Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma, Filmdragerad tablett 50 mg/12,5 mg/200 mg

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Svår leverfunktionsnedsättning.

• Trångvinkelglaukom.

• Feokromocytom.

• Samtidig administrering av Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma och icke-selektiva monoaminoxidas (MAO-A och MAO-B)-hämmare (t.ex. fenelzin, tranylcypromin).

• Samtidig administrering av en selektiv MAO-A-hämmare och en selektiv MAO-B-hämmare (se avsnitt 4.5).

• Tidigare förekomst av neuroleptiskt malignt syndrom (NMS) och/eller icke traumatisk rabdomyolys.

• Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma rekommenderas inte för behandling av läkemedelsinducerade extrapyramidala reaktioner.

• Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör administreras med försiktighet till patienter med ischemisk hjärtsjukdom, allvarlig kardiovaskulär sjukdom, lungsjukdom, bronkialastma, njursjukdomar eller endokrina sjukdomar, tidigare magsår eller tidigare kramper.

• Hos patienter med tidigare hjärtinfarkt som har kvarstående nodal förmaksarytmi eller ventrikelarytmi, bör hjärtfunktionen monitoreras framför allt under initial dosjustering.

• Alla patienter som behandlas med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör övervakas noga med hänsyn till utveckling av mentala förändringar, depressioner med självmordstendenser eller annat allvarligt asocialt beteende. Patienter med tidigare eller aktuella psykoser bör behandlas med försiktighet.

• Samtidig administrering av antipsykotiska läkemedel med dopaminreceptorblockerande egenskaper, speciellt D2-receptorantagonister, bör ske med försiktighet, och patienten bör observeras noga avseende avtagande antiparkinsoneffekt eller förvärrade parkinsonsymtom.

• Patienter med kroniskt vidvinkelglaukom kan behandlas med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma, under förutsättning att försiktighet iakttas och att det intraokulära trycket är välkontrollerat och att patienten övervakas noga med hänsyn till förändringar i det intraokulära trycket.

• Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma kan inducera ortostatisk hypotension. Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör därför ges med försiktighet till patienter som använder andra läkemedel som kan ge ortostatisk hypotension.

• Entakapon tillsammans med levodopa har associerats med somnolens och plötsligt uppträdande sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom och försiktighet ska därför iakttas vid bilkörning eller användning av maskiner (se avsnitt 4.7).

• I kliniska prövningar var dopaminerga biverkningar, t.ex. dyskinesi, vanligare bland patienter som fick entakapon och dopaminagonister (såsom bromokriptin), selegilin eller amantadin, jämfört med de som erhöll placebo med denna kombination. Doseringen av andra läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom kan behöva justeras när behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma inleds hos en patient som inte behandlas med entakapon.

• Rabdomyolys, sekundärt efter svåra dyskinesier eller neuroleptiskt malignt syndrom (NMS) har vid enstaka tillfällen observerats hos patienter med Parkinsons sjukdom. Därför bör abrupt dosreducering eller utsättning av levodopa övervakas noga, särskilt hos patienter som också använder neuroleptika. NMS, inklusive rabdomyolys och hypertermi kännetecknas av motoriska symtom (rigiditet, myokloni, tremor), förändringar av mental status (t.ex. agitation, förvirring, koma), hypertermi, autonom dysfunktion (takykardi, instabilt blodtryck) och förhöjt serumkreatininfosfokinas. I individuella fall förekommer endast en del av dessa symtom och/eller fynd. Tidig diagnos är viktig för lämplig behandling av NMS. Ett syndrom som liknar NMS inkluderande rigiditet, förhöjd kroppstemperatur, mentala förändringar och förhöjt serumkreatininfosfokinas har rapporterats vid abrupt utsättning av läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom. Varken NMS eller rabdomyolys har rapporterats i samband med entakaponbehandling i kontrollerade prövningar med abrupt utsättning av entakapon. Sedan marknadsintroduktionen av entakapon har enskilda fall av NMS rapporterats, speciellt efter abrupt reducering eller utsättning av entakapon och andra samtida dopaminerga läkemedel. Då det anses motiverat, bör byte från Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma till levodopa och DDC-hämmare utan entakapon, eller annan dopaminerg behandling, ske långsamt och en höjning av levodopadosen kan bli nödvändig.

• Vid behov av generell anestesi kan behandlingen med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma fortsätta så länge patienten får inta vätska och läkemedel peroralt. Om behandlingen måste stoppas tillfälligt, kan behandlingen med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma återupptas med samma dagliga dos som tidigare så snart perorala läkemedel kan tas.

• Periodisk utvärdering av leverfunktion, blodbildning, kardiovaskulära funktioner och njurfunktion rekommenderas vid längre tids behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma.

• För patienter med diarré rekommenderas uppföljning av vikt för att undvika en potentiellt kraftig viktminskning. Långvarig eller ihållande diarré som uppkommer under användning av entakapon kan vara ett tecken på kolit. Vid långvarig eller ihållande diarré ska läkemedlet sättas ut och lämplig medicinsk behandling och utredning övervägas.

• Patienter bör regelbundet monitoreras för utvecklingen av impulskontrollstörningar. Patienter och omhändertagare ska göras uppmärksamma på att beteendesymtom på impulskontrollstörningar inklusive patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande eller köpande, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter behandlade med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar som innehåller levodopa inklusive Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma. Översyn av behandlingen rekommenderas om sådana symtom uppstår.

• Dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS) är en beroendesjukdom som leder till en överdriven användning av läkemedlet hos vissa patienter som behandlas med karbidopa/levodopa. Innan behandling påbörjas ska patienter och vårdgivare varnas för den potentiella risken att utveckla DDS (se även avsnitt 4.8).

• För patienter som upplever progressiv anorexi, asteni och viktminskning inom en relativt kort tid bör det övervägas att utföra en medicinsk utvärdering inklusive undersökning av leverfunktionen.

• Levodopa/karbidopa kan förorsaka falskt positiva resultat när teststickor används för kontroll av ketoner i urinen, denna reaktion ändras inte när man kokar urinprovet. Användning av glukosoxidasmetoder kan ge falskt negativa resultat för glykosuri.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma innehåller laktos varför patienter med sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per maximal rekommenderad daglig dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Andra läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom: Hittills finns inga indikationer på interaktioner som skulle kunna hindra samtidig användning av standardläkemedel vid behandling av Parkinsons sjukdom och Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma.

Höga doser av entakapon kan påverka absorptionen av karbidopa.

Inga interaktioner har dock observerats vid den rekommenderade doseringen (200 mg entakapon upp till 10 gånger dagligen). Inga interaktioner observerades mellan entakapon och selegilin vid studier med upprepad tillförsel till parkinsonpatienter som behandlades med levodopa/DDC-hämmare. När Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma används med selegilin bör den dagliga selegilindosen inte överskrida 10 mg.

Försiktighet bör iakttas när följande läkemedel administreras samtidigt med levodopabehandling.

Antihypertensiva: Symtomatisk postural hypotoni kan inträffa när patienter som redan behandlas med antihypertensiva läkemedel får levodopa som tillägg. Dosjustering av det antihypertensiva läkemedlet kan behövas.

Antidepressiva: Reaktioner såsom hypertoni och dyskinesi har i sällsynta fall rapporterats vid samtidig användning av tricykliskt antidepressiva läkemedel och levodopa/karbidopa. I enkeldosstudier med friska frivilliga iakttogs inga farmakodynamiska interaktioner mellan entakapon och imipramin eller

mellan entakapon och moklobemid. Ett signifikant antal patienter med Parkinsons sjukdom har behandlats med kombinationen levodopa, karbidopa och entakapon tillsammans med åtskilliga aktiva läkemedel, inkluderande MAO-A-hämmare, tricykliskt antidepressiva, noradrenalinåterupptagshämmare såsom desipramin, maprotilin och venlafaxin och läkemedel som metaboliseras av katekol-O-metyltransferas (COMT) (t.ex. föreningar med katekolstruktur, paroxetin).

Inga farmakodynamiska interaktioner har observerats. Försiktighet bör emellertid iakttas när dessa läkemedel används samtidigt med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma (se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4).

Andra aktiva substanser: Dopaminreceptorantagonister (t.ex. vissa antipsykotika och antiemetika), fenytoin och papaverin kan reducera den terapeutiska effekten av levodopa. Patienter som tar dessa läkemedel tillsammans med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör observeras noga beträffande förlust av terapeutiskt svar.

På grund av entakapons affinitet till cytokrom P450 2C9 in vitro (se avsnitt 5.2), kan Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma eventuellt påverka läkemedel vars metabolism är beroende av detta isoenzym, såsom S-warfarin. I en interaktionsstudie med friska frivilliga, förändrade dock entakapon inte plasmanivåerna av S-warfarin, medan AUC för R-warfarin ökade i genomsnitt med 18 % (konfidensintervall_90% 11–26 %). INR-värdena ökade i genomsnitt med 13 % (konfidensintervall_90% 6–19 %). Kontroll av INR rekommenderas därför då behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma inleds hos patienter som får warfarin.

Andra former av interaktioner: Då levodopa konkurrerar med vissa aminosyror kan absorptionen av Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma försämras hos patienter med högproteindiet.

Levodopa och entakapon kan kelatbinda järn i magtarmkanalen. Därför bör Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma och järnpreparat tas med minst 2–3 timmars mellanrum (se avsnitt 4.8).

In vitro-data: Entakapon binds till humanalbumins bindningsställe II, som även binder flera andra läkemedel, såsom diazepam och ibuprofen. Enligt in vitro-studier förväntas ingen signifikant undanträngning ske vid terapeutiska koncentrationer av dessa läkemedel. Följaktligen finns det idag inga indikationer på sådana interaktioner.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av levodopa/karbidopa/entakapon-kombinationen till gravida kvinnor. Djurstudier på de enskilda substanserna har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Potentiell risk för människa är okänd. Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör inte ges under graviditet om inte fördelarna för modern överväger eventuella risker för fostret.

Amning

Levodopa utsöndras i bröstmjölk hos människa. Det har visats att laktationen hämmas under levodopabehandling. Karbidopa och entakapon utsöndrades i mjölk hos djur, men det är inte känt om de utsöndras i bröstmjölk hos människa. Säkerheten beträffande levodopa, karbidopa eller entakapon

är inte känd hos barn. Amning bör undvikas vid behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma.

Fertilitet

I prekliniska studier med enbart entakapon, karbidopa eller levodopa sågs inga biverkningar med avseende på fertilitet. Fertilitetsstudier på djur har inte utförts med kombinationen entakapon, levodopa och karbidopa.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Levodopa, karbidopa och entakapon kan tillsammans orsaka yrsel och symtomatisk ortostatism. Försiktighet bör iakttas vid bilkörning eller användning av maskiner.

Patienter som behandlas med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma och uppvisar somnolens och/eller plötsligt inträdande sömnepisoder ska instrueras att avstå från bilkörning eller deltagande i aktiviteter där nedsatt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. användning av maskiner) tills sådana återkommande episoder har upphört (se avsnitt 4.4).

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma är dyskinesier som drabbar cirka 19 % av patienterna; gastrointestinala symtom inklusive illamående och diarré förekom hos ca 15 % respektive 12 % av patienterna, smärta i muskler och bindväv förekommer hos cirka 12 % av patienter, och ofarlig rödbrun missfärgning av urinen (kromaturi) förekommer hos cirka 10 % av patienterna. Allvarliga händelser för gastrointestinal blödning (mindre vanliga) och angioödem (sällsynt) har identifierats från kliniska prövningar med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma eller entakapon i kombination med levodopa / DDChämmare.

Allvarlig hepatit med huvudsakligen kolestatiska drag, rabdomyolys och neuroleptiskt

malignt syndrom kan förekomma med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma trots att inget fall har identifierats i kliniska prövningar.

b. Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har sammanställts både från poolade data från elva dubbelblinda kliniska prövningar bestående av 3 230 patienter (1 810 behandlas med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma eller entakapon i kombination med levodopa / DDC-hämmare, och 1 420 behandlades med placebo i kombination med levodopa / DDC-hämmare eller kabergolin i kombination med levodopa / DDChämmare), och från data erhållet efter marknadsföringsgodkännande sedan entakapon i kombination tillsammans med levodopa / DDC-hämmare introducerades till marknaden.

Biverkningarna är ordnade under rubriker efter frekvens, med de mest frekventa först, enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data, eftersom ingen god uppskattning kan härledas från kliniska prövningar eller

epidemiologiska studier).

Tabell 1. Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:                       Anemi

Mindre vanliga:            Trombocytopeni

Metabolism och nutrition

Vanliga:                       Viktminskning *, minskad aptit *

Psykiska störningar

Vanlig:                         Depression, hallucinationer, förvirringstillstånd *, onormala drömmar *, ångest, sömnlöshet

Mindre vanliga:            Psykos, agitation *

Frekvens okänd:           Självmordsbeteenden, dopaminergt dysregleringssyndrom

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:            Dyskinesi *

Vanliga:                       Parkinsonism förvärras (t.ex. bradykinesi) *, tremor, om och stänga av fenomen, dystoni, psykisk försämring (t.ex. minne njurfunktion, demens), sömnighet, yrsel *, huvudvärk

Frekvens okänd:           Malignt neuroleptikasyndrom *

Ögon

Vanliga:                       Dimsyn

Hjärtat

Vanliga:                       Ischemisk hjärtsjukdom, andra än hjärtinfarkt (t.ex. angina pectoris) **, oregelbunden hjärtrytm

Mindre vanliga:            Hjärtinfarkt **

Blodkärl

Vanliga:                       Ortostatisk hypotension, hypertension

Mindre vanliga:            Gastrointestinal blödning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:                       Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:            Diarré *, illamående *

Vanliga:                       Förstoppning *, kräkningar *, dyspepsi, buksmärta och obehag *, muntorrhet*

Mindre vanliga:            Kolit *, dysfagi

Lever och gallvägar

Mindre vanliga:            Onormal leverfunktion *

Frekvens okänd:           Hepatit med i huvudsak kolestatisk funktioner (se avsnitt 4.4)*

Hud och subkutan vävnad

Vanlig:                         Utslag *, hyperhidros

Mindre vanliga:            Missfärgningar än urin (t.ex. hud, naglar, hår, svett) *

Sällsynta:                     Angioödem

Frekvens okänd:           Urtikaria *

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga:            Muskler, muskler och bindväv smärta *

Vanliga:                       Muskelkramper, artralgi

Frekvens okänd:           Rabdomyolys *

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga:            Kromaturi *

Vanliga:                       Urinvägsinfektion

Mindre vanliga:            Urinretention

Allmänna symtom och / eller symtom

Vanliga:                       Bröstsmärta, perifert ödem, fall, gångrubbning, asteni, bröstsmärtor trötthet

Mindre vanliga:            Sjukdomskänsla

* Biverkningar som hänför sig huvudsakligen till entakapon eller oftare (av frekvensen skillnad på minst 1 % i de kliniska prövningarna) med entakapon än levodopa / DDC-hämmare ensam. Se avsnitt c.

** Incidensen av hjärtinfarkt och andra händelser av ischemiska hjärtsjukdomar (0,43 % och 1,54 % respektive) härrör från en analys av 13 dubbel-blinda studier på 2 082 patienter med "end-of-dose” motoriska fluktuationer som fick entakapon.

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningar som främst hänför sig till entakapon eller är vanligare med entakapon än levodopa/DDC-hämmare ensam är markerade med en asterisk i tabell 1, avsnitt 4.8b. Vissa av dessa biverkningar är relaterade till ökad dopaminerg aktivitet (t.ex. dyskinesi, illamående och kräkningar) och uppträder vanligtvis i början av behandlingen. Minskning av levodopadosen minskar svårighetsgrad och frekvens av dessa dopaminerga reaktioner. Få biverkningar är kända för att direkt hänföras till den aktiva substansen entakapon inklusive diarré och rödbrun missfärgning av urinen. Entakapon kan i vissa fall även orsaka missfärgning av t.ex. hud, naglar, hår och svett. Andra biverkningar med en asterisk i tabell 1, i avsnitt 4.8b baseras antingen på att de är mer frekvent förekommande (av frekvensen skillnad på minst 1 %) i de kliniska prövningarna med entakapon än levodopa/DDCI ensamt eller enskilda säkerheterapporter som mottagits efter introduktion av entakapon på marknaden.

Krampanfall har förekommit i enstaka fall vid behandling med levodopa/karbidopa, ett orsakssamband med levodopa/karbidopa-behandling har emellertid inte fastställts.

Impulskontrollstörningar: Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande eller köpande, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter behandlade med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar som innehåller levodopa inklusive Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma (se avsnitt 4.4).

Dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS) är en beroendesjukdom som ses hos vissa patienter vilka behandlas med karbidopa/levodopa. Berörda patienter uppvisar ett mönster av dopaminergt läkemedelsmissbruk med doser högre än det som krävs för att kontrollera motoriska symptom, vilket i vissa fall kan resultera i svåra dyskinesier (se även avsnitt 4.4).

Entakapon tillsammans med levodopa har associerats med enskilda fall av uttalad somnolens dagtid och plötsliga sömnattacker.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Data efter marknadsintroduktionen inkluderar enstaka fall av överdosering där den högsta rapporterade dagsdosen levodopa och entakapon har varit minst 10 000 mg respektive 40 000 mg. Akuta symtom och tecken i dessa fall inkluderade agitation, förvirring, koma, bradykardi, ventrikulär takykardi, Cheyne-Stokes andning, missfärgning av hud, tunga och konjunktiva samt missfärgad urin.

Behandling av akut överdosering med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma är densamma som för akut överdos med levodopa. Pyridoxin kan emellertid inte motverka effekterna av Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma. Sjukhusvård förordas och generella åtgärder ska utföras med omedelbar ventrikeltömning och upprepad kolbehandling en tid. Detta kan framför allt öka eliminationen av entakapon genom att reducera dess upptag/återupptag från magtarmkanalen. Tillräcklig respiratorisk, cirkulatorisk och renal funktion bör övervakas noga och lämpliga stödåtgärder ges. EKG-övervakning bör ske och patienten bör följas noggrant för eventuell utveckling av arytmi. Behandling med antiarytmiläkemedel bör ges vid behov. Möjligheten att patienten har tagit ytterligare andra läkemedel förutom Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör beaktas. Värdet av dialysbehandling vid överdosering är inte känt.

Allmänna egenskaper hos den aktiva substansen

Absorption/distribution: Det föreligger påtagliga inter- och intraindividuella variationer i absorption av levodopa, karbidopa och entakapon. Både levodopa och entakapon absorberas och elimineras snabbt. Karbidopa absorberas och elimineras något långsammare jämfört med levodopa.

Biotillgängligheten för levodopa är 15–33 %, för karbidopa 40–70 % och för entakapon 35 % efter en 200 mg peroral dos, när de ges var för sig utan de två andra substanserna. Måltider rika på stora neutrala aminosyror kan fördröja och reducera absorptionen av levodopa. Föda påverkar inte absorptionen av entakapon signifikant. Distributionsvolymerna för både levodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg)

och entakapon (Vdss 0,27 l/kg) är relativt små. För karbidopa finns inga tillgängliga data.

Levodopa är bara i liten grad, cirka 10–30 %, bundet till plasmaproteiner, karbidopa är bundet cirka 36 %, medan entakapon i hög grad är bundet till plasmaproteiner (cirka 98 %) främst albumin. Vid terapeutiska koncentrationer tränger inte entakapon bort andra höggradigt proteinbundna läkemedel (t.ex. warfarin, salicylsyra, fenylbutazon eller diazepam) från bindningsställena. Entakapon trängs

heller inte i någon signifikant grad bort av något av dessa läkemedel vid terapeutiska eller högre koncentrationer.

Biotransformering och elimination: Levodopa metaboliseras i hög grad till olika metaboliter, där dekarboxylering med dopadekarboxylas (DDC) och O-metylering med katekol-O-metyltransferas (COMT) är de viktigaste metaboliseringsvägarna.

Karbidopa metaboliseras till två huvudmetaboliter vilka utsöndras i urinen som glukuronider och okonjugerade föreningar. Oförändrad karbidopa utgör 30 % av den totala utsöndringen i urinen.

Entakapon metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring via urinen (10-20 %) och via galla/faeces (80-90 %). Huvudmetabolismvägen är glukuronidering av entakapon och dess aktiva metabolit, cisisomeren, som utgör cirka 5 % av totala plasmamängden.

Totala clearance för levodopa ligger i området 0,55–1,38 l/kg/tim och för entakapon i området 0,70 l/kg/tim. Halveringstiden för eliminering (t1/2) är 0,6–1,3 timmar för levodopa, 2–3 timmar för karbidopa och 0,4–0,7 timmar för entakapon, när de ges var för sig.

P.g.a. korta eliminationshalveringstider, uppstår ingen verklig ackumulering av levodopa eller entakapon vid upprepad administrering.

Data från in vitro-studier med humana levermikrosomberedningar indikerar att entakapon hämmar cytokrom P450 2C9 (IC50~4 μM). Entakapon visade låg eller ingen hämning av andra typer av P450- isoenzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A och CYP2C19), se avsnitt 4.5.

Egenskaper hos patienter

Äldre: Absorptionen av levodopa, när det administreras utan karbidopa och entakapon, är större och eliminationen långsammare hos äldre än hos yngre personer. Emellertid är absorptionen av levodopa lika för äldre och yngre personer när levodopa kombineras med karbidopa, men AUC är fortfarande 1,5 gånger större hos äldre p.g.a. reducerad DDC-aktivitet och lägre clearance vid åldrandet. Det är

ingen signifikant skillnad i AUC för karbidopa eller entakapon mellan yngre (45–64 år) och äldre (65–75 år).

Kön: Levodopas biotillgänglighet är signifikant högre hos kvinnor än hos män. I farmakokinetiska studier med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma var levodopas biotillgänglighet högre för kvinnor än för män, huvudsakligen beroende på skillnaden i kroppsvikt, medan det inte var några könsskillnader för karbidopa och entakapon.

Nedsatt leverfunktion: Entakapons metabolism är långsammare hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B), vilket medför förhöjd plasmakoncentration av entakapon i både absorptions- och elimineringsfaserna (se avsnitt 4.2 och 4.3). Inga särskilda farmakokinetiska studier finns rapporterade för karbidopa och levodopa beträffande patienter med nedsatt leverfunktion, men det är tillrådligt att Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör ges med försiktighet till patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunkton: Nedsatt njurfunktion påverkar inte entakapons farmakokinetik. Inga särskilda farmakokinetiska studier finns rapporterade för levodopa och karbidopa hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ett längre doseringsintervall med Levodopa/Carbidopa/Entacapone G.L. Pharma bör emellertid övervägas för patienter som genomgår dialysbehandling (se avsnitt 4.2).

Prekliniska studier på levodopa, karbidopa och entakapon testade ensamma eller i kombination tyder inte på några särskilda risker för människa, baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxiska effekter vid upprepad dosering, genotoxicitet och karcinogenicitet. I toxicitetsstudier med upprepad dosering av entakapon har anemi observerats, förmodligen beroende på entakapons

förmåga att kelatbinda järn. Beträffande reproduktionstoxicitet av entakapon har minskad fostervikt och en något fördröjd skelettutveckling observerats hos kaniner vid systemexponering inom det terapeutiska intervallet. Både levodopa och kombinationen karbidopa och levodopa har orsakat visceral- och skelettdeformationer hos kaniner.

Ej relevant.

3 år

Hållbarhet efter att burken öppnats första gången: 3 månader

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen.

Tillslut burken väl.

Fuktkänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.