2,1-faldig ökning av Cmax för digoxin. Samtidig administrering av rosuvastatin (ett BCRP-substrat utan snävt terapeutiskt index) och remibrutinib ledde till en 1,7-faldig ökning av AUC och en 1,6-faldig ökning av Cmax för rosuvastatin.
I en läkemedelsinteraktionsstudie ledde administrering av remibrutinib (100 mg två gånger dagligen) till en effekt på farmakokinetiken hos midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat) med en 43 %-ig ökning av AUC och en 27 %-ig ökning av Cmax för midazolam. Effekten vid klinisk dos av remibrutinib (25 mg två gånger dagligen) studerades inte och kan vara annorlunda. Remibrutinib bör inte ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index (t.ex. ciklosporin, takrolimus, digoxin, warfarin, karbamazepin).
Orala preventivmedel
Samtidig administrering av remibrutinib förväntas inte påverka effekten av orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol och levonorgestrel (CYP3A4-substrat) eftersom deras exponering inte minskade i närvaro av remibrutinib 100 mg två gånger dagligen (1,28-faldig respektive 1,36-faldig ökning av Cmax och 1,16-faldig respektive 1,39-faldig ökning av AUC).
Effekt av remibrutinib på immunsvar mot vaccin
Det finns inga data tillgängliga om effekterna av levande eller levande försvagade vacciner hos patienter som får remibrutinib. Dessa vaccin bör inte ges samtidigt med remibrutinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Baserat på en studie av immunsvaret vid vaccination hos friska frivilliga kan avdödat vaccin ges under remibrutinibbehandling. För att optimera immunsvaret mot avdödat vaccin bör ett uppehåll i remibrutinibbehandlingen övervägas (från 1 vecka före planerad vaccination till 2 veckor efter vaccinationen).
Studie av immunsvar efter vaccination
I en placebokontrollerad studie på friska frivilliga som behandlades med remibrutinib 100 mg två gånger dagligen påverkades inte immunsvaret mot avdödat vaccin signifikant vid uppehåll av remibrutinib från 1 vecka före till 2 veckor efter vaccination. Samtidig behandling med remibrutinib var däremot kopplad till en 60 %-ig minskning av antalet personer som svarade på vaccination med T-cellsoberoende polysackarid-PPV23-vaccin, en 21 %-ig minskning av IgG-svar mot keyhole limpet-hemocyanin (KLH)-vaccin (T-cellsberoende neoantigen), jämförbara svarsfrekvenser (1-14 %-ig minskning) för 3 av 4 antigen i influensavaccin (T-cellsberoende) och en 27 %-ig minskning för 1 av 4 influensaantigen.
Effekt av remibrutinib på antitrombotiska läkemedel
Det finns inga data tillgängliga avseende samtidig administrering av remibrutinib och antikoagulantia. Riskerna och nyttan med samtidig administrering av antitrombotiska läkemedel och remibrutinib måste övervägas (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Fertila kvinnor
Sexuellt aktiva fertila kvinnor måste använda effektiv preventivmetod (metoder som leder till färre än 1 % graviditeter) under behandling med remibrutinib och i minst 1 vecka efter den sista dosen. Fertila kvinnor måste informeras om att djurstudier har visat att remibrutinib kan ge fosterskador (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av remibrutinib hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Rhapsido rekommenderas inte under graviditet.
Det är okänt om remibrutinib/metaboliter från remibrutinib utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under behandling med remibrutinib och i 1 vecka efter den sista dosen.
Det finns inga data om effekten av remibrutinib på fertilitet hos människa. Inga negativa effekter på fertiliteten hos han- och honråttor har observerats (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Rhapsido har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De oftast rapporterade biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (14,7 %) såsom nasofaryngit (6,6 %) och influensa (2,5 %).
Tabell över biverkningar
Biverkningar redovisas enligt MedDRA:s klassificering av organsystem. Inom varje organsystem anges biverkningar efter frekvens med de vanligaste först. Frekvenskategorin för varje biverkning anges som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1 Biverkningar*
Säkerhetsprofilen för remibrutinib hos patienter som behandlades i upp till 52 veckor i REMIX-1 och REMIX-2 förblev överensstämmande med biverkningarna som rapporterats i tabell 1.
Beskrivning av valda biverkningar
Mukokutana blödningar
Poolade data från den 24 veckor långa placebokontrollerade dubbelblinda behandlingsperioden i fas III-studierna REMIX-1 och REMIX-2 påvisade mukokutana blödningar (se tabell 1 under ”Blodkärl”) hos 7,8 % av patienterna som behandlades med remibrutinib. De vanligaste händelserna var blåmärkesrelaterade: petekier (3,8 %) och kontusion (2,3 %). Totalt sett var 92 % av dessa händelser lindriga och 8,0 % måttliga hos patienter som behandlades med remibrutinib. Mediantid till debut var 25 dagar och medianduration var 22 dagar. Samtliga fall gick tillbaka spontant utan ytterligare behandling. Inget samband observerades mellan mukokutana blödningar och lågt antal trombocyter. Samtidig administrering av remibrutinib och antikoagulantia var inte tillåten i kliniska studier, men samtidig administrering av trombocytaggregationshämmare (acetylsalicylsyra [≤100 mg/dag] eller klopidogrel [≤75 mg/day)] var tillåten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Av de patienter som behandlades med remibrutinib fick 0,5 % mukokutana blödningar som ledde till utsättning av remibrutinib, och 1,0 % fick mukokutana blödningar som ledde till uppehåll i behandlingen med remibrutinib (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.sePostadress: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.
Kliniska fas I-studier med doser upp till 600 mg remibrutinib per dag gav inga belägg för dosbegränsande biverkningar. Tecken och symtom på överdosering av remibrutinib har inte fastställts och det finns ingen specifik behandling mot överdosering av remibrutinib.
I händelse av överdosering ska patienten behandlas symtomatisk och stödjande åtgärder sättas in vid behov.
Verkningsmekanism
Remibrutinib är en selektiv hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK) som bildar en kovalent bindning med cystein i den aktiva delen av BTK, vilket leder till permanent inaktivering av BTK. Den terapeutiska effekten av remibrutinib vid CSU uppnås genom hämning av mastcell- och basofildegranulering, inklusive frisättning av histamin och andra proinflammatoriska mediatorer, medierat av patogent IgE eller IgG riktat mot FcεR1 eller IgE.
Farmakodynamisk effekt
Hjärtelektrofysiologi
Effekterna av remibrutinib på förlängning av QTc-intervall predikterades efter analys av koncentration–QTc förhållandet. Det övre gränsvärdet för 90 %-igt konfidensintervall för predikterad genomsnittlig förändring av QTcF låg under 10 ms vid förväntat Cmax vid supraterapeutisk exponering. Ingen kliniskt signifikant förlängning av QTcF-intervallet förväntas därför vid terapeutiska doser av remibrutinib.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt och säkerhet för remibrutinib har utvärderats i två identiska, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas III (REMIX-1 och REMIX-2) hos vuxna patienter med otillräckligt kontrollerad CSU trots behandling med andra generationens H1-antihistaminer.
I REMIX-1 och REMIX-2 randomiserades patienterna i förhållandet 2:1 till antingen remibrutinib 25 mg eller placebo peroralt två gånger dagligen under den dubbelblinda behandlingsperioden på 24 veckor. Därefter följde 28 veckor med öppen behandling där alla patienter fick remibrutinib 25 mg två gånger dagligen.
REMIX-1 och REMIX-2 inkluderade totalt 925 vuxna patienter diagnostiserade med CSU som var otillräckligt kontrollerad, definierat som klåda och nässelutslag under ≥6 veckor i följd, trots behandling med standarddos av andra generationens H1-antihistaminer. För samtliga patienter krävdes UAS7 (Urticaria Activity Score från 0 till 42 under 1 vecka) ≥16, ISS7 (Itch Severity Score, klådintensitet från 0 till 21 under 1 vecka) ≥6 och HSS7 (Hives Severity Score, antal nässelutslag från 0 till 21 under 1 vecka) ≥6 under 7 dagar före randomisering. Förutom att alla patienter fick en stabil dos av ett andra generationens H1-antihistamin (bakgrundsbehandling), fick patienterna använda ett annat andra generationens H1-antihistamin vid behov (tilläggsbehandling) i doser upp till fyra gånger standarddos. Patienter med bevisad kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, signifikant blödningsrisk, koagulationsstörningar, pågående kronisk eller recidiverande infektion, kronisk eller akut leversjukdom med tecken på aktiv hepatit C eller B, njursjukdom i anamnesen, gastrointestinal blödning eller malignitet i anamnesen de senaste 5 åren exkluderades från studierna.
Demografi och baselinekaraktäristika var generellt väl balanserade mellan samtliga grupper. I REMIX‑1 och REMIX‑2 var medianåldern 45 år (intervall: 18‑79 år) respektive 41 år (intervall: 18‑81 år), 9,6 % respektive 7,7 % var ≥65 år och 68,3 % respektive 65,3 % var kvinnliga patienter. Patienterna hade en genomsnittlig UAS7 på 30,28 respektive 29,99, genomsnittlig ISS7 på 14,59 respektive 14,15 och genomsnittlig HSS7 på 15,69 respektive 15,84. Vid studiestart hade 63,4 % respektive 59,1 % av patienterna svår urtikaria (UAS7 ≥28) och 35,1 % respektive 38,7 % hade måttlig sjukdom (UAS7 >16 och <28). Av patienterna i REMIX-1 och REMIX-2 hade 51,7 % respektive 46,6 % tidigare haft angioödem. 68,1 % respektive 69,2 % av patienterna i REMIX‑1 och REMIX‑2 hade inte behandlats med biologiskt anti-IgE-läkemedel tidigare. Det vanligaste biologiska anti-IgE som tidigare använts var omalizumab (19,5 % respektive 19,0 % i REMIX‑1 och REMIX‑2).
Rapporterad genomsnittlig CSU-duration vid studiestart var 6,6 år i REMIX‑1 och 5,2 år i REMIX‑2, varav 39,4 % respektive 29,5 % av patienterna hade haft CSU >5 år.
Primärt effektmått för de pivotala studierna var:
absolut förändring av UAS7 från studiestart till vecka 12.
Sekundära effektmått för de pivotala studierna var:
absolut förändring av ISS7 och HSS7 från studiestart till vecka 12
andel patienter som uppnådde välkontrollerad sjukdom (UAS7 ≤6, mild urtikaria) vecka 2 och 12
andel patienter som uppnått komplett frånvaro av klåda och nässelutslag (UAS7 = 0) vid vecka 12
andel patienter som uppnått Dermatology Life Quality Index (DLQI) = 0‑1 (ja/nej) vid vecka 12
antal veckor med bibehållen kontrollerad sjukdomsaktivitet (UAS7 ≤6) fram till vecka 12
antal veckor utan angioödem ([Angioedema Activity Score för en vecka, AAS7] = 0) fram till vecka 12.
Klinisk respons
Det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått uppnåddes i både REMIX‑1 och REMIX‑2 och visade på statistiskt signifikant och kliniskt betydelsefulla förbättringar av klåda och nässelutslag hos patienter som behandlades med remibrutinib jämfört med hos patienter som fick placebo. Resultaten presenteras i tabell 2 och figur 1.
Tabell 2 Effektresultat i REMIX-1 och REMIX-2 vid vecka 12a,b
Figur 1 Genomsnittlig förändring av UAS7 från studiestart, upp till vecka 12 i REMIX‑1 och REMIX-2 (observerade data)
Subgruppsanalyser påvisade en likvärdig större behandlingsnytta med remibrutinib än placebo i samtliga subgrupper inklusive tidigare exponering för biologiska läkemedel mot IgE och total IgE-nivå.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rhapsido för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för CSU. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.
Absorption
Remibrutinib absorberas snabbt och når Cmax i blodet cirka 1 timme efter intagen dos vid alla doser som studerats (0,5 mg till 600 mg). Absorptionen bedöms vara i stort sett fullständig (86,9 %). Absolut oral biotillgänglighet är 33,8 %.
Effekt av föda
Efter administrering av remibrutinib ökade AUC för remibrutinib med 33 % och Cmax minskade med 5 % vid intag av en fettrik måltid jämfört med vid fasta. Remibrutinib kan tas med eller utan föda (se avsnitt Dosering).
Distribution
Remibrutinib distribueras snabbt till blodkropparna med en blod/plasma-kvot på 0,813. Plasmaproteinbindningen uppgår till 94,5 %, och är inte koncentrationsberoende. Baserat på poolade data från en populationsfarmakokinetisk analys var distributionsvolymen vid steady state 58 liter (central compartment) och 1 180 liter (peripheral compartment).
Metabolism
Remibrutinib metaboliseras främst av CYP3A4, vilket leder till bildandet av 18 inaktiva metaboliter, alla i låga mängder i cirkulationen. Remibrutinib var den förening i blodet som förekom rikligast (16,7 %).
In vitro-studier
In vitro drivs CYP-metabolismen främst av CYP3A4. In vitro-data visade att remibrutinib är ett P-gp-substrat.
Eliminering
Remibrutinib har en genomsnittlig elimineringshalveringstid på 1 till 2 timmar vid steady state. Genomsnittlig skenbar oral clearance vid steady state (CLss/F), bestämd genom populationsfarmakokinetisk analys, är 160 liter/timme. Efter intravenös administrering av 100 mg [14C]-remibrutinib var utsöndringen av radioaktivitet (remibrutinib och metaboliter) cirka 72,9 % av den administrerade dosen i feces och 27,1 % i urinen. Renal utsöndring av oförändrat remibrutinib efter oral administrering var mindre än 1 % av dosen.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för remibrutinib vid steady state är approximativt linjär vid en total daglig dos på mellan 10 och 200 mg.
Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)
Kliniska farmakokinetiska och farmakodynamiska data (PK/PD) uppskattade en BTK-beläggning på ≥96% i blod som upprätthölls under hela dygnet med remibrutinib 25 mg två gånger dagligen.
Särskilda populationer
Populationsfarmakokinetisk analys visade att ålder (18 till 80 år), kön (63,5 % kvinnor och 36,5 % män), etnicitet (59,3 % icke-asiater, 8,8 % fastlandskineser, 12,2 % japaner och 19,7 % övriga asiater), eller kroppsvikt (39 till 162 kg, genomsnitt 74,8 kg) inte hade någon kliniskt relevant effekt på remibrutinibs farmakokinetik.
Nedsatt njurfunktion
Effekterna av nedsatt njurfunktion på remibrutinibs farmakokinetik har inte utvärderats i någon dedikerad klinisk studie. I en populationsfarmakokinetisk analys sågs inget kliniskt betydelsefullt samband mellan njurfunktion och remibrutinibs farmakokinetik. I den populationsfarmakokinetiska analysen hade 19,3 %, 2,2 % och 0,1 % av forskningspersonerna lätt, måttligt respektive gravt nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Cmax och AUC för remibrutinib vid steady state ökade 1,85 respektive 2,15 gånger hos forskningspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A), 1,65 respektive 2,07 gånger hos forskningspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B), och 1,99 respektive 3,12 gånger hos forskningspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), jämfört med hos forskningspersoner med normal leverfunktion, efter en peroral dos om 25 mg remibrutinib två gånger dagligen. Man såg ingen förändring i proteinbindningen för remibrutinib hos forskningspersoner med nedsatt leverfunktion jämfört med hos forskningspersoner med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering).
Pediatrisk population
Inga farmakokinetiska studier har utförts med remibrutinib hos patienter under 18 år.
Remibrutinib hämmade det primära antikroppssvaret hos gnagare i farmakologiska studier, och ökade blödningstiden i svansen på råtta i en hemostasanalys. Dessa observationer gjordes vid farmakologiskt och kliniskt relevanta exponeringar och ansågs ha samband med effekterna av remibrutinib på specifika B-cellers respektive trombocyters funktion. Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och fototoxicitet visade inte några ytterligare särskilda risker för människa.
Toxiska reproduktionseffekter
I studier av embryofetal utveckling utförda på dräktiga kaniner inträffade fler synliga fostermissbildningar (öppna/grumliga ögon, små käkar, hyperflexion av frambenen) samt toxicitet hos moderdjuret (tillfälligt minskat födointag samt tecken på kliniska biverkningar) vid en dos på cirka 141 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa (maximum recommended human dose, MRHD) på 25 mg två gånger dagligen med en säkerhetsmarginal baserad på NOAEL (no observed adverse effekt level) på 23 gånger MRHD på 25 mg två gånger dagligen baserat på AUC. Förändringarna hos fostren ansågs inte sannolikt vara sekundära till toxiciteten för moderdjuret. Inga effekter på den embryofetala utvecklingen observerades hos råtta, med NOAEL-baserad säkerhetsmarginal på 126 gånger för steady state-AUC jämfört med exponeringen hos människa vid MRHD.
I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råtta orsakade remibrutinib biverkningar hos moderdjuren (döende djur och kliniska tecken på toxicitet, något längre dräktighetstid) och avkomman fram till laktationsdag 1 (något högre genomsnittligt antal dödfödda ungar, ungar som dog eller saknades, samt mindre kullstorlek), med en NOAEL-baserad säkerhetsmarginal för moderdjuren och avkomman på cirka 67 gånger en MRHD på 25 mg två gånger dagligen baserat på AUC. Inga negativa effekter sågs på överlevande ungar som nådde vuxen ålder.
I en fertilitetsstudie på råtta påverkade inte remibrutinib fertiliteten hos hon- eller handjur upp till den maximala uppnåbara exponeringen på 79 och 15 gånger högre än en MRHD på 25 mg två gånger dagligen baserat på AUC.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje filmdragerad tablett innehåller 25mg remibrutinib.
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Mannitol
Mikrokristallin cellulosa
Kopovidon
Kroskarmellosnatrium
Natriumstearylfumarat
Natriumlaurilsulfat
Tablettdragering
Polyvinylalkohol
Makrogol 4000
Talk
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
Ej relevant.
Hållbarhet
2 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Filmdragerad tablett (tablett)
Ljusgul, rund, välvd filmdragerad tablett med diameter 6,7 till 7,6 mm, präglad med ”LV” på ena sidan och företagets logotyp på andra sidan.