Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Novo Nordisk Scandinavia AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Alhemo 15 mg/1,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Alhemo 60 mg/1,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Alhemo 150 mg/1,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Alhemo 300 mg/3 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Injektionsvätska, lösning (injektion).
Klar till något oklar, färglös till svagt gul vätska och praktiskt taget fri från synliga partiklar. Kan innehålla genomskinliga till vita proteinpartiklar.
Isoton lösning med ett pH-värde på cirka 6. Osmolaliteten är 316-387 mOsmol/kg.
Novo Nordisk A/S
Novo Alle 1
DK-2880 Bagsværd
Danmark
EU/1/24/1881/001
EU/1/24/1881/002
EU/1/24/1881/003
EU/1/24/1881/004
EU/1/24/1881/005
EU/1/24/1881/006
EU/1/24/1881/007
Första godkännandet: 13 december 2024
08/2025
En ml lösning innehåller 100 mg koncizumab*.
Varje förfylld injektionspenna innehåller 300 mg koncizumab i 3 ml lösning (100 mg/ml).
*Koncizumab är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp framställd genom rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Alhemo 15 mg/1,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En ml lösning innehåller 10 mg koncizumab*.
Varje förfylld injektionspenna innehåller 15 mg koncizumab i 1,5 ml lösning (10 mg/ml).
Alhemo 60 mg/1,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En ml lösning innehåller 40 mg koncizumab*.
Varje förfylld injektionspenna innehåller 60 mg koncizumab i 1,5 ml lösning (40 mg/ml).
Alhemo 150 mg/1,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En ml lösning innehåller 100 mg koncizumab*.
Varje förfylld injektionspenna innehåller 150 mg koncizumab i 1,5 ml lösning (100 mg/ml).
Alhemo 300 mg/3 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En ml lösning innehåller 100 mg koncizumab*.
Varje förfylld injektionspenna innehåller 300 mg koncizumab i 3 ml lösning (100 mg/ml).
*Koncizumab är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp framställd genom rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Rekommenderad doseringsregim är
Dag 1: en laddningsdos på 1 mg/kg en gång.
Dag 2 och tills individuell underhållsdos är inställd (se nedan): en dos dagligen på 0,20 mg/kg.
4 veckor efter behandlingsstart: mätning av plasmakoncentrationen av koncizumab före administrering av nästa schemalagda dos. Mätningen måste utföras med ett validerat diagnostiskt in vitro-test.
När resultat avseende plasmakoncentration av koncizumab är tillgängligt: ställs den individuella underhållsdosen in en gång baserat på plasmakoncentrationen av koncizumab i tabell 1 nedan.
Tabell 1 Individuell underhållsdos baserad på plasmakoncentration av koncizumab
Individuell inställning av underhållsdos ska utföras så snart som möjligt (efter att resultat avseende plasmakoncentration av koncizumab är tillgängligt) och rekommenderas senast 8 veckor efter behandlingsstart. Ytterligare mätning(ar) på plasmakoncentration av koncizumab kan göras efter 8 veckor på samma underhållsdos beroende på patientens medicinska tillstånd. Detta bör till exempel övervägas om en patient upplever en ökad blödningsfrekvens, en stor förändring i kroppsvikt, har missat doser före inställning av underhållsdos eller förvärvar komorbiditet som kan leda till en ökning av den totala tromboemoliska risken.
Eftersom koncizumab doseras per kroppsvikt (mg/kg) är det viktigt att räkna om dosen (mg) när kroppsvikten ändras.
Beräkning av dos
Dosen (i mg) beräknas enligt följande:
Patientens kroppsvikt (kg) x dos (1, 0,15, 0,20 eller 0,25 mg/kg) = total mängd (mg) koncizumab som ska administreras.
Dosen ställs in i steg om
0,1 mg på 15 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna (blå),
0,4 mg på 60 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna (brun), och
1,0 mg på förfyllda injektionspennorna 150 mg/1,5 ml och 300 mg/3 ml (guld).
Den beräknade dosen avrundas till närmaste injicerbara dos på injektionspennan. Läkaren eller sjuksköterskan måste hjälpa patienten att avrunda och identifiera lämplig injicerbar dos på injektionspennan. Helst ska patienterna ordineras och använda en injektionspenna som kan ge den erforderliga dagliga underhållsdosen i en injektion. Den närmaste injicerbara dosen kan identifieras genom att vrida dosväljaren på injektionspennan eller kan beräknas enligt följande:
Dela den totala dosen i mg för dos per steg.
Runda av till närmaste heltal.
Multiplicera med dos per steg.
Exempel:
En patients kroppsvikt på 42 kg, med en underhållsdos på 0,15 mg/kg.
Dag 1 med en laddningsdos på 1 mg/kg:
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg koncizumab.
Dag 2 och fram till individuell underhållsdosinställning med en dos på 0,20 mg/kg:
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumab.
Underhållsdos:
42 kg x 0,15mg/kg = 6,3 mg koncizumab.
En patient får 6,3 mg koncizumab med en 60 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna för att ge den längsta durationen (dagar) för denna patientens kroppsvikt.
För att identifiera närmaste injicerbara dos:
6,3 mg dividerat med 0,4 mg/steg = 15,75 steg
15,75 steg avrundas till 16 steg
16 multiplicerat med 0,4 mg/steg = 6,4 mg.
6,4 mg är en dos som kan ställas in på en 60 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna och det är den injicerbara dosen närmast 6,3 mg.
En patients kroppsvikt på 67 kg, med en underhållsdos på 0,20 mg/kg.
Dag 1, med en laddningsdos på 1 mg/kg:
67 kg x 1 mg/kg = 67 mg koncizumab.
Dag 2 och fram till individuell underhållsdosinställning med en dos på 0,20 mg/kg:
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumab.
Underhållsdos:
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumab.
Patienten får 13,4 mg koncizumab med en 300 mg/3 ml förfylld injektionspenna för att ge den längsta durationen (dagar) för denna patientens kroppsvikt.
För att identifiera närmaste injicerbara dos:
13,4 mg dividerat med 1,0 mg/steg = 13,4 steg
13,4 steg avrundas till 13 steg
13 steg multiplicerat med 1,0 mg/steg = 13,0 mg
13,0 mg är en dos som kan ställas in på en 300 mg/3 ml förfylld injektionspenna och det är den injicerbara dosen närmast 13,4 mg.
Val av läkemedelsstyrka och volym
Baserat på tekniska egenskaper kan Alhemo förfyllda injektionspennor tillgodose följande kroppsviktsintervall:
Om mer än en Alhemo injektionspenna är relevant baserat på kroppsviktsintervall, bör injektionspennan med den högsta produktstyrkan väljas. Injektionspennan med högre styrka innehåller fler doser som kan administreras, vilket gör att injektionspennan kan användas i fler dagar.
Behandlingstid
Alhemo är avsett för långvarig profylaktisk behandling.
Missad dos
Koncizumab kan administreras när som helst under dagen.
Det är viktigt att varje patient följer sin dagliga dosering. Följsamhet är särskilt viktigt under de första 4 veckorna för att säkerställa att en korrekt underhållsdos är ordentligt fastställd baserat på plasmakoncentrationen av koncizumab vecka 4 (se avsnitt 4.2, Dosering). Patienter som missar doser innan underhållsdosen är fastställd, ska återuppta behandlingen så snart som möjligt vid den initiala dagliga dosen på 0,2 mg/kg och informera sin hälso- och sjukvårdspersonal.
Missade doser när underhållsdosen har fastställts
Följande doseringsriktlinjer ska ENDAST tillämpas när en patient har glömt eller försummat att ta sin dagliga underhållsdos.
1 missad daglig dos: patienten ska återuppta den dagliga underhållsdosen utan ytterligare dos.
2 till 6 missade dagliga doser i följd: patienten ska ta den dagliga dosen två gånger (som två separata injektioner som var och en motsvarar en daglig dos) och sedan fortsätta att ta den dagliga underhållsdosen nästa dag.
7 eller fler missade dagliga doser i följd: patienten ska omedelbart kontakta sin hälso- och sjukvårdspersonal. Efter noggrant övervägande av den kliniska bilden kan patienten behöva få en ny laddningsdos innan patienten fortsätter med den dagliga underhållsdosen nästa dag.
Vid tveksamhet ska patienten kontakta sin hälso- och sjukvårdspersonal.
Hantering av genombrottsblödningar
Ingen dosjustering ska göras av Alhemo vid genombrottsblödningar.
Läkare ska diskutera med patienten och/eller vårdgivaren om dosering och schema för bypass-preparat, om så krävs under behandling med koncizumabprofylax.
Behandling med FVIII, FIX eller bypass-preparat (t.ex. rFVIIa eller aPCC) kan användas för genombrottsblödningar, varvid dosen och behandlingstiden beror på blödningens lokalisation och svårighetsgrad.
För lindriga och moderata blödningar som kräver ytterligare behandling med FVIII, FIX eller bypass-preparat (t.ex. rFVIIa eller aPCC) rekommenderas den lägsta godkända dosen och dosintervallet som anges i den godkända produktinformationen. För aPCC rekommenderas en högsta dos på 100 E/kg kroppsvikt inom 24 timmar.
Vid svåra blödningar rekommenderas att följa doseringsschemat som anges i den godkända produktinformationen för det specifika läkemedlet baserat på klinisk bedömning.
Hantering i den perioperativa miljön
Det behövs ingen dosjustering av Alhemo vid mindre kirurgiska ingrepp.
Rådfråga hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hemofili och/eller blödningsrubbningar före större kirurgiska ingrepp. Eftersom det finns begränsad klinisk erfarenhet vid användning av koncizumab under större kirurgiska ingrepp rekommenderas det i allmänhet att koncizumab pausas minst 4 dagar före ett elektivt större kirurgiskt ingrepp. Behandling med koncizumab kan återupptas 10–14 dagar efter det kirurgiska ingreppet med samma underhållsdos utan en ny laddningsdos, med hänsyn till patientens övergripande kliniska bild.
Kriterierna för större kirurgiska ingrepp är alla invasiva operativa ingrepp som kräver behandling med ≥ 3 doser bypass-preparat och/eller där något eller flera av följande inträffar:
man går in i en kroppshåla
en mesenkymbarriär (t.ex. pleura, peritoneum eller dura mater) överträds
ett fasciaplan öppnas
ett organ tas bort
normal anatomi förändras operativt.
Induktion av immuntolerans (ITI)
Säkerhet och effekt vid samtidig använding av koncizumab hos patienter som får pågående ITI, en desensibiliseringsstrategi för eliminering av inhibitorer, har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. En noggrann bedömning av potentiell nytta och risk bör göras om man överväger att fortsätta eller initiera behandling med koncizumab under ITI.
Äldre
Dosjusteringar rekommenderas inte (förutom individuell inställning av underhållsdosen) för patienter i åldern ≥ 65 år. Begränsad mängd data finns tillgänglig för patienter i åldern 65 år eller äldre. För ytterligare information, se avsnitt 5.2.
Nedsatt njurfunktion
Dosjusteringar rekommenderas inte (förutom individuell inställning av underhållsdosen) för patienter med nedsatt njurfunktion. Begränsade eller inga data finns tillgängliga hos patienter med mild, moderat eller svår nedsatt njurfunktion, se avsnitt 5.2.
Nedsatt leverfunktion
Dosjusteringar rekommenderas inte (förutom individuell inställning av underhållsdosen) för patienter med nedsatt leverfunktion. Begränsade eller inga data finns tillgängliga hos patienter med nedsatt leverfunktion, se avsnitt 5.2.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Alhemo för barn i åldern < 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Alhemo är endast avsett för subkutan användning.
Koncizumab levereras i en förfylld injektionspenna som är färdig för administrering. Injektionsnålar medföljer inte, se avsnitt 6.5.
Koncizumab ska administreras dagligen, när som helst på dagen och inte nödvändigtvis vid samma tidpunkt varje dag.
Koncizumab kan självadministreras, eller administreras av en vårdare, efter att ha fått lämplig utbildning av hälso- och sjukvårdspersonal och ha läst bruksanvisningen.
Koncizumab ska administreras genom subkutan injektion i buken eller låret med rotation av injektionsställe varje dag. Subkutana injektioner ska inte ges i områden där huden är öm, har blåmärken, är röd eller hård, eller områden där det finns födelsemärken eller ärr.
En ny injektionsnål ska alltid användas för varje injektion.
Varje Alhemo förfylld injektionspenna är avsedd att användas av enbart en person. En Alhemo förfylld injektionspenna får inte delas mellan patienter, oavsett om injektionsnålen byts ut.
För utförliga anvisningar om administrering av läkemedlet, se avsnitt 6.6 och bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Överkänslighetsreaktioner
Allergiska överkänslighetsreaktioner har förekommit med koncizumab inom de första behandlingsveckorna, inklusive inläggning på sjukhus och permanent utsättning av behandling. Patienterna ska informeras om tecknen på akuta överkänslighetsreaktioner.
Om symtom på överkänslighet uppkommer ska patienten rådas att avbryta användningen av Alhemo och kontakta läkare som ska säkerställa lämplig behandling.
Immunogenicitet
Utveckling av neutraliserande anti-koncizumab-antikroppar, som observerats hos vissa patienter, har inte lett till minskad effekt (se avsnitt 5.1). Patienter med kliniska tecken på minskad effekt (t.ex. ökning av genombrottsblödningar) bör dock utvärderas för att bedöma etiologin och andra behandlingsalternativ bör övervägas vid misstanke om neutraliserande anti-koncizumab-antikroppar.
Tromboemboliska händelser
Fall av icke-dödliga arteriella och venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i kliniska prövningar av koncizumab. Dessa fall inträffade hos patienter med flera riskfaktorer inklusive höga eller frekventa doser för behandling av genombrottsblödning (se avsnitt 4.8).
Patienter som behandlas med koncizumab ska informeras om och övervakas med avseende på tecken och symtom på tromboemboliska händelser. Vid misstanke om tromboemboliska händelser ska koncizumab sättas ut, och ytterligare undersökningar och lämplig medicinsk behandling ska initieras. Det bör noggrant övervägas om den potentiella nyttan av behandlingen med koncizumab uppväger den potentiella risken hos patienter som anses ha hög risk för tromboemboliska händelser. Detta övervägande bör omvärderas med jämna mellanrum.
Vid tillstånd där överproduktion av vävnadsfaktor förekommer (t.ex. framskriden arteriosklerotisk sjukdom, kross- eller klämskada, cancer eller sepsis) kan det finnas risk för tromboemboliska händelser eller disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). Nyttan av behandling med koncizumab ska i var och en av dessa situationer vägas mot risken för sådana komplikationer.
Effekter av koncizumab på koagulationstester
Behandling med koncizumab ger inga kliniskt betydelsefulla förändringar i standardmått på koagulation, inklusive aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och protrombintid (PT).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Detta läkemedel innehåller 0,25 mg polysorbat 80 i varje ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Inga kliniska prövningar med läkemedelsinteraktioner har utförts. En toxicitetsstudie av läkemedelsinteraktioner med rFVIIa utfördes hos cynomolgusapor behandlade med koncizumab. Inga tecken på trombos eller andra biverkningar observerades hos apor med normal koagulering när tre doser på upp till 1 mg/kg rFVIIa i följd lades till utöver koncizumab vid steady‑state, se avsnitt 5.3.
In vitro- och ex vivo läkemedelsinteraktionsstudier utfördes med rFVIIa, aPCC, rFVIII eller rFIX i blod från hemofilipatienter som står på profylaktisk behandling med koncizumab. Dessa studier tyder inte på kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner.
Additativ och ibland synergistisk ökning av toppvärdet för trombin enligt kvantifiering med trombingenereringstest har observerats i plasma från patienter med hemofili som stod på profylaktisk behandling med koncizumab med samtidig förekomst av rFVIII, rFIX eller bypass-preparat inklusive rFVIIa och aPCC. Beroende på koncentrationen av koncizumab och hemostatiska preparat, varierade effekten på toppvärdet för trombin från att vara additiv med alla hemostatiska preparat till en extra 40% effekt med rFVIIa, en extra 33% effekt med aPCC, en extra 22% med rFVIII och mindre än 13% med rFIX.
Tillägg av koncizumab till plasma innehållande en sekvensidentisk analog (SIA) av emicizumab resulterade i en 33% synergistisk effekt, utan att förstärka den kända positiva interaktionen mellan emicizumab-SIA och aPCC, eller den negativa interaktionen mellan emicizumab-SIA och rFVIII. Läkemedelsinteraktioner mellan koncizumab och rFVIIa bestod vid kombination med emicizumab-SIA.
För vägledning om användning av bypass-preparat för behandling av genombrottsblödningar hos patienter som får profylax med koncizumab, se avsnitt 4.2.
Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor
Fertila kvinnor som får koncizumab ska använda högeffektiva preventivmedel under behandling med koncizumab och i 7 veckor efter avslutad behandling. Fördelarna och de tromboemboliska riskerna med den typ av preventivmedel som används ska utvärderas av den behandlande läkaren.
Graviditet
Det finns inga data från användning av koncizumab i gravida kvinnor. Inga reproduktionstudier på djur har utförts med koncizumab. Det är inte känt om koncizumab kan orsaka fosterskada när det administreras till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Koncizumab ska endast användas under graviditet om den möjliga nyttan av behandlingen för kvinnan uppväger den potentiella risken för fostret.
Amning
Det är okänt om koncizumab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer strax efteråt. En risk för det ammade spädbarnet kan följaktligen inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan koncizumab användas under amning om det är kliniskt nödvändigt.
Fertilitet
Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta effekter på fertilitet, se avsnitt 5.3. Det finns inga tillgängliga fertilitetsdata från människor. Effekten av koncizumab på manlig och kvinnlig fertilitet är därför okänd.
Alhemo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen för koncizumab baseras på data från kliniska prövningar. De allvarligaste biverkningarna i de kliniska prövningarna med koncizumab var tromboemboliska händelser (0,9 %) och överkänslighet (0,3 %).
Biverkningslista i tabellform
Följande biverkningar baseras på data från övervakning efter godkännande för försäljning och sammanslagna data från de kliniska prövningarna NN7415-4159 (fas 1b), NN7415-4310 (fas 2), NN7415-4255 (fas 2), NN7415-4311 (fas 3) och NN7415-4307 (fas 3), där totalt 320 manliga patienter med hemofili A med och utan inhibitorer och hemofili B med och utan inhibitorer fick minst en dos koncizumab som rutinmässig profylax. Patienterna exponerades i totalt 475 exponeringsår i kliniska prövningar.
Tabell 2 nedan följer klassificeringen av organsystem enligt MedDRA (System Organ Class, SOC och Preferred Term Level). Frekvenser anges enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2 Biverkningar från sammanslagna kliniska prövningar med koncizumab
Beskrivning av utvalda biverkningar
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner vid injektionsstället rapporterades i alla kliniska prövningar med flera doser. De vanligaste rapporterade symtomen var erytem vid injektionsstället (5,9 %), blåmärken vid injektionsstället (4,4 %) och hematom vid injektionsstället (4,1 %). De flesta rapporterades som lindriga.
Pediatrisk population
78 av deltagarna i den kliniska prövningen var ungdomar (≥ 12 år till < 18 år). Säkerhetsprofilen var likartad mellan ungdomar och vuxna patienter och som förväntat för åldersgruppen.
Säkerhet och effekt av koncizumab för barn i åldern under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med koncizumab. Fall av upp till 5 gånger den avsedda dosen har rapporterats utan kliniska konsekvenser. Oavsiktlig överdosering kan leda till hyperkoagulation och patienter ska kontakta sin läkare för övervakning.
Alhemo är avsett för rutinmässig profylax av blödning hos patienter, i åldern 12 år och äldre, med:
hemofili A (medfödd faktor VIII-brist) med faktor VIII-inhibitorer.
svår hemofili A (medfödd faktor VIII-brist, faktor VIII <1%) utan faktor VIII‑inhibitorer.
hemofili B (medfödd faktor IX-brist) med faktor IX-inhibitorer.
moderat/svår hemofili B (medfödd faktor IX-brist, faktor IX ≤2%) utan faktor IX‑inhibitorer.
Behandling ska initieras under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili och/eller blödningsrubbningar.
Dosering
Behandling ska initieras i ett icke-blödande tillstånd.
Behandling med rFVIIa ska avbrytas minst 12 timmar innan behandling med koncizumab påbörjas och behandling med aPCC ska avbrytas minst 48 timmar före. Profylaktisk användning av faktor VIII (FVIII) och faktor IX (FIX) ska avbrytas två halveringstider innan profylax med koncizumab påbörjas. Inga data från kliniska prövningar finns tillgängliga för att vägleda byte från icke-faktorbaserade behandlingar till koncizumab. Ett wash-out intervall för den tidigare behandlingen på cirka 5 halveringstider, baserat på halveringstiderna specificerade i respektive produktresumé, bör övervägas innan profylax med koncizumab påbörjas. Hemostatiskt stöd med faktorkoncentrat eller bypass-preparat kan behövas vid byte från läkemedel som är icke-faktorbaserade.
Rekommenderad doseringsregim är
Dag 1: en laddningsdos på 1 mg/kg en gång.
Dag 2 och tills individuell underhållsdos är inställd (se nedan): en dos dagligen på 0,20 mg/kg.
4 veckor efter behandlingsstart: mätning av plasmakoncentrationen av koncizumab före administrering av nästa schemalagda dos. Mätningen måste utföras med ett validerat diagnostiskt in vitro-test.
När resultat avseende plasmakoncentration av koncizumab är tillgängligt: ställs den individuella underhållsdosen in en gång baserat på plasmakoncentrationen av koncizumab i tabell 1 nedan.
Tabell 1 Individuell underhållsdos baserad på plasmakoncentration av koncizumab
Individuell inställning av underhållsdos ska utföras så snart som möjligt (efter att resultat avseende plasmakoncentration av koncizumab är tillgängligt) och rekommenderas senast 8 veckor efter behandlingsstart. Ytterligare mätning(ar) på plasmakoncentration av koncizumab kan göras efter 8 veckor på samma underhållsdos beroende på patientens medicinska tillstånd. Detta bör till exempel övervägas om en patient upplever en ökad blödningsfrekvens, en stor förändring i kroppsvikt, har missat doser före inställning av underhållsdos eller förvärvar komorbiditet som kan leda till en ökning av den totala tromboemoliska risken.
Eftersom koncizumab doseras per kroppsvikt (mg/kg) är det viktigt att räkna om dosen (mg) när kroppsvikten ändras.
Beräkning av dos
Dosen (i mg) beräknas enligt följande:
Patientens kroppsvikt (kg) x dos (1, 0,15, 0,20 eller 0,25 mg/kg) = total mängd (mg) koncizumab som ska administreras.
Dosen ställs in i steg om
0,1 mg på 15 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna (blå),
0,4 mg på 60 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna (brun), och
1,0 mg på förfyllda injektionspennorna 150 mg/1,5 ml och 300 mg/3 ml (guld).
Den beräknade dosen avrundas till närmaste injicerbara dos på injektionspennan. Läkaren eller sjuksköterskan måste hjälpa patienten att avrunda och identifiera lämplig injicerbar dos på injektionspennan. Helst ska patienterna ordineras och använda en injektionspenna som kan ge den erforderliga dagliga underhållsdosen i en injektion. Den närmaste injicerbara dosen kan identifieras genom att vrida dosväljaren på injektionspennan eller kan beräknas enligt följande:
Dela den totala dosen i mg för dos per steg.
Runda av till närmaste heltal.
Multiplicera med dos per steg.
Exempel:
En patients kroppsvikt på 42 kg, med en underhållsdos på 0,15 mg/kg.
Dag 1 med en laddningsdos på 1 mg/kg:
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg koncizumab.
Dag 2 och fram till individuell underhållsdosinställning med en dos på 0,20 mg/kg:
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg koncizumab.
Underhållsdos:
42 kg x 0,15mg/kg = 6,3 mg koncizumab.
En patient får 6,3 mg koncizumab med en 60 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna för att ge den längsta durationen (dagar) för denna patientens kroppsvikt.
För att identifiera närmaste injicerbara dos:
6,3 mg dividerat med 0,4 mg/steg = 15,75 steg
15,75 steg avrundas till 16 steg
16 multiplicerat med 0,4 mg/steg = 6,4 mg.
6,4 mg är en dos som kan ställas in på en 60 mg/1,5 ml förfylld injektionspenna och det är den injicerbara dosen närmast 6,3 mg.
En patients kroppsvikt på 67 kg, med en underhållsdos på 0,20 mg/kg.
Dag 1, med en laddningsdos på 1 mg/kg:
67 kg x 1 mg/kg = 67 mg koncizumab.
Dag 2 och fram till individuell underhållsdosinställning med en dos på 0,20 mg/kg:
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumab.
Underhållsdos:
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg koncizumab.
Patienten får 13,4 mg koncizumab med en 300 mg/3 ml förfylld injektionspenna för att ge den längsta durationen (dagar) för denna patientens kroppsvikt.
För att identifiera närmaste injicerbara dos:
13,4 mg dividerat med 1,0 mg/steg = 13,4 steg
13,4 steg avrundas till 13 steg
13 steg multiplicerat med 1,0 mg/steg = 13,0 mg
13,0 mg är en dos som kan ställas in på en 300 mg/3 ml förfylld injektionspenna och det är den injicerbara dosen närmast 13,4 mg.
Val av läkemedelsstyrka och volym
Baserat på tekniska egenskaper kan Alhemo förfyllda injektionspennor tillgodose följande kroppsviktsintervall:
Om mer än en Alhemo injektionspenna är relevant baserat på kroppsviktsintervall, bör injektionspennan med den högsta produktstyrkan väljas. Injektionspennan med högre styrka innehåller fler doser som kan administreras, vilket gör att injektionspennan kan användas i fler dagar.
Behandlingstid
Alhemo är avsett för långvarig profylaktisk behandling.
Missad dos
Koncizumab kan administreras när som helst under dagen.
Det är viktigt att varje patient följer sin dagliga dosering. Följsamhet är särskilt viktigt under de första 4 veckorna för att säkerställa att en korrekt underhållsdos är ordentligt fastställd baserat på plasmakoncentrationen av koncizumab vecka 4 (se avsnitt 4.2, Dosering). Patienter som missar doser innan underhållsdosen är fastställd, ska återuppta behandlingen så snart som möjligt vid den initiala dagliga dosen på 0,2 mg/kg och informera sin hälso- och sjukvårdspersonal.
Missade doser när underhållsdosen har fastställts
Följande doseringsriktlinjer ska ENDAST tillämpas när en patient har glömt eller försummat att ta sin dagliga underhållsdos.
1 missad daglig dos: patienten ska återuppta den dagliga underhållsdosen utan ytterligare dos.
2 till 6 missade dagliga doser i följd: patienten ska ta den dagliga dosen två gånger (som två separata injektioner som var och en motsvarar en daglig dos) och sedan fortsätta att ta den dagliga underhållsdosen nästa dag.
7 eller fler missade dagliga doser i följd: patienten ska omedelbart kontakta sin hälso- och sjukvårdspersonal. Efter noggrant övervägande av den kliniska bilden kan patienten behöva få en ny laddningsdos innan patienten fortsätter med den dagliga underhållsdosen nästa dag.
Vid tveksamhet ska patienten kontakta sin hälso- och sjukvårdspersonal.
Hantering av genombrottsblödningar
Ingen dosjustering ska göras av Alhemo vid genombrottsblödningar.
Läkare ska diskutera med patienten och/eller vårdgivaren om dosering och schema för bypass-preparat, om så krävs under behandling med koncizumabprofylax.
Behandling med FVIII, FIX eller bypass-preparat (t.ex. rFVIIa eller aPCC) kan användas för genombrottsblödningar, varvid dosen och behandlingstiden beror på blödningens lokalisation och svårighetsgrad.
För lindriga och moderata blödningar som kräver ytterligare behandling med FVIII, FIX eller bypass-preparat (t.ex. rFVIIa eller aPCC) rekommenderas den lägsta godkända dosen och dosintervallet som anges i den godkända produktinformationen. För aPCC rekommenderas en högsta dos på 100 E/kg kroppsvikt inom 24 timmar.
Vid svåra blödningar rekommenderas att följa doseringsschemat som anges i den godkända produktinformationen för det specifika läkemedlet baserat på klinisk bedömning.
Hantering i den perioperativa miljön
Det behövs ingen dosjustering av Alhemo vid mindre kirurgiska ingrepp.
Rådfråga hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av hemofili och/eller blödningsrubbningar före större kirurgiska ingrepp. Eftersom det finns begränsad klinisk erfarenhet vid användning av koncizumab under större kirurgiska ingrepp rekommenderas det i allmänhet att koncizumab pausas minst 4 dagar före ett elektivt större kirurgiskt ingrepp. Behandling med koncizumab kan återupptas 10–14 dagar efter det kirurgiska ingreppet med samma underhållsdos utan en ny laddningsdos, med hänsyn till patientens övergripande kliniska bild.
Kriterierna för större kirurgiska ingrepp är alla invasiva operativa ingrepp som kräver behandling med ≥ 3 doser bypass-preparat och/eller där något eller flera av följande inträffar:
man går in i en kroppshåla
en mesenkymbarriär (t.ex. pleura, peritoneum eller dura mater) överträds
ett fasciaplan öppnas
ett organ tas bort
normal anatomi förändras operativt.
Induktion av immuntolerans (ITI)
Säkerhet och effekt vid samtidig använding av koncizumab hos patienter som får pågående ITI, en desensibiliseringsstrategi för eliminering av inhibitorer, har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. En noggrann bedömning av potentiell nytta och risk bör göras om man överväger att fortsätta eller initiera behandling med koncizumab under ITI.
Äldre
Dosjusteringar rekommenderas inte (förutom individuell inställning av underhållsdosen) för patienter i åldern ≥ 65 år. Begränsad mängd data finns tillgänglig för patienter i åldern 65 år eller äldre. För ytterligare information, se avsnitt 5.2.
Nedsatt njurfunktion
Dosjusteringar rekommenderas inte (förutom individuell inställning av underhållsdosen) för patienter med nedsatt njurfunktion. Begränsade eller inga data finns tillgängliga hos patienter med mild, moderat eller svår nedsatt njurfunktion, se avsnitt 5.2.
Nedsatt leverfunktion
Dosjusteringar rekommenderas inte (förutom individuell inställning av underhållsdosen) för patienter med nedsatt leverfunktion. Begränsade eller inga data finns tillgängliga hos patienter med nedsatt leverfunktion, se avsnitt 5.2.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Alhemo för barn i åldern < 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Alhemo är endast avsett för subkutan användning.
Koncizumab levereras i en förfylld injektionspenna som är färdig för administrering. Injektionsnålar medföljer inte, se avsnitt 6.5.
Koncizumab ska administreras dagligen, när som helst på dagen och inte nödvändigtvis vid samma tidpunkt varje dag.
Koncizumab kan självadministreras, eller administreras av en vårdare, efter att ha fått lämplig utbildning av hälso- och sjukvårdspersonal och ha läst bruksanvisningen.
Koncizumab ska administreras genom subkutan injektion i buken eller låret med rotation av injektionsställe varje dag. Subkutana injektioner ska inte ges i områden där huden är öm, har blåmärken, är röd eller hård, eller områden där det finns födelsemärken eller ärr.
En ny injektionsnål ska alltid användas för varje injektion.
Varje Alhemo förfylld injektionspenna är avsedd att användas av enbart en person. En Alhemo förfylld injektionspenna får inte delas mellan patienter, oavsett om injektionsnålen byts ut.
För utförliga anvisningar om administrering av läkemedlet, se avsnitt 6.6 och bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Överkänslighetsreaktioner
Allergiska överkänslighetsreaktioner har förekommit med koncizumab inom de första behandlingsveckorna, inklusive inläggning på sjukhus och permanent utsättning av behandling. Patienterna ska informeras om tecknen på akuta överkänslighetsreaktioner.
Om symtom på överkänslighet uppkommer ska patienten rådas att avbryta användningen av Alhemo och kontakta läkare som ska säkerställa lämplig behandling.
Immunogenicitet
Utveckling av neutraliserande anti-koncizumab-antikroppar, som observerats hos vissa patienter, har inte lett till minskad effekt (se avsnitt 5.1). Patienter med kliniska tecken på minskad effekt (t.ex. ökning av genombrottsblödningar) bör dock utvärderas för att bedöma etiologin och andra behandlingsalternativ bör övervägas vid misstanke om neutraliserande anti-koncizumab-antikroppar.
Tromboemboliska händelser
Fall av icke-dödliga arteriella och venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i kliniska prövningar av koncizumab. Dessa fall inträffade hos patienter med flera riskfaktorer inklusive höga eller frekventa doser för behandling av genombrottsblödning (se avsnitt 4.8).
Patienter som behandlas med koncizumab ska informeras om och övervakas med avseende på tecken och symtom på tromboemboliska händelser. Vid misstanke om tromboemboliska händelser ska koncizumab sättas ut, och ytterligare undersökningar och lämplig medicinsk behandling ska initieras. Det bör noggrant övervägas om den potentiella nyttan av behandlingen med koncizumab uppväger den potentiella risken hos patienter som anses ha hög risk för tromboemboliska händelser. Detta övervägande bör omvärderas med jämna mellanrum.
Vid tillstånd där överproduktion av vävnadsfaktor förekommer (t.ex. framskriden arteriosklerotisk sjukdom, kross- eller klämskada, cancer eller sepsis) kan det finnas risk för tromboemboliska händelser eller disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). Nyttan av behandling med koncizumab ska i var och en av dessa situationer vägas mot risken för sådana komplikationer.
Effekter av koncizumab på koagulationstester
Behandling med koncizumab ger inga kliniskt betydelsefulla förändringar i standardmått på koagulation, inklusive aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och protrombintid (PT).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Detta läkemedel innehåller 0,25 mg polysorbat 80 i varje ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
Inga kliniska prövningar med läkemedelsinteraktioner har utförts. En toxicitetsstudie av läkemedelsinteraktioner med rFVIIa utfördes hos cynomolgusapor behandlade med koncizumab. Inga tecken på trombos eller andra biverkningar observerades hos apor med normal koagulering när tre doser på upp till 1 mg/kg rFVIIa i följd lades till utöver koncizumab vid steady‑state, se avsnitt 5.3.
In vitro- och ex vivo läkemedelsinteraktionsstudier utfördes med rFVIIa, aPCC, rFVIII eller rFIX i blod från hemofilipatienter som står på profylaktisk behandling med koncizumab. Dessa studier tyder inte på kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner.
Additativ och ibland synergistisk ökning av toppvärdet för trombin enligt kvantifiering med trombingenereringstest har observerats i plasma från patienter med hemofili som stod på profylaktisk behandling med koncizumab med samtidig förekomst av rFVIII, rFIX eller bypass-preparat inklusive rFVIIa och aPCC. Beroende på koncentrationen av koncizumab och hemostatiska preparat, varierade effekten på toppvärdet för trombin från att vara additiv med alla hemostatiska preparat till en extra 40% effekt med rFVIIa, en extra 33% effekt med aPCC, en extra 22% med rFVIII och mindre än 13% med rFIX.
Tillägg av koncizumab till plasma innehållande en sekvensidentisk analog (SIA) av emicizumab resulterade i en 33% synergistisk effekt, utan att förstärka den kända positiva interaktionen mellan emicizumab-SIA och aPCC, eller den negativa interaktionen mellan emicizumab-SIA och rFVIII. Läkemedelsinteraktioner mellan koncizumab och rFVIIa bestod vid kombination med emicizumab-SIA.
För vägledning om användning av bypass-preparat för behandling av genombrottsblödningar hos patienter som får profylax med koncizumab, se avsnitt 4.2.
Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor
Fertila kvinnor som får koncizumab ska använda högeffektiva preventivmedel under behandling med koncizumab och i 7 veckor efter avslutad behandling. Fördelarna och de tromboemboliska riskerna med den typ av preventivmedel som används ska utvärderas av den behandlande läkaren.
Graviditet
Det finns inga data från användning av koncizumab i gravida kvinnor. Inga reproduktionstudier på djur har utförts med koncizumab. Det är inte känt om koncizumab kan orsaka fosterskada när det administreras till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Koncizumab ska endast användas under graviditet om den möjliga nyttan av behandlingen för kvinnan uppväger den potentiella risken för fostret.
Amning
Det är okänt om koncizumab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer strax efteråt. En risk för det ammade spädbarnet kan följaktligen inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan koncizumab användas under amning om det är kliniskt nödvändigt.
Fertilitet
Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta effekter på fertilitet, se avsnitt 5.3. Det finns inga tillgängliga fertilitetsdata från människor. Effekten av koncizumab på manlig och kvinnlig fertilitet är därför okänd.
Alhemo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen för koncizumab baseras på data från kliniska prövningar. De allvarligaste biverkningarna i de kliniska prövningarna med koncizumab var tromboemboliska händelser (0,9 %) och överkänslighet (0,3 %).
Biverkningslista i tabellform
Följande biverkningar baseras på data från övervakning efter godkännande för försäljning och sammanslagna data från de kliniska prövningarna NN7415-4159 (fas 1b), NN7415-4310 (fas 2), NN7415-4255 (fas 2), NN7415-4311 (fas 3) och NN7415-4307 (fas 3), där totalt 320 manliga patienter med hemofili A med och utan inhibitorer och hemofili B med och utan inhibitorer fick minst en dos koncizumab som rutinmässig profylax. Patienterna exponerades i totalt 475 exponeringsår i kliniska prövningar.
Tabell 2 nedan följer klassificeringen av organsystem enligt MedDRA (System Organ Class, SOC och Preferred Term Level). Frekvenser anges enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2 Biverkningar från sammanslagna kliniska prövningar med koncizumab
Beskrivning av utvalda biverkningar
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner vid injektionsstället rapporterades i alla kliniska prövningar med flera doser. De vanligaste rapporterade symtomen var erytem vid injektionsstället (5,9 %), blåmärken vid injektionsstället (4,4 %) och hematom vid injektionsstället (4,1 %). De flesta rapporterades som lindriga.
Pediatrisk population
78 av deltagarna i den kliniska prövningen var ungdomar (≥ 12 år till < 18 år). Säkerhetsprofilen var likartad mellan ungdomar och vuxna patienter och som förväntat för åldersgruppen.
Säkerhet och effekt av koncizumab för barn i åldern under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med koncizumab. Fall av upp till 5 gånger den avsedda dosen har rapporterats utan kliniska konsekvenser. Oavsiktlig överdosering kan leda till hyperkoagulation och patienter ska kontakta sin läkare för övervakning.
Klinisk effekt och säkerhet
Hemofili A och B med inhibitorer (HAwI och HBwI) hos patienter i åldern 12 år och äldre (NN7415-4311)
NN7415-4311 prövningen var en multinationell, multicenter, öppen fas 3-prövning för att undersöka effekt och säkerhet av koncizumab som profylax mot blödningsepisoder hos manliga patienter med hemofili A eller B med inhibitorer, varav 91 vuxna (58 HAwI och 33 HBwI) och 42 ungdomar (22 HAwI och 20 HBwI).
Prövningen bestod av fyra grupper, varav två icke-randomiserade grupper:
Grupp 1 och grupp 2, med 52 patienter som tidigare behandlats vid behov, randomiserades till ingen profylax (behandling vid behov med bypass-preparat; grupp 1) eller koncizumab profylax (grupp 2), ), med ≥ 6 behandlade blödningar under de senaste 24 veckorna eller ≥ 12 behandlade blödningar under de senaste 52 veckorna före screening, eller som överfördes från NN7415-4322.
Grupp 3 och grupp 4 omfattade ytterligare 81 patienter (53 HAwI och 28 HBwI) som behandlats med koncizumab profylax.
Patienter i åldern ≥ 12 år och kroppsvikt > 25 kg, med medfödd hemofili A eller B oberoende av svårighetsgrad med dokumenterad anamnes med inhibitorer (≥ 0,6 Bethesda-enheter [BE]), som hade förskrivits eller varit i behov av behandling med bypass-preparat under de senaste 24 veckorna före screening.
Patienterna behandlades med en dosregim i enlighet med rekommendationerna i produktresumén.
Studiens primära mål var att jämföra effekten av koncizumab profylax med ingen profylax (vid-behovsbehandling med bypass-preparat) för att minska antalet blödningsepisoder hos vuxna och ungdomar med hemofili A eller B med inhibitorer (se Tabell 3). Med hjälp av en negativ binomial modell uppskattades ett förhållande mellan de annualiserade blödningsfrekvenserna (annualised bleeding rates, ABR) till 0,14 (p < 0,001), vilket motsvarar en minskning av ABR på 86 % för patienter som stod på koncizumab profylax jämfört med ingen profylax. En ytterligare analys som inkluderade all tillgänglig information enligt ITT-principen visar ett uppskattat ABR-förhållande på 0,20 (95 % CI [0,09;0,45], p < 0,001).
Dessutom har antalet patienter med noll blödningar beräknats.
Median-ABR och antal patienter med noll blödningar visas i Tabell 3.
Effekten bedömdes också när alla patienter i grupp 2, 3 och 4 hade slutfört minst 56 veckors behandling och resultaten överensstämde med de resultat som presenteras i Tabell 3.
Tabell 3 Annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med ingen profylax hos patienter med hemofili A med inhibitorer och hemofili B med inhibitorer ≥ 12 år (NN7415-4311, grupp 1 och grupp 2)
Antal av HAwI – Haemophilia A with inhibitors (hemofili A med inhibitorer); HBwI – Haemophilia B with inhibitors (hemofili B med inhibitorer); ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos hemofili A- och B-patienter med inhibitorer när alla patienter i grupp 1 och grupp 2 hade slutfört huvuddelen av studien (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 2) och ingen profylax (grupp 1).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, typ av hemofili (HAwI eller HBwI) och blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9 blödningsepisoder under de senaste 24 veckorna före screening) och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen. De uppskattade genomsnittliga ABR:erna är marginella uppskattningar baserade på den kovariatfördelning som finns i studiepopulationen. Modellen är baserad på alla randomiserade patienter och redogör för användningen av tilläggsbehandling. Den statistiska modellen för behandlande av frekventa ledblödningar är endast anpassad för patienter som har leder med frekventa blödningar vid basline.
Hemofili A och B (HA och HB) hos patienter i åldern 12 år och äldre (NN7415-4307)
NN7415-4307 prövningen var en multinationell, multicenter, öppen fas 3-prövning för att undersöka effekt och säkerhet av koncizumab som profylax mot blödningsepisoder hos manliga patienter med hemofili A eller B utan inhibitorer, varav 118 vuxna (67 HA och 51 HB) och 38 ungdomar (23 HA och 15 HB).
Prövningen bestod av fyra grupper, varav två icke-randomiserade grupper:
Grupp 1 och grupp 2: 63 patienter (27 HA och 36 HB) som tidigare behandlats vid behov randomiserades till ingen profylax (behandling vid behov med FVIII/FIX; grupp 1) eller koncizumab profylax (grupp 2), med stratifiering av typ av hemofili (HA, HB) och antal behandlade blödningar de senaste 24 veckorna (< 9 eller ≥ 9).
Grupp 3 och grupp 4: 93 ytterligare patienter (63 HA och 30 HB) som behandlats med koncizumab profylax, varav
29 patienter med HA och 22 patienter med HB som tidigare behandlats med profylax med faktorpreparat i NN7415-4322 (icke-interventionsstudie, behandling enligt klinisk praxis), för intra-patient jämförelse.
34 patienter med HA och 8 patienter med HB allokerade till profylaktisk behandling med koncizumab.
Patienter i åldern ≥ 12 år och kroppsvikt > 25 kg, med medfödd svår hemofili A (FVIII < 1 %) eller moderat/svår hemofili B (FIX ≤ 2 %), som har förskrivits, eller varit i behov av behandling med koagulationsfaktorpreparat under de senaste 24 veckorna före screening.
Patienterna behandlades med en dosregim i enlighet med rekommendationerna i produktresumén.
Studiens primära mål var att jämföra effekten av koncizumab profylax med ingen profylax (vid-behovsbehandling med FVIII/FIX preparat) för att minska antalet blödningsepisoder hos vuxna och ungdomar med svår hemofili A eller eller moderat/svår hemofili B (se Tabell 4 och 5). Effekten bedömdes separat för patienter med HA och HB utan inhibitorer när alla patienter i grupp 1, 2, och 4 hade slutfört huvuddelen av studien (24 veckor i grupp 1, åtminstone 32 veckor i grupp 2 och 4).
Profylatisk behandling med koncizumab visade sig vara överlägsen ingen profylax när minskningen i antalet blödningar jämfördes i grupp 1 och 2, hos vuxna och unga patienter med HA eller HB. Med hjälp av en negativ binomial modell uppskattades ett förhållande mellan de annualiserade blödningsfrekvenserna (annualised bleeding rates, ABR) till 0,14 (p < 0,001), för patienter med HA, vilket motsvarar en minskning av ABR på 86 % för patienter som stod på koncizumab profylax jämfört med ingen profylax. När samma modell användes för patienter med HB, uppskattades förhållandet till 0,21 (p < 0,001), vilket motsvarar en minskning av ABR på 79 % för patienter som stod på koncizumab profylax jämfört med ingen profylax.
Tabell 4 Annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med ingen profylax hos patienter med hemofili A utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 1 och 2)
Antal av; HA – Hemofili A; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos patienter med hemofili A när alla patienter i grupp 1 och 2 hade fullföljt huvuddelen av prövningen (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 2) och ingen profylax (grupp 1).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9 blödningsepisoder under de senaste 24 veckorna före screening) och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen. De uppskattade genomsnittliga ABR:erna är marginella uppskattningar baserade på den kovariatfördelning som finns i studiepopulationen. Modellen är baserad på alla randomiserade patienter och redogör för användningen av tilläggsbehandling. Den statistiska modellen för behandlande av frekventa ledblödningar är endast anpassad för patienter som har leder med frekventa blödningar vid baseline.
Tabell 5 Annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med ingen profylax hos patienter med hemofili B utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 1 och 2
Antal av; HB – Hemofili B; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos patienter med hemofili B när alla patienter i grupp 1 och 2 hade fullföljt huvuddelen av prövningen (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 2) och ingen profylax (grupp 1).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9 blödningsepisoder under de senaste 24 veckorna före screening) och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen. De uppskattade genomsnittliga ABR:erna är marginella uppskattningar baserade på den kovariatfördelning som finns i studiepopulationen. Modellen är baserad på alla randomiserade patienter och redogör för användningen av tilläggsbehandling. Den statistiska modellen för behandlande av frekventa ledblödningar är endast anpassad för patienter som har leder med frekventa blödningar vid baseline.
Studiens sekundära mål var att jämföra effekten av koncizumabprofylax med patienternas tidigare profylaxbehandling med med FVIII och FIX preparat med vanlig halveringstid eller förlängd halveringstid på minskningen av antalet blödningstillfällen hos vuxna och unga patienter med HA eller HB utan inhibitorer (se Tabell 6 och 7). Uppskattat frekvenskvot (95% CI) för ABR var 1,39 (0,73; 2,63) för HA och 1,75 (0,81; 3,78) för HB.
Tabell 6 Intra-patient jämförelse av annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med tidigare FVIII profylax hos patienter med hemofili A utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 4 jämfört med NN7415-4322)
Antal av; HA – Hemofili A; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen och en inom-patient upprepande mätvärden inkorporerad genom en ostrukturerad kovariansmatrix. Non-inferiority bekräftades om den övre gränsen i det 95%-CI för ABR kvoten var under 2,0.
Tabell 7 Intra-patient jämförelse av annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med tidigare FIX profylax hos patienter med hemofili B utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 4 jämfört med NN7415-4322)
Antal HB – Hemofili B; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos patienter med hemofili B när alla patienter i grupp 1 och 2 hade fullföljt huvuddelen av studien (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 4) och tidigare profylax (NN7415-4322).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen och en inom-patient upprepande mätvärden inkorporerad genom en ostrukturerad kovariansmatrix. Non-inferiority bekräftades om den övre gränsen i det 95%-CI för ABR kvoten var under 2,0.
Studien utvärderade även effekten av koncizumabprofylax hos patiener med HA och HB utan inhibitorer för att minska antalet spontana blödningar, behandlade ledblödningar, behandlade målledsblödningar, och alla blödningar (behandlade och obehandlade). Median ABR och antal patienter med noll blödningar visas i Tabell 4 och 5 (randomiserade grupper 1 och 2) och Tabell 6 och 7 (intra-patient jämförelse i grupp 4).
Effekt utvärderades även när alla patienter i grupp 2, 3, och 4 hade slutfört åtminstone 56 veckors behandling, och resultaten var i linje med resultaten i Tabell 4 och 5.
Behandling av genombrottsblödningar i kliniska prövningar
Vid användning av koncizumab-doseringsregimen och vägledningen för genombrottsblödningar i avsnitt 4.2 behandlades blödningar effektivt och säkert utan observerade tromboemboliska händelser. Säkerheten och effekten av samtidig användning av doseringsregimen för koncizumab profylax och behandling av genombrottsblödning bekräftades i prövningarna NN7415-4311 och NN7415-4307 (≥ 56 veckor för grupperna med koncizumab behandling). Totalt 408 blödningar i NN7415-4311 behandlades med rFVIIa (de flesta) och FEIBA, medan totalt 662 blödningsepisoder i NN7415-4307 behandlades med FVIII and FIX.
Immunogenicitet
Under behandlingsperioderna i prövningarna NN7415-4159 (11 veckor), NN7415-4310 och NN7415-4255 (≥ 76 veckor), NN7415-4311 (≥ 56 veckor för grupperna med koncizumab behandling) och NN7415-4307 (≥ 56 veckor för grupperna med koncizumab behandling), testade 71 av 320 koncizumab behandlade patienter (22,2 %) positivt för antikroppar mot koncizumab, varav 18 patienter (5,6 %) testade positivt för in vitro-neutraliserande antikroppar. Hos 2 (2,8 %) av de 71 patienterna som testade positivt för antikroppar mot koncizumab, förekom in vitro-neutraliserande antikropparna samtidigt som fria TFPI-nivåer återställdes. Hos de återstående 69 patienterna (97,2 %), fanns ingen identifierad kliniskt signifikant effekt av antikropparna på farmakokinetik, farmakodynamik, säkerhet eller effekt av koncizumab.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för koncizumab för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av kongenital hemofili A med eller utan inhibitorer och vid behandling av kongenital hemofili B med eller utan inhibitorer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiska studier har visat att systemisk exponering för koncizumab, mätt som AUC och Cmax, ökade med stigande dos på ett mer än dosproportionellt sätt. Detta icke-linjära farmakokinetiska beteende orsakas av målmedierad läkemedelsdisposition (target-mediated drug disposition, TMDD) som uppstår när koncizumab binder till endotelcellsförankrad TFPI med efterföljande eliminering av läkemedelsmålkomplexet. Detta är en mättningsbar process och omfattningen av koncizumab eliminering genom TMDD bestäms av mängden endotelcellsförankrad TFPI. Detta leder till en snabb eliminering/hög clearance vid låga koncentrationer av koncizumab (där den icke-linjära signalvägen är dominant) och en långsammare eliminering/lägre clearance vid högre koncentrationer av koncizumab (där den linjära signalvägen är dominant).
Exponeringen för koncizumab var likartad bland patienterna med hemofili A och B med eller utan inhibitorer.
Geometriska genomsnittliga steady-state-koncentrationer av koncizumab vid vecka 24 visas i tabell 8. Plasmakoncentrationerna före dos (dalvärdet) förblev stabila under 56 veckors behandling.
Tabell 8 Steady-state-plasmakoncentrationer av koncizumab under 24 timmars doseringsintervall vid vecka 24
Cmax,ss = maximal plasmakoncentration vid steady-state.
Ctrough,ss = plasmakoncentration före dos (dalvärde) vid steady-state.
*på koncizumab doseringsregim.
Absorption
Efter en engångsdos subkutan administration av på 0,05–3 mg/kg koncizumab hos friska försökspersoner och patienter med hemofili var tiden till maximal plasmakoncentration av koncizumab (tmax) inom intervallet från 8 timmar till 99 timmar (4,1 dagar).
Biotransformation
Koncizumab är en antikropp och liksom andra stora proteiner kataboliseras dessa huvudsakligen genom lysosomal proteolys till aminosyror, som därefter antingen utsöndras eller återanvänds av kroppen. Koncizumab förväntas följa denna katabola väg både för den icke-linjära signalvägen för eliminering via TMDD och för den linjära signalvägen för eliminering via Fc-receptorbindning som är vanlig för antikroppar.
Eliminering
Både linjära och icke-linjära signalvägar bidrar till elimineringen av koncizumab. En terminal halveringstid hos friska försökspersoner och patienter med hemofili som fick en engångsdos subkutant på 0,25–3 mg/kg mättes i intervallet 39 timmar (1,6 dagar) till 195 timmar (8,1 dagar). Vid steady-state-nivåer, där den linjära elimineringen blir dominerande, kan den totala halveringstiden vara längre.
Särskilda populationer
Ålder
Ålder hade ingen effekt på exponeringen för koncizumab hos patienter med hemofili A eller B med eller utan inhibitorer. Studiepopulationen låg i ålderintervallet 12–68 år.
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga om nedsatt njurfunktion. Av de 256 patienter som behandlades med koncizumab doseringsregim i NN7415-4311 och NN7415-4307hade 19 patienter mild nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 60 och 90 ml/min/1,73 m2) och 1 patient hade moderat nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 30 och 60 ml/min/1,73 m2) vid den tidpunkt då laddningsdosen administrerades. Ingen påverkan på exponeringen för koncizumab observerades. Inga data finns tillgängliga om svår nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Begränsade eller inga data finns tillgängliga om nedsatt leverfunktion. Av de 256 patienter som behandlades med koncizumab doseringsregim i NN7415-4311 och NN7415-4307hade 9 patienter förhöjda leverenzymer (ALAT eller ASAT ≥ 1,5 x ULN) vid den tidpunkt då laddningsdosen administrerades. Ingen påverkan på exponeringen för koncizumab observerades.
Prekliniska data från gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människor.
Farmakologiskt medierad trombosbildning observerades i en 52 veckor lång toxikologisk studie på cynomolgusapor vid subkutana doser på ≥ 1 mg/kg/dag (motsvarande 300 gånger den humana exponeringen baserat på AUC0-24h).
Karcinogenicitet
Inga djurstudier för att utvärdera den karcinogena potentialen för koncizumab, eller studier för att fastställa effekterna av koncizumab på gentoxicitet har utförts.
Fertilitet
I en 26 veckor lång toxicitetsstudie på könsmogna cynomolgusapor av han- och honkön med subkutana doser upp till 9 mg/kg/dag (motsvarande 3 400 gånger den humana exponeringen, baserat på AUC0-24h) påverkade koncizumab inte fertiliteten (testikelstorlek, spermiefunktionalitet eller menstruationscykelns varaktighet) och orsakade inga förändringar i manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan.
Teratogenicitet
Inga data finns tillgängliga med avseende på potentiella biverkningar av koncizumab på embryofetal utveckling.
Läkemedelsinteraktioner
I en 28 dagar lång toxicitetsstudie av läkemedelsinteraktion hos cynomolgusapor med daglig dosering av 1 mg/kg koncizumab för att uppnå steady-state, administrerades tre intravenösa doser i följd på upp till 1 mg/kg rFVIIa med 2 timmars intervall till de djur som doserades med koncizumab. Inga negativa fynd observerades vid en exponering av koncizumab motsvarande 200 gånger den humana exponeringen, baserat på AUC0-24h.
Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika, övriga hemostatika för systemiskt bruk, ATC-kod: B02BX10.
Verkningsmekanism
Koncizumab är en antikropp mot vävnadsfaktorinhibitorer (anti-TFPI). TFPI är en inhibitor av faktor Xa (FXa). Koncizumab binder till TFPI och förhindrar TFPI-hämning av FXa. Den ökade FXa-aktiviteten förlänger initieringsfasen av koagulation och möjliggör tillräcklig trombingenerering för effektiv hemostas. Koncizumab verkar oberoende av faktor VIII (FVIII) och faktor IX (FIX).
Farmakodynamisk effekt
I prövningarna NN7415-4311 och NN7415-4307 minskade medelvärdet för fritt TFPI (TFPI i plasma ej bundet till koncizumab) för patienter som stod på profylaktisk behandling på koncizumab med 87 % respektive 86 % inom 24 timmar efter administrering av laddningsdosen med koncizumab och förblev stabilt över tid. Koncizumab återställde förmågan till trombingenerering, vilket återspeglas av det genomsnittliga toppvärdet för trombin inom intervallet för normal plasma och 94 % av patienterna med toppvärden för trombin inom intervallet för normal plasma (26‑147 nM) vid cut-off efter 56 veckor i båda prövningarna. Övergående, moderat förhöjda toppvärden av trombin rapporterades hos 37,6 % av patienterna i prövning NN7415-4311 och hos 22,1 % av patienterna i prövning NN7415-4307 utan några associerade säkerhetsproblem.
Förhöjda nivåer av fibrin D-dimer och fragment 1.2 rapporterades i alla prövningar med flera doser. Plasmakoncentrationen av koncizumab är positivt korrelerad med fibrin D-dimer och protrombinfragment 1.2, vilket indikerar hemostatisk effekt av koncizumab. Inga kliniskt signifikanta förändringar sågs i fibrinogen, antitrombin och trombocyter.
Klinisk effekt och säkerhet
Hemofili A och B med inhibitorer (HAwI och HBwI) hos patienter i åldern 12 år och äldre (NN7415-4311)
NN7415-4311 prövningen var en multinationell, multicenter, öppen fas 3-prövning för att undersöka effekt och säkerhet av koncizumab som profylax mot blödningsepisoder hos manliga patienter med hemofili A eller B med inhibitorer, varav 91 vuxna (58 HAwI och 33 HBwI) och 42 ungdomar (22 HAwI och 20 HBwI).
Prövningen bestod av fyra grupper, varav två icke-randomiserade grupper:
Grupp 1 och grupp 2, med 52 patienter som tidigare behandlats vid behov, randomiserades till ingen profylax (behandling vid behov med bypass-preparat; grupp 1) eller koncizumab profylax (grupp 2), ), med ≥ 6 behandlade blödningar under de senaste 24 veckorna eller ≥ 12 behandlade blödningar under de senaste 52 veckorna före screening, eller som överfördes från NN7415-4322.
Grupp 3 och grupp 4 omfattade ytterligare 81 patienter (53 HAwI och 28 HBwI) som behandlats med koncizumab profylax.
Patienter i åldern ≥ 12 år och kroppsvikt > 25 kg, med medfödd hemofili A eller B oberoende av svårighetsgrad med dokumenterad anamnes med inhibitorer (≥ 0,6 Bethesda-enheter [BE]), som hade förskrivits eller varit i behov av behandling med bypass-preparat under de senaste 24 veckorna före screening.
Patienterna behandlades med en dosregim i enlighet med rekommendationerna i produktresumén.
Studiens primära mål var att jämföra effekten av koncizumab profylax med ingen profylax (vid-behovsbehandling med bypass-preparat) för att minska antalet blödningsepisoder hos vuxna och ungdomar med hemofili A eller B med inhibitorer (se Tabell 3). Med hjälp av en negativ binomial modell uppskattades ett förhållande mellan de annualiserade blödningsfrekvenserna (annualised bleeding rates, ABR) till 0,14 (p < 0,001), vilket motsvarar en minskning av ABR på 86 % för patienter som stod på koncizumab profylax jämfört med ingen profylax. En ytterligare analys som inkluderade all tillgänglig information enligt ITT-principen visar ett uppskattat ABR-förhållande på 0,20 (95 % CI [0,09;0,45], p < 0,001).
Dessutom har antalet patienter med noll blödningar beräknats.
Median-ABR och antal patienter med noll blödningar visas i Tabell 3.
Effekten bedömdes också när alla patienter i grupp 2, 3 och 4 hade slutfört minst 56 veckors behandling och resultaten överensstämde med de resultat som presenteras i Tabell 3.
Tabell 3 Annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med ingen profylax hos patienter med hemofili A med inhibitorer och hemofili B med inhibitorer ≥ 12 år (NN7415-4311, grupp 1 och grupp 2)
Antal av HAwI – Haemophilia A with inhibitors (hemofili A med inhibitorer); HBwI – Haemophilia B with inhibitors (hemofili B med inhibitorer); ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos hemofili A- och B-patienter med inhibitorer när alla patienter i grupp 1 och grupp 2 hade slutfört huvuddelen av studien (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 2) och ingen profylax (grupp 1).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, typ av hemofili (HAwI eller HBwI) och blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9 blödningsepisoder under de senaste 24 veckorna före screening) och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen. De uppskattade genomsnittliga ABR:erna är marginella uppskattningar baserade på den kovariatfördelning som finns i studiepopulationen. Modellen är baserad på alla randomiserade patienter och redogör för användningen av tilläggsbehandling. Den statistiska modellen för behandlande av frekventa ledblödningar är endast anpassad för patienter som har leder med frekventa blödningar vid basline.
Hemofili A och B (HA och HB) hos patienter i åldern 12 år och äldre (NN7415-4307)
NN7415-4307 prövningen var en multinationell, multicenter, öppen fas 3-prövning för att undersöka effekt och säkerhet av koncizumab som profylax mot blödningsepisoder hos manliga patienter med hemofili A eller B utan inhibitorer, varav 118 vuxna (67 HA och 51 HB) och 38 ungdomar (23 HA och 15 HB).
Prövningen bestod av fyra grupper, varav två icke-randomiserade grupper:
Grupp 1 och grupp 2: 63 patienter (27 HA och 36 HB) som tidigare behandlats vid behov randomiserades till ingen profylax (behandling vid behov med FVIII/FIX; grupp 1) eller koncizumab profylax (grupp 2), med stratifiering av typ av hemofili (HA, HB) och antal behandlade blödningar de senaste 24 veckorna (< 9 eller ≥ 9).
Grupp 3 och grupp 4: 93 ytterligare patienter (63 HA och 30 HB) som behandlats med koncizumab profylax, varav
29 patienter med HA och 22 patienter med HB som tidigare behandlats med profylax med faktorpreparat i NN7415-4322 (icke-interventionsstudie, behandling enligt klinisk praxis), för intra-patient jämförelse.
34 patienter med HA och 8 patienter med HB allokerade till profylaktisk behandling med koncizumab.
Patienter i åldern ≥ 12 år och kroppsvikt > 25 kg, med medfödd svår hemofili A (FVIII < 1 %) eller moderat/svår hemofili B (FIX ≤ 2 %), som har förskrivits, eller varit i behov av behandling med koagulationsfaktorpreparat under de senaste 24 veckorna före screening.
Patienterna behandlades med en dosregim i enlighet med rekommendationerna i produktresumén.
Studiens primära mål var att jämföra effekten av koncizumab profylax med ingen profylax (vid-behovsbehandling med FVIII/FIX preparat) för att minska antalet blödningsepisoder hos vuxna och ungdomar med svår hemofili A eller eller moderat/svår hemofili B (se Tabell 4 och 5). Effekten bedömdes separat för patienter med HA och HB utan inhibitorer när alla patienter i grupp 1, 2, och 4 hade slutfört huvuddelen av studien (24 veckor i grupp 1, åtminstone 32 veckor i grupp 2 och 4).
Profylatisk behandling med koncizumab visade sig vara överlägsen ingen profylax när minskningen i antalet blödningar jämfördes i grupp 1 och 2, hos vuxna och unga patienter med HA eller HB. Med hjälp av en negativ binomial modell uppskattades ett förhållande mellan de annualiserade blödningsfrekvenserna (annualised bleeding rates, ABR) till 0,14 (p < 0,001), för patienter med HA, vilket motsvarar en minskning av ABR på 86 % för patienter som stod på koncizumab profylax jämfört med ingen profylax. När samma modell användes för patienter med HB, uppskattades förhållandet till 0,21 (p < 0,001), vilket motsvarar en minskning av ABR på 79 % för patienter som stod på koncizumab profylax jämfört med ingen profylax.
Tabell 4 Annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med ingen profylax hos patienter med hemofili A utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 1 och 2)
Antal av; HA – Hemofili A; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos patienter med hemofili A när alla patienter i grupp 1 och 2 hade fullföljt huvuddelen av prövningen (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 2) och ingen profylax (grupp 1).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9 blödningsepisoder under de senaste 24 veckorna före screening) och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen. De uppskattade genomsnittliga ABR:erna är marginella uppskattningar baserade på den kovariatfördelning som finns i studiepopulationen. Modellen är baserad på alla randomiserade patienter och redogör för användningen av tilläggsbehandling. Den statistiska modellen för behandlande av frekventa ledblödningar är endast anpassad för patienter som har leder med frekventa blödningar vid baseline.
Tabell 5 Annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med ingen profylax hos patienter med hemofili B utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 1 och 2
Antal av; HB – Hemofili B; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos patienter med hemofili B när alla patienter i grupp 1 och 2 hade fullföljt huvuddelen av prövningen (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 2) och ingen profylax (grupp 1).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och blödningsfrekvens (< 9 eller ≥ 9 blödningsepisoder under de senaste 24 veckorna före screening) och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen. De uppskattade genomsnittliga ABR:erna är marginella uppskattningar baserade på den kovariatfördelning som finns i studiepopulationen. Modellen är baserad på alla randomiserade patienter och redogör för användningen av tilläggsbehandling. Den statistiska modellen för behandlande av frekventa ledblödningar är endast anpassad för patienter som har leder med frekventa blödningar vid baseline.
Studiens sekundära mål var att jämföra effekten av koncizumabprofylax med patienternas tidigare profylaxbehandling med med FVIII och FIX preparat med vanlig halveringstid eller förlängd halveringstid på minskningen av antalet blödningstillfällen hos vuxna och unga patienter med HA eller HB utan inhibitorer (se Tabell 6 och 7). Uppskattat frekvenskvot (95% CI) för ABR var 1,39 (0,73; 2,63) för HA och 1,75 (0,81; 3,78) för HB.
Tabell 6 Intra-patient jämförelse av annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med tidigare FVIII profylax hos patienter med hemofili A utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 4 jämfört med NN7415-4322)
Antal av; HA – Hemofili A; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen och en inom-patient upprepande mätvärden inkorporerad genom en ostrukturerad kovariansmatrix. Non-inferiority bekräftades om den övre gränsen i det 95%-CI för ABR kvoten var under 2,0.
Tabell 7 Intra-patient jämförelse av annualiserad blödningsfrekvens med koncizumab profylax jämfört med tidigare FIX profylax hos patienter med hemofili B utan inhibitorer ≥ 12 års ålder (NN7415-4307, grupp 4 jämfört med NN7415-4322)
Antal HB – Hemofili B; ABR – Annualised bleeding rate (annualiserad blödningsfrekvens); Blödningsdefinitionerna följde kriterierna från World Federation of Haemophilia.
Effekt utvärderades hos patienter med hemofili B när alla patienter i grupp 1 och 2 hade fullföljt huvuddelen av studien (minst 24 respektive minst 32 veckor), genom att jämföra antalet behandlade blödningsepisoder mellan koncizumab profylax (grupp 4) och tidigare profylax (NN7415-4322).
Uppskattade genomsnittliga ABR och tillhörande ABR-kvoter är baserade på en negativ binomial regression där patientens antal blödningar analyserades som en funktion av den randomiserade behandlingsregimen, och logaritmen för observationsperiodens längd inkluderad som en offset i modellen och en inom-patient upprepande mätvärden inkorporerad genom en ostrukturerad kovariansmatrix. Non-inferiority bekräftades om den övre gränsen i det 95%-CI för ABR kvoten var under 2,0.
Studien utvärderade även effekten av koncizumabprofylax hos patiener med HA och HB utan inhibitorer för att minska antalet spontana blödningar, behandlade ledblödningar, behandlade målledsblödningar, och alla blödningar (behandlade och obehandlade). Median ABR och antal patienter med noll blödningar visas i Tabell 4 och 5 (randomiserade grupper 1 och 2) och Tabell 6 och 7 (intra-patient jämförelse i grupp 4).
Effekt utvärderades även när alla patienter i grupp 2, 3, och 4 hade slutfört åtminstone 56 veckors behandling, och resultaten var i linje med resultaten i Tabell 4 och 5.
Behandling av genombrottsblödningar i kliniska prövningar
Vid användning av koncizumab-doseringsregimen och vägledningen för genombrottsblödningar i avsnitt 4.2 behandlades blödningar effektivt och säkert utan observerade tromboemboliska händelser. Säkerheten och effekten av samtidig användning av doseringsregimen för koncizumab profylax och behandling av genombrottsblödning bekräftades i prövningarna NN7415-4311 och NN7415-4307 (≥ 56 veckor för grupperna med koncizumab behandling). Totalt 408 blödningar i NN7415-4311 behandlades med rFVIIa (de flesta) och FEIBA, medan totalt 662 blödningsepisoder i NN7415-4307 behandlades med FVIII and FIX.
Immunogenicitet
Under behandlingsperioderna i prövningarna NN7415-4159 (11 veckor), NN7415-4310 och NN7415-4255 (≥ 76 veckor), NN7415-4311 (≥ 56 veckor för grupperna med koncizumab behandling) och NN7415-4307 (≥ 56 veckor för grupperna med koncizumab behandling), testade 71 av 320 koncizumab behandlade patienter (22,2 %) positivt för antikroppar mot koncizumab, varav 18 patienter (5,6 %) testade positivt för in vitro-neutraliserande antikroppar. Hos 2 (2,8 %) av de 71 patienterna som testade positivt för antikroppar mot koncizumab, förekom in vitro-neutraliserande antikropparna samtidigt som fria TFPI-nivåer återställdes. Hos de återstående 69 patienterna (97,2 %), fanns ingen identifierad kliniskt signifikant effekt av antikropparna på farmakokinetik, farmakodynamik, säkerhet eller effekt av koncizumab.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för koncizumab för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av kongenital hemofili A med eller utan inhibitorer och vid behandling av kongenital hemofili B med eller utan inhibitorer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiska studier har visat att systemisk exponering för koncizumab, mätt som AUC och Cmax, ökade med stigande dos på ett mer än dosproportionellt sätt. Detta icke-linjära farmakokinetiska beteende orsakas av målmedierad läkemedelsdisposition (target-mediated drug disposition, TMDD) som uppstår när koncizumab binder till endotelcellsförankrad TFPI med efterföljande eliminering av läkemedelsmålkomplexet. Detta är en mättningsbar process och omfattningen av koncizumab eliminering genom TMDD bestäms av mängden endotelcellsförankrad TFPI. Detta leder till en snabb eliminering/hög clearance vid låga koncentrationer av koncizumab (där den icke-linjära signalvägen är dominant) och en långsammare eliminering/lägre clearance vid högre koncentrationer av koncizumab (där den linjära signalvägen är dominant).
Exponeringen för koncizumab var likartad bland patienterna med hemofili A och B med eller utan inhibitorer.
Geometriska genomsnittliga steady-state-koncentrationer av koncizumab vid vecka 24 visas i tabell 8. Plasmakoncentrationerna före dos (dalvärdet) förblev stabila under 56 veckors behandling.
Tabell 8 Steady-state-plasmakoncentrationer av koncizumab under 24 timmars doseringsintervall vid vecka 24
Cmax,ss = maximal plasmakoncentration vid steady-state.
Ctrough,ss = plasmakoncentration före dos (dalvärde) vid steady-state.
*på koncizumab doseringsregim.
Absorption
Efter en engångsdos subkutan administration av på 0,05–3 mg/kg koncizumab hos friska försökspersoner och patienter med hemofili var tiden till maximal plasmakoncentration av koncizumab (tmax) inom intervallet från 8 timmar till 99 timmar (4,1 dagar).
Biotransformation
Koncizumab är en antikropp och liksom andra stora proteiner kataboliseras dessa huvudsakligen genom lysosomal proteolys till aminosyror, som därefter antingen utsöndras eller återanvänds av kroppen. Koncizumab förväntas följa denna katabola väg både för den icke-linjära signalvägen för eliminering via TMDD och för den linjära signalvägen för eliminering via Fc-receptorbindning som är vanlig för antikroppar.
Eliminering
Både linjära och icke-linjära signalvägar bidrar till elimineringen av koncizumab. En terminal halveringstid hos friska försökspersoner och patienter med hemofili som fick en engångsdos subkutant på 0,25–3 mg/kg mättes i intervallet 39 timmar (1,6 dagar) till 195 timmar (8,1 dagar). Vid steady-state-nivåer, där den linjära elimineringen blir dominerande, kan den totala halveringstiden vara längre.
Särskilda populationer
Ålder
Ålder hade ingen effekt på exponeringen för koncizumab hos patienter med hemofili A eller B med eller utan inhibitorer. Studiepopulationen låg i ålderintervallet 12–68 år.
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga om nedsatt njurfunktion. Av de 256 patienter som behandlades med koncizumab doseringsregim i NN7415-4311 och NN7415-4307hade 19 patienter mild nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 60 och 90 ml/min/1,73 m2) och 1 patient hade moderat nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 30 och 60 ml/min/1,73 m2) vid den tidpunkt då laddningsdosen administrerades. Ingen påverkan på exponeringen för koncizumab observerades. Inga data finns tillgängliga om svår nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Begränsade eller inga data finns tillgängliga om nedsatt leverfunktion. Av de 256 patienter som behandlades med koncizumab doseringsregim i NN7415-4311 och NN7415-4307hade 9 patienter förhöjda leverenzymer (ALAT eller ASAT ≥ 1,5 x ULN) vid den tidpunkt då laddningsdosen administrerades. Ingen påverkan på exponeringen för koncizumab observerades.
Prekliniska data från gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människor.
Farmakologiskt medierad trombosbildning observerades i en 52 veckor lång toxikologisk studie på cynomolgusapor vid subkutana doser på ≥ 1 mg/kg/dag (motsvarande 300 gånger den humana exponeringen baserat på AUC0-24h).
Karcinogenicitet
Inga djurstudier för att utvärdera den karcinogena potentialen för koncizumab, eller studier för att fastställa effekterna av koncizumab på gentoxicitet har utförts.
Fertilitet
I en 26 veckor lång toxicitetsstudie på könsmogna cynomolgusapor av han- och honkön med subkutana doser upp till 9 mg/kg/dag (motsvarande 3 400 gånger den humana exponeringen, baserat på AUC0-24h) påverkade koncizumab inte fertiliteten (testikelstorlek, spermiefunktionalitet eller menstruationscykelns varaktighet) och orsakade inga förändringar i manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan.
Teratogenicitet
Inga data finns tillgängliga med avseende på potentiella biverkningar av koncizumab på embryofetal utveckling.
Läkemedelsinteraktioner
I en 28 dagar lång toxicitetsstudie av läkemedelsinteraktion hos cynomolgusapor med daglig dosering av 1 mg/kg koncizumab för att uppnå steady-state, administrerades tre intravenösa doser i följd på upp till 1 mg/kg rFVIIa med 2 timmars intervall till de djur som doserades med koncizumab. Inga negativa fynd observerades vid en exponering av koncizumab motsvarande 200 gånger den humana exponeringen, baserat på AUC0-24h.
3 år
Efter påbörjad användning
Förvaras i upp till 4 veckor vid en temperatur på upp till 30 °C eller i kylskåp.
Kemisk och fysikalisk hållbarhet har visats i 28 dagar vid 30 °C eller i kylskåp. Ur mikrobiologisk synvinkel kan läkemedlet, efter öppnande, förvaras i högst 28 dagar vid 30 °C eller i kylskåp. Användaren ansvarar för andra förvaringstider och förvaringsförhållanden efter öppnande.
Före påbörjad användning
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).
Får ej frysas. Förvaras inte nära kylelementet i kylskåpet.
Efter påbörjad användning
Förvara den förfyllda injektionspennan med pennhuven på. Ljuskänsligt.
Förvara den förfyllda injektionspennan utan fastsatt injektionsnål. Detta säkerställer korrekt dosering och förhindrar kontaminering, infektion och läckage.
Får ej frysas. Förvaras inte nära kylelementet i kylskåpet.
Alhemo ska skyddas från värme och ljus och ska inte förvaras i direkt solljus.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter första öppnande finns i avsnitt 6.3.
Alhemo tillhandahålls i en bärbar förfylld injektionspenna för flerdosanvändning som består av en 1,5 ml eller 3 ml glasampull förseglad i en injektionspenna, framställd av plastkomponenter och metallfjädrar. Glasampullen är stängd i botten med en gummiförslutning och en laminatgummiförslutning i toppen förseglad med en aluminiumlock. Gummiförslutningarna är inte framställda av naturgummilatex.
Den förfyllda injektionspennan är förpackad i en kartong. Alhemo finns i följande förpackningsstorlekar och dosknappen och ampullhållaren på injektionspennan är färgkodade enligt styrka:
15 mg/1,5 ml (blå): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna och multipelförpackningar innehåller 5 (5 förpackningar med 1 st) förfyllda injektionspennor.
60 mg/1,5 ml (brun): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna och multipelförpackningar innehåller 5 (5 förpackningar med 1 st) förfyllda injektionspennor.
150 mg/1,5 ml (guld): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna och multipelförpackningar innehåller 5 (5 förpackningar med 1 st) förfyllda injektionspennor.
300 mg/3 ml (guld): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Injektionsnålar ingår inte. Alhemo är utformad att användas med NovoFine Plus eller NovoFine injektionsnålar med en tjocklek på 32 gauge och en längd på 4 mm. Om injektionsnålar som är längre än 4 mm används, ska injektionstekniker som minimerar risken för intramuskulär injektion användas, t.ex. injektion i ett löst hållet hudveck.
För en behagligare injektion, låt läkemedlet värmas upp till rumstemperatur om det förvarats i kylskåp. Använd inte artificiella värmekällor.
Inspektera lösningen visuellt före användning. Kontrollera i injektionpennans fönster att Alhemo är en klar till lätt oklar och färglös till svagt gul lösning och praktiskt taget fri från synliga partiklar. Genomskinliga till vita partiklar av protein är acceptabla.
Använd inte läkemedlet om det är missfärgat.
Utförliga anvisningar för beredning och administrering av läkemedlet finns i bruksanvisningen.
Ungdomar och magra patienter ska instrueras att använda injektionstekniker som minimerar risken för intramuskulär injektion, t.ex. injektion i ett löst hållet hudveck.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
L-argininhydroklorid
L-histidin
Natriumklorid
Sackaros
Polysorbat 80 (E 433)
Fenol
Saltsyra (för pH-justering) (E 507)
Natriumhydroxid (för pH-justering) (E 524)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Före påbörjad användning
3 år
Efter påbörjad användning
Förvaras i upp till 4 veckor vid en temperatur på upp till 30 °C eller i kylskåp.
Kemisk och fysikalisk hållbarhet har visats i 28 dagar vid 30 °C eller i kylskåp. Ur mikrobiologisk synvinkel kan läkemedlet, efter öppnande, förvaras i högst 28 dagar vid 30 °C eller i kylskåp. Användaren ansvarar för andra förvaringstider och förvaringsförhållanden efter öppnande.
Före påbörjad användning
Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).
Får ej frysas. Förvaras inte nära kylelementet i kylskåpet.
Efter påbörjad användning
Förvara den förfyllda injektionspennan med pennhuven på. Ljuskänsligt.
Förvara den förfyllda injektionspennan utan fastsatt injektionsnål. Detta säkerställer korrekt dosering och förhindrar kontaminering, infektion och läckage.
Får ej frysas. Förvaras inte nära kylelementet i kylskåpet.
Alhemo ska skyddas från värme och ljus och ska inte förvaras i direkt solljus.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter första öppnande finns i avsnitt 6.3.
Alhemo tillhandahålls i en bärbar förfylld injektionspenna för flerdosanvändning som består av en 1,5 ml eller 3 ml glasampull förseglad i en injektionspenna, framställd av plastkomponenter och metallfjädrar. Glasampullen är stängd i botten med en gummiförslutning och en laminatgummiförslutning i toppen förseglad med en aluminiumlock. Gummiförslutningarna är inte framställda av naturgummilatex.
Den förfyllda injektionspennan är förpackad i en kartong. Alhemo finns i följande förpackningsstorlekar och dosknappen och ampullhållaren på injektionspennan är färgkodade enligt styrka:
15 mg/1,5 ml (blå): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna och multipelförpackningar innehåller 5 (5 förpackningar med 1 st) förfyllda injektionspennor.
60 mg/1,5 ml (brun): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna och multipelförpackningar innehåller 5 (5 förpackningar med 1 st) förfyllda injektionspennor.
150 mg/1,5 ml (guld): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna och multipelförpackningar innehåller 5 (5 förpackningar med 1 st) förfyllda injektionspennor.
300 mg/3 ml (guld): Singelförpackningar innehåller 1 förfylld injektionspenna.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Injektionsnålar ingår inte. Alhemo är utformad att användas med NovoFine Plus eller NovoFine injektionsnålar med en tjocklek på 32 gauge och en längd på 4 mm. Om injektionsnålar som är längre än 4 mm används, ska injektionstekniker som minimerar risken för intramuskulär injektion användas, t.ex. injektion i ett löst hållet hudveck.
För en behagligare injektion, låt läkemedlet värmas upp till rumstemperatur om det förvarats i kylskåp. Använd inte artificiella värmekällor.
Inspektera lösningen visuellt före användning. Kontrollera i injektionpennans fönster att Alhemo är en klar till lätt oklar och färglös till svagt gul lösning och praktiskt taget fri från synliga partiklar. Genomskinliga till vita partiklar av protein är acceptabla.
Använd inte läkemedlet om det är missfärgat.
Utförliga anvisningar för beredning och administrering av läkemedlet finns i bruksanvisningen.
Ungdomar och magra patienter ska instrueras att använda injektionstekniker som minimerar risken för intramuskulär injektion, t.ex. injektion i ett löst hållet hudveck.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.