Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Chiesi Pharma AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Elfabrio 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Klar och färglös lösning
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italien
EU/1/23/1724/001
EU/1/23/1724/002
EU/1/23/1724/003
EU/1/23/1724/004
EU/1/23/1724/005
EU/1/23/1724/006
Första godkännandet: 2023-05-04
2026-03-05 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Varje injektionsflaska innehåller 20 mg pegunigalsidas alfa (pegunigalsidase alfa) i en volym på 10 ml eller 5 mg pegunigalsidas alfa i en volym på 2,5 ml vid en koncentration på 2 mg/ml.
Styrkan anger mängden av pegunigalsidas alfa med avseende på pegylering.
Pegunigalsidas alfa produceras i tobakceller (Nicotiana tabacum BY2-celler) med hjälp av rekombinant DNA-teknik.
Den aktiva substansen, pegunigalsidas alfa, är ett kovalent konjugat av prh‑alfa‑GAL‑A med polyetylenglykol (PEG).
Styrkan av detta läkemedel ska inte jämföras med den för ett annat pegylerat eller icke-pegylerat protein i samma terapeutiska klass. För mer information, se avsnitt 5.1.
Hjälpämne med känd effekt
Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 46 mg natrium.
Varje 2,5 ml injektionsflaska innehåller 11,5 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Anvisningar om beredning finns i avsnitt 6.6.
Patienter som byter behandling från agalsidas alfa eller beta
För de inledande 3 månadernas behandling med pegunigalsidas alfa bör förbehandlingsregimen bevaras med stegvis utsättning av förbehandling baserat på hur patienten tolererar behandlingen.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Njurfunktionen ska utvärderas regelbundet under behandling med pegunigalsidas alfa (se avsnitt 4.4).
Äldre (≥ 65 år)
Säkerhet och effekt för pegunigalsidas alfa för patienter som är äldre än 65 år har inte utvärderats och inga alternativa dosregimer kan rekommenderas för dessa patienter. Äldre patienter kan behandlas med samma dos som andra vuxna patienter, se avsnitt 5.1.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för pegunigalsidas alfa för barn och ungdomar i åldern 0 till 17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Endast för intravenös infusion.
Pegunigalsidas alfa får inte infunderas i samma intravenösa slang som andra läkemedel.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Efter beredning ska spädningen administreras genom intravenös infusion och filtreras genom ett inbyggt lågproteinbindande filter på 0,2 μm.
Patienten ska observeras för infusionsrelaterade reaktioner (IRR) under två timmar efter infusionen, se avsnitt 4.4.
Mer information om hur man hanterar pegunigalsidas alfa före administrering finns i avsnitt 6.6.
Administrering i hemmet
Infusion av Elfabrio i hemmet kan övervägas om patienten tolererar infusionerna väl och inte har haft någon måttlig eller svår IRR under några månader.
Beslutet att byta till infusioner i hemmet ska tas efter utvärdering och rekommendation från behandlande läkare. Patienten ska vara medicinskt stabil. Infrastruktur för infusion i hemmet, resurser och förfaranden, inklusive utbildning, måste vara etablerade och tillgängliga för hälso- och sjukvårdspersonal som ansvarar för infusionen i hemmet.
Hälso- och sjukvårdspersonal måste alltid finnas tillgänglig under infusionen i hemmet och under en angiven tid efter infusionen.
Behandlande läkare och/eller sjuksköterska ska ge patienten och/eller vårdare lämplig utbildning innan infusion i hemmet påbörjas. Dosen och infusionshastigheten som används i hemmet ska vara samma som används på sjukhus och ska endast ändras under överinseende av behandlande läkare.
Infusionshastighet och infusionstid
Tabell 1: Rekommenderad dos och infusionstid för intravenös administrering av 1 mg/kg kroppsvikt av pegunigalsidas alfa varannan vecka
*Infusionshastighet kan justeras i händelse av infusionsreaktion (se avsnitt 4.4).
Tabell 2: Rekommenderad dos och infusionstid för intravenös administrering av 2mg/kg kroppsvikt av pegunigalsidas alfa var fjärde vecka
*Infusionshastighet kan justeras i händelse av infusionsreaktion (se avsnitt 4.4).
Om patienterna upplever infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner eller anafylaktiska reaktioner under infusionen, måste infusionen avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling sättas in (se avsnitt 4.4).
Alla patienter som upplever biverkningar under infusionen i hemmet måste omedelbart avbryta infusionen och söka vård. Efterföljande infusioner kan behöva ges i en klinisk miljö.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Behandlingskontroll
För patienter som byter till pegunigalsidas alfa 2 mg/kg kroppsvikt en gång var fjärde vecka, ska regelbunden kontroll (t.ex. efter 3, 6, 12, 18 och 24 månader) utföras. Kontrollen ska minst inkludera utvärdering av lyso-Gb3, renala (eGFR, proteinuri), kardiella (LVMi, NT-proBNP, troponin eller EKG) och biokemiska parametrar. En förändring i någon enskild parameter ska tolkas mot bakgrund av patientens övergripande kliniska status, och kliniskt relevant försämring ska föranleda skyndsam omprövning av behandlingsregimen.
Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner (IRR), definierade som relaterade biverkningar med debut efter starten av infusion och upp till 2 timmar efter avslutad infusion, har rapporterats (se avsnitt 4.8). De vanligaste rapporterade symtomen på IRR var överkänslighet, klåda, illamående, yrsel, frossa och muskelsmärta.
Hanteringen av IRR måste baseras på reaktionens svårighetsgrad och omfattar sänkning av infusionshastigheten och behandling med läkemedel, såsom antihistaminer, antipyretika och/eller kortikosteroider, för lindriga till måttliga reaktioner. Förbehandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förhindra efterföljande reaktioner i de fall då symtomatisk behandling krävdes, även om IRR uppkom hos vissa patienter efter förbehandling (se avsnitt 4.2).
Överkänslighet
Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter i kliniska studier (se avsnitt 4.8). I likhet med annan intravenös proteinprodukt kan allergiliknande överkänslighetsreaktioner uppkomma och kan omfatta lokalt angioödem (inklusive svullnad av ansikte, mun och hals), bronkospasm, hypotoni, generaliserad urtikaria, dysfagi, utslag, dyspné, blodvallning, bröstobehag, klåda, illamående, frossa och nästäppa. Om en svår allergiliknande- eller anafylaktisk reaktion uppkommer rekommenderas att behandlingen med pegunigalsidas alfa omedelbart avbryts och gällande standardrutiner för medicinsk akutbehandling följs.
Hos patienter som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner vid infusion av pegunigalsidas alfa ska försiktighet iakttas vid återinsättning och lämpligt medicinskt stöd ska finnas lättillgängligt. Dessutom ska lämpligt medicinskt stöd finnas lätt tillgängligt för patienter som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner vid ERT-infusioner inklusive pegunigalsidas alfa.
Immunogenicitet
I kliniska studier har utveckling av behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet (ADA) observerats (se avsnitt 4.8).
Förekomsten av ADA mot pegunigalsidas alfa kan förknippas med en högre risk för infusionsrelaterade reaktioner och det är mer troligt att svåra IRR uppkommer hos ADA-positiva patienter. Patienter som utvecklar infusions- eller immunreaktioner vid behandling med pegunigalsidas alfa bör övervakas.
Dessutom bör patienter som är ADA-positiva för andra enzymersättningsbehandlingar, patienter som har upplevt överkänslighetsreaktioner mot pegunigalsidas alfa och patienter som byter till pegunigalsidas alfa övervakas.
Membranoproliferativ glomerulonefrit
Deposition av immunkomplex kan potentiellt uppkomma under behandling med ERT som en manifestation av immunologiskt svar på läkemedlet. Ett fall av membranoproliferativ glomerulonefrit, orsakat av deposition av immunkomplex i njuren, rapporterades under den kliniska utvecklingen av pegunigalsidas alfa (se avsnitt 4.8). Denna händelse ledde till en tillfällig nedsättning av njurfunktionen som förbättrades vid utsättning av läkemedlet.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Omfattande njurskada (eGFR < 60 ml/min) kan begränsa det renala svaret på enzymersättningsbehandling, troligen på grund av underliggande irreversibla patologiska förändringar. I sådana fall ligger njurfunktionsförlusten kvar inom det förväntade intervallet för sjukdomens naturalförlopp. Regelbunden utvärdering av förändringar i uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) under behandling med pegunigalsidas alfa rekommenderas.
Hjälpämnen med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 46 mg natrium per 10 ml injektionsflaska motsvarande 2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Detta läkemedel innehåller 11,5 mg natrium per 2,5 ml injektionsflaska motsvarande 1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Inga interaktionsstudier och inga metabolismstudier in vitro har utförts. Baserat på sin metabolism är pegunigalsidas alfa en osannolik kandidat för cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner.
Pegunigalsidas alfa är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av pegunigalsidas alfa i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av pegunigalsidas alfa under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Amning
Det är okänt om pegunigalsidas alfa/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att pegunigalsidas alfa utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt 5.3). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med pegunigalsidas alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga studier som utvärderar den potentiella effekten av pegunigalsidas alfa på fertilitet hos människa.
Djurstudier visar inga tecken på nedsatt fertilitet (se avsnitt 5.3).
Yrsel, synkope eller svindel observerades hos vissa patienter efter administrering av pegunigalsidas alfa. Dessa patienter ska avstå från att framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen har avtagit.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna var infusionsrelaterade reaktioner som rapporterades hos 7,8 % av patienterna, följt av illamående och asteni, båda rapporterade hos 5,6 % av patienterna, och huvudvärk, rapporterad hos 4,2 % av patienterna.
I kliniska studier upplevde 5 patienter (3,5 %) en allvarlig reaktion som ansågs relaterad till pegunigalsidas alfa. Fyra av dessa reaktioner bekräftades vara IgE-medierad överkänslighet (bronkospasm, överkänslighet) som uppkom vid den första infusionen av pegunigalsidas alfa och gick över inom en dag efter debut.
Lista över biverkningar i tabellform
De data som beskrivs nedan återspeglar uppgifter från 141 patienter med Fabrys sjukdom som fick pegunigalsidas alfa i 8 kliniska studier med en dosering på 1 mg/kg varannan vecka eller 2 mg/kg var fjärde vecka under minst en infusion och upp till 7 år.
Biverkningar anges i tabell 3. Information anges efter organsystem. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Biverkningar rapporterade under behandling med pegunigalsidas alfa
* Föredragna termer som anses vara IRR enligt beskrivningen i nedanstående avsnitt.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Infusionsrelaterade reaktioner (biverkningar inom 2 timmar efter infusion)
IRR rapporterades hos totalt 36 patienter (25 %): 26 patienter (23 %) behandlade med 1 mg/kg varannan vecka och 10 patienter (34 %) behandlade med 2 mg/kg var fjärde vecka. De vanligaste rapporterade symtomen förknippade med IRR som rapporterades för dosen 1 mg/kg var: överkänslighet, frossa, yrsel, utslag och klåda. För dosen 2 mg/kg var smärta, huvudvärk och illamående de vanligaste rapporterade symtomen. IRR var huvudsakligen lindriga eller måttliga i intensitet och gick över med kontinuerlig behandling. 5 patienter (samtliga män, dos 1 mg/kg) upplevde dock 5 svåra IRR. Dessa 5 IRR var också allvarliga. Fyra av dessa händelser var bekräftade överkänslighetsreaktioner av typ 1 och 3 ledde till avbrytande av studien. En annan patient fick senare lämna studien efter att en annan måttlig IRR uppkom. Samtliga 5 patienter tillfrisknade dock inom en dag efter debut med lämplig behandling. IRR uppkom huvudsakligen inom det första behandlingsåret med pegunigalsidas alfa och ingen allvarlig IRR observerades under det andra året och senare.
Immunogenicitet
I kliniska studier utvecklade 17 av 111 patienter (16 %) som behandlades med 1 mg/kg pegunigalsidas alfa varannan vecka och 1 av 30 patienter (3,4 %) som behandlades med 2 mg/kg pegunigalsidas alfa var fjärde vecka behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet (ADA).
Membranoproliferativ glomerulonefrit
Under den kliniska utvecklingen av pegunigalsidas alfa rapporterade en av 141 patienter en svår händelse av membranoproliferativ glomerulonefrit efter behandling i mer än 2 år. Patienten var ADA-positiv vid infusionsstart. Händelsen ledde till en övergående minskning av eGFR och en ökning av nivån av proteinuri utan ytterligare tecken eller symtom. En biopsi påvisade händelsens immunkomplexmedierade natur. När behandlingen avbröts stabiliserades eGFR-värdena och glomerulonefrit rapporterades som avtagande.
Det finns inga rapporter om överdosering av pegunigalsidas alfa under kliniska studier. Den högsta dosen av pegunigalsidas alfa som studerades var 2 mg/kg kroppsvikt varannan vecka och inga specifika tecken och symtom identifierades efter de högre doserna. De vanligaste rapporterade biverkningarna var infusionsrelaterad reaktion och smärta i extremiteter. Vid misstanke om överdosering ska läkarvård sökas akut.
Elfabrio är avsett för långvarig enzymersättningsbehandling hos vuxna patienter med en bekräftad diagnos av Fabrys sjukdom (brist på alfagalaktosidas).
Behandling med pegunigalsidas alfa måste hanteras av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Fabrys sjukdom.
Lämpliga medicinska stödåtgärder ska finnas lättillgängliga när pegunigalsidas alfa administreras till patienter som inte har haft någon behandling tidigare eller som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner mot pegunigalsidas alfa tidigare.
Förbehandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas för patienter som tidigare har upplevt överkänslighetsreaktioner mot pegunigalsidas alfa eller mot andra enzymersättningsbehandlingar (ERT) (se avsnitt 4.4).
Dosering
Rekommenderad dos av pegunigalsidas alfa är 1 mg/kg kroppsvikt, administrerad en gång varannan vecka.
Behandlingen kan också administreras med dosen 2 mg/kg kroppsvikt en gång var fjärde vecka till patienter som är stabila på en ERT-behandling (se avsnitt 4.4 Behandlingskontroll).
Anvisningar om beredning finns i avsnitt 6.6.
Patienter som byter behandling från agalsidas alfa eller beta
För de inledande 3 månadernas behandling med pegunigalsidas alfa bör förbehandlingsregimen bevaras med stegvis utsättning av förbehandling baserat på hur patienten tolererar behandlingen.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Njurfunktionen ska utvärderas regelbundet under behandling med pegunigalsidas alfa (se avsnitt 4.4).
Äldre (≥ 65 år)
Säkerhet och effekt för pegunigalsidas alfa för patienter som är äldre än 65 år har inte utvärderats och inga alternativa dosregimer kan rekommenderas för dessa patienter. Äldre patienter kan behandlas med samma dos som andra vuxna patienter, se avsnitt 5.1.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för pegunigalsidas alfa för barn och ungdomar i åldern 0 till 17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Endast för intravenös infusion.
Pegunigalsidas alfa får inte infunderas i samma intravenösa slang som andra läkemedel.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Efter beredning ska spädningen administreras genom intravenös infusion och filtreras genom ett inbyggt lågproteinbindande filter på 0,2 μm.
Patienten ska observeras för infusionsrelaterade reaktioner (IRR) under två timmar efter infusionen, se avsnitt 4.4.
Mer information om hur man hanterar pegunigalsidas alfa före administrering finns i avsnitt 6.6.
Administrering i hemmet
Infusion av Elfabrio i hemmet kan övervägas om patienten tolererar infusionerna väl och inte har haft någon måttlig eller svår IRR under några månader.
Beslutet att byta till infusioner i hemmet ska tas efter utvärdering och rekommendation från behandlande läkare. Patienten ska vara medicinskt stabil. Infrastruktur för infusion i hemmet, resurser och förfaranden, inklusive utbildning, måste vara etablerade och tillgängliga för hälso- och sjukvårdspersonal som ansvarar för infusionen i hemmet.
Hälso- och sjukvårdspersonal måste alltid finnas tillgänglig under infusionen i hemmet och under en angiven tid efter infusionen.
Behandlande läkare och/eller sjuksköterska ska ge patienten och/eller vårdare lämplig utbildning innan infusion i hemmet påbörjas. Dosen och infusionshastigheten som används i hemmet ska vara samma som används på sjukhus och ska endast ändras under överinseende av behandlande läkare.
Infusionshastighet och infusionstid
Tabell 1: Rekommenderad dos och infusionstid för intravenös administrering av 1 mg/kg kroppsvikt av pegunigalsidas alfa varannan vecka
*Infusionshastighet kan justeras i händelse av infusionsreaktion (se avsnitt 4.4).
Tabell 2: Rekommenderad dos och infusionstid för intravenös administrering av 2mg/kg kroppsvikt av pegunigalsidas alfa var fjärde vecka
*Infusionshastighet kan justeras i händelse av infusionsreaktion (se avsnitt 4.4).
Om patienterna upplever infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner eller anafylaktiska reaktioner under infusionen, måste infusionen avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling sättas in (se avsnitt 4.4).
Alla patienter som upplever biverkningar under infusionen i hemmet måste omedelbart avbryta infusionen och söka vård. Efterföljande infusioner kan behöva ges i en klinisk miljö.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Behandlingskontroll
För patienter som byter till pegunigalsidas alfa 2 mg/kg kroppsvikt en gång var fjärde vecka, ska regelbunden kontroll (t.ex. efter 3, 6, 12, 18 och 24 månader) utföras. Kontrollen ska minst inkludera utvärdering av lyso-Gb3, renala (eGFR, proteinuri), kardiella (LVMi, NT-proBNP, troponin eller EKG) och biokemiska parametrar. En förändring i någon enskild parameter ska tolkas mot bakgrund av patientens övergripande kliniska status, och kliniskt relevant försämring ska föranleda skyndsam omprövning av behandlingsregimen.
Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade reaktioner (IRR), definierade som relaterade biverkningar med debut efter starten av infusion och upp till 2 timmar efter avslutad infusion, har rapporterats (se avsnitt 4.8). De vanligaste rapporterade symtomen på IRR var överkänslighet, klåda, illamående, yrsel, frossa och muskelsmärta.
Hanteringen av IRR måste baseras på reaktionens svårighetsgrad och omfattar sänkning av infusionshastigheten och behandling med läkemedel, såsom antihistaminer, antipyretika och/eller kortikosteroider, för lindriga till måttliga reaktioner. Förbehandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förhindra efterföljande reaktioner i de fall då symtomatisk behandling krävdes, även om IRR uppkom hos vissa patienter efter förbehandling (se avsnitt 4.2).
Överkänslighet
Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter i kliniska studier (se avsnitt 4.8). I likhet med annan intravenös proteinprodukt kan allergiliknande överkänslighetsreaktioner uppkomma och kan omfatta lokalt angioödem (inklusive svullnad av ansikte, mun och hals), bronkospasm, hypotoni, generaliserad urtikaria, dysfagi, utslag, dyspné, blodvallning, bröstobehag, klåda, illamående, frossa och nästäppa. Om en svår allergiliknande- eller anafylaktisk reaktion uppkommer rekommenderas att behandlingen med pegunigalsidas alfa omedelbart avbryts och gällande standardrutiner för medicinsk akutbehandling följs.
Hos patienter som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner vid infusion av pegunigalsidas alfa ska försiktighet iakttas vid återinsättning och lämpligt medicinskt stöd ska finnas lättillgängligt. Dessutom ska lämpligt medicinskt stöd finnas lätt tillgängligt för patienter som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner vid ERT-infusioner inklusive pegunigalsidas alfa.
Immunogenicitet
I kliniska studier har utveckling av behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet (ADA) observerats (se avsnitt 4.8).
Förekomsten av ADA mot pegunigalsidas alfa kan förknippas med en högre risk för infusionsrelaterade reaktioner och det är mer troligt att svåra IRR uppkommer hos ADA-positiva patienter. Patienter som utvecklar infusions- eller immunreaktioner vid behandling med pegunigalsidas alfa bör övervakas.
Dessutom bör patienter som är ADA-positiva för andra enzymersättningsbehandlingar, patienter som har upplevt överkänslighetsreaktioner mot pegunigalsidas alfa och patienter som byter till pegunigalsidas alfa övervakas.
Membranoproliferativ glomerulonefrit
Deposition av immunkomplex kan potentiellt uppkomma under behandling med ERT som en manifestation av immunologiskt svar på läkemedlet. Ett fall av membranoproliferativ glomerulonefrit, orsakat av deposition av immunkomplex i njuren, rapporterades under den kliniska utvecklingen av pegunigalsidas alfa (se avsnitt 4.8). Denna händelse ledde till en tillfällig nedsättning av njurfunktionen som förbättrades vid utsättning av läkemedlet.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Omfattande njurskada (eGFR < 60 ml/min) kan begränsa det renala svaret på enzymersättningsbehandling, troligen på grund av underliggande irreversibla patologiska förändringar. I sådana fall ligger njurfunktionsförlusten kvar inom det förväntade intervallet för sjukdomens naturalförlopp. Regelbunden utvärdering av förändringar i uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) under behandling med pegunigalsidas alfa rekommenderas.
Hjälpämnen med känd effekt
Detta läkemedel innehåller 46 mg natrium per 10 ml injektionsflaska motsvarande 2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Detta läkemedel innehåller 11,5 mg natrium per 2,5 ml injektionsflaska motsvarande 1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).
Inga interaktionsstudier och inga metabolismstudier in vitro har utförts. Baserat på sin metabolism är pegunigalsidas alfa en osannolik kandidat för cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner.
Pegunigalsidas alfa är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys.
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av pegunigalsidas alfa i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av pegunigalsidas alfa under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Amning
Det är okänt om pegunigalsidas alfa/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att pegunigalsidas alfa utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt 5.3). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med pegunigalsidas alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga studier som utvärderar den potentiella effekten av pegunigalsidas alfa på fertilitet hos människa.
Djurstudier visar inga tecken på nedsatt fertilitet (se avsnitt 5.3).
Yrsel, synkope eller svindel observerades hos vissa patienter efter administrering av pegunigalsidas alfa. Dessa patienter ska avstå från att framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen har avtagit.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna var infusionsrelaterade reaktioner som rapporterades hos 7,8 % av patienterna, följt av illamående och asteni, båda rapporterade hos 5,6 % av patienterna, och huvudvärk, rapporterad hos 4,2 % av patienterna.
I kliniska studier upplevde 5 patienter (3,5 %) en allvarlig reaktion som ansågs relaterad till pegunigalsidas alfa. Fyra av dessa reaktioner bekräftades vara IgE-medierad överkänslighet (bronkospasm, överkänslighet) som uppkom vid den första infusionen av pegunigalsidas alfa och gick över inom en dag efter debut.
Lista över biverkningar i tabellform
De data som beskrivs nedan återspeglar uppgifter från 141 patienter med Fabrys sjukdom som fick pegunigalsidas alfa i 8 kliniska studier med en dosering på 1 mg/kg varannan vecka eller 2 mg/kg var fjärde vecka under minst en infusion och upp till 7 år.
Biverkningar anges i tabell 3. Information anges efter organsystem. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3: Biverkningar rapporterade under behandling med pegunigalsidas alfa
* Föredragna termer som anses vara IRR enligt beskrivningen i nedanstående avsnitt.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Infusionsrelaterade reaktioner (biverkningar inom 2 timmar efter infusion)
IRR rapporterades hos totalt 36 patienter (25 %): 26 patienter (23 %) behandlade med 1 mg/kg varannan vecka och 10 patienter (34 %) behandlade med 2 mg/kg var fjärde vecka. De vanligaste rapporterade symtomen förknippade med IRR som rapporterades för dosen 1 mg/kg var: överkänslighet, frossa, yrsel, utslag och klåda. För dosen 2 mg/kg var smärta, huvudvärk och illamående de vanligaste rapporterade symtomen. IRR var huvudsakligen lindriga eller måttliga i intensitet och gick över med kontinuerlig behandling. 5 patienter (samtliga män, dos 1 mg/kg) upplevde dock 5 svåra IRR. Dessa 5 IRR var också allvarliga. Fyra av dessa händelser var bekräftade överkänslighetsreaktioner av typ 1 och 3 ledde till avbrytande av studien. En annan patient fick senare lämna studien efter att en annan måttlig IRR uppkom. Samtliga 5 patienter tillfrisknade dock inom en dag efter debut med lämplig behandling. IRR uppkom huvudsakligen inom det första behandlingsåret med pegunigalsidas alfa och ingen allvarlig IRR observerades under det andra året och senare.
Immunogenicitet
I kliniska studier utvecklade 17 av 111 patienter (16 %) som behandlades med 1 mg/kg pegunigalsidas alfa varannan vecka och 1 av 30 patienter (3,4 %) som behandlades med 2 mg/kg pegunigalsidas alfa var fjärde vecka behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet (ADA).
Membranoproliferativ glomerulonefrit
Under den kliniska utvecklingen av pegunigalsidas alfa rapporterade en av 141 patienter en svår händelse av membranoproliferativ glomerulonefrit efter behandling i mer än 2 år. Patienten var ADA-positiv vid infusionsstart. Händelsen ledde till en övergående minskning av eGFR och en ökning av nivån av proteinuri utan ytterligare tecken eller symtom. En biopsi påvisade händelsens immunkomplexmedierade natur. När behandlingen avbröts stabiliserades eGFR-värdena och glomerulonefrit rapporterades som avtagande.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det finns inga rapporter om överdosering av pegunigalsidas alfa under kliniska studier. Den högsta dosen av pegunigalsidas alfa som studerades var 2 mg/kg kroppsvikt varannan vecka och inga specifika tecken och symtom identifierades efter de högre doserna. De vanligaste rapporterade biverkningarna var infusionsrelaterad reaktion och smärta i extremiteter. Vid misstanke om överdosering ska läkarvård sökas akut.
Sjukdomssubstrat
Analyser av njurbiopsier från naiva patienter behandlade med pegunigalsidas alfa i dosen 1 mg/kg kroppsvikt E2W i en fas 1/2-studie uppvisade en minskning av globotriaosylceramid (Gb3)-substratet från de peritubulära kapillärerna i njurarna, mätt med BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), med 68 % i den totala populationen (inklusive kvinnor, män med klassisk sjukdom och män med icke-klassisk sjukdom som exponerades för olika testade doser; n = 13) efter 6 månaders behandling. Dessutom hade 11 av 13 patienter med tillgängliga biopsier en betydande minskning (≥ 50 %) av sina BLISS-poäng efter 6 månaders behandling. Lyso-Gb3 i plasma minskade med 49 % efter 12 månaders behandling (n = 16) och med 83 % efter 60 månaders behandling (n = 10). I en fas 3-studie där patienterna bytte från agalsidas beta till pegunigalsidas alfa i dosen 1 mg/kg kroppsvikt E2W var värdena för lyso-Gb3 i plasma stabila efter 24 månaders behandling (+3,3 nm medelvärde, n =48).
I en öppen fas 3-studie utvärderades lyso-Gb3-värdena hos 29 patienter med stabil Fabrys sjukdom som stod på ERT (agalsidas alfa eller agalsidas beta) före och efter behandlingsbyte till pegunigalsidas alfa i dosen 2 mg/kg kroppsvikt E4W. Observerade mediannivåer (Q1, Q3) av lyso-Gb3 i plasma vid baslinjen var 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l för manliga studiepatienter (n = 23) och 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l för kvinnliga studiepatienter (n = 6). Hos män var medianvärdena (Q1, Q3) för förändringar i lyso-Gb3-nivåer efter 1, 2 och 4 år jämfört med baslinjen +5,1 (0,3; 7.8), +4,5 (-0,1; 9,4) respektive +2,7 (-2,0; 7,4) nmol/l. Hos kvinnor var medianvärdena (Q1, Q3) för förändringar i lyso-Gb3-nivåer efter 1, 2 och 4 år jämfört med baslinjen -0,1 (-0,4; 0,2), +0,2 (-0,2; 0,7) respektive -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l.
Njurfunktion
Njurfunktionen utvärderades via uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR – CKD-EPI-ekvation) och dess årliga förändring var det primära effektmåttet i flera fas 3 studier.
Två fas 3-studier utvärderade pegunigalsidas alfa 1 mg/kg E2W hos tidigare ERT-behandlade vuxna patienter med Fabrys sjukdom: BALANCE (huvudstudie), en randomiserad, dubbelblind, head-to-head-jämförelse med agalsidas beta, efter byte från agalsidas beta månad 12 (primär analys) och månad 24, och en öppen studie med en arm, efter byte från agalsidas alfa; båda följdes av en långtidsförlängningsstudie.
Inget slutligt resultat om non-inferiority över agalsidas beta uppmätt med årlig eGFR kan hämtas från huvudstudien med tanke på att data för jämförelse av det primära effektmåttet vid månad 12 i sig inte var tillräckligt informativt på grund av studiens utformning och storlek. Trots det tycktes medianen för förändringar av eGFR från baslinjen till månad 24 för pegunigalsidas och jämförelseprodukten agalsidas beta ligga nära. Vid månad 12 var de genomsnittliga förändringarna av eGFR -2,5 ml/min/1,73 m2/år för armen som fick pegunigalsidas alfa och -1,7 för armen som fick agalsidas beta (skillnad -0,8 [ -3,0; 1,5]. Vid månad 24 var medianförändringarna för eGFR -2,5 [ -3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/år för armen som fick pegunigalsidas alfa och -2,2 [ -3,8; -0,5] för armen som fick agalsidas beta (skillnad -0,36 [ -2,4; 1,7]).
Njurfunktionen utvärderades också via årliga förändringar av eGFR i en fas 3-studie som undersökte pegunigalsidas alfa 2 mg/kg E4W hos tidigare ERT-behandlade vuxna patienter med Fabrys sjukdom. Denna studie var en öppen studie med en arm, efter byte från agalsidas beta eller agalsidas alfa, som följdes av en långtidsförlängningsstudie.
De genomsnittliga (SD) årliga förändringarna av eGFR i effektpopulationen var -1,8 (3,7) respektive -2,0 (2,1) ml/min/1,73 m2/år vid baslinjen före behandling och under behandling över ≥ 4 års behandling med pegunigalsidas alfa 2 mg/kg E4W.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Elfabrio för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för Fabrys sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiska plasmaprofiler för pegunigalsidas alfa karakteriserades under det kliniska utvecklingsprogrammet vid 0,2, 1 och 2 mg/kg administrerat varannan vecka och 2 mg/kg var fjärde vecka till vuxna patienter med Fabrys sjukdom. Farmakokinetiska resultat (farmakokinetisk icke-kompartmentanalys) för alla dosnivåer visade att enzymet var tillgängligt under alla doseringsintervallen med en halveringstid i plasma (t1/2) från 53‑134 timmar över dosgrupper och besöksdag.
Hos vuxna ERT-naiva patienter var genomsnittliga dosnormaliserade AUC-värden dag 1 likartade för alla dosnivåer, vilket tyder på linjär dosproportionalitet inom intervallet för testade doser (0,2, 1 och 2 mg/kg E2W). Månad 3, 6 och 12 ökade de genomsnittliga värdena för AUC och Clast mer än dosproportionerligt med relativt hög interindividuell variabilitet i gruppen som fick 0,2 mg/kg och vid vissa besök i grupperna som fick dosen 1 och 2 mg/kg. För patienter som fick 1 och 2 mg/kg pegunigalsidas alfa sågs ökningar av genomsnittlig t1/2 och AUC0-2wk med ökad behandlingstid och motsvarande minskningar av clearance och Vz vilket antyder en mättad clearance.
Hos vuxna ERT-erfarna patienter som fick dosregimen 1 mg/kg E2W varierade genomsnittligt Cmax från 21,2 till 23,3 mikrogram/ml medan AUClast varierade från 972 till 1 156 mikrog tim/ml. Samtliga observationer av farmakokinetiska parametrar tyder på en konsekvent farmakokinetisk profil för pegunigalsidas alfa under 2 års studiebehandling.
För doseringsregimen 2 mg/kg E4W varierade genomsnittligt Cmax från 36 till 47 mikrog/ml medan AUClast varierade från 1 648 till 2 179 mikrog tim/ml. Det förefaller inte finnas någon tidseffekt på farmakokinetiken.
Populationsfarmakokinetisk modellering tyder på att steady state uppnås effektivt inom den första behandlingsmånaden med försumbar ackumulering hos både ERT-erfarna och ERT-naiva patienter, oavsett doseringsregim.
Pegunigalsidas alfa är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys. Därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken för pegunigalsidas alfa på ett kliniskt signifikant sätt. Pegunigalsidas alfas molekylvikt är ~116 KDa vilket är två gånger brytvärdet för glomerulär filtration, vilket därmed utesluter filtration och/eller proteolytisk nedbrytning i njurarna.
Över ett 4-veckorsintervall visade den populationsfarmakokinetiska modellen att AUC och Cavg simuleras vara likartade efter 1 mg/kg E2W respektive 2 mg/kg E4W, medan Cmax simuleras vara 2-faldigt högre och Cmin simuleras vara 0,4-faldigt lägre vid regimen 2 mg/kg E4W. Den farmakokinetiska/farmakodynamiska analysen tydde på att det inte går att kvantifiera något klart samband mellan exponeringen av pegunigalsidas alfa och förändringen av Lyso-Gb3 från baslinjen till 12:e behandlingsmånaden eller med årlig förändring av eGFR. Trots det faktum att data inte stödjer kvantifieringen av ett exponerings-responsförhållande, observerades en överlappning i medianvärdena [Q1, Q3] för koncentrationen av lyso-Gb3 vid baslinjen, 24 månader och 48 månader efter byte från ERT till 2 mg/kg E4W (se avsnitt 5.1).
Det finns inga djurstudier för att bedöma pegunigalsidas alfas karcinogena och mutagena potential.
I den 6 månader långa studien av kronisk toxicitet på möss var en ökad förekomst och/eller genomsnittlig svårighetsgrad av multifokal nefropati och interstitiell lymfocytisk infiltration i njurarna och hepatocytisk vakuolisering och hepatocyt nekros i levern begränsade till hanar och honor som administrerades den höga dosen på 40 mg/kg/injektion (3,2 gånger human exponering över AUC efter en dos på 1 mg/kg). En ökad förekomst av hypertrofi i Kupfferceller observerades i levern hos apor (7,6 gånger över AUC uppnådd hos människa efter en dos på 1 mg/kg). Alla fynd avklingade under återhämtningsperioden.
Djurstudier uppvisade en låg systemisk exponering i foster (mellan 0,005 och 0,025 % av moderns systemiska exponering) och diande ungar (högst 0,014 % jämfört med moderns systemiska exponering) efter upprepad behandling av mödrar/honor med pegunigalsidas alfa. Studier av fertilitet och embryofetal utvecklingstoxicitet uppvisade ingen nedsatt fertilitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Studier av prenatal och postnatal utvecklingstoxicitet utfördes inte med pegunigalsidas alfa och risker för foster och ungar under sen dräktighet och laktation är okända.
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer, ATC-kod: A16AB20.
Verkningsmekanism
Den aktiva substansen i Elfabrio är pegunigalsidas alfa. Pegunigalsidas alfa är en pegylerad rekombinant form av humant α‑galaktosidas‑A. Aminosyrasekvensen av den rekombinanta formen liknar det naturligt förekommande enzymet hos människa.
Pegunigalsidas alfa kompletterar eller ersätter enzymet α‑galaktosidas‑A, som katalyserar hydrolysen av de terminala α‑galaktosylenheterna i oligosackarider och polysackarider i lysosomen, vilket minskar mängden av ackumulerat globotriaosylceramid (Gb3) och globotriaosylsfingosin (Lyso‑Gb3).
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt
Effekt och säkerhet för pegunigalsidas alfa utvärderades hos 141 patienter. Bland dessa patienter utvärderades effekten hos 111 som fick pegunigalsidas alfa 1 mg/kg en gång varannan vecka (E2W) och hos 29 som fick pegunigalsidas alfa 2 mg/kg kroppsvikt var fjärde vecka (E4W).
Sjukdomssubstrat
Analyser av njurbiopsier från naiva patienter behandlade med pegunigalsidas alfa i dosen 1 mg/kg kroppsvikt E2W i en fas 1/2-studie uppvisade en minskning av globotriaosylceramid (Gb3)-substratet från de peritubulära kapillärerna i njurarna, mätt med BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), med 68 % i den totala populationen (inklusive kvinnor, män med klassisk sjukdom och män med icke-klassisk sjukdom som exponerades för olika testade doser; n = 13) efter 6 månaders behandling. Dessutom hade 11 av 13 patienter med tillgängliga biopsier en betydande minskning (≥ 50 %) av sina BLISS-poäng efter 6 månaders behandling. Lyso-Gb3 i plasma minskade med 49 % efter 12 månaders behandling (n = 16) och med 83 % efter 60 månaders behandling (n = 10). I en fas 3-studie där patienterna bytte från agalsidas beta till pegunigalsidas alfa i dosen 1 mg/kg kroppsvikt E2W var värdena för lyso-Gb3 i plasma stabila efter 24 månaders behandling (+3,3 nm medelvärde, n =48).
I en öppen fas 3-studie utvärderades lyso-Gb3-värdena hos 29 patienter med stabil Fabrys sjukdom som stod på ERT (agalsidas alfa eller agalsidas beta) före och efter behandlingsbyte till pegunigalsidas alfa i dosen 2 mg/kg kroppsvikt E4W. Observerade mediannivåer (Q1, Q3) av lyso-Gb3 i plasma vid baslinjen var 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l för manliga studiepatienter (n = 23) och 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l för kvinnliga studiepatienter (n = 6). Hos män var medianvärdena (Q1, Q3) för förändringar i lyso-Gb3-nivåer efter 1, 2 och 4 år jämfört med baslinjen +5,1 (0,3; 7.8), +4,5 (-0,1; 9,4) respektive +2,7 (-2,0; 7,4) nmol/l. Hos kvinnor var medianvärdena (Q1, Q3) för förändringar i lyso-Gb3-nivåer efter 1, 2 och 4 år jämfört med baslinjen -0,1 (-0,4; 0,2), +0,2 (-0,2; 0,7) respektive -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l.
Njurfunktion
Njurfunktionen utvärderades via uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR – CKD-EPI-ekvation) och dess årliga förändring var det primära effektmåttet i flera fas 3 studier.
Två fas 3-studier utvärderade pegunigalsidas alfa 1 mg/kg E2W hos tidigare ERT-behandlade vuxna patienter med Fabrys sjukdom: BALANCE (huvudstudie), en randomiserad, dubbelblind, head-to-head-jämförelse med agalsidas beta, efter byte från agalsidas beta månad 12 (primär analys) och månad 24, och en öppen studie med en arm, efter byte från agalsidas alfa; båda följdes av en långtidsförlängningsstudie.
Inget slutligt resultat om non-inferiority över agalsidas beta uppmätt med årlig eGFR kan hämtas från huvudstudien med tanke på att data för jämförelse av det primära effektmåttet vid månad 12 i sig inte var tillräckligt informativt på grund av studiens utformning och storlek. Trots det tycktes medianen för förändringar av eGFR från baslinjen till månad 24 för pegunigalsidas och jämförelseprodukten agalsidas beta ligga nära. Vid månad 12 var de genomsnittliga förändringarna av eGFR -2,5 ml/min/1,73 m2/år för armen som fick pegunigalsidas alfa och -1,7 för armen som fick agalsidas beta (skillnad -0,8 [ -3,0; 1,5]. Vid månad 24 var medianförändringarna för eGFR -2,5 [ -3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/år för armen som fick pegunigalsidas alfa och -2,2 [ -3,8; -0,5] för armen som fick agalsidas beta (skillnad -0,36 [ -2,4; 1,7]).
Njurfunktionen utvärderades också via årliga förändringar av eGFR i en fas 3-studie som undersökte pegunigalsidas alfa 2 mg/kg E4W hos tidigare ERT-behandlade vuxna patienter med Fabrys sjukdom. Denna studie var en öppen studie med en arm, efter byte från agalsidas beta eller agalsidas alfa, som följdes av en långtidsförlängningsstudie.
De genomsnittliga (SD) årliga förändringarna av eGFR i effektpopulationen var -1,8 (3,7) respektive -2,0 (2,1) ml/min/1,73 m2/år vid baslinjen före behandling och under behandling över ≥ 4 års behandling med pegunigalsidas alfa 2 mg/kg E4W.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Elfabrio för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för Fabrys sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakokinetiska plasmaprofiler för pegunigalsidas alfa karakteriserades under det kliniska utvecklingsprogrammet vid 0,2, 1 och 2 mg/kg administrerat varannan vecka och 2 mg/kg var fjärde vecka till vuxna patienter med Fabrys sjukdom. Farmakokinetiska resultat (farmakokinetisk icke-kompartmentanalys) för alla dosnivåer visade att enzymet var tillgängligt under alla doseringsintervallen med en halveringstid i plasma (t1/2) från 53‑134 timmar över dosgrupper och besöksdag.
Hos vuxna ERT-naiva patienter var genomsnittliga dosnormaliserade AUC-värden dag 1 likartade för alla dosnivåer, vilket tyder på linjär dosproportionalitet inom intervallet för testade doser (0,2, 1 och 2 mg/kg E2W). Månad 3, 6 och 12 ökade de genomsnittliga värdena för AUC och Clast mer än dosproportionerligt med relativt hög interindividuell variabilitet i gruppen som fick 0,2 mg/kg och vid vissa besök i grupperna som fick dosen 1 och 2 mg/kg. För patienter som fick 1 och 2 mg/kg pegunigalsidas alfa sågs ökningar av genomsnittlig t1/2 och AUC0-2wk med ökad behandlingstid och motsvarande minskningar av clearance och Vz vilket antyder en mättad clearance.
Hos vuxna ERT-erfarna patienter som fick dosregimen 1 mg/kg E2W varierade genomsnittligt Cmax från 21,2 till 23,3 mikrogram/ml medan AUClast varierade från 972 till 1 156 mikrog tim/ml. Samtliga observationer av farmakokinetiska parametrar tyder på en konsekvent farmakokinetisk profil för pegunigalsidas alfa under 2 års studiebehandling.
För doseringsregimen 2 mg/kg E4W varierade genomsnittligt Cmax från 36 till 47 mikrog/ml medan AUClast varierade från 1 648 till 2 179 mikrog tim/ml. Det förefaller inte finnas någon tidseffekt på farmakokinetiken.
Populationsfarmakokinetisk modellering tyder på att steady state uppnås effektivt inom den första behandlingsmånaden med försumbar ackumulering hos både ERT-erfarna och ERT-naiva patienter, oavsett doseringsregim.
Pegunigalsidas alfa är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys. Därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken för pegunigalsidas alfa på ett kliniskt signifikant sätt. Pegunigalsidas alfas molekylvikt är ~116 KDa vilket är två gånger brytvärdet för glomerulär filtration, vilket därmed utesluter filtration och/eller proteolytisk nedbrytning i njurarna.
Över ett 4-veckorsintervall visade den populationsfarmakokinetiska modellen att AUC och Cavg simuleras vara likartade efter 1 mg/kg E2W respektive 2 mg/kg E4W, medan Cmax simuleras vara 2-faldigt högre och Cmin simuleras vara 0,4-faldigt lägre vid regimen 2 mg/kg E4W. Den farmakokinetiska/farmakodynamiska analysen tydde på att det inte går att kvantifiera något klart samband mellan exponeringen av pegunigalsidas alfa och förändringen av Lyso-Gb3 från baslinjen till 12:e behandlingsmånaden eller med årlig förändring av eGFR. Trots det faktum att data inte stödjer kvantifieringen av ett exponerings-responsförhållande, observerades en överlappning i medianvärdena [Q1, Q3] för koncentrationen av lyso-Gb3 vid baslinjen, 24 månader och 48 månader efter byte från ERT till 2 mg/kg E4W (se avsnitt 5.1).
Det finns inga djurstudier för att bedöma pegunigalsidas alfas karcinogena och mutagena potential.
I den 6 månader långa studien av kronisk toxicitet på möss var en ökad förekomst och/eller genomsnittlig svårighetsgrad av multifokal nefropati och interstitiell lymfocytisk infiltration i njurarna och hepatocytisk vakuolisering och hepatocyt nekros i levern begränsade till hanar och honor som administrerades den höga dosen på 40 mg/kg/injektion (3,2 gånger human exponering över AUC efter en dos på 1 mg/kg). En ökad förekomst av hypertrofi i Kupfferceller observerades i levern hos apor (7,6 gånger över AUC uppnådd hos människa efter en dos på 1 mg/kg). Alla fynd avklingade under återhämtningsperioden.
Djurstudier uppvisade en låg systemisk exponering i foster (mellan 0,005 och 0,025 % av moderns systemiska exponering) och diande ungar (högst 0,014 % jämfört med moderns systemiska exponering) efter upprepad behandling av mödrar/honor med pegunigalsidas alfa. Studier av fertilitet och embryofetal utvecklingstoxicitet uppvisade ingen nedsatt fertilitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Studier av prenatal och postnatal utvecklingstoxicitet utfördes inte med pegunigalsidas alfa och risker för foster och ungar under sen dräktighet och laktation är okända.
Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
10 ml injektionsflaska (15R genomskinligt glas) försluten med gummipropp och förseglad med kapsyllock av aluminium.
2,5 ml injektionsflaska (6R genomskinligt glas) försluten med gummipropp och förseglad med kapsyllock av aluminium.
Förpackningsstorlek med 1, 5 eller 10 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Pegunigalsidas alfa är endast avsett för intravenös infusion. Aseptisk teknik ska användas.
Injektionsflaskorna är endast avsedda för engångsbruk.
Vid misstanke om kontaminering ska injektionsflaskan inte användas. Skakning eller omrörning av läkemedlet måste undvikas.
Filternålar behöver inte användas vid beredning av infusionen.
Antalet injektionsflaskor som ska spädas ska bedömas baserat på den individuella patientens vikt och nödvändigt antal injektionsflaskor ska tas ut ur kylskåpet för att låta dem anta rumstemperatur (i cirka 30 minuter).
Spädning
Bestäm antalet injektionsflaskor som krävs för infusionen.Antalet injektionsflaskor som krävs baseras på den totala dosen som krävs för varje individuell patient och kräver beräkning för viktbaserad dosering.En exempelberäkning för total dos hos en 80 kg patient som är ordinerad 1 mg/kg är enligt följande:
Patientvikt (i kg) ÷ 2 = volym av dos (i ml)
Exempel: 80 kg patient ÷ 2 = 40 ml (volym som ska dras upp).
I detta exempel krävs 4 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 10 ml (16 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 2,5 ml).
En exempelberäkning för total dos hos en 80 kg patient som är ordinerad 2 mg/kg är enligt följande:
Patientvikt (i kg) = volym av dos (i ml)
Exempel: 80 kg patient = 80 ml (volym som ska dras upp).
I detta exempel krävs 8 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 10 ml (32 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 2,5 ml).
Låt det nödvändiga antalet injektionsflaskor uppnå rumstemperatur före spädning (cirka 30 minuter).Inspektera injektionsflaskorna visuellt. Använd inte om locket saknas eller är skadat. Använd inte om det förekommer partiklar eller om lösningen är missfärgad.Undvik att skaka eller röra om injektionsflaskorna.
Ta ut och kassera samma volym som beräknades i steg 1 av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning från infusionspåsen.
Dra upp den nödvändiga volymen av pegunigalsidas alfa-lösningen från injektionsflaskorna och späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning till en total volym baserad på patientvikten specificerad i tabell 4 nedan.
Tabell 4: Lägsta totala infusionsvolym för patienter efter kroppsvikt
Injicera pegunigalsidas alfa-lösningen direkt i infusionspåsen.
Injicera INTE i luftutrymmet i infusionspåsen.
Vänd infusionspåsen försiktigt upp och ned för att blanda lösningen och undvik alltför kraftig skakning och omröring.
Den spädda lösningen ska administreras med ett inbyggt lågproteinbindande filter på 0,2 μm.
Kassering
Ej använt läkemedel och avfall måste kasseras enligt gällande anvisningar.
Trinatriumcitratdihydrat
Citronsyra
Natriumklorid
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
4 år.
Spädd infusionsvätska, lösning
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har uppvisats i 72 timmar både vid 2 °C‑8 °C och högst 25 °C.
Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart är förvaringstider och -förhållanden före användning användarens ansvar och ska vanligtvis inte vara längre än 24 timmar i kylskåp (2 °C‑8 °C) eller 8 timmar vid förvaring vid högst 25 °C, såvida inte spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.
10 ml injektionsflaska (15R genomskinligt glas) försluten med gummipropp och förseglad med kapsyllock av aluminium.
2,5 ml injektionsflaska (6R genomskinligt glas) försluten med gummipropp och förseglad med kapsyllock av aluminium.
Förpackningsstorlek med 1, 5 eller 10 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Pegunigalsidas alfa är endast avsett för intravenös infusion. Aseptisk teknik ska användas.
Injektionsflaskorna är endast avsedda för engångsbruk.
Vid misstanke om kontaminering ska injektionsflaskan inte användas. Skakning eller omrörning av läkemedlet måste undvikas.
Filternålar behöver inte användas vid beredning av infusionen.
Antalet injektionsflaskor som ska spädas ska bedömas baserat på den individuella patientens vikt och nödvändigt antal injektionsflaskor ska tas ut ur kylskåpet för att låta dem anta rumstemperatur (i cirka 30 minuter).
Spädning
Bestäm antalet injektionsflaskor som krävs för infusionen.Antalet injektionsflaskor som krävs baseras på den totala dosen som krävs för varje individuell patient och kräver beräkning för viktbaserad dosering.En exempelberäkning för total dos hos en 80 kg patient som är ordinerad 1 mg/kg är enligt följande:
Patientvikt (i kg) ÷ 2 = volym av dos (i ml)
Exempel: 80 kg patient ÷ 2 = 40 ml (volym som ska dras upp).
I detta exempel krävs 4 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 10 ml (16 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 2,5 ml).
En exempelberäkning för total dos hos en 80 kg patient som är ordinerad 2 mg/kg är enligt följande:
Patientvikt (i kg) = volym av dos (i ml)
Exempel: 80 kg patient = 80 ml (volym som ska dras upp).
I detta exempel krävs 8 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 10 ml (32 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 2,5 ml).
Låt det nödvändiga antalet injektionsflaskor uppnå rumstemperatur före spädning (cirka 30 minuter).Inspektera injektionsflaskorna visuellt. Använd inte om locket saknas eller är skadat. Använd inte om det förekommer partiklar eller om lösningen är missfärgad.Undvik att skaka eller röra om injektionsflaskorna.
Ta ut och kassera samma volym som beräknades i steg 1 av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning från infusionspåsen.
Dra upp den nödvändiga volymen av pegunigalsidas alfa-lösningen från injektionsflaskorna och späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning till en total volym baserad på patientvikten specificerad i tabell 4 nedan.
Tabell 4: Lägsta totala infusionsvolym för patienter efter kroppsvikt
Injicera pegunigalsidas alfa-lösningen direkt i infusionspåsen.
Injicera INTE i luftutrymmet i infusionspåsen.
Vänd infusionspåsen försiktigt upp och ned för att blanda lösningen och undvik alltför kraftig skakning och omröring.
Den spädda lösningen ska administreras med ett inbyggt lågproteinbindande filter på 0,2 μm.
Kassering
Ej använt läkemedel och avfall måste kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkänt av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.