Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Lilly omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Omvoh 100mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 100 mg mirikizumab i 1 ml lösning.
Omvoh 100mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En förfylld injektionspenna innehåller 100 mg mirikizumab i 1 ml lösning.
Omvoh 200mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 200 mg mirikizumab i 2 ml lösning.
Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
En förfylld injektionspenna innehåller 200 mg mirikizumab i 2 ml lösning.
Mirikizumab är en humaniserad monoklonal antikropp framställd genom rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).
Koncentratet är en klar och färglös till svagt gul lösning med ett pH-värde på cirka 5,5 och en osmolaritet på cirka 300 mosm/l.
Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nederländerna
Omvoh 100mg injektionsvätska, lösning, i förfylld sprutaEU/1/23/1736/002 EU/1/23/1736/003Omvoh 100mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspennaEU/1/23/1736/004 EU/1/23/1736/005 EU/1/23/1736/006Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta ochOmvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld sprutaEU/1/23/1736/007EU/1/23/1736/008Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna ochOmvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspennaEU/1/23/1736/009EU/1/23/1736/010Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld sprutaEU/1/23/1736/012EU/1/23/1736/013Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspennaEU/1/23/1736/014EU/1/23/1736/015
Första godkännandet:
26 maj 2023
Förnyat godkännande:
12 januari 2026
Ulcerös kolit
Rekommenderad doseringsregim för mirikizumab består av 2 delar.
Induktionsdos
Induktionsdosen är 300 mg som intravenös infusion under minst 30 minuter vecka 0, 4 och 8.(Se produktresumén för Omvoh 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, avsnitt 4.2.)
Underhållsdos
Underhållsdosen är av 200 mg given som subkutan injektion var 4:e vecka efter avslutad induktionsdosering. Underhållsdosen kan administreras antingen som två förfyllda sprutor eller förfyllda injektionspennor på 100 mg vardera, eller som en förfylld spruta eller förfylld injektionspenna på 200 mg.
Patienterna ska utvärderas efter 12 veckors induktionsdosering och ska vid adekvat behandlingssvar gå över till underhållsdosering. Patienter som inte har uppnått tillfredställande terapeutisk nytta med induktionsdosering vecka 12 kan fortsätta med intravenös infusion av mirikizumab 300 mg vecka 12, 16 och 20 (förlängd induktionsbehandling). Om terapeutisk nytta uppnås med den ytterligare intravenösa behandlingen kan patienterna påbörja subkutan underhållsdosering av mirikizumab (200 mg) var 4:e vecka, med start vecka 24. Mirikizumab ska sättas ut hos patienter som inte visar tecken på terapeutisk nytta av förlängd induktionsbehandling vid vecka 24.
Patienter med avtagande behandlingssvar under underhållsbehandling kan få 300 mg mirikizumab som intravenös infusion var 4:e vecka, med sammanlagt 3 doser (återinduktion). Om klinisk nytta uppnås med denna ytterligare intravenösa behandling kan patienterna återuppta den subkutana doseringen av mirikizumab var 4:e vecka. Effekt och säkerhet för upprepad återinduktionsbehandling har inte utvärderats.
Missad dos
Om patienten missar en dos ska han/hon instrueras att injicera dosen så snart som möjligt. Därefter återupptas doseringen var 4:e vecka.
Crohns sjukdom
Rekommenderad doseringsregim för mirikizumab består av 2 delar.
Induktionsdos
Induktionsdosen är 900 mg (tre injektionsflaskor à 300 mg) som intravenös infusion (i.v.) under minst 90 minuter vid vecka 0, 4 och 8.
(Se produktresumén för Omvoh 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, avsnitt 4.2).
Underhållsdos
Underhållsdosen är 300 mg (dvs. en förfylld spruta eller förfylld penna med 100 mg och en förfylld spruta eller förfylld penna med 200 mg) given som subkutan injektion var 4:e vecka efter avslutad induktionsdosering.
Injektionerna kan ges i valfri ordning.
Man bör överväga att sätta ut behandlingen till patienter som inte visat några tecken på terapeutisk nytta vid vecka 24.
Missad dos
Om patienten missar en dos ska han/hon instrueras att injicera dosen så snart som möjligt. Därefter återupptas doseringen var 4:e vecka.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2). Det finns begränsad information om behandling av personer ≥ 75 år.
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Omvoh har inte studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas generellt inte ha någon signifikant inverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar, och ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Omvoh för barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Det finns ingen relevant användning av Omvoh hos barn under 2 år för indikationen ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
Administreringssätt
Endast för subkutan injektion.
Injektionsställena omfattar buken, låret och överarmens baksida. Efter träning i subkutan injektionsteknik kan patienten själv injicera mirikizumab.
Patienterna ska instrueras att injicera på olika ställen varje gång. Om till exempel den första injektionen gavs i buken, kan den andra injektionen – för att tillföra hela dosen – ges i ett annat område i buken.
Ulcerös kolit
Omvoh är avsett för behandling av vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit med otillräckligt behandlingssvar, förlorat behandlingssvar eller som varit intoleranta mot konventionell behandling eller biologiska läkmedel.
Crohns sjukdom
Omvoh är avsett för behandlng av vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom med otillräckligt behandlingssvar, förlorat behandlingssvar eller som varit intoleranta mot konventionell behandling eller biologiska läkemedel.
Detta läkemedel är avsett att användas under vägledning och övervakning av en läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning, och Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning, ska endast användas för subkutana underhållsdoser.
Dosering
Ulcerös kolit
Rekommenderad doseringsregim för mirikizumab består av 2 delar.
Induktionsdos
Induktionsdosen är 300 mg som intravenös infusion under minst 30 minuter vecka 0, 4 och 8.(Se produktresumén för Omvoh 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, avsnitt 4.2.)
Underhållsdos
Underhållsdosen är av 200 mg given som subkutan injektion var 4:e vecka efter avslutad induktionsdosering. Underhållsdosen kan administreras antingen som två förfyllda sprutor eller förfyllda injektionspennor på 100 mg vardera, eller som en förfylld spruta eller förfylld injektionspenna på 200 mg.
Patienterna ska utvärderas efter 12 veckors induktionsdosering och ska vid adekvat behandlingssvar gå över till underhållsdosering. Patienter som inte har uppnått tillfredställande terapeutisk nytta med induktionsdosering vecka 12 kan fortsätta med intravenös infusion av mirikizumab 300 mg vecka 12, 16 och 20 (förlängd induktionsbehandling). Om terapeutisk nytta uppnås med den ytterligare intravenösa behandlingen kan patienterna påbörja subkutan underhållsdosering av mirikizumab (200 mg) var 4:e vecka, med start vecka 24. Mirikizumab ska sättas ut hos patienter som inte visar tecken på terapeutisk nytta av förlängd induktionsbehandling vid vecka 24.
Patienter med avtagande behandlingssvar under underhållsbehandling kan få 300 mg mirikizumab som intravenös infusion var 4:e vecka, med sammanlagt 3 doser (återinduktion). Om klinisk nytta uppnås med denna ytterligare intravenösa behandling kan patienterna återuppta den subkutana doseringen av mirikizumab var 4:e vecka. Effekt och säkerhet för upprepad återinduktionsbehandling har inte utvärderats.
Missad dos
Om patienten missar en dos ska han/hon instrueras att injicera dosen så snart som möjligt. Därefter återupptas doseringen var 4:e vecka.
Crohns sjukdom
Rekommenderad doseringsregim för mirikizumab består av 2 delar.
Induktionsdos
Induktionsdosen är 900 mg (tre injektionsflaskor à 300 mg) som intravenös infusion (i.v.) under minst 90 minuter vid vecka 0, 4 och 8.
(Se produktresumén för Omvoh 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, avsnitt 4.2).
Underhållsdos
Underhållsdosen är 300 mg (dvs. en förfylld spruta eller förfylld penna med 100 mg och en förfylld spruta eller förfylld penna med 200 mg) given som subkutan injektion var 4:e vecka efter avslutad induktionsdosering.
Injektionerna kan ges i valfri ordning.
Man bör överväga att sätta ut behandlingen till patienter som inte visat några tecken på terapeutisk nytta vid vecka 24.
Missad dos
Om patienten missar en dos ska han/hon instrueras att injicera dosen så snart som möjligt. Därefter återupptas doseringen var 4:e vecka.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 5.2). Det finns begränsad information om behandling av personer ≥ 75 år.
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Omvoh har inte studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas generellt inte ha någon signifikant inverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar, och ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Omvoh för barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Det finns ingen relevant användning av Omvoh hos barn under 2 år för indikationen ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
Administreringssätt
Endast för subkutan injektion.
Injektionsställena omfattar buken, låret och överarmens baksida. Efter träning i subkutan injektionsteknik kan patienten själv injicera mirikizumab.
Patienterna ska instrueras att injicera på olika ställen varje gång. Om till exempel den första injektionen gavs i buken, kan den andra injektionen – för att tillföra hela dosen – ges i ett annat område i buken.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (aktiv tuberkulos).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Överkänslighetsreaktioner
I kliniska studier har överkänslighetsreaktioner rapporterats. De flesta var lindriga eller måttliga. Allvarliga reaktioner var mindre vanliga (se avsnitt 4.8). Om en allvarlig överkänslighetsreaktion, inklusive anafylaxi, inträffar måste mirikizumab omedelbart sättas ut och lämplig behandling sättas in.
Infektioner
Mirikizumab kan öka risken för svår infektion (se avsnitt 4.8). Behandling med mirikizumab ska inte påbörjas hos patienter med en kliniskt betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen har läkt ut eller behandlats adekvat (se avsnitt 4.3). Risker och fördelar med behandlingen ska övervägas innan mirikizumab sätts in hos patienter med kronisk infektion eller med återkommande infektion i anamnesen. Patienterna ska instrueras att söka läkare om tecken eller symtom på kliniskt betydelsefull akut eller kronisk infektion uppträder. Om en allvarlig infektion utvecklas ska utsättning av mirikizumab övervägas tills infektionen har läkt ut.
Inga interaktionsstudier har utförts.
I kliniska studier påverkade samtidig användning av kortikosteroider eller orala immunmodulatorer inte säkerheten för mirikizumab.
Populationsfarmakokinetiska dataanalyser visade att clearance av mirikizumab inte påverkades av samtidig administrering av 5-ASA (5-aminosalicylsyra), kortikosteroider eller orala immunmodulerare (azatioprin, merkaptopurin, tioguanin och metotrexat).
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och i minst 10 veckor efter behandling.
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användning av mirikizumab hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Omvoh under graviditet.
Amning
Det är okänt om mirikizumab utsöndras i bröstmjölk. Man vet att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter förlossningen och kort därefter sjunker till låga koncentrationer. En risk för spädbarn som ammas kan därför inte uteslutas under denna korta period. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Omvoh efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Omvoh har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (9,8 %, oftast nasofaryngit), huvudvärk (3,2 %), hudutslag (1,3 %) och reaktioner vid injektionsstället (10,8 %, underhållsperiod).
Tabell över biverkningar
Biverkningar i kliniska studier (tabell 1) redovisas enligt MedDRA:s indelning av organsystem. Frekvenskategorin för varje biverkning bygger på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/10 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).
Tabell 1: Biverkningar
a Inkluderar: akut sinuit, covid-19, nasofaryngit, obehag i orofarynx, orofaryngeal smärta, faryngit, rinit, sinuit, tonsillit, övre luftvägsinfektion och virusinfektion i övre luftvägarna.
b Inkluderar: hudutslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag och kliande utslag.
Mirikizumabdoser på upp till 2400 mg intravenöst och upp till 500 mg subkutant har administrerats i kliniska prövningar utan dosbegränsande toxicitet. I händelse av överdosering måste patienten övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling måste påbörjas omedelbart.
Klinisk effekt och säkerhet
Ulcerös kolit
Effekt och säkerhet för mirikizumab utvärderades hos vuxna patienter med medelsvår till svår aktiv ulcerös kolit i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. Patienter som rekryterades till studien hade bekräftad diagnos på ulcerös kolit sedan minst 3 månader och måttlig till svår aktiv sjukdom, definierad som en modifierad Mayo-poäng på 4 till 9, inklusive en Mayo endoskopisk-delpoäng ≥ 2. Patienterna måste ha sviktat (definierat som uteblivet svar, otillräckligt svar eller intolerans) på kortikosteroider eller immunmodulatorer (6-merkaptopurin, azatioprin) eller minst ett biologiskt läkemedel (en TNF-antagonist och/eller vedolizumab) eller tofacitinib.
LUCENT-1 var en studie av intravenös induktion med behandling i upp till 12 veckor, följt av en 40 veckor lång subkutan randomiserad studie av underhållsbehandling (LUCENT-2), vilket motsvarar minst 52 veckors behandling. Genomsnittlig ålder var 42,5 år. 7,8 % av patienterna var ≥ 65 år och 1,0 % av patienterna ≥ 75 år. 59,8 % var män, 40,2 % var kvinnor. 53,2 % hade allvarligt aktiv sjukdom med modifierad Mayo-poäng 7 till 9.
Effektresultaten som presenterades för LUCENT-1 och LUCENT-2 baserades på central tolkning av endoskopier och histologi.
LUCENT-1
LUCENT-1 inkluderade 1 162 patienter i primär effekt-populationen. Patienterna randomiserades till en dos på 300 mg mirikizumab via intravenös infusion eller till placebo vecka 0, vecka 4 och vecka 8 i förhållandet 3:1. Primärt effektmått i induktionsstudien var andelen studiedeltagare i klinisk remission [modifierad Mayo-poäng (MMS) definierad som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller 1 med en minskning på ≥ 1 poäng från baslinjen och delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och delpoäng för endoskopi (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)] vecka 12.
Patienter i dessa studier kan ha fått andra samtidiga behandlingar, inklusive aminosalicylater (74,3 %), immunmodulerande medel (24,1 %, såsom azatioprin, 6- merkaptopurin eller metotrexat) och orala kortikosteroider (39,9 %, prednison i daglig dos upp till 20 mg eller motsvarande) i en stabil dos före och under induktionsperioden. Enligt protokollet trappades orala kortikosteroider ned efter induktion.
Av primär effekt-populationen var 57,1% behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och tofacitinib. 41,2% av patienterna hade sviktat på ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib. 36,3% av patienterna hade sviktat på minst 1 tidigare TNF-behandling, 18,8 % hade sviktat på vedolizumab och 3,4% av patienterna hade sviktat på tofacitinib. 20,1 % hade sviktat på fler än ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib. Ytterligare 1,7 % hade tidigare fått ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib men utan behandlingssvikt.
I LUCENT-1 var en signifikant större andel av patienterna i klinisk remission i den mirikizumabbehandlade gruppen jämfört med placebo vecka 12 (tabell 2). Redan vecka 2 uppnådde mirikizumabbehandlade patienter en större minskning av RB-delpoäng och minskningar av SF-delpoäng.
Tabell 2: Sammanfattning av viktiga effektresultat i LUCENT-1 (vecka 12 om inte annat anges)
Förkortningar: KI = konfidensintervall, i.v. = intravenöst, LS = minsta kvadrat (least square)
* 1 Klinisk remission baseras på modifierad Mayo-poäng (MMS) och definieras som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller 1 med ≥ 1 poängs minskning från baslinjen, delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och endoskopisk delpoäng (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 2 Alternativ klinisk remission baseras på modifierad Mayo-poäng (MMS) och definieras som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF )= 0 eller 1, delpoäng för rektal blödning (RB)=0 och endoskopisk delpoäng (ES )= 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 3 Kliniskt svar baseras på MMS och definieras som: En minskning av MMS med ≥ 2 poäng och ≥ 30% minskning från baslinjen samt en minskning med ≥ 1 poäng av RB-delpoängen från baslinjen eller en RB-delpoäng på 0 eller 1
* 4 Endoskopisk förbättring definierad som: ES = 0 eller1 (exklusive skörhet)
* 5 Symtomatisk remission definierad som: SF = 0, eller SF = 1, med ≥ 1poängs minskning från baslinjen, och RB = 0
* 6 Histoendoskopisk förbättring av slemhinnan definierad som att uppnå både: 1. Histologisk förbättring, definierad med användning av Geboes poängsystem med neutrofilinfiltration i <5% av kryptorna, ingen destruktion av kryptor, inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad. 2. Endoskopisk förbättring, definierat som
ES = 0 eller 1 (exklusive skörhet).
* 7 Förändring från baslinjen av poängen på skalan Urgency Numeric Rating
Ytterligare 5 patienter på placebo och 15 patienter på mirikizumab hade tidigare exponerats för ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare men utan behandlingssvikt.
Avtagande svar, otillräckligt svar eller intolerans.
p<0,001
Resultaten för mirikizumab i den undergrupp av patienter som sviktade på fler än ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare överensstämde med resultaten i den totala populationen.
LUCENT-2
LUCENT-2 utvärderade 544 patienter av de 551 patienter som uppnådde kliniskt svar med mirikizumab i LUCENT-1 vecka 12 (se tabell 2). Patienterna randomiserades på nytt i förhållandet 2:1 till att få en subkutan underhållsregim med 200 mg mirikizumab eller placebo var 4:e vecka i 40 veckor (vilket är 52 veckor från insättning av induktionsdosen). Primärt effektmått i underhållsstudien var andelen studiedeltagare i klinisk remission (samma definition som i LUCENT-1) vecka 40. Kortikosteroidnedtrappning krävdes för rekrytering till LUCENT-2 för patienter som fick kortikosteroider under LUCENT-1. Vecka 40 var en signifikant större andel av patienterna i klinisk remission i mirikizumabgruppen jämfört med i placebogruppen (se tabell 3).
Tabell 3: Sammanfattning av viktiga effektmått i LUCENT-2 (vecka 40, 52 veckor från start av induktionsdosen)
Förkortningar: KI = konfidensintervall, s.c. = subkutant, LS = minsta kvadrat (least square)
* 1, 2 Se fotnoter i tabell 2
* 3 Andelen patienter i klinisk remission vecka 40 bland patienter i klinisk remission vecka12, med klinisk remission definierad som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller SF = 1 med ≥ 1 poängs minskning från induktionsbaslinjen, delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och delpoäng för endoskopi (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 4 Kortikosteroidfri remission utan kirurgi, definierat som: Klinisk remission vecka 40, symtomatisk remission vecka 28 och ingen kortikosteroidanvändning ≥ 12 veckor före vecka 40
* 5 Endoskopisk förbättring definierad som: ES = 0 eller1 (exklusive skörhet)
* 6 Histoendoskopisk slemhinneremission, definierat som att ha uppnått både: 1. Histologisk remission, definierat som Geboes-delpoäng 0 för grader: 2b (neutrofiler i lamina propria), 3 (neutrofiler i epitel), 4 (destruktion av kryptor), 5 (erosion eller ulceration) och 2. Mayo-endoskopipoäng 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 7 Numeric Rating-skalan (NRS) 0 eller 1 hos patienter med trängnings-NRS ≥ 3 vid baslinjen i LUCENT-1
* 8 Förändring från baslinjen av poängen på Urgency NRS
Ytterligare 1 patient på placebo och 8 patienter på mirikizumab hade tidigare exponerats för ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare men utan behandlingssvikt.
Avtagande svar, otillräckligt svar eller intolerans.
p<0,001
Resultaten för mirikizumab i den undergrupp av patienter som sviktade på fler än ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare överensstämde med resultaten i den totala populationen.
Effekt- och säkerhetsprofilen för mirikizumab var konsekvent i alla undergrupper, dvs. ålder, kön, kroppsvikt, sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen och region. Effektstorleken kan variera.
Vecka 40 hade en större andel av patienterna i mirikizumabgruppen som svarade på behandlingen och som återrandomiserades till mirikizumab kliniskt svar (definierat som en minskning av MMS med ≥ 2 poäng, en minskning med ≥ 30 % från baslinjen och en minskning med ≥ 1 poäng av RB-delpoängen från baslinjen eller en RB-delpoäng på 0 eller 1) (80 %) jämfört med dem i mirikizumabgruppen som svarade på behandlingen och som återrandomiserades till placebo (49 %).
Patienter med behandlingssvar vecka24 på förlängd induktion med mirikizumab (LUCENT-2)
Av de mirikizumabpatienter som inte svarat på behandlingen vecka 12 i LUCENT-1 och som fick ytterligare 3 öppna doser på 300 mg mirikizumab intravenöst var 4:e vecka uppnådde 53,7 % kliniskt svar vecka 12 i LUCENT-2 och 52,9 % av mirikizumabpatienterna fortsatte med underhållsbehandling med 200 mg mirikizumab var 4:e vecka subkutant. Bland dessa patienter uppnådde 72,2 % kliniskt svar och 36,1 % uppnådde klinisk remission vecka 40.
Återkomst av effekt efter avtagande svar på underhållsbehandling med mirikizumab (LUCENT-2)
19 patienter som upplevde ett första avtagande svar (5,2 %) mellan vecka 12 och 28 i LUCENT-2 fick öppen akutdosering av 300 mg mirikizumab var 4:e vecka i.v. med 3 doser. 12 av dessa patienter (63,2 %) uppnådde symtomatiskt svar och 7 patienter (36,8 %) uppnådde symtomatisk remission efter 12 veckor.
Endoskopisk normalisering vecka 40
Normalisering av slemhinnans utseende vid endoskopi definierades som en Mayo-delpoäng på 0. Vecka 40 i LUCENT-2 uppnåddes endoskopisk normalisering hos 81/365 (22,2 %) av patienterna som fick mirikizumab och hos 24/179 (13,4 %) av patienterna i placebogruppen.
Histologiska resultat
Vecka 12 uppnådde en större andel patienter i mirikizumabgruppen histologisk förbättring (39,2 %) jämfört med patienterna i placebogruppen (20,7 %). Vecka 40 observerades histologisk remission hos fler patienter i mirikizumabgruppen (48,5 %) än i placebogruppen (24,6 %).
Stabilt underhåll av symtomatisk remission
Stabilt bibehållande av symtomatisk remission definierades som andelen patienter med symtomatisk remission vid minst 7 av 9 besök från vecka 4 till vecka 36 och andelen patienter med symtomatisk remission vecka 40 bland patienter i symtomatisk remission och med kliniskt svar vecka 12 i LUCENT-1. Vecka 40 i LUCENT-2 var andelen patienter som uppnådde stabil symtomatisk remission större bland patienter som behandlades med mirikizumab (69,7 %) än bland patienter som fick placebo (38,4 %).
Hälsorelaterad livskvalitet
Vecka 12 i LUCENT‑1 uppvisade patienter som fick mirikizumab signifikant större kliniskt relevanta förbättringar av totalpoängen i IBDQ-frågeformuläret (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (p ≤ 0,001) jämfört med placebo. Behandlingssvar enligt IBDQ definierades som minst 16 poängs förbättring av IBDQ-poängen från baslinjen och remission enligt IBDQ definierades som minst 170 poäng. Vecka 12 i LUCENT-1 uppnådde 57,5 % av de mirikizumabbehandlade patienterna remission enligt IBDQ jämfört med 39,8 % i placebogruppen (p < 0,001) och 72,7 % av de mirikizumabbehandlade patienterna uppnådde behandlingssvar enligt IBDQ jämfört med 55,8 % i placebogruppen. I LUCENT-2 vecka 40 uppnådde 72,3 % av de mirikizumabbehandlade patienterna bibehållen remission enligt IBDQ jämfört med 43,0 % av de placebobehandlade patienterna och 79,2 % av de mirikizumabbehandlade patienterna uppnådde behandlingssvar enligt IBDQ jämfört med 49,2 % av de placebobehandlade patienterna.
Patientrapporterade resultat
Minskningar av svårighetsgraden av tarmträngningar observerades redan vecka 2 hos patienter som behandlades med mirikizumab i LUCENT-1. Patienter som fick mirikizumab uppnådde signifikant remission av tarmträngningar jämfört med patienter i placebogruppen vecka 12 i LUCENT-1 (22,1 % jämfört med 12,3 %) och vecka 40 i LUCENT-2 (42,9 % jämfört med 25 %). Patienter som fick mirikizumab uppvisade signifikanta förbättringar av trötthet redan vecka 2 i LUCENT-1 och förbättringarna kvarstod vecka 40 i LUCENT-2. Redan vecka 4 förelåg dessutom en signifikant minskning av buksmärta.
Sjukhusinläggningar och operationer relaterade till ulcerös kolit
Fram till vecka 12 i LUCENT-1 var andelen patienter med sjukhusinläggningar relaterade till ulcerös kolit 0,3 % (3/868) i mirikizumabgruppen och 3,4 % (10/294) i placebogruppen. Operationer relaterade till ulcerös kolit rapporterades hos 0,3 % (3/868) av patienterna som fick mirikizumab och hos 0,7 % (2/294) av patienterna som fick placebo. Inga sjukhusinläggningar eller operationer relaterade till ulcerös kolit förekom i mirikizumabarmen i LUCENT-2.
Crohns sjukdom
Effekt och säkerhet för mirikizumab utvärderades hos vuxna patienter med medelsvår till svår aktiv Crohns sjukdom i en randomiserad, dubbelblind klinisk studie med placebo och aktiv kontroll och med ”treat through”-design, VIVID-1. Patienterna hade otillräckligt svar, förlust av svar eller var intoleranta mot kortikosteroider, immunmodulatorer (t.ex. azatioprin, 6-merkaptopurin) eller biologiskt läkemedel (t.ex. TNFα-antagonist eller integrinreceptorantagonist). Studien omfattade en 12 veckors induktionsperiod med intravenösa infusioner av mirikizumab, följt av en 40 veckor lång underhållsperiod med subkutana injektioner. Denna studie inkluderade även en jämförelsearm med ustekinumab under induktions- och underhållsperioden.
VIVID-1
I VIVID-1 utvärderades effekten hos 1 065 patienter som randomiserats 6:3:2 till att få antingen mirikizumab 900 mg som intravenös infusion (i.v.) vecka 0, vecka 4 och vecka 8, följt av en underhållsdos om 300 mg som subkutan injektion (s.c.) vecka 12 och därefter var 4:e vecka i 40 veckor, ustekinumab cirka 6 mg/kg intravenöst vid vecka 0 följt av 90 mg subkutant var 8:e vecka med start vecka 8, eller placebo. Patienter som randomiserats till placebo vid baslinjen och enligt patientrapporterat utfall (Patient Reported Outcome, PRO) uppnått klinisk respons vecka 12 (definierat som minst 30 % lägre avföringsfrekvens (SF) och/eller buksmärta (AP) och inga poäng som översteg baslinjen) stod kvar på placebo. Patienter som randomiserats till placebo vid baslinjen men inte uppnått klinisk respons enligt PRO vecka 12 fick mirikizumab 900 mg som intravenös infusion vecka 12, 16 och 20, följt av en underhållsdos på 300mg subkutant var 4:e vecka, vid vecka 24 till vecka 48.
Sjukdomsaktivitet vid baslinjen bedömdes genom 1) oviktat dagligt genomsnitt för avföringsfrekvens (SF), 2) oviktat dagligt genomsnitt för buksmärta (AP) (från 0 till 3) och 3) poäng på Simple Endoscopic Score for Crohns disease (SES-CD) (från 0 till 56).
Medelsvår till svår aktiv Crohns sjukdom definierades som SF ≥4 och/eller AP ≥ 2 och SES-CD ≥ 7 (central tolkning/avläsning) för patienter med sjukdom i ileum-kolon och enbart kolon eller ≥ 4 för patienter med sjukdom enbart i ileum. Vid baslinjen hade patienterna ett medianvärde för SF på 6, AP på 2 och SES-CD på 12.
Patienternas genomsnittsålder var 36 år (18‑76 år), 45 % var kvinnor och 72 % var vita, 25 % var asiater, 2 % svarta och 1 % tillhörde annan etnisk grupp. Patienterna fick använda stabila doser av kortikosteroider, immunmodulatorer (t.ex. 6-merkaptopurin, azatioprin eller metotrexat) och/eller aminosalicylater. Vid baslinjen fick cirka 31 % av patienterna orala kortikosteroider, 27 % fick immunmodulatorer och 44 % fick aminosalicylater.
Vid baslinjen hade 49 % förlust av behandlingssvar, otillräckligt svar eller var intoleranta mot ett eller flera biologiska läkemedel (tidigare biologisk svikt); 46 % av patienterna hade sviktat på TNFα-hämmare och 11% på vedolizumab.
Co-primära effektmått i VIVID-1 var 1) klinisk respons enligt PRO vecka 12 och endoskopisk respons vecka 52 jämfört med placebo, och 2) klinisk respons enligt PRO vecka 12 och klinisk remission enligt Crohns Disease Activity Index (CDAI) vecka 52. Resultaten för de co-primära effektmåtten och de viktigaste sekundära effektmåtten vecka 52 jämfört med placebo finns i tabell 4.
De viktigaste sekundära effektmåtten vecka 12 jämfört med placebo finns i tabell 5.
Tabell 4. Andel patienter med Crohns sjukdom som uppnått effektmåtten i VIVID-1 vid vecka 52
Förkortningar: AP = buksmärta (abdominal pain); CDAI = Crohn’s Disease Activity Index; KI = konfidensintervall; PRO = 2 av de patientrapporterade punkterna i CDAI (SF och AP); SES‑CD = Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease; SF = avföringsfrekvens (stool frequency).
a Efter mirikizumab 900 mg som i.v. infusion vecka 0, vecka 4 och vecka 8 fick patienterna mirikizumab 300 mg som s.c. injektion vecka 12 och därefter var 4:e vecka i upp till 40 veckor.
b Justerad behandlingsskillnad för binära effektmått baserades på Cochran-Mantel-Haenszel-metoden justerad för kovariat vid baslinjen.
c Klinisk respons enligt PRO definieras som minst 30 % lägre avföringsfrekvens och/eller buksmärta och inga poäng sämre än vid baslinjen.
d Endoskopisk respons definieras som ≥ 50 % minskning av totalpoäng för SES-CD från baslinjen, baserat på central tolkning/avläsning.
e p < 0,000001
f Tidigare biologisk svikt inkluderar förlust av svar, otillräckligt svar, eller intolerans mot ett eller flera biologiska läkemedel (t.ex. TNFα-antagonister eller integrinreceptorantagonister).
g Klinisk remission enligt CDAI definieras som total CDAI-poäng på < 150.
h Urvalsstorlek för placebo inkluderar samtliga patienter som vid baslinjen randomiserades till placebo. Placebopatienter som inte uppnått klinisk respons enligt PRO vid vecka 12 ansågs som icke-responders vid vecka 52.
i Klinisk remission enligt PRO definieras som SF ≤ 3 och inte sämre än vid baslinjen (typ 6 eller 7 enligt Bristol-skalan) och AP ≤ 1 och inte sämre än vid baslinjen.
j Endoskopisk remission definieras som total SES‑CD-poäng på ≤ 4 och en minskning med minst 2 poäng jämfört med vid baslinjen och ingen delpoäng på > 1 för någon enskild variabel, baserat på central tolkning/avläsning.
k Kortikosteroidfri definieras som patienter som inte använt kortikosteroider från och med vecka 40 till och med vecka 52.
Remission avseende tarmträngningar
Remission avseende tarmträngningar skattades under VIVID-1 med hjälp av en numerisk skala (NRS) för tarmträngningar, från 0 till 10. I jämförelse med placebo uppnådde en större andel av patienterna som vid baslinjen hade ett veckogenomsnitt för trängningar på ≥ 3 enligt NRS och behandlades med mirikizumab klinisk respons enligt PRO vecka 12 och ett veckogenomsnitt för trängningar enligt NRS på ≤ 2 vecka 52 (33 % jämfört med 11 %).
Tabell 5. Andel patienter med Crohns sjukdom som uppnått effektmåtten i VIVID-1 vid vecka 12
Förkortningar: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde; SE = standardfel; övriga, se tabell 4 ovan.
a Vecka 0, 4, 8
b Se tabell 4. Se även fotnot h.
c, d, e, g, j se tabell 4
f p-värde < 0,005
h Gällande förändring från baslinjen av FACIT-fatigue baseras LS-medelvärdena och behandlingsskillnaden på ANCOVA-modell justerad för FACIT-fatigue och andra covariat. FACIT-fatigue-värdena vid baslinjen var likartade i behandlingsgrupperna och varierade från 32,3 till 31,5.
Förbättring av klinisk remission enligt CDAI observerades redan vecka 4 hos en större andel av patienterna som fick mirikizumab jämfört med hos dem som fick placebo.
Minskad buksmärta observerades redan vecka 4 och lägre avföringsfrekvens redan vecka 6 hos patienterna som fick mirikizumab jämfört med hos dem som fick placebo.
Effekt- och säkerhetsprofilen för mirikizumab var konsekvent i alla undergrupper, dvs. ålder kön, kroppsvikt, sjukdomsaktivitet och svårighetsgrad vid baslinjen samt region. Effektstorleken kan variera.
Aktiv jämförelsearm
Vecka 52 uppvisade mirikizumab non-inferiority (förspecificerad marginal på -10 %) mot ustekinumab för klinisk remission enligt CDAI (mirikizumab 54 %; ustekinumab 48 %). Superiority jämfört med ustekinumab avseende endoskopisk respons vecka 52 uppnåddes inte (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %).
Histologiskt resultat
För samtliga fem termsegment uppnådde 44 % av patienterna som fick mirikizumab det sammansatta effektmåttet klinisk respons enligt PRO vecka 12 och histologisk respons vecka 52, jämfört med 16 % av patienterna som fick placebo. Histologisk respons vecka 52 uppnåddes hos 58 % av patienterna jämfört med hos 49 % av dem som stod på ustekinumab.
Hälsorelaterad livskvalitet
Vecka 12 var förändringen av poäng på Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) 36,9 för mirikizumab och 17,4 för placebo. IBDQ-respons och remission uppnåddes hos 69 % respektive 52 % av patienterna som fick mirikizumab och hos 45 % respektive 28 % av patienterna som fick placebo. Förbättringarna kvarstod vecka 52.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Omvoh för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen avseende behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, interleukinhämmare, ATC-kod: L04AC24
Verkningsmekanism
Mirikizumab är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp mot interleukin-23 (anti-IL-23) som selektivt binder till p19-subenheten av humant IL-23-cytokin och hämmar dess interaktion med IL-23-receptorn.
IL-23, ett regulatoriskt cytokin, påverkar differentieringen, expansionen och överlevnaden av subgrupper av T-celler (t.ex. Th17-celler och Tc17-celler) och medfödda subgrupper av immunceller, vilka utgör källor till effektorcytokiner, däribland IL-17A, IL-17F och IL-22 som driver inflammatoriska sjukdomar. Hos människa visades selektiv blockad av IL-23 normalisera produktionen av dessa cytokiner.
Farmakodynamisk effekt
Inflammatoriska biomarkörer mättes i fas 3-studierna av ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Mirikizumab administrerat intravenöst var 4:e vecka under induktionsdosering minskade signifikant nivåerna av fekalt kalprotektin och C-reaktivt protein från baslinjen till vecka 12. Mirikizumab som administrerades subkutant var 4:e vecka under underhållsdosering bibehölls dessutom de signifikant minskade nivåerna av fekalt kalprotektin och C‑reaktivt protein i upp till 52 veckor.
Klinisk effekt och säkerhet
Ulcerös kolit
Effekt och säkerhet för mirikizumab utvärderades hos vuxna patienter med medelsvår till svår aktiv ulcerös kolit i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier. Patienter som rekryterades till studien hade bekräftad diagnos på ulcerös kolit sedan minst 3 månader och måttlig till svår aktiv sjukdom, definierad som en modifierad Mayo-poäng på 4 till 9, inklusive en Mayo endoskopisk-delpoäng ≥ 2. Patienterna måste ha sviktat (definierat som uteblivet svar, otillräckligt svar eller intolerans) på kortikosteroider eller immunmodulatorer (6-merkaptopurin, azatioprin) eller minst ett biologiskt läkemedel (en TNF-antagonist och/eller vedolizumab) eller tofacitinib.
LUCENT-1 var en studie av intravenös induktion med behandling i upp till 12 veckor, följt av en 40 veckor lång subkutan randomiserad studie av underhållsbehandling (LUCENT-2), vilket motsvarar minst 52 veckors behandling. Genomsnittlig ålder var 42,5 år. 7,8 % av patienterna var ≥ 65 år och 1,0 % av patienterna ≥ 75 år. 59,8 % var män, 40,2 % var kvinnor. 53,2 % hade allvarligt aktiv sjukdom med modifierad Mayo-poäng 7 till 9.
Effektresultaten som presenterades för LUCENT-1 och LUCENT-2 baserades på central tolkning av endoskopier och histologi.
LUCENT-1
LUCENT-1 inkluderade 1 162 patienter i primär effekt-populationen. Patienterna randomiserades till en dos på 300 mg mirikizumab via intravenös infusion eller till placebo vecka 0, vecka 4 och vecka 8 i förhållandet 3:1. Primärt effektmått i induktionsstudien var andelen studiedeltagare i klinisk remission [modifierad Mayo-poäng (MMS) definierad som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller 1 med en minskning på ≥ 1 poäng från baslinjen och delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och delpoäng för endoskopi (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)] vecka 12.
Patienter i dessa studier kan ha fått andra samtidiga behandlingar, inklusive aminosalicylater (74,3 %), immunmodulerande medel (24,1 %, såsom azatioprin, 6- merkaptopurin eller metotrexat) och orala kortikosteroider (39,9 %, prednison i daglig dos upp till 20 mg eller motsvarande) i en stabil dos före och under induktionsperioden. Enligt protokollet trappades orala kortikosteroider ned efter induktion.
Av primär effekt-populationen var 57,1% behandlingsnaiva avseende biologiska läkemedel och tofacitinib. 41,2% av patienterna hade sviktat på ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib. 36,3% av patienterna hade sviktat på minst 1 tidigare TNF-behandling, 18,8 % hade sviktat på vedolizumab och 3,4% av patienterna hade sviktat på tofacitinib. 20,1 % hade sviktat på fler än ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib. Ytterligare 1,7 % hade tidigare fått ett biologiskt läkemedel eller tofacitinib men utan behandlingssvikt.
I LUCENT-1 var en signifikant större andel av patienterna i klinisk remission i den mirikizumabbehandlade gruppen jämfört med placebo vecka 12 (tabell 2). Redan vecka 2 uppnådde mirikizumabbehandlade patienter en större minskning av RB-delpoäng och minskningar av SF-delpoäng.
Tabell 2: Sammanfattning av viktiga effektresultat i LUCENT-1 (vecka 12 om inte annat anges)
Förkortningar: KI = konfidensintervall, i.v. = intravenöst, LS = minsta kvadrat (least square)
* 1 Klinisk remission baseras på modifierad Mayo-poäng (MMS) och definieras som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller 1 med ≥ 1 poängs minskning från baslinjen, delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och endoskopisk delpoäng (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 2 Alternativ klinisk remission baseras på modifierad Mayo-poäng (MMS) och definieras som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF )= 0 eller 1, delpoäng för rektal blödning (RB)=0 och endoskopisk delpoäng (ES )= 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 3 Kliniskt svar baseras på MMS och definieras som: En minskning av MMS med ≥ 2 poäng och ≥ 30% minskning från baslinjen samt en minskning med ≥ 1 poäng av RB-delpoängen från baslinjen eller en RB-delpoäng på 0 eller 1
* 4 Endoskopisk förbättring definierad som: ES = 0 eller1 (exklusive skörhet)
* 5 Symtomatisk remission definierad som: SF = 0, eller SF = 1, med ≥ 1poängs minskning från baslinjen, och RB = 0
* 6 Histoendoskopisk förbättring av slemhinnan definierad som att uppnå både: 1. Histologisk förbättring, definierad med användning av Geboes poängsystem med neutrofilinfiltration i <5% av kryptorna, ingen destruktion av kryptor, inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad. 2. Endoskopisk förbättring, definierat som
ES = 0 eller 1 (exklusive skörhet).
* 7 Förändring från baslinjen av poängen på skalan Urgency Numeric Rating
Ytterligare 5 patienter på placebo och 15 patienter på mirikizumab hade tidigare exponerats för ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare men utan behandlingssvikt.
Avtagande svar, otillräckligt svar eller intolerans.
p<0,001
Resultaten för mirikizumab i den undergrupp av patienter som sviktade på fler än ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare överensstämde med resultaten i den totala populationen.
LUCENT-2
LUCENT-2 utvärderade 544 patienter av de 551 patienter som uppnådde kliniskt svar med mirikizumab i LUCENT-1 vecka 12 (se tabell 2). Patienterna randomiserades på nytt i förhållandet 2:1 till att få en subkutan underhållsregim med 200 mg mirikizumab eller placebo var 4:e vecka i 40 veckor (vilket är 52 veckor från insättning av induktionsdosen). Primärt effektmått i underhållsstudien var andelen studiedeltagare i klinisk remission (samma definition som i LUCENT-1) vecka 40. Kortikosteroidnedtrappning krävdes för rekrytering till LUCENT-2 för patienter som fick kortikosteroider under LUCENT-1. Vecka 40 var en signifikant större andel av patienterna i klinisk remission i mirikizumabgruppen jämfört med i placebogruppen (se tabell 3).
Tabell 3: Sammanfattning av viktiga effektmått i LUCENT-2 (vecka 40, 52 veckor från start av induktionsdosen)
Förkortningar: KI = konfidensintervall, s.c. = subkutant, LS = minsta kvadrat (least square)
* 1, 2 Se fotnoter i tabell 2
* 3 Andelen patienter i klinisk remission vecka 40 bland patienter i klinisk remission vecka12, med klinisk remission definierad som: Delpoäng för avföringsfrekvens (SF) = 0 eller SF = 1 med ≥ 1 poängs minskning från induktionsbaslinjen, delpoäng för rektal blödning (RB) = 0 och delpoäng för endoskopi (ES) = 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 4 Kortikosteroidfri remission utan kirurgi, definierat som: Klinisk remission vecka 40, symtomatisk remission vecka 28 och ingen kortikosteroidanvändning ≥ 12 veckor före vecka 40
* 5 Endoskopisk förbättring definierad som: ES = 0 eller1 (exklusive skörhet)
* 6 Histoendoskopisk slemhinneremission, definierat som att ha uppnått både: 1. Histologisk remission, definierat som Geboes-delpoäng 0 för grader: 2b (neutrofiler i lamina propria), 3 (neutrofiler i epitel), 4 (destruktion av kryptor), 5 (erosion eller ulceration) och 2. Mayo-endoskopipoäng 0 eller 1 (exklusive skörhet)
* 7 Numeric Rating-skalan (NRS) 0 eller 1 hos patienter med trängnings-NRS ≥ 3 vid baslinjen i LUCENT-1
* 8 Förändring från baslinjen av poängen på Urgency NRS
Ytterligare 1 patient på placebo och 8 patienter på mirikizumab hade tidigare exponerats för ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare men utan behandlingssvikt.
Avtagande svar, otillräckligt svar eller intolerans.
p<0,001
Resultaten för mirikizumab i den undergrupp av patienter som sviktade på fler än ett biologiskt läkemedel eller en JAK-hämmare överensstämde med resultaten i den totala populationen.
Effekt- och säkerhetsprofilen för mirikizumab var konsekvent i alla undergrupper, dvs. ålder, kön, kroppsvikt, sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen och region. Effektstorleken kan variera.
Vecka 40 hade en större andel av patienterna i mirikizumabgruppen som svarade på behandlingen och som återrandomiserades till mirikizumab kliniskt svar (definierat som en minskning av MMS med ≥ 2 poäng, en minskning med ≥ 30 % från baslinjen och en minskning med ≥ 1 poäng av RB-delpoängen från baslinjen eller en RB-delpoäng på 0 eller 1) (80 %) jämfört med dem i mirikizumabgruppen som svarade på behandlingen och som återrandomiserades till placebo (49 %).
Patienter med behandlingssvar vecka24 på förlängd induktion med mirikizumab (LUCENT-2)
Av de mirikizumabpatienter som inte svarat på behandlingen vecka 12 i LUCENT-1 och som fick ytterligare 3 öppna doser på 300 mg mirikizumab intravenöst var 4:e vecka uppnådde 53,7 % kliniskt svar vecka 12 i LUCENT-2 och 52,9 % av mirikizumabpatienterna fortsatte med underhållsbehandling med 200 mg mirikizumab var 4:e vecka subkutant. Bland dessa patienter uppnådde 72,2 % kliniskt svar och 36,1 % uppnådde klinisk remission vecka 40.
Återkomst av effekt efter avtagande svar på underhållsbehandling med mirikizumab (LUCENT-2)
19 patienter som upplevde ett första avtagande svar (5,2 %) mellan vecka 12 och 28 i LUCENT-2 fick öppen akutdosering av 300 mg mirikizumab var 4:e vecka i.v. med 3 doser. 12 av dessa patienter (63,2 %) uppnådde symtomatiskt svar och 7 patienter (36,8 %) uppnådde symtomatisk remission efter 12 veckor.
Endoskopisk normalisering vecka 40
Normalisering av slemhinnans utseende vid endoskopi definierades som en Mayo-delpoäng på 0. Vecka 40 i LUCENT-2 uppnåddes endoskopisk normalisering hos 81/365 (22,2 %) av patienterna som fick mirikizumab och hos 24/179 (13,4 %) av patienterna i placebogruppen.
Histologiska resultat
Vecka 12 uppnådde en större andel patienter i mirikizumabgruppen histologisk förbättring (39,2 %) jämfört med patienterna i placebogruppen (20,7 %). Vecka 40 observerades histologisk remission hos fler patienter i mirikizumabgruppen (48,5 %) än i placebogruppen (24,6 %).
Stabilt underhåll av symtomatisk remission
Stabilt bibehållande av symtomatisk remission definierades som andelen patienter med symtomatisk remission vid minst 7 av 9 besök från vecka 4 till vecka 36 och andelen patienter med symtomatisk remission vecka 40 bland patienter i symtomatisk remission och med kliniskt svar vecka 12 i LUCENT-1. Vecka 40 i LUCENT-2 var andelen patienter som uppnådde stabil symtomatisk remission större bland patienter som behandlades med mirikizumab (69,7 %) än bland patienter som fick placebo (38,4 %).
Hälsorelaterad livskvalitet
Vecka 12 i LUCENT‑1 uppvisade patienter som fick mirikizumab signifikant större kliniskt relevanta förbättringar av totalpoängen i IBDQ-frågeformuläret (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (p ≤ 0,001) jämfört med placebo. Behandlingssvar enligt IBDQ definierades som minst 16 poängs förbättring av IBDQ-poängen från baslinjen och remission enligt IBDQ definierades som minst 170 poäng. Vecka 12 i LUCENT-1 uppnådde 57,5 % av de mirikizumabbehandlade patienterna remission enligt IBDQ jämfört med 39,8 % i placebogruppen (p < 0,001) och 72,7 % av de mirikizumabbehandlade patienterna uppnådde behandlingssvar enligt IBDQ jämfört med 55,8 % i placebogruppen. I LUCENT-2 vecka 40 uppnådde 72,3 % av de mirikizumabbehandlade patienterna bibehållen remission enligt IBDQ jämfört med 43,0 % av de placebobehandlade patienterna och 79,2 % av de mirikizumabbehandlade patienterna uppnådde behandlingssvar enligt IBDQ jämfört med 49,2 % av de placebobehandlade patienterna.
Patientrapporterade resultat
Minskningar av svårighetsgraden av tarmträngningar observerades redan vecka 2 hos patienter som behandlades med mirikizumab i LUCENT-1. Patienter som fick mirikizumab uppnådde signifikant remission av tarmträngningar jämfört med patienter i placebogruppen vecka 12 i LUCENT-1 (22,1 % jämfört med 12,3 %) och vecka 40 i LUCENT-2 (42,9 % jämfört med 25 %). Patienter som fick mirikizumab uppvisade signifikanta förbättringar av trötthet redan vecka 2 i LUCENT-1 och förbättringarna kvarstod vecka 40 i LUCENT-2. Redan vecka 4 förelåg dessutom en signifikant minskning av buksmärta.
Sjukhusinläggningar och operationer relaterade till ulcerös kolit
Fram till vecka 12 i LUCENT-1 var andelen patienter med sjukhusinläggningar relaterade till ulcerös kolit 0,3 % (3/868) i mirikizumabgruppen och 3,4 % (10/294) i placebogruppen. Operationer relaterade till ulcerös kolit rapporterades hos 0,3 % (3/868) av patienterna som fick mirikizumab och hos 0,7 % (2/294) av patienterna som fick placebo. Inga sjukhusinläggningar eller operationer relaterade till ulcerös kolit förekom i mirikizumabarmen i LUCENT-2.
Crohns sjukdom
Effekt och säkerhet för mirikizumab utvärderades hos vuxna patienter med medelsvår till svår aktiv Crohns sjukdom i en randomiserad, dubbelblind klinisk studie med placebo och aktiv kontroll och med ”treat through”-design, VIVID-1. Patienterna hade otillräckligt svar, förlust av svar eller var intoleranta mot kortikosteroider, immunmodulatorer (t.ex. azatioprin, 6-merkaptopurin) eller biologiskt läkemedel (t.ex. TNFα-antagonist eller integrinreceptorantagonist). Studien omfattade en 12 veckors induktionsperiod med intravenösa infusioner av mirikizumab, följt av en 40 veckor lång underhållsperiod med subkutana injektioner. Denna studie inkluderade även en jämförelsearm med ustekinumab under induktions- och underhållsperioden.
VIVID-1
I VIVID-1 utvärderades effekten hos 1 065 patienter som randomiserats 6:3:2 till att få antingen mirikizumab 900 mg som intravenös infusion (i.v.) vecka 0, vecka 4 och vecka 8, följt av en underhållsdos om 300 mg som subkutan injektion (s.c.) vecka 12 och därefter var 4:e vecka i 40 veckor, ustekinumab cirka 6 mg/kg intravenöst vid vecka 0 följt av 90 mg subkutant var 8:e vecka med start vecka 8, eller placebo. Patienter som randomiserats till placebo vid baslinjen och enligt patientrapporterat utfall (Patient Reported Outcome, PRO) uppnått klinisk respons vecka 12 (definierat som minst 30 % lägre avföringsfrekvens (SF) och/eller buksmärta (AP) och inga poäng som översteg baslinjen) stod kvar på placebo. Patienter som randomiserats till placebo vid baslinjen men inte uppnått klinisk respons enligt PRO vecka 12 fick mirikizumab 900 mg som intravenös infusion vecka 12, 16 och 20, följt av en underhållsdos på 300mg subkutant var 4:e vecka, vid vecka 24 till vecka 48.
Sjukdomsaktivitet vid baslinjen bedömdes genom 1) oviktat dagligt genomsnitt för avföringsfrekvens (SF), 2) oviktat dagligt genomsnitt för buksmärta (AP) (från 0 till 3) och 3) poäng på Simple Endoscopic Score for Crohns disease (SES-CD) (från 0 till 56).
Medelsvår till svår aktiv Crohns sjukdom definierades som SF ≥4 och/eller AP ≥ 2 och SES-CD ≥ 7 (central tolkning/avläsning) för patienter med sjukdom i ileum-kolon och enbart kolon eller ≥ 4 för patienter med sjukdom enbart i ileum. Vid baslinjen hade patienterna ett medianvärde för SF på 6, AP på 2 och SES-CD på 12.
Patienternas genomsnittsålder var 36 år (18‑76 år), 45 % var kvinnor och 72 % var vita, 25 % var asiater, 2 % svarta och 1 % tillhörde annan etnisk grupp. Patienterna fick använda stabila doser av kortikosteroider, immunmodulatorer (t.ex. 6-merkaptopurin, azatioprin eller metotrexat) och/eller aminosalicylater. Vid baslinjen fick cirka 31 % av patienterna orala kortikosteroider, 27 % fick immunmodulatorer och 44 % fick aminosalicylater.
Vid baslinjen hade 49 % förlust av behandlingssvar, otillräckligt svar eller var intoleranta mot ett eller flera biologiska läkemedel (tidigare biologisk svikt); 46 % av patienterna hade sviktat på TNFα-hämmare och 11% på vedolizumab.
Co-primära effektmått i VIVID-1 var 1) klinisk respons enligt PRO vecka 12 och endoskopisk respons vecka 52 jämfört med placebo, och 2) klinisk respons enligt PRO vecka 12 och klinisk remission enligt Crohns Disease Activity Index (CDAI) vecka 52. Resultaten för de co-primära effektmåtten och de viktigaste sekundära effektmåtten vecka 52 jämfört med placebo finns i tabell 4.
De viktigaste sekundära effektmåtten vecka 12 jämfört med placebo finns i tabell 5.
Tabell 4. Andel patienter med Crohns sjukdom som uppnått effektmåtten i VIVID-1 vid vecka 52
Förkortningar: AP = buksmärta (abdominal pain); CDAI = Crohn’s Disease Activity Index; KI = konfidensintervall; PRO = 2 av de patientrapporterade punkterna i CDAI (SF och AP); SES‑CD = Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease; SF = avföringsfrekvens (stool frequency).
a Efter mirikizumab 900 mg som i.v. infusion vecka 0, vecka 4 och vecka 8 fick patienterna mirikizumab 300 mg som s.c. injektion vecka 12 och därefter var 4:e vecka i upp till 40 veckor.
b Justerad behandlingsskillnad för binära effektmått baserades på Cochran-Mantel-Haenszel-metoden justerad för kovariat vid baslinjen.
c Klinisk respons enligt PRO definieras som minst 30 % lägre avföringsfrekvens och/eller buksmärta och inga poäng sämre än vid baslinjen.
d Endoskopisk respons definieras som ≥ 50 % minskning av totalpoäng för SES-CD från baslinjen, baserat på central tolkning/avläsning.
e p < 0,000001
f Tidigare biologisk svikt inkluderar förlust av svar, otillräckligt svar, eller intolerans mot ett eller flera biologiska läkemedel (t.ex. TNFα-antagonister eller integrinreceptorantagonister).
g Klinisk remission enligt CDAI definieras som total CDAI-poäng på < 150.
h Urvalsstorlek för placebo inkluderar samtliga patienter som vid baslinjen randomiserades till placebo. Placebopatienter som inte uppnått klinisk respons enligt PRO vid vecka 12 ansågs som icke-responders vid vecka 52.
i Klinisk remission enligt PRO definieras som SF ≤ 3 och inte sämre än vid baslinjen (typ 6 eller 7 enligt Bristol-skalan) och AP ≤ 1 och inte sämre än vid baslinjen.
j Endoskopisk remission definieras som total SES‑CD-poäng på ≤ 4 och en minskning med minst 2 poäng jämfört med vid baslinjen och ingen delpoäng på > 1 för någon enskild variabel, baserat på central tolkning/avläsning.
k Kortikosteroidfri definieras som patienter som inte använt kortikosteroider från och med vecka 40 till och med vecka 52.
Remission avseende tarmträngningar
Remission avseende tarmträngningar skattades under VIVID-1 med hjälp av en numerisk skala (NRS) för tarmträngningar, från 0 till 10. I jämförelse med placebo uppnådde en större andel av patienterna som vid baslinjen hade ett veckogenomsnitt för trängningar på ≥ 3 enligt NRS och behandlades med mirikizumab klinisk respons enligt PRO vecka 12 och ett veckogenomsnitt för trängningar enligt NRS på ≤ 2 vecka 52 (33 % jämfört med 11 %).
Tabell 5. Andel patienter med Crohns sjukdom som uppnått effektmåtten i VIVID-1 vid vecka 12
Förkortningar: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS-medelvärde = minsta kvadratmedelvärde; SE = standardfel; övriga, se tabell 4 ovan.
a Vecka 0, 4, 8
b Se tabell 4. Se även fotnot h.
c, d, e, g, j se tabell 4
f p-värde < 0,005
h Gällande förändring från baslinjen av FACIT-fatigue baseras LS-medelvärdena och behandlingsskillnaden på ANCOVA-modell justerad för FACIT-fatigue och andra covariat. FACIT-fatigue-värdena vid baslinjen var likartade i behandlingsgrupperna och varierade från 32,3 till 31,5.
Förbättring av klinisk remission enligt CDAI observerades redan vecka 4 hos en större andel av patienterna som fick mirikizumab jämfört med hos dem som fick placebo.
Minskad buksmärta observerades redan vecka 4 och lägre avföringsfrekvens redan vecka 6 hos patienterna som fick mirikizumab jämfört med hos dem som fick placebo.
Effekt- och säkerhetsprofilen för mirikizumab var konsekvent i alla undergrupper, dvs. ålder kön, kroppsvikt, sjukdomsaktivitet och svårighetsgrad vid baslinjen samt region. Effektstorleken kan variera.
Aktiv jämförelsearm
Vecka 52 uppvisade mirikizumab non-inferiority (förspecificerad marginal på -10 %) mot ustekinumab för klinisk remission enligt CDAI (mirikizumab 54 %; ustekinumab 48 %). Superiority jämfört med ustekinumab avseende endoskopisk respons vecka 52 uppnåddes inte (mirikizumab 48 %, ustekinumab 46 %).
Histologiskt resultat
För samtliga fem termsegment uppnådde 44 % av patienterna som fick mirikizumab det sammansatta effektmåttet klinisk respons enligt PRO vecka 12 och histologisk respons vecka 52, jämfört med 16 % av patienterna som fick placebo. Histologisk respons vecka 52 uppnåddes hos 58 % av patienterna jämfört med hos 49 % av dem som stod på ustekinumab.
Hälsorelaterad livskvalitet
Vecka 12 var förändringen av poäng på Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) 36,9 för mirikizumab och 17,4 för placebo. IBDQ-respons och remission uppnåddes hos 69 % respektive 52 % av patienterna som fick mirikizumab och hos 45 % respektive 28 % av patienterna som fick placebo. Förbättringarna kvarstod vecka 52.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Omvoh för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen avseende behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Ingen synbar ackumulering av mirikizumab i serum över tid observerades vid subkutan administrering var 4:e vecka.
Exponering
Ulcerös kolit
Medelvärdet (variationskoefficient i %) för Cmax och area under kurvan (AUC) efter induktionsdosering (300 mg var 4:e vecka administrerat som intravenös infusion) hos patienter med ulcerös kolit var 99,7 µg/ml (22,7 %) respektive 538 µg*dag/ml (34,4 %). Medelvärdet (CV %) för Cmax och AUC efter underhållsdosering (200 mg var 4:e vecka som subkutan injektion) var 10,1 µg/ml (52,1 %) respektive 160 µg*dag/ml (57,6 %).
Crohns sjukdom
Medelvärdet (variationskoefficient i %) för Cmax och area under kurvan (AUC) efter induktionsdosering (900 mg var 4:e vecka administrerat som intravenös infusion) hos patienter med Crohns sjukdom var 332 g/ml (20,6 %) respektive 1 820 g*dag/ml (38,1 %). Medelvärdet (CV %) för Cmax och AUC efter underhållsdosering (300 mg var 4:e vecka som subkutan injektion) var 13,6 g/ml (48,1 %) respektive 220 g*dag/ml (55,9 %).
Absorption
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Karcinogenes/mutagenes
Inga icke-kliniska studier har utförts för att undersöka mirikizumabs karcinogena eller mutagena potential.
Nedsatt fertilitet
Inga effekter på reproduktionsorgans vikt eller histopatologi observerades hos könsmogna cynomolgusapor som fick mirikizumab en gång i veckan i 26 veckor, med dosen 100 mg/kg (minst 20 gånger underhållsdosen för människa).
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Natriumcitrat (dihydrat)
Vattenfri citronsyra
Natriumklorid
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna och 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Histidin
Histidin monohydroklorid
Natriumklorid
Mannitol (E421)
Polysorbat 80 (E433)
Vatten för injektionsvätskor
Ej relevant.
2 år.
Förvaras i kylskåp (2 ºC–8 ºC).
Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Omvoh kan förvaras utanför kylskåp i upp till 2 veckor vid högst 30 ºC.
Om dessa villkor överskrids ska Omvoh kasseras.
Förpackning för behandling av ulcurös kolit
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Förfyllda spruta med 1 ml av klart typ I-glas.
Sprutan är innesluten i en endos-spruta för engångsbruk med kolv av brombutylgummi.
Förpackningsstorlekar:
Förpackning med 2 förfyllda sprutor
Flerpack innehållande 6 (3 förpackningar med 2) förfyllda sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Förfyllda pennor med 1 ml lösning i spruta av klart typ I-glas.
Endast för engångsbruk. Omvoh ska inte användas om det finns synliga partiklar i lösningen eller om lösningen är grumlig och/eller tydligt brun.
Använd inte Omvoh som har varit fryst.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Innan behandling sätts in ska patienterna undersökas för tuberkulosinfektion (TB-infektion). Patienter som får mirikizumab bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv TB under och efter behandling. Anti-TB-behandling ska övervägas innan mirikizumab sätts in till patienter med en tidigare historia av latent eller aktiv tuberkulos där en adekvat behandling inte kunnat bekräftas.
Förhöjda leverenzymer
Fall av läkemedelsinducerad leverskada (inklusive ett fall som uppfyller Hys lags kriterier) inträffade hos patienter som fick mirikizumab i kliniska prövningar. Leverenzymer och bilirubin ska utvärderas vid baslinjen och varje månad under induktion (samt under eventuell förlängd induktionsperiod). Därefter ska leverenzymer och bilirubin kontrolleras (varje till var fjärde månad) i enlighet med sedvanlig praxis för patientbehandling och på klinisk indikation. Om förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) observeras och läkemedelsinducerad leverskada misstänks, måste mirikizumab sättas ut tills denna diagnos har uteslutits.
Immunisering
Innan behandling med mirikizumab inleds ska alla lämpliga vaccinationer övervägas i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer. Undvik att använda levande vacciner till patienter som behandlas med mirikizumab. Inga data finns tillgängliga om responsen på levande eller icke-levande vacciner.
Hjälpämnen med känd effekt
Natrium
Ulcerös kolit
Detta läkemedel innehåller mindre än 1mmol (23 mg) natrium per dos på 200 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Crohns sjukdom
Detta läkemedel innehåller mindre än 1mmol (23 mg) natrium per dos på 300 mg, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Polysorbat
Detta läkemedel innehåller 0,3 mg/ml polysorbat 80 i varje injektionspenna eller spruta, vilket motsvarar 0,6 mg i underhållsdosen för behandling av ulcerös kolit och 0,9 mg i underhållsdosen för behandling av Crohns sjukdom. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.
d Rapporterad vid induktionsbehandling med mirikizumab där mirikizumab administreras som intravenös infusion.
Beskrivning av valda biverkningar
Infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner (induktionsbehandling)
Infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 0,4 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. Alla infusionsrelaterade överkänslighetsreaktioner rapporterades som icke allvarliga.
Reaktioner på injektionsstället (underhållsbehandling)
Reaktioner på injektionsstället rapporterades hos 10,8 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. De vanligaste reaktionerna var smärta på injektionsstället, reaktion på injektionsstället och erytem på injektionsstället. Dessa symtom rapporterades som icke-allvarliga, lindriga och övergående.
De resultat som beskrivs ovan erhölls med den ursprungliga formuleringen av Omvoh. I en dubbelblind, randomiserad, tvåarmad parallellstudie med engångsdosering, utförd på 60 friska forskningspersoner, där man jämförde 200 mg mirikizumab (2 injektioner om 100 mg i förfylld spruta) av den ursprungliga formuleringen med den reviderade formuleringen, erhölls statistiskt signifikant lägre VAS-poäng för smärta med den reviderade (12,6) formuleringen än med den ursprungliga (26,1) 1 minut efter injektionen.
Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT)
Under de första 12 veckorna rapporterades förhöjt ALAT hos 0,6 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. Förhöjt ASAT rapporterades hos 0,4 % av de mirikizumabbehandlade patienterna. Alla biverkningar rapporterades som lindriga till måttliga i svårighetsgrad och icke-allvarliga.
Under alla behandlingsperioder med mirikizumab i det kliniska utvecklingsprogrammet för ulcerös kolit och Crohns sjukdom (inklusive de placebokontrollerade och öppna induktions- och underhållsperioderna) har ALAT ökat till ≥ 3 x övre normalgränsen (ULN) (2,3 %), ≥ 5 x ULN (0,7 %) och ≥ 10 x ULN (0,2 %) och ASAT till ≥ 3 x ULN (2,2 %), ≥ 5 x ULN (0,8 %) och ≥ 10 x ULN (0,1 %) hos patienter som får mirikizumab (se avsnitt 4.4). Dessa förhöjningar har observerats med och utan samtidig förhöjning av totalt bilirubin.
Immunogenicitet
I studierna av ulcerös kolit hade upp till 23 % av patienterna som behandlades med mirikizumab utvecklat antikroppar mot läkemedlet efter 12 månaders behandling, de flesta med låg titer och med positivt svar på test av neutraliserande aktivitet. Högre antikroppstitrar hos cirka 2 % av försökspersonerna som behandlades med mirikizumab var associerade med lägre mirikizumabkoncentrationer i serum och minskat kliniskt svar.
I studien av Crohns sjukdom hade 12,7 % av patienterna som behandlades med mirikizumab utvecklat antikroppar mot läkemedlet efter 12 månaders behandling, de flesta med låg titer och med positivt svar på test av neutraliserande aktivitet. Ingen kliniskt signifikant effekt av läkemedelsantikropparna på mirikizumabs farmakokinetik eller effekt observerades.
Man fann inget samband mellan antikroppar mot mirikizumab och överkänslighetsreaktioner eller injektionsrelaterade händelser, varken i studien av ulcerös kolit eller studien av Crohns sjukdom..
Rapportering av misstänkta biverkningar
Efter subkutan dosering av mirikizumab för Crohns sjukdom var medianvärdet (intervall) för Tmax 5 (3‑6,83) dagar efter dosering och geometriskt medelvärde (CV%) för absolut biotillgänglighet var 36,3 % (31 %).
Injektionsstället hade ingen signifikant inverkan på absorptionen av mirikizumab.
Distribution
Geometriskt medelvärde för den totala distributionsvolymen var 4,83 l (21 %) hos patienter med ulcerös kolit och 4,40 l (14 %) hos patienter med Crohns sjukdom.
Metabolism
Mirikizumab är en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp som förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabola processer, på samma sätt som endogena immunglobuliner.
Eliminering
I den populationsfarmakokinetiska analysen var geometriskt medelvärde (CV%) för clearance 0,0229 l/tim 34 %) och geometriskt medelvärde för halveringstiden cirka 9,3 dagar (40 %) hos patienter med ulcerös kolit. Geometriskt medelvärde (CV %) för clearance var 0,0202 l/tim (38 %) och geometriskt medelvärde (CV %) för halveringstiden cirka 9,3 dagar (26 %) hos patienter med Crohns sjukdom. Clearance är inte dosberoende.
Dosproportionalitet
Mirikizumab uppvisade linjär farmakokinetik med dosproportionell ökning av exponeringen över ett dosintervall på 5 till 2 400 mg som intravenös infusion eller över ett dosintervall på 120 till 400 mg som subkutan injektion hos patienter med ulcerös kolit eller Crohns sjukdom eller hos frivilliga.
Särskilda populationer
Populationsfarmakokinetiska analyser visade att ålder, kön, vikt eller etnicitet inte hade någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för mirikizumab (se även avsnitt 4.8 ”Immunogenicitet”). Bland de 1 362 studiedeltagarna med ulcerös kolit som exponerades för mirikizumab i fas 2- och fas 3-studier var 99 (7,3 %) patienter 65 år eller äldre och 11 (0,8 %) patienter 75 år eller äldre.
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Inga specifika kliniska farmakologistudier för att undersöka inverkan av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för mirikizumab har utförts.
Hos patienter med ulcerös kolit visade populationsfarmakokinetisk analys att kreatininclearance (intervall 36,2 till 291 ml/min) eller totalt bilirubin (intervall 1,5 till 29 µmol/l) inte påverkade farmakokinetiken för mirikizumab.
Hos patienter med Crohns sjukdom visade populationsfarmakokinetisk analys att kreatininclearance (intervall 26,5 till 269 ml/min) eller totalt bilirubin (intervall 1,5 till 36 µmol/l) inte påverkade farmakokinetiken för mirikizumab.
Varje spruta är innesluten i en endos-penna för engångsbruk med kolv av brombutylgummi.
Förpackningsstorlekar:
Förpackning med 2 förfyllda injektionspennor
Flerpack innehållande 4 (2 förpackningar med 2) förfyllda injektionspennor
Flerpack innehållande 6 (3 förpackningar med 2) förfyllda injektionspennor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Förfyllda spruta med 2 ml av klart typ I-glas.
Sprutan är innesluten i en endos-spruta för engångsbruk med kolv av brombutylgummi.
Förpackningsstorlekar:
Förpackning med 1 förfylld spruta
Flerpack innehållande 3 (3 förpackningar med 1) förfyllda sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Förfyllda pennor med 2 ml lösning i spruta av klart typ I-glas.
Varje spruta är innesluten i en endos-penna för engångsbruk med kolv av brombutylgummi.
Förpackningsstorlekar:
Förpackning med 1 förfylld injektionspenna
Flerpack innehållande 3 (3 förpackningar med 1) förfyllda injektionspennor
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Förpackning för behandling av Crohns sjukdom:
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta och Omvoh 200 mg injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Förfyllda sprutor med 1 ml och 2 ml lösning i spruta av klart typ I-glas.
Varje spruta är innesluten i en endos-spruta för engångsbruk med kolv av brombutylgummi.
Förpackningsstorlekar:
Förpackning med 2 förfyllda sprutor (1 förfylld spruta med 100 mg och 1 förfylld spruta med 200 mg)
Flerpack innehållande 6 förfyllda sprutor (3 förpackningar med vardera 1 förfylld spruta med 100 mg och 1 förfylld spruta med 200 mg).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Omvoh 100 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna och 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Förfyllda pennor med 1 ml och 2 ml lösning i spruta av klart typ I-glas.
Varje spruta är innesluten i en endos-penna för engångsbruk med kolv av brombutylgummi.
Förpackningsstorlekar:
Förpackning med 2 förfyllda injektionspennor (1 förfylld penna med 100 mg och 1 förfylld penna med 200 mg)
Flerpack innehållande 6 förfyllda injektionspennor (3 förpackningar med vardera 1 förfylld penna med 100 mg och 1 förfylld penna med 200 mg).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.