Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Enflonsia 105 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
Varje förfylld spruta innehåller 105 mg klesrovimab i 0,7 ml.
Klesrovimab är ett fullt humant immunglobulin G1‑kappa (IgG1κ) monoklonal antikropp, framställd i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO‑celler) med rekombinant DNA‑teknik.
Hjälpämne med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 0,14 mg polysorbat 80 per 105 mg (0,7 ml) dos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska)
Klar till svagt opaliserande, färglös till svagt gul lösning, med ett pH på 5,5–6,5 och en osmolalitet på 320‑420 mOsm/kg.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederländerna
EU/1/25/1984/001EU/1/25/1984/002EU/1/25/1984/003EU/1/25/1984/004EU/1/25/1984/005EU/1/25/1984/006EU/1/25/1984/007
Första godkännandet:
Datum för det första godkännandet: 04/2026
Förnyat godkännande:
04/2026
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Det finns begränsade kliniska data tillgängliga för extremt prematura spädbarn (gestationsålder (GA) <29 veckor) som är yngre än 8 veckor i kronologisk ålder. Inga kliniska data finns tillgängliga för spädbarn med en postmenstruell ålder (GA plus kronologisk ålder) på mindre än 32 veckor (se avsnitt 5.1).
Spädbarn som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass
För spädbarn som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass under RSV‑säsongen rekommenderas en ytterligare dos på 105 mg så snart spädbarnet är stabilt efter operationen för att säkerställa tillräckliga serumnivåer av klesrovimab.
Barn från 1 till 18 års ålder
Säkerhet och effekt för klesrovimab för barn i åldern 1 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Enflonsia är endast avsett för intramuskulär användning.
Läkemedlet ska administreras intramuskulärt av hälso- och sjukvårdspersonal, i den anterolaterala delen av låret. Det ska inte injiceras i glutealområdet eller områden där det kan finnas en större nervstam och/eller blodkärl.
Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Enflonsia är avsett för prevention av sjukdom i nedre luftvägarna orsakad av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) hos nyfödda och spädbarn under deras första RSV‑säsong.
Enflonsia ska användas i enlighet med officiella rekommendationer.
Dosering
Nyfödda och spädbarn: första RSV‑säsongen
Rekommenderad dos är 105 mg administrerad som en intramuskulär (i.m.) engångsinjektion på 0,7 ml.
Enflonsia ska administreras från födseln till nyfödda och spädbarn som är födda under RSV‑säsongen. För spädbarn som är födda utanför RSV‑säsongen ska det administreras en gång före starten av deras första RSV‑säsong (se avsnitt 5.1).
Dosering hos spädbarn med en kroppsvikt mellan 0,5 kg och 1,1 kg baseras på extrapolering, inga kliniska data finns tillgängliga. Exponering hos spädbarn med en kroppsvikt < 1,1 kg förväntas vara större än hos spädbarn som väger mer. Fördelarna och riskerna med klesrovimab hos spädbarn < 1,1 kg ska övervägas noggrant.
Det finns begränsade kliniska data tillgängliga för extremt prematura spädbarn (gestationsålder (GA) <29 veckor) som är yngre än 8 veckor i kronologisk ålder. Inga kliniska data finns tillgängliga för spädbarn med en postmenstruell ålder (GA plus kronologisk ålder) på mindre än 32 veckor (se avsnitt 5.1).
Spädbarn som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass
För spädbarn som genomgår hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass under RSV‑säsongen rekommenderas en ytterligare dos på 105 mg så snart spädbarnet är stabilt efter operationen för att säkerställa tillräckliga serumnivåer av klesrovimab.
Barn från 1 till 18 års ålder
Säkerhet och effekt för klesrovimab för barn i åldern 1 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Enflonsia är endast avsett för intramuskulär användning.
Läkemedlet ska administreras intramuskulärt av hälso- och sjukvårdspersonal, i den anterolaterala delen av låret. Det ska inte injiceras i glutealområdet eller områden där det kan finnas en större nervstam och/eller blodkärl.
Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Överkänslighet inklusive anafylaxi
Om tecken och symtom på en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion eller anafylaxi uppstår, ska lämplig behandling och/eller understödjande behandling påbörjas.
Personer med trombocytopeni och koagulationsrubbningar
Liksom med alla andra intramuskulära injektioner ska klesrovimab ges med försiktighet till spädbarn med trombocytopeni eller någon koagulationsrubbning, eftersom blödning eller blåmärken kan uppstå efter en intramuskulär administrering hos dessa personer.
Hjälpämnen med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 0,14 mg polysorbat 80 per dos. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Inga interaktionsstudier har utförts. Monoklonala antikroppar har normalt inte någon signifikant interaktionspotential, eftersom de inte direkt påverkar cytokrom P450‑enzymer och inte är substrat för lever- eller njurtransportörer. Indirekta effekter på cytokrom P450‑enzymer är osannolika eftersom målet för klesrovimab är ett exogent virus.
Klesrovimab påverkar inte omvänt transkriptas polymeraskedjereaktioner (RT-PCR) eller diagnostiska RSV-analyser för snabb antigendetektion som använder kommersiellt tillgängliga antikroppar riktade mot antigenområdet 0, I, II, III och V på RSV-fusionsproteinet (F-proteinet). För testresultat från diagnostiska analyser av RSV med snabbtest för antigen som är negativa när kliniska observationer överensstämmer med RSV‑infektion, rekommenderas det att bekräfta resultatet med en RT‑PCR‑baserad analys.
Samtidig administrering med barnvacciner
Eftersom klesrovimab är en monoklonal antikropp, en passiv immunisering specifik för RSV, förväntas den inte påverka det aktiva immunsvaret mot samtidigt administrerade vacciner.
Erfarenheten av samtidig administrering med vacciner är begränsad. När klesrovimab gavs samtidigt med rutinmässiga barnvacciner i kliniska studier, var säkerhetsprofilen för den samtidigt administrerade regimen liknande med säkerhetsprofilen när klesrovimab och barnvacciner administrerades enskilt. Klesrovimab kan ges samtidigt med barnvacciner.
Ej relevant.
Ej relevant.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna var smärta vid injektionsstället (6,5%), erytem vid injektionsstället (4,4%), svullnad vid injektionsstället (3,2%) och utslag (2,3%). De flesta (> 96%) av biverkningarna var milda eller måttliga.
Lista med biverkningar i tabellformat
Säkerheten utvärderades hos 2 854 spädbarn som fick klesrovimab i kliniska fas 2b/3‑ och fas 3‑studier (studie 004 respektive studie 007) (se avsnitt 5.1).
Tabell 1 visar de biverkningar som rapporterades hos 2 409 prematura och fullgångna spädbarn (GA ≥ 29 veckor) som fick klesrovimab.
Biverkningar som rapporterats med klesrovimab är listade enligt MedDRA:s organsystemklass och i fallande ordning efter frekvens. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1: Biverkningar
Det finns ingen specifik behandling för en överdos med klesrovimab. Vid överdosering ska personen övervakas för förekomst av biverkningar och ges symtomatisk behandling efter behov.
En infektionsneutraliseringsanalys in vitro användes för att bestämma potensen av klesrovimab mot RSV‑stam A och B med hjälp av Hep‑2‑celler. I laboratoriet neutraliserade klesrovimab RSV‑stam A och B med ett IC50 ± SD på 6,0 ± 4,3 ng/ml respektive 3,0 ± 2,0 ng/ml. Klesrovimab utvärderades för sin förmåga att neutralisera 47 kliniska RSV‑isolat med hjälp av en liknande in vitro‑analys, med IC50‑värden från 0,18 ng/ml till 11,11 ng/ml för RSV A och från 0,58 ng/ml till 29,65 ng/ml för RSV B. Panelen med kliniska isolat bestod av ett brett spektrum av kliniska RSV som isolerades mellan 1987 och 2016. Nyare kliniska isolat (RSV A och RSV B) från 2016 till 2021 neutraliserades likvärdigt av klesrovimab jämfört med RSV‑referensstammar. Klesrovimab neutraliserar viruset utan behov av Fc-effektorfunktion.
Antiviral resistens
I cellkultur
Muterade virusvarianter med resistens mot monoklonala antikroppar (monoclonal antibody-resistant viral mutant, MARM) identifierades efter seriellinfektion i cellkultur av RSV A eller RSV B. Fyra RSV‑stam A MARM för klesrovimab genererades efter 6 omgångar av seriell infektion. De fyra MARM‑virusen genomgick ytterligare 3 omgångar av seriell infektion innan de bearbetades för karakterisering. De fyra RSV A MARM sekvenserades och visade sig ha substitutioner lokaliserade i bindande epitopregionen som rapporterats för klesrovimab, G446E, S443P och K445N, S443P och G446E, eller S443P. En in vitro‑analys bekräftade att klesrovimab inte kunde neutralisera de fyra MARM. En RSV B MARM identifierades efter 9 omgångar av seriell infektion. RSV B MARM visade sig ha en substitution lokaliserad i den bindande epitopregionen som rapporterats för klesrovimab, S443P.
I övervakningsstudier
I sekvenser rapporterade i Genbank‑databasen var den RSV‑bindande epitopen för klesrovimab mycket välbevarad (99,8%). 13 epitopvarianter för klesrovimab identifierades, inklusive 1 variant, I432T, som identifierades i 5 RSV A‑prover och 1 RSV B prov (0,04%). Denna variant visade sig minska den neutraliserande aktiviteten för klesrovimab med 4 gånger (RSV A) och 1,6 gånger (RSV B). Varianten I432T visade minskad kondition jämfört med vildtyp‑viruset. Två RSV A MARM identifierades med en substitution vid position 446 (G446E). Denna substitution hittades i tre varianter av RSV A med F‑sekvenser (0,02%) i Genbank‑databasen. In vitro‑data för RSV A MARM‑viruset med G446E‑substitution tyder på minskad viral kondition jämfört med vildtyp av RSV‑stam A och är mindre benägna att dominera i cirkulationen under efterföljande säsonger jämfört med vildtypen.
I en global övervakningsstudie som genomfördes mellan 2019 och 2023 i 8 länder, som inkluderande både norra och södra halvklotet, var bindningsstället för klesrovimab mycket välbevarad (100%). Det samlades in 652 RSV‑positiva kliniska prover från personer i olika åldrar. Av dessa bestod de 555 RSV‑positiva sekvenserade kliniska proverna av 300 RSV A (54%) och 255 RSV B (46%). Inga sekvensvarianter identifierades i bindningsstället för klesrovimab.
I kliniska studier
Resistenssubstitutioner var inte associerade med utvecklingen av RSV‑associerad sjukdom i studie 004 och studie 007. Viral genotypning av RSV‑positiva näsprover visade att majoriteten av substitutioner på bindningsstället (IV) för klesrovimab påverkade resten G446, vilket resulterade i följande substitutioner: G446E, G446R eller G446W (RSV A) och G446E eller G446R (RSV B). Substitutionen G446E hade tidigare hittats i Genbank‑databasen och RSV MARM‑studien. I studie 004 fanns det ett fall av RSV‑associerad sjukhusinläggning (RSV A) med substitutionen G446W. Det fanns inga fall av RSV‑associerad nedre luftvägsinfektion som krävt sjukvårdskontakt (medically attended lower respiratory infection, MALRI) associerad till G446‑substitution. I studie 007 fanns det ett fall av RSV‑associerad MALRI (RSV A) och ett fall av RSV‑associerad svår MALRI (RSV B) hos deltagare som fått klesrovimab inom två veckor efter dosering, där båda bar på G446R‑substitutionen. Inga G446‑substitutioner hittades i behandlingsgruppen med placebo eller i behandlingsgruppen med palivizumab.
Korsresistens
Klesrovimab neutraliserade isolat resistenta för både palivizumab och nirsevimab. Klesrovimab var 5,2 gånger respektive 1,7 gånger mer potent mot de kliniska isolatstammarna N262Y RSV A och RSV B resistenta mot palivizumab, jämfört med referensstammar av RSV A och RSV B. Nirsevimabresistenta mutanter av RSV B-stammar (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R) som observerades i kliniken neutraliserades likvärdigt av klesrovimab jämfört med kontrollviruset RSV B‑vildtyp. Potensen mot L204S+I206M+Q209R+S211N RSV B‑mutanten kunde inte fastställas på grund av otillräcklig virustillväxt.
Immunogenicitet
I studie 004 och studie 007 var 12,0% (124/1033) respektive 13,0% (34/261) av deltagarna som fick klesrovimab positiva för antiläkemedels-antikroppar (anti-drug antibodies, ADA) till och med dag 240.
Det fanns ingen identifierad inverkan av ADA på farmakokinetiken, RSV‑neutraliserande aktivitet i serum eller säkerheten för klesrovimab under första säsongen av RSV. Inverkan av ADA på effekten kunde inte fastställas.
Klinisk effekt
Effekten och säkerheten av klesrovimab utvärderades hos prematura och fullgångna spädbarn i de kliniska studierna 004 och 007.
Effekt mot RSV‑associerad MALRI, sjukhusinläggning och svår MALRI hos nyfödda och spädbarn under deras första RSV-säsong (studie 004)
Studie 004 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2b/3‑multicenterstudie som genomfördes i 22 länder från norra och södra halvklotet för att utvärdera effekten av klesrovimab hos friska tidigt och måttligt prematura spädbarn (≥ 29 till < 35 veckor GA) samt sent prematura och fullgångna spädbarn (≥ 35 veckor GA). Deltagarna randomiserades 2:1 för att få en dos på 105 mg klesrovimab (n=2 412, inklusive 422 tidigt och måttligt prematura spädbarn) eller placebo med saltlösning (n=1 202, inklusive 209 tidigt och måttligt prematura spädbarn) via intramuskulär injektion.
Bland deltagarna som fick klesrovimab eller placebo med saltlösning var medianåldern för spädbarn 3,1 månader (intervall: 0 till 12 månader); 14,9% var i åldern ≤ 1 månad; 34,5% var > 1 till ≤ 3 månader; 30,6% var > 3 till ≤ 6 månader; 20,1% var > 6 månader; och 51,1% var av manligt kön. Av dessa deltagare var 17,5% GA ≥ 29 till < 35 veckor och 82,5% var GA ≥ 35 veckor. Mediankroppsvikten var 5,8 kg (intervall: 1,6 till 11,9 kg). Den etniska fördelningen var följande: 45,2% var vita; 26,6% var asiater; 13,8% var svarta eller afroamerikaner; 12,2% var av blandad etnicitet och 1,9% var amerikanska indianer eller ursprungsbefolkning från Alaska; 28,1% var av latinamerikansk etnicitet (hispanic eller latino).
Det primära effektmåttet var incidensen av RSV‑associerad MALRI, som karakteriseras av hosta eller andningssvårigheter och som kräver ≥ 1 indikator på nedre luftvägsinfektion (lower respiratory infection, LRI) (väsande andning, rassel/krepitationer) eller svårighetsgrad (indragning av bröstväggen, hypoxemi, takypné, uttorkning på grund av andningssymtom) upp till 150 dagar efter dosering. Krävt sjukvårdskontakt (medically attended, MA) inkluderar alla besök hos hälso- och sjukvårdspersonal såsom öppenvårdsmottagning, klinisk studieplats, akutmottagning, jourmottagning och/eller sjukhus. Det statistiska kriteriet för framgång krävde att den nedre gränsen för 95% KI för effekt var större än 25%.
RSV‑associerad sjukhusinläggning upp till 150 dagar efter dosering och RSV‑associerad MALRI upp till 180 dagar efter dosering utvärderades också som sekundära effektmått. RSV‑associerad sjukhusinläggning definierades som sjukhusinläggning för andningssymtom med ett positivt test för RSV. För RSV‑associerad sjukhusinläggning upp till 150 dagar krävde det statistiska kriteriet för framgång att den nedre gränsen för 95% KI för effekt var större än 0%.
RSV‑associerad svår MALRI, ett förspecificerat explorativt effektmått, karakteriseras av 1) hosta eller andningssvårigheter och 2) svår hypoxi eller behov av extra syrgas eller mekaniskt ventilationsstöd, utvärderades upp till 150 dagar efter dosering.
Alla utvärderade effektmått krävde ett RSV‑positivt RT‑PCR nasofaryngealt prov (nasopharyngeal, NP).
Tabell 2 visar effektresultaten för RSV‑associerade sjukdomsmått, i stigande svårighetsgrad, hos prematura och fullgångna spädbarn från dag 1 till dag 150 efter dosering.
Tabell 2: Incidensen av RSV‑associerad sjukdom hos prematura och fullgångna spädbarn från dag 1 till dag 150 efter dosering (studie 004)
n=Antal deltagare som är lämpade att inkluderas i den fullständiga analysgruppen.
*Baserat på relativ riskreduktion jämfört med placebo. Uppskattning och 95% KI för effekt uppskattades med hjälp av modifierad Poisson‑regressionsmetod med robust varians.
†Förspecificerad multiplicitetskontrollerad; p‑värde < 0,001
‡En explorativ analys utvärderade RSV‑associerad LRI‑sjukhusinläggning, karakteriseras av hosta eller andningssvårigheter och som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad hos sjukhusinlagda spädbarn med RSV‑positivt RT‑PCR NP‑prov (5 fall/2 398 i gruppen med klesrovimab och 27 fall/1 201 i gruppen med placebo; effektmått ej multiplicitetskontrollerad). Den uppskattade effekten var 90,9% (95% KI: 76,2; 96,5).
§Explorativ effektmått, ej multiplicitetskontrollerad.
Subgruppsanalyser av det primära effektmåttet för RSV‑associerad MALRI efter gestationsålder, kronologisk ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet och region visade resultat som överensstämde med den totala populationen.
Vid analys upp till 180 dagar efter dosering var uppskattningen av effekt för RSV‑associerad MALRI (som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad) 59,5% (95% KI: 43,3; 71,1).
Incidensfrekvensen för RSV‑associerad MALRI (som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad) under andra säsongen utan ytterligare profylax (dag 365 till och med dag 515 efter dosering) var liknande mellan mottagare av klesrovimab (53 händelser/1 008 deltagare, incidens = 0,055 över 5 månader) och placebo (26 händelser/501 deltagare, incidens = 0,054 över 5 månader).
Effekt mot RSV-associerad MALRI och sjukhusinläggning hos spädbarn med ökad risk för svår RSV‑sjukdom under deras första RSV‑säsong (studie 007)
Studie 007 är en randomiserad, delvis blind, palivizumab‑kontrollerad fas 3‑multicenterstudie som genomfördes i 27 länder från norra och södra halvklotet för att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik av klesrovimab hos tidigt (< 29 veckor GA) eller måttligt prematura spädbarn (≥29 till ≤35 veckor GA) och spädbarn med kronisk lungsjukdom på grund av prematuritet eller medfödd hjärtsjukdom oavsett GA, som löper ökad risk för svår RSV‑sjukdom under deras första RSV‑säsong. Deltagarna randomiserades till att få klesrovimab (n=446, inklusive 176 spädbarn med kronisk lungsjukdom (chronic lung disease, CLD) på grund av prematuritet eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom (congenital heart disease, CHD) och 270 tidigt eller måttligt prematura spädbarn (≤ 35 veckor GA) utan CLD på grund av prematuritet eller CHD), eller palivizumab (n=450, inklusive 175 spädbarn med CLD på grund av prematuritet eller CHD och 275 tidigt eller måttligt prematura spädbarn (≤ 35 veckor GA) utan CLD på grund av prematuritet eller CHD) via intramuskulär injektion. Deltagare som randomiserades till klesrovimab fick en engångsdos på 105 mg dag 1 följt av en dos placebo en månad senare; palivizumab administrerades dag 1 och därefter varje månad för totalt 3 till 5 doser på 15 mg/kg.
Bland deltagarna som fick klesrovimab eller palivizumab var medianåldern för spädbarn 2,5 månader (intervall: 0 till 12 månader); 14,3% var i åldern ≤ 1 månad; 44,3% var > 1 till ≤ 3 månader; 30,6% var > 3 till ≤ 6 månader; 10,8% var > 6 månader; och 49,8% var av manligt kön. Av dessa deltagare hade 27,9% CLD, 11,3% hade CHD, 5,6% var GA mindre än 29 veckor utan CLD eller CHD och 55,2% var GA större än eller lika med 29 veckor utan CLD eller CHD. Mediankroppsvikten var 3,3 kg (intervall: 1,1 till 9,6 kg). Den etniska fördelningen var följande: 52,2% var vita; 18,1% var asiater; 15,4% var svarta eller afroamerikaner; 12,2% var av blandad etnicitet och 1,3 % var amerikanska indianer eller ursprungsbefolkning från Alaska; 31,7% var av latinamerikansk etnicitet (hispanic eller latino).
Effekten av klesrovimab hos spädbarn med ökad risk för svår RSV‑sjukdom fastställdes genom extrapolering av effekten av klesrovimab från studie 004 till studie 007 baserat på farmakokinetisk exponering (se avsnitt 5.2). I studie 007 var incidensfrekvensen för RSV‑associerad MALRI (som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad) upp till 150 dagar efter dosering 3,6% (95% KI: 2,0; 6,0; 14 fall/443 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med klesrovimab och 3,0% (95% KI: 1,6; 5,3; 12 fall/437 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med palivizumab. Incidensfrekvensen för RSV‑associerad sjukhusinläggning upp till 150 dagar efter dosering var 1,3% (95% KI: 0,4; 3,0; 5 fall/443 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med klesrovimab och 1,5% (95% KI: 0,6; 3,3; 6 fall/437 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med palivizumab.
Skyddets varaktighet
Baserat på kliniska effektdata från studie 004, efter en engångsdos av klesrovimab, kan skyddets varaktighet sträcka sig över 6 månader men observationen är begränsad av en låg händelseincidens som inträffade 5 månader efter dosering.
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsera och immunglobuliner, antivirala monoklonala antikroppar, ATC-kod: J06BD10
Verkningsmekanism
Klesrovimab är en fullt human immunglobulin G1‑kappa (IgG1κ) neutraliserande monoklonal antikropp med en trippel aminosyrasubstitution (YTE) i Fc‑regionen vilket ökar bindningen till den neonatala Fc‑receptorn och leder till en förlängd serumhalveringstid. Klesrovimab ger passiv immunitet genom att rikta in sig på RSV:s yttre membranfusionsprotein (F) för att förhindra att viruset tränger in i cellerna.
Klesrovimab binder till en konserverad epitop på antigenområde IV på fusionsproteinet (F). Klesrovimab binder till prefusionen av RSV F-glykoprotein och postfusionen av RSV F‑glykoprotein med jämviktsdissociationskonstantvärden (KD) på 71 pM respektive 480 pM.
RSV A‑ och B‑isolat neutraliserades likvärdigt av klesrovimab in vitro.
Farmakodynamisk effekt
Antiviral aktivitet
En infektionsneutraliseringsanalys in vitro användes för att bestämma potensen av klesrovimab mot RSV‑stam A och B med hjälp av Hep‑2‑celler. I laboratoriet neutraliserade klesrovimab RSV‑stam A och B med ett IC50 ± SD på 6,0 ± 4,3 ng/ml respektive 3,0 ± 2,0 ng/ml. Klesrovimab utvärderades för sin förmåga att neutralisera 47 kliniska RSV‑isolat med hjälp av en liknande in vitro‑analys, med IC50‑värden från 0,18 ng/ml till 11,11 ng/ml för RSV A och från 0,58 ng/ml till 29,65 ng/ml för RSV B. Panelen med kliniska isolat bestod av ett brett spektrum av kliniska RSV som isolerades mellan 1987 och 2016. Nyare kliniska isolat (RSV A och RSV B) från 2016 till 2021 neutraliserades likvärdigt av klesrovimab jämfört med RSV‑referensstammar. Klesrovimab neutraliserar viruset utan behov av Fc-effektorfunktion.
Antiviral resistens
I cellkultur
Muterade virusvarianter med resistens mot monoklonala antikroppar (monoclonal antibody-resistant viral mutant, MARM) identifierades efter seriellinfektion i cellkultur av RSV A eller RSV B. Fyra RSV‑stam A MARM för klesrovimab genererades efter 6 omgångar av seriell infektion. De fyra MARM‑virusen genomgick ytterligare 3 omgångar av seriell infektion innan de bearbetades för karakterisering. De fyra RSV A MARM sekvenserades och visade sig ha substitutioner lokaliserade i bindande epitopregionen som rapporterats för klesrovimab, G446E, S443P och K445N, S443P och G446E, eller S443P. En in vitro‑analys bekräftade att klesrovimab inte kunde neutralisera de fyra MARM. En RSV B MARM identifierades efter 9 omgångar av seriell infektion. RSV B MARM visade sig ha en substitution lokaliserad i den bindande epitopregionen som rapporterats för klesrovimab, S443P.
I övervakningsstudier
I sekvenser rapporterade i Genbank‑databasen var den RSV‑bindande epitopen för klesrovimab mycket välbevarad (99,8%). 13 epitopvarianter för klesrovimab identifierades, inklusive 1 variant, I432T, som identifierades i 5 RSV A‑prover och 1 RSV B prov (0,04%). Denna variant visade sig minska den neutraliserande aktiviteten för klesrovimab med 4 gånger (RSV A) och 1,6 gånger (RSV B). Varianten I432T visade minskad kondition jämfört med vildtyp‑viruset. Två RSV A MARM identifierades med en substitution vid position 446 (G446E). Denna substitution hittades i tre varianter av RSV A med F‑sekvenser (0,02%) i Genbank‑databasen. In vitro‑data för RSV A MARM‑viruset med G446E‑substitution tyder på minskad viral kondition jämfört med vildtyp av RSV‑stam A och är mindre benägna att dominera i cirkulationen under efterföljande säsonger jämfört med vildtypen.
I en global övervakningsstudie som genomfördes mellan 2019 och 2023 i 8 länder, som inkluderande både norra och södra halvklotet, var bindningsstället för klesrovimab mycket välbevarad (100%). Det samlades in 652 RSV‑positiva kliniska prover från personer i olika åldrar. Av dessa bestod de 555 RSV‑positiva sekvenserade kliniska proverna av 300 RSV A (54%) och 255 RSV B (46%). Inga sekvensvarianter identifierades i bindningsstället för klesrovimab.
I kliniska studier
Resistenssubstitutioner var inte associerade med utvecklingen av RSV‑associerad sjukdom i studie 004 och studie 007. Viral genotypning av RSV‑positiva näsprover visade att majoriteten av substitutioner på bindningsstället (IV) för klesrovimab påverkade resten G446, vilket resulterade i följande substitutioner: G446E, G446R eller G446W (RSV A) och G446E eller G446R (RSV B). Substitutionen G446E hade tidigare hittats i Genbank‑databasen och RSV MARM‑studien. I studie 004 fanns det ett fall av RSV‑associerad sjukhusinläggning (RSV A) med substitutionen G446W. Det fanns inga fall av RSV‑associerad nedre luftvägsinfektion som krävt sjukvårdskontakt (medically attended lower respiratory infection, MALRI) associerad till G446‑substitution. I studie 007 fanns det ett fall av RSV‑associerad MALRI (RSV A) och ett fall av RSV‑associerad svår MALRI (RSV B) hos deltagare som fått klesrovimab inom två veckor efter dosering, där båda bar på G446R‑substitutionen. Inga G446‑substitutioner hittades i behandlingsgruppen med placebo eller i behandlingsgruppen med palivizumab.
Korsresistens
Klesrovimab neutraliserade isolat resistenta för både palivizumab och nirsevimab. Klesrovimab var 5,2 gånger respektive 1,7 gånger mer potent mot de kliniska isolatstammarna N262Y RSV A och RSV B resistenta mot palivizumab, jämfört med referensstammar av RSV A och RSV B. Nirsevimabresistenta mutanter av RSV B-stammar (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R) som observerades i kliniken neutraliserades likvärdigt av klesrovimab jämfört med kontrollviruset RSV B‑vildtyp. Potensen mot L204S+I206M+Q209R+S211N RSV B‑mutanten kunde inte fastställas på grund av otillräcklig virustillväxt.
Immunogenicitet
I studie 004 och studie 007 var 12,0% (124/1033) respektive 13,0% (34/261) av deltagarna som fick klesrovimab positiva för antiläkemedels-antikroppar (anti-drug antibodies, ADA) till och med dag 240.
Det fanns ingen identifierad inverkan av ADA på farmakokinetiken, RSV‑neutraliserande aktivitet i serum eller säkerheten för klesrovimab under första säsongen av RSV. Inverkan av ADA på effekten kunde inte fastställas.
Klinisk effekt
Effekten och säkerheten av klesrovimab utvärderades hos prematura och fullgångna spädbarn i de kliniska studierna 004 och 007.
Effekt mot RSV‑associerad MALRI, sjukhusinläggning och svår MALRI hos nyfödda och spädbarn under deras första RSV-säsong (studie 004)
Studie 004 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2b/3‑multicenterstudie som genomfördes i 22 länder från norra och södra halvklotet för att utvärdera effekten av klesrovimab hos friska tidigt och måttligt prematura spädbarn (≥ 29 till < 35 veckor GA) samt sent prematura och fullgångna spädbarn (≥ 35 veckor GA). Deltagarna randomiserades 2:1 för att få en dos på 105 mg klesrovimab (n=2 412, inklusive 422 tidigt och måttligt prematura spädbarn) eller placebo med saltlösning (n=1 202, inklusive 209 tidigt och måttligt prematura spädbarn) via intramuskulär injektion.
Bland deltagarna som fick klesrovimab eller placebo med saltlösning var medianåldern för spädbarn 3,1 månader (intervall: 0 till 12 månader); 14,9% var i åldern ≤ 1 månad; 34,5% var > 1 till ≤ 3 månader; 30,6% var > 3 till ≤ 6 månader; 20,1% var > 6 månader; och 51,1% var av manligt kön. Av dessa deltagare var 17,5% GA ≥ 29 till < 35 veckor och 82,5% var GA ≥ 35 veckor. Mediankroppsvikten var 5,8 kg (intervall: 1,6 till 11,9 kg). Den etniska fördelningen var följande: 45,2% var vita; 26,6% var asiater; 13,8% var svarta eller afroamerikaner; 12,2% var av blandad etnicitet och 1,9% var amerikanska indianer eller ursprungsbefolkning från Alaska; 28,1% var av latinamerikansk etnicitet (hispanic eller latino).
Det primära effektmåttet var incidensen av RSV‑associerad MALRI, som karakteriseras av hosta eller andningssvårigheter och som kräver ≥ 1 indikator på nedre luftvägsinfektion (lower respiratory infection, LRI) (väsande andning, rassel/krepitationer) eller svårighetsgrad (indragning av bröstväggen, hypoxemi, takypné, uttorkning på grund av andningssymtom) upp till 150 dagar efter dosering. Krävt sjukvårdskontakt (medically attended, MA) inkluderar alla besök hos hälso- och sjukvårdspersonal såsom öppenvårdsmottagning, klinisk studieplats, akutmottagning, jourmottagning och/eller sjukhus. Det statistiska kriteriet för framgång krävde att den nedre gränsen för 95% KI för effekt var större än 25%.
RSV‑associerad sjukhusinläggning upp till 150 dagar efter dosering och RSV‑associerad MALRI upp till 180 dagar efter dosering utvärderades också som sekundära effektmått. RSV‑associerad sjukhusinläggning definierades som sjukhusinläggning för andningssymtom med ett positivt test för RSV. För RSV‑associerad sjukhusinläggning upp till 150 dagar krävde det statistiska kriteriet för framgång att den nedre gränsen för 95% KI för effekt var större än 0%.
RSV‑associerad svår MALRI, ett förspecificerat explorativt effektmått, karakteriseras av 1) hosta eller andningssvårigheter och 2) svår hypoxi eller behov av extra syrgas eller mekaniskt ventilationsstöd, utvärderades upp till 150 dagar efter dosering.
Alla utvärderade effektmått krävde ett RSV‑positivt RT‑PCR nasofaryngealt prov (nasopharyngeal, NP).
Tabell 2 visar effektresultaten för RSV‑associerade sjukdomsmått, i stigande svårighetsgrad, hos prematura och fullgångna spädbarn från dag 1 till dag 150 efter dosering.
Tabell 2: Incidensen av RSV‑associerad sjukdom hos prematura och fullgångna spädbarn från dag 1 till dag 150 efter dosering (studie 004)
n=Antal deltagare som är lämpade att inkluderas i den fullständiga analysgruppen.
*Baserat på relativ riskreduktion jämfört med placebo. Uppskattning och 95% KI för effekt uppskattades med hjälp av modifierad Poisson‑regressionsmetod med robust varians.
†Förspecificerad multiplicitetskontrollerad; p‑värde < 0,001
‡En explorativ analys utvärderade RSV‑associerad LRI‑sjukhusinläggning, karakteriseras av hosta eller andningssvårigheter och som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad hos sjukhusinlagda spädbarn med RSV‑positivt RT‑PCR NP‑prov (5 fall/2 398 i gruppen med klesrovimab och 27 fall/1 201 i gruppen med placebo; effektmått ej multiplicitetskontrollerad). Den uppskattade effekten var 90,9% (95% KI: 76,2; 96,5).
§Explorativ effektmått, ej multiplicitetskontrollerad.
Subgruppsanalyser av det primära effektmåttet för RSV‑associerad MALRI efter gestationsålder, kronologisk ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet och region visade resultat som överensstämde med den totala populationen.
Vid analys upp till 180 dagar efter dosering var uppskattningen av effekt för RSV‑associerad MALRI (som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad) 59,5% (95% KI: 43,3; 71,1).
Incidensfrekvensen för RSV‑associerad MALRI (som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad) under andra säsongen utan ytterligare profylax (dag 365 till och med dag 515 efter dosering) var liknande mellan mottagare av klesrovimab (53 händelser/1 008 deltagare, incidens = 0,055 över 5 månader) och placebo (26 händelser/501 deltagare, incidens = 0,054 över 5 månader).
Effekt mot RSV-associerad MALRI och sjukhusinläggning hos spädbarn med ökad risk för svår RSV‑sjukdom under deras första RSV‑säsong (studie 007)
Studie 007 är en randomiserad, delvis blind, palivizumab‑kontrollerad fas 3‑multicenterstudie som genomfördes i 27 länder från norra och södra halvklotet för att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik av klesrovimab hos tidigt (< 29 veckor GA) eller måttligt prematura spädbarn (≥29 till ≤35 veckor GA) och spädbarn med kronisk lungsjukdom på grund av prematuritet eller medfödd hjärtsjukdom oavsett GA, som löper ökad risk för svår RSV‑sjukdom under deras första RSV‑säsong. Deltagarna randomiserades till att få klesrovimab (n=446, inklusive 176 spädbarn med kronisk lungsjukdom (chronic lung disease, CLD) på grund av prematuritet eller hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom (congenital heart disease, CHD) och 270 tidigt eller måttligt prematura spädbarn (≤ 35 veckor GA) utan CLD på grund av prematuritet eller CHD), eller palivizumab (n=450, inklusive 175 spädbarn med CLD på grund av prematuritet eller CHD och 275 tidigt eller måttligt prematura spädbarn (≤ 35 veckor GA) utan CLD på grund av prematuritet eller CHD) via intramuskulär injektion. Deltagare som randomiserades till klesrovimab fick en engångsdos på 105 mg dag 1 följt av en dos placebo en månad senare; palivizumab administrerades dag 1 och därefter varje månad för totalt 3 till 5 doser på 15 mg/kg.
Bland deltagarna som fick klesrovimab eller palivizumab var medianåldern för spädbarn 2,5 månader (intervall: 0 till 12 månader); 14,3% var i åldern ≤ 1 månad; 44,3% var > 1 till ≤ 3 månader; 30,6% var > 3 till ≤ 6 månader; 10,8% var > 6 månader; och 49,8% var av manligt kön. Av dessa deltagare hade 27,9% CLD, 11,3% hade CHD, 5,6% var GA mindre än 29 veckor utan CLD eller CHD och 55,2% var GA större än eller lika med 29 veckor utan CLD eller CHD. Mediankroppsvikten var 3,3 kg (intervall: 1,1 till 9,6 kg). Den etniska fördelningen var följande: 52,2% var vita; 18,1% var asiater; 15,4% var svarta eller afroamerikaner; 12,2% var av blandad etnicitet och 1,3 % var amerikanska indianer eller ursprungsbefolkning från Alaska; 31,7% var av latinamerikansk etnicitet (hispanic eller latino).
Effekten av klesrovimab hos spädbarn med ökad risk för svår RSV‑sjukdom fastställdes genom extrapolering av effekten av klesrovimab från studie 004 till studie 007 baserat på farmakokinetisk exponering (se avsnitt 5.2). I studie 007 var incidensfrekvensen för RSV‑associerad MALRI (som kräver ≥ 1 indikator på LRI eller svårighetsgrad) upp till 150 dagar efter dosering 3,6% (95% KI: 2,0; 6,0; 14 fall/443 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med klesrovimab och 3,0% (95% KI: 1,6; 5,3; 12 fall/437 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med palivizumab. Incidensfrekvensen för RSV‑associerad sjukhusinläggning upp till 150 dagar efter dosering var 1,3% (95% KI: 0,4; 3,0; 5 fall/443 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med klesrovimab och 1,5% (95% KI: 0,6; 3,3; 6 fall/437 i analysgruppen) i behandlingsgruppen med palivizumab.
Skyddets varaktighet
Baserat på kliniska effektdata från studie 004, efter en engångsdos av klesrovimab, kan skyddets varaktighet sträcka sig över 6 månader men observationen är begränsad av en låg händelseincidens som inträffade 5 månader efter dosering.
Farmakokinetiken för klesrovimab är ungefärligt dosproportionell hos spädbarn efter en intramuskulär engångsadministrering av doser från 20 mg till 210 mg.
Absorption
Den uppskattade absoluta biotillgängligheten för klesrovimab är 77,8% och mediantiden (intervallet) till maximal koncentration är 6,5 (4,7; 11,0) dagar.
Distribution
Den uppskattade skenbara distributionsvolymen för klesrovimab är 830 ml för ett typiskt spädbarn som väger 5 kg.
Metabolism
Klesrovimab bryts ner till små peptider genom katabolism.
Eliminering
Den terminala halveringstiden för klesrovimab är cirka 44,0 dagar och uppskattat skenbar clearance är 19,7 ml/dag för ett typiskt spädbarn som väger 5 kg. I överensstämmelse med andra monoklonala antikroppar är clearance för klesrovimab lägre hos yngre spädbarn och/eller spädbarn med lägre kroppsvikt.
Gängse studier avseende tolerans vid engångsdos, toxicitet vid upprepade doser och vävnadskorsreaktivitet visade inte några särskilda risker för människa.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Får ej skakas.
Histidin
Histidinhydrokloridmonohydrat
Argininhydroklorid
Sackaros
Polysorbat 80 (E433)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
30 månader
Enflonsia kan förvaras i rumstemperatur (20 °C–25 °C) i högst 48 timmar. Efter att läkemedlet har tagits ut ur kylskåpet måste det användas inom 48 timmar eller kasseras.
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Får ej skakas.
0,7 ml lösning i förfylld spruta (typ I‑glas) med en kolvpropp och ett spetsskydd med eller utan nålar.
Enflonsia finns i följande förpackningsstorlekar:
1 förfylld spruta
1 förfylld spruta + 1 nål
1 förfylld spruta + 2 nålar
10 förfyllda sprutor
10 förfyllda sprutor + 10 nålar
10 förfyllda sprutor + 20 nålar
Flerpack som innehåller 50 (5 förpackningar med 10) förfyllda sprutor
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Före injektion, ta ut kartongen från kylskåpet och låt den förfyllda sprutan nå rumstemperatur i cirka 15 minuter. Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning innan administrering. Den ska inte användas om partiklar eller missfärgning upptäcks. Använd inte Enflonsia om den förfyllda sprutan har tappats eller skadats, om säkerhetsförseglingen på kartongen har brutits eller om utgångsdatumet har passerat. Se Figur 1 för den förfyllda sprutans komponenter.
Steg 1: Håll sprutcylindern i ena handen och skruva av spetsskyddet genom att vrida det moturs med den andra handen. Ta inte bort Luerlock‑adaptern och fingergreppsförlängaren.
Steg 2: Fäst en steril Luerlock‑nål genom att vrida medurs tills nålen sitter säkert på sprutan. Om en sådan inte medföljer, använd en nål på 25 gauge eller större på grund av produktens viskositet.
Steg 3: Injicera hela innehållet i den förfyllda sprutan intramuskulärt i den anterolaterala delen av låret. Läkemedlet ska inte injiceras i glutealområdet eller i områden där det kan finnas en större nervstam och/eller blodkärl.
Enflonsia är endast avsedd för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Det finns inga data gällande substitution av palivizumab med klesrovimab när profylaxbehandling har påbörjats med palivizumab inför RSV‑säsongen.
†Efterfrågades från dag 1 till dag 5 efter dosering
Säkerhetsprofilen för klesrovimab hos 445 spädbarn med ökad risk för svår RSV‑sjukdom under deras första säsong (studie 007, se avsnitt 5.1) var liknande med palivizumab (450 spädbarn) och överensstämmer med säkerhetsprofilen för klesrovimab hos spädbarn i studie 004.
Allvarliga biverkningar som rapporterats hos tidigt prematura spädbarn GA < 29 veckor var liknande i antal och mönster mellan mottagare av klesrovimab (21/97 deltagare) och palivizumab (31/108 deltagare).
Subgruppsanalyser efter åldersgrupper vid randomisering (< 3 månader; ≥ 3 till ≤ 6 månader och > 6 månader) i studie 004 och studie 007 visade liknande säkerhetsresultat i gruppen med klesrovimab och kontrollgruppen (se avsnitt 5.1) över åldersgrupperna i varje studie.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Särskilda populationer
Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för klesrovimab observerades baserat på etnicitet eller sårbarhet för svår RSV‑sjukdom (dvs. CLD, CHD eller GA < 29 veckor). Inga kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion. En påverkan av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för klesrovimab förväntas inte.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
RSV neutraliserande antikroppstitrar i serum (serum neutralising antibody, SNA) korrelerar med serumkoncentrationen av klesrovimab. Efter intramuskulär administrering av klesrovimab hos spädbarn uppskattades RSV neutraliserande antikroppstitrar i serum vara cirka 7 gånger högre än baseline 4 timmar efter injektion av klesrovimab och maximala titrar uppnåddes vid dag 7 för ett typiskt spädbarn som väger 5 kg. Vid dag 150 och dag 180 efter administrering av klesrovimab uppskattades RSV neutraliserande antikroppstitrar i serum vara cirka 11 gånger och 7 gånger högre än baseline.
På grund av det plana förhållandet mellan exponering och effekt över exponeringsintervallet som studerades i studie 004 kunde ingen tröskel för exponering eller SNA‑titrar identifieras för att ge skydd mot RSV‑sjukdom.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.
