Elfabrio, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 2 mg/ml

Elfabrio är avsett för långvarig enzymersättningsbehandling hos vuxna patienter med en bekräftad diagnos av Fabrys sjukdom (brist på alfagalaktosidas).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Elfabrio måste hanteras av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Fabrys sjukdom.

Lämpliga medicinska stödåtgärder ska finnas lättillgängliga när Elfabrio administreras till patienter som inte har haft någon behandling tidigare eller som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner mot Elfabrio tidigare.

Förbehandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas för patienter som tidigare har upplevt överkänslighetsreaktioner mot Elfabrio eller mot andra enzymersättningsbehandlingar (ERT) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Rekommenderad dos av pegunigalsidas alfa är 1 mg/kg kroppsvikt, administrerad en gång varannan vecka.

Anvisningar om beredning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Patienter som byter behandling från agalsidas alfa eller beta

För de inledande 3 månadernas (6 infusioner) behandling med Elfabrio bör förbehandlingsregimen bevaras med stegvis utsättning av förbehandling baserat på hur patienten tolererar behandlingen.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Äldre (≥ 65 år)

Säkerhet och effekt för Elfabrio för patienter som är äldre än 65 år har inte utvärderats och inga alternativa dosregimer kan rekommenderas för dessa patienter. Äldre patienter kan behandlas med samma dos som andra vuxna patienter, se avsnitt Farmakodynamik.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Elfabrio för barn och ungdomar i åldern 0 till 17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för intravenös infusion.

Elfabrio får inte infunderas i samma intravenösa slang som andra läkemedel.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Efter beredning ska spädningen administreras genom intravenös infusion och filtreras genom ett inbyggt lågproteinbindande filter på 0,2 μm.

Patienten ska observeras för infusionsrelaterade reaktioner (IRR) under två timmar efter infusionen, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Mer information om hur man hanterar Elfabrio före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Administrering i hemmet

Infusion av Elfabrio i hemmet kan övervägas om patienten tolererar infusionerna väl och inte har haft någon måttlig eller svår IRR under några månader.

Beslutet att byta till infusioner i hemmet ska tas efter utvärdering och rekommendation från behandlande läkare. Patienten ska vara medicinskt stabil. Infrastruktur för infusion i hemmet, resurser och förfaranden, inklusive utbildning, måste vara etablerade och tillgängliga för hälso- och sjukvårdspersonal som ansvarar för infusionen i hemmet.

Hälso- och sjukvårdspersonal måste alltid finnas tillgänglig under infusionen i hemmet och under en angiven tid efter infusionen.

Behandlande läkare och/eller sjuksköterska ska ge patienten och/eller vårdare lämplig utbildning innan infusion i hemmet påbörjas. Dosen och infusionshastigheten som används i hemmet ska vara samma som används på sjukhus och ska endast ändras under överinseende av behandlande läkare.

Infusionshastighet och infusionstid

*Infusionshastighet kan justeras i händelse av infusionsreaktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om patienterna upplever infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner eller anafylaktiska reaktioner under infusionen, måste infusionen avbrytas omedelbart och lämplig medicinsk behandling sättas in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Alla patienter som upplever biverkningar under infusionen i hemmet måste omedelbart avbryta infusionen och söka vård. Efterföljande infusioner kan behöva ges i en klinisk miljö.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR), definierade som relaterade biverkningar med debut efter starten av infusion och upp till 2 timmar efter avslutad infusion, har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). De vanligaste rapporterade symtomen på IRR var överkänslighet, klåda, illamående, yrsel, frossa och muskelsmärta.

Hanteringen av IRR måste baseras på reaktionens svårighetsgrad och omfattar sänkning av infusionshastigheten och behandling med läkemedel, såsom antihistaminer, antipyretika och/eller kortikosteroider, för lindriga till måttliga reaktioner. Förbehandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förhindra efterföljande reaktioner i de fall då symtomatisk behandling krävdes, även om IRR uppkom hos vissa patienter efter förbehandling (se avsnitt Dosering).

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). I likhet med annan intravenös proteinprodukt kan allergiliknande överkänslighetsreaktioner uppkomma och kan omfatta lokalt angioödem (inklusive svullnad av ansikte, mun och hals), bronkospasm, hypotoni, generaliserad urtikaria, dysfagi, utslag, dyspné, blodvallning, bröstobehag, klåda och nästäppa. Om en svår allergiliknande- eller anafylaktisk reaktion uppkommer rekommenderas att behandlingen med Elfabrio omedelbart avbryts och gällande standardrutiner för medicinsk akutbehandling följs.

Hos patienter som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner vid infusion av Elfabrio ska försiktighet iakttas vid återinsättning och lämpligt medicinskt stöd ska finnas lättillgängligt. Dessutom ska lämpligt medicinskt stöd finnas lätt tillgängligt för patienter som har upplevt svåra överkänslighetsreaktioner vid ERT-infusioner inklusive Elfabrio.

Immunogenicitet

I kliniska studier har utveckling av behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet (ADA) observerats (se avsnitt Biverkningar).

Förekomsten av ADA mot Elfabrio kan förknippas med en högre risk för infusionsrelaterade reaktioner och det är mer troligt att svåra IRR uppkommer hos ADA-positiva patienter. Patienter som utvecklar infusions- eller immunreaktioner vid behandling med Elfabrio bör övervakas.

Dessutom bör patienter som är ADA-positiva för andra enzymersättningsbehandlingar, patienter som har upplevt överkänslighetsreaktioner mot Elfabrio och patienter som byter till Elfabrio övervakas.

Membranoproliferativ glomerulonefrit

Deposition av immunkomplex kan potentiellt uppkomma under behandling med ERT som en manifestation av immunologiskt svar på läkemedlet. Ett fall av membranoproliferativ glomerulonefrit, orsakat av deposition av immunkomplex i njuren, rapporterades under den kliniska utvecklingen av Elfabrio (se avsnitt Biverkningar). Denna händelse ledde till en tillfällig nedsättning av njurfunktionen som förbättrades vid utsättning av läkemedlet.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 46 mg natrium per 10 ml injektionsflaska motsvarande 2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller 11,5 mg natrium per 2,5 ml injektionsflaska motsvarande 1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Inga interaktionsstudier och inga metabolismstudier in vitro har utförts. Baserat på sin metabolism är pegunigalsidas alfa en osannolik kandidat för cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner.

Elfabrio är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av pegunigalsidas alfa i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Elfabrio under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.

Det är okänt om pegunigalsidas alfa/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att Elfabrio utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Elfabrio efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga studier som utvärderar den potentiella effekten av pegunigalsidas alfa på fertilitet hos människa.

Djurstudier visar inga tecken på nedsatt fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Yrsel eller svindel observerades hos vissa patienter efter administrering av Elfabrio. Dessa patienter ska avstå från att framföra fordon eller använda maskiner tills symtomen har avtagit.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var infusionsrelaterade reaktioner som rapporterades hos 6,3 % av patienterna, följt av överkänslighet och asteni som var och en rapporterades hos 5,6 % av patienterna.

I kliniska studier upplevde 5 patienter (3,5 %) en allvarlig reaktion som ansågs relaterad till Elfabrio. Fyra av dessa reaktioner bekräftades vara IgE-medierad överkänslighet (bronkospasm, överkänslighet) som uppkom vid den första infusionen av Elfabrio och gick över inom en dag efter debut.

Lista över biverkningar i tabellform

De data som beskrivs nedan återspeglar uppgifter från 141 patienter med Fabrys sjukdom som fick Elfabrio i 8 kliniska studier med en dosering på 1 mg/kg varannan vecka eller 2 mg/kg var fjärde vecka under minst en infusion och upp till 6 år.

Biverkningar anges i tabell 2. Information anges efter organsystem. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Biverkningar rapporterade under behandling med Elfabrio

* Föredragna termer som anses vara IRR enligt beskrivningen i nedanstående avsnitt.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner (biverkningar inom 2 timmar efter infusion)

IRR rapporterades hos totalt 32 patienter (22 %): 26 patienter (23 %) behandlade med 1 mg/kg varannan vecka och 6 patienter (20 %) behandlade med 2 mg/kg var fjärde vecka. De vanligaste rapporterade symtomen förknippade med IRR som rapporterades för dosen 1 mg/kg var: överkänslighet, frossa, yrsel, utslag och klåda. För dosen 2 mg/kg var smärta det vanligaste rapporterade symtomet. IRR var huvudsakligen lindriga eller måttliga i intensitet och gick över med kontinuerlig behandling. 5 patienter (samtliga män, dos 1 mg/kg) upplevde dock 5 svåra IRR. Dessa 5 IRR var också allvarliga. Fyra av dessa händelser var bekräftade överkänslighetsreaktioner av typ 1 och 3 ledde till avbrytande av studien. En annan patient fick senare lämna studien efter att en annan måttlig IRR uppkom. Samtliga 5 patienter tillfrisknade dock inom en dag efter debut med lämplig behandling. IRR uppkom huvudsakligen inom det första behandlingsåret med Elfabrio och ingen allvarlig IRR observerades under det andra året och senare.

Immunogenicitet

I kliniska studier utvecklade 17 av 111 patienter (16 %) som behandlades med 1 mg/kg Elfabrio varannan vecka och 0 av 30 patienter som behandlades med 2 mg/kg Elfabrio var fjärde vecka behandlingsinducerade antikroppar mot läkemedlet (ADA).

Membranoproliferativ glomerulonefrit

Under den kliniska utvecklingen av Elfabrio rapporterade en av 136 patienter en svår händelse av membranoproliferativ glomerulonefrit efter behandling i mer än 2 år. Patienten var ADA-positiv vid infusionsstart. Händelsen ledde till en övergående minskning av eGFR och en ökning av nivån av proteinuri utan ytterligare tecken eller symtom. En biopsi påvisade händelsens immunkomplexmedierade natur. När behandlingen avbröts stabiliserades eGFR-värdena och glomerulonefrit rapporterades som avtagande.

Det finns inga rapporter om överdosering av Elfabrio under kliniska studier. Den högsta dosen av Elfabrio som studerades var 2 mg/kg kroppsvikt varannan vecka och inga specifika tecken och symtom identifierades efter de högre doserna. De vanligaste rapporterade biverkningarna var infusionsrelaterad reaktion och smärta i extremiteter. Vid misstanke om överdosering ska läkarvård sökas akut.

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen i Elfabrio är pegunigalsidas alfa. Pegunigalsidas alfa är en pegylerad rekombinant form av humant α‑galaktosidas‑A. Aminosyrasekvensen av den rekombinanta formen liknar det naturligt förekommande enzymet hos människa.

Pegunigalsidas alfa kompletterar eller ersätter enzymet α‑galaktosidas‑A, som katalyserar hydrolysen av de terminala α‑galaktosylenheterna i oligosackarider och polysackarider i lysosomen, vilket minskar mängden av ackumulerat globotriaosylceramid (Gb3) och globotriaosylsfingosin (Lyso‑Gb3).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt

Effekt och säkerhet för pegunigalsidas alfa utvärderades hos 142 patienter (94 män och 48 kvinnor), av vilka 112 fick pegunigalsidas alfa 1 mg/kg varannan vecka (EOW).

Sjukdomssubstrat

Analyser av njurbiopsier från naiva patienter behandlade med pegunigalsidas alfa i en fas 1/2‑studie uppvisade en minskning av globotriaosylceramid (Gb3)-substratet från de peritubulära kapillärerna i njurarna, mätt med BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), hos 68 % av den totala populationen (inklusive kvinnor, män med klassisk sjukdom och män med icke-klassisk sjukdom som exponerades för olika testade doser; n = 13) efter 6 månaders behandling. Dessutom hade 11 av 13 patienter med tillgängliga biopsier en betydande minskning (≥ 50 %) av sina BLISS-poäng efter 6 månaders behandling. Lyso‑Gb3 i plasma minskade med 49 % efter 12 månaders behandling (n = 16) och med 83 % efter 60 månaders behandling (n = 10). I en fas 3‑studie där patienterna bytte från agalsidas beta till pegunigalsidas alfa var värdena för Lyso-Gb3 i plasma stabila efter 24 månaders behandling (+3,3 nm medelvärde, n =48).

Njurfunktion

Njurfunktionen utvärderades via uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR – CKD‑EPI-ekvation) och dess årliga förändring var det primära effektmåttet i två fas 3‑studier med tidigare ERT-behandlade vuxna patienter med Fabrys sjukdom: BALANCE (huvudstudie), en randomiserad, dubbelblind, head-to-head-jämförelse med agalsidas beta, efter byte från agalsidas beta månad 12 (primär analys) och månad 24, och en öppen studie med en arm, efter byte från agalsidas alfa; båda följdes av en långtidsförlängningsstudie.

Inget slutligt resultat om non-inferiority över agalsidas beta uppmätt med årlig eGFR kan hämtas från huvudstudien med tanke på att data för jämförelse av det primära effektmåttet vid månad 12 i sig inte var tillräckligt informativt på grund av studiens utformning och storlek. Trots det tycktes medianen för förändringar av eGFR från baslinjen till månad 24 för pegunigalsidas och jämförelseprodukten agalsidas beta ligga nära. Vid månad 12 var de genomsnittliga förändringarna av eGFR ‑2,507 ml/min/1,73 m²/år för armen som fick pegunigalsidas alfa och ‑1,748 för armen som fick agalsidas beta (skillnad ‑0,759 [‑3,026; 1,507]. Vid månad 24 var medianförändringarna för eGFR ‑2,514 [‑3,788; ‑1,240] ml/min/1,73 m²/år för armen som fick pegunigalsidas alfa och ‑2,155 [‑3,805; ‑0,505] för armen som fick agalsidas beta (skillnad ‑0,359 [‑2,444; 1,726]).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Elfabrio för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för Fabrys sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiska plasmaprofiler för pegunigalsidas alfa karakteriserades under det kliniska utvecklingsprogrammet vid 0,2, 1 och 2 mg/kg administrerat varannan vecka till vuxna patienter med Fabrys sjukdom. Farmakokinetiska resultat för alla tre dosnivåer visade att enzymet var tillgängligt under 2-veckorsintervallen med en halveringstid i plasma (t_1/2) från 53‑134 timmar över dosgrupper och besöksdag. Det genomsnittliga värdet för AUC_0-∞ ökade med ökad dos på dag 1 och genom hela studien. Genomsnittliga värden för dosnormaliserad AUC_0‑2wk var likartade för alla dosnivåer vilket tyder på linjär dosproportionalitet. För patienter som fick 1 och 2 mg/kg Elfabrio sågs ökningar av genomsnittlig t_1/2 och AUC_0-∞ med ökad behandlingstid och motsvarande minskningar av Kl och V_z vilket antyder en mättad clearance.

Pegunigalsidas alfa är ett protein och förväntas brytas ned metaboliskt genom peptidhydrolys. Därför förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken för Elfabrio på ett kliniskt signifikant sätt. Pegunigalsidas alfas molekylvikt är ~116 KDa vilket är två gånger brytvärdet för glomerulär filtration, vilket därmed utesluter filtration och/eller proteolytisk nedbrytning i njurarna.

Det finns inga djurstudier för att bedöma Elfabrios karcinogena och mutagena potential.

I den 6 månader långa studien av kronisk toxicitet på möss var en ökad förekomst och/eller genomsnittlig svårighetsgrad av multifokal nefropati och interstitiell lymfocytisk infiltration i njurarna och hepatocytisk vakuolisering och hepatocyt nekros i levern begränsade till hanar och honor som administrerades den höga dosen på 40 mg/kg/injektion (3,2 gånger human exponering över AUC efter en dos på 1 mg/kg). En ökad förekomst av hypertrofi i Kupfferceller observerades i levern hos apor (7,6 gånger över AUC uppnådd hos människa efter en dos på 1 mg/kg). Alla fynd avklingade under återhämtningsperioden.

Djurstudier uppvisade en låg systemisk exponering i foster (mellan 0,005 och 0,025 % av moderns systemiska exponering) och diande ungar (högst 0,014 % jämfört med moderns systemiska exponering) efter upprepad behandling av mödrar/honor med pegunigalsidas alfa. Studier av fertilitet och embryofetal utvecklingstoxicitet uppvisade ingen nedsatt fertilitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Studier av prenatal och postnatal utvecklingstoxicitet utfördes inte med pegunigalsidas alfa och risker för foster och ungar under sen dräktighet och laktation är okända.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

4 år.

Spädd infusionsvätska, lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har uppvisats i 72 timmar både vid 2 °C‑8 °C och högst 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart är förvaringstider och -förhållanden före användning användarens ansvar och ska vanligtvis inte vara längre än 24 timmar i kylskåp (2 °C‑8 °C) eller 8 timmar vid förvaring vid högst 25 °C, såvida inte spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Elfabrio är endast avsett för intravenös infusion. Aseptisk teknik ska användas.

Injektionsflaskorna är endast avsedda för engångsbruk.

Vid misstanke om kontaminering ska injektionsflaskan inte användas. Skakning eller omrörning av läkemedlet måste undvikas.

Filternålar behöver inte användas vid beredning av infusionen.

Antalet injektionsflaskor som ska spädas ska bedömas baserat på den individuella patientens vikt och nödvändigt antal injektionsflaskor ska tas ut ur kylskåpet för att låta dem anta rumstemperatur (i cirka 30 minuter).

Spädning

1. Bestäm antalet injektionsflaskor som krävs för infusionen.Antalet injektionsflaskor som krävs baseras på den totala dosen som krävs för varje individuell patient och kräver beräkning för viktbaserad dosering.En exempelberäkning för total dos hos en 80 kg patient som är ordinerad 1 mg/kg är enligt följande:

   • Patientvikt (i kg) ÷ 2 = volym av dos (i ml)

   • Exempel: 80 kg patient ÷ 2 = 40 ml (volym som ska dras upp).

   • I detta exempel krävs 4 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 10 ml (16 injektionsflaskor av injektionsflaskan à 2,5 ml).

   
   

2. Låt det nödvändiga antalet injektionsflaskor uppnå rumstemperatur före spädning (cirka 30 minuter).Inspektera injektionsflaskorna visuellt. Använd inte om locket saknas eller är skadat. Använd inte om det förekommer partiklar eller om lösningen är missfärgad.Undvik att skaka eller röra om injektionsflaskorna.

3. Ta ut och kassera samma volym som beräknades i steg 1 av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning från infusionspåsen.

4. Dra upp den nödvändiga volymen av Elfabrio-lösningen från injektionsflaskorna och späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning till en total volym baserad på patientvikten specificerad i tabell 4 nedan.

Tabell 4: Lägsta totala infusionsvolym för patienter efter kroppsvikt

Injicera Elfabrio-lösningen direkt i infusionspåsen.

Injicera INTE i luftutrymmet i infusionspåsen.

Vänd infusionspåsen försiktigt upp och ned för att blanda lösningen och undvik alltför kraftig skakning och omröring.

Den spädda lösningen ska administreras med ett inbyggt lågproteinbindande filter på 0,2 μm.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall måste kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar och färglös lösning