Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Novo Nordisk Scandinavia AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Wegovy 0,25 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 0,5 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1,7 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 2,4 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 0,25 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 0,5 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1,7 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 2,4 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Injektionsvätska, lösning (injektion)
Klar och färglös isoton lösning med pH=7,4.
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danmark
Första godkännandet: 06 januari 2022
Förnyat godkännande: -
09/2025
Wegovy 2,4 mg injektionsvätska, lösning
Varje förfylld injektionspenna för engångsdos innehåller 2,4 mg semaglutid* i 0,75 ml lösning. En ml lösning innehåller 3,2 mg semaglutid*.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Wegovy 0,25 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 1 mg semaglutid* i 1,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 0,68 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 0,25 mg.
Wegovy 0,5 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
1,5 ml: Varje förfylld injektionspenna innehåller 2 mg semaglutid* i 1,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 1,34 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 0,5 mg.
3 ml: Varje förfylld injektionspenna innehåller 2 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 0,68 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 0,5 mg.
Wegovy 1 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 4 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 1,34 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 1 mg.
Wegovy 1,7 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 6,8 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 2,27 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 1,7 mg.
Wegovy 2,4 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 9,6 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 3,2 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 2,4 mg.
* human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog framställd i Saccharomyces cerevisiae-celler med rekombinant DNA-teknik.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
Wegovy 0,25 mg injektionsvätska, lösning
Varje förfylld injektionspenna för engångsdos innehåller 0,25 mg semaglutid* i 0,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 0,5 mg semaglutid*.
Wegovy 0,5 mg injektionsvätska, lösning
Varje förfylld injektionspenna för engångsdos innehåller 0,5 mg semaglutid* i 0,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 1 mg semaglutid*.
Wegovy 1 mg injektionsvätska, lösning
Varje förfylld injektionspenna för engångsdos innehåller 1 mg semaglutid* i 0,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 2 mg semaglutid*.
Wegovy 1,7 mg injektionsvätska, lösning
Varje förfylld injektionspenna för engångsdos innehåller 1,7 mg semaglutid* i 0,75 ml lösning. En ml lösning innehåller 2,27 mg semaglutid*.
Wegovy 2,4 mg injektionsvätska, lösning
Varje förfylld injektionspenna för engångsdos innehåller 2,4 mg semaglutid* i 0,75 ml lösning. En ml lösning innehåller 3,2 mg semaglutid*.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Wegovy 0,25 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 1 mg semaglutid* i 1,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 0,68 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 0,25 mg.
Wegovy 0,5 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
1,5 ml: Varje förfylld injektionspenna innehåller 2 mg semaglutid* i 1,5 ml lösning. En ml lösning innehåller 1,34 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 0,5 mg.
3 ml: Varje förfylld injektionspenna innehåller 2 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 0,68 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 0,5 mg.
Wegovy 1 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 4 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 1,34 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 1 mg.
Wegovy 1,7 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 6,8 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 2,27 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 1,7 mg.
Wegovy 2,4 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Varje förfylld injektionspenna innehåller 9,6 mg semaglutid* i 3 ml lösning. En ml lösning innehåller 3,2 mg semaglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 4 doser på 2,4 mg.
* human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog framställd i Saccharomyces cerevisiae-celler med rekombinant DNA-teknik.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
• kroppsvikt över 60 kg.
Behandling med Wegovy hos ungdomar ska avbrytas och omvärderas om BMI inte har minskat med minst 5% efter 12 veckor med dosen 2,4 mg eller maximal tolererad dos.
*Obesitas (BMI ≥95:e percentilen) enligt definition på köns- och åldersspecifika BMI-tillväxtdiagram (CDC.gov) (se tabell 1).
Tabell 1 BMI-brytpunkter för obesitas (≥95:e percentilen) efter kön och ålder för pediatriska patienter från 12år (CDC-kriterier)
Dosering
Vuxna
Startdosen är 0,25 mg. Underhållsdosen är 2,4 mg semaglutid en gång per vecka. För att minska sannolikheten för gastrointestinala symtom ska dosen trappas upp under en 16-veckorsperiod till en underhållsdos på 2,4 mg en gång i veckan (se tabell 2). Vid uttalade gastrointestinala symtom ska det övervägas att skjuta upp dosökning eller sänka dosen till föregående dos tills symtomen har förbättrats. Veckodoser över 2,4 mg rekommenderas inte.
Tabell 2 Dosupptrappningsschema
Ungdomar
För ungdomar från 12 år ska samma dosupptrappningsschema tillämpas som för vuxna (se tabell 2). Dosen ska ökas till 2,4 mg (underhållsdos) eller till dess att maximal tolererad dos har uppnåtts. Veckodoser högre än 2,4 mg rekommenderas inte.
Patienter med typ 2-diabetes
När behandling med semaglutid inleds hos patienter med typ 2-diabetes ska minskning av dosen av samtidigt administrerat insulin eller insulinsekretagoger (som sulfonureider) övervägas för att minska risken för hypoglykemi, se avsnitt 4.4.
Missad dos
Om en dos missas ska den administreras så fort som möjligt och inom 5 dagar efter den missade dosen. Om det har gått mer än 5 dagar, ska den missade dosen hoppas över och nästa dos ska administreras nästa ordinarie schemalagda dag. I båda fallen kan patienterna återgå till sitt ordinarie schema med dosering en gång i veckan. Om fler doser missas ska en minskning av startdosen för återinsättning övervägas.
Särskilda populationer
Äldre (≥65 år)
Ingen dosjustering krävs på grund av ålder. Erfarenheten från behandling av patienter ≥85 år är begränsad.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Erfarenheten från användning av semaglutid hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion är begränsad. Semaglutid rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), inklusive patienter med terminal njursvikt (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Erfarenheten från användning av semaglutid hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion är begränsad. Semaglutid rekommenderas inte för användning hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och ska användas med försiktighet hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Ingen dosjustering krävs för ungdomar från 12 års ålder.
Säkerhet och effekt för semaglutid hos barn under 12 år har inte fastställts.
Administreringssätt
Subkutan användning.
Wegovy ska administreras en gång i veckan vid valfri tidpunkt, med eller utan måltid.
Det ska injiceras subkutant i buken, låret eller överarmen. Injektionsstället kan ändras. Det ska inte ges intravenöst eller intramuskulärt.
Det går att byta dag för den veckovisa administreringen om det behövs, förutsatt att det går minst 3 dagar (>72 timmar) mellan två doser. När en ny doseringsdag valts kan den veckovisa doseringen fortsätta.
Vid administrering av Wegovy förfylld injektionspenna för engångsbruk ska injektionspennan tryckas hårt mot huden tills det gula fältet har slutat röra sig. Injektionen tar cirka 5–10 sekunder.
Patienterna ska uppmanas att noggrant läsa bruksanvisningen som finns i bipacksedeln innan de administrerar läkemedlet.
Ytterligare information före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och batchnummer dokumenteras.
Aspiration i samband med allmän anestesi eller djup sedering
Fall av pulmonell aspiration har rapporterats hos patienter som får GLP-1-receptoragonister och som genomgår allmän anestesi eller djup sedering. Den ökade risken för gastriskt restinnehåll på grund av fördröjd gastrisk tömning (se avsnitt 4.8) bör därför övervägas före utförande av förfaranden med allmän anestesi eller djup sedering.
Uttorkning
Användning av GLP-1-receptoragonister kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar som kan orsaka uttorkning, vilket i sällsynta fall kan leda till försämrad njurfunktion. Patienter bör informeras om den eventuella risken för uttorkning i samband med gastrointestinala biverkningar och vidta åtgärder för att undvika vätskebrist.
Akut pankreatit
Akut pankreatit har observerats vid användning av GLP-1-receptoragonister (se avsnitt 4.8). Patienter bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med semaglutid upphöra. Om pankreatit fastställs, ska semaglutid inte sättas in igen. För patienter med tidigare pankreatit ska försiktighet iakttas.
I avsaknad av andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjningar av enbart pankreasenzymer inte prediktiva för akut pankreatit.
Icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)
Data från epidemiologiska studier indikerar en ökad risk för icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION) vid behandling med semaglutid. Det finns inget identifierat tidsintervall för när NAION kan utvecklas efter behandlingsstart. Plötslig synförlust ska leda till oftalmologisk undersökning och behandling med semaglutid ska avbrytas om NAION bekräftas (se avsnitt 4.8).
Patienter med typ 2-diabetes
Semaglutid ska inte användas som ersättning för insulin hos patienter med typ 2-diabetes.
Semaglutid ska inte användas tillsammans med andra GLP-1-receptoragonister. Detta har inte utvärderats och en ökad risk för biverkningar relaterade till överdosering bedöms som sannolik.
Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes
Insulin och sulfonureid är kända för att orsaka hypoglykemi. Patienter som behandlas med semaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen sulfonureid eller insulin sänks när behandling med en GLP-1-receptoragonist sätts in.
Diabetesretinopati hos patienter med typ 2-diabetes
Hos patienter med diabetesretinopati som behandlas med semaglutid har en ökad risk för att utveckla komplikationer av diabetesretinopati observerats (se avsnitt 4.8). En snabb förbättring av glukoskontrollen har förknippats med en tillfällig försämring av diabetesretinopati, men andra mekanismer kan inte uteslutas. Patienter med diabetesretinopati som använder semaglutid bör övervakas noga och behandlas enligt kliniska riktlinjer. Det finns ingen erfarenhet av Wegovy hos patienter med typ 2-diabetes med okontrollerad eller potentiellt instabil diabetesretinopati. Behandling med Wegovy rekommenderas inte hos dessa patienter.
Populationer som inte har studerats
Säkerhet och effekt för Wegovy har inte undersökts hos patienter:
behandlade med andra läkemedel för viktkontroll,
med typ 1-diabetes,
med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2),
med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2),
med hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass IV.
Användning hos dessa patienter rekommenderas inte.
Det finns begränsad erfarenhet av Wegovy hos patienter:
85 år eller äldre (se avsnitt 4.2),
med lindrig eller måttlig nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2),
med inflammatorisk tarmsjukdom,
med diabetesgastropares.
Använd med försiktighet hos dessa patienter.
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Semaglutid fördröjer magtömningen och påverkar potentiellt absorptionen av samtidigt administrerade perorala läkemedel. Ingen kliniskt relevant effekt på frekvensen av magtömning observerades med semaglutid 2,4 mg, troligen på grund av en toleranseffekt. Semaglutid ska användas med försiktighet hos patienter som får perorala läkemedel som kräver snabb gastrointestinal absorption.
Paracetamol
Semaglutid fördröjer magsäckens tömningshastighet enligt en bedömning av farmakokinetiken för paracetamol under ett standardiserat måltidstest. AUC0‑60 min och Cmax för paracetamol minskade med 27 % respektive 23 % efter samtidig användning av semaglutid 1 mg. Den totala exponeringen för paracetamol (AUC0‑5 tim) påverkades inte. Ingen kliniskt relevant effekt på paracetamol observerades med semaglutid. Ingen dosjustering av paracetamol är nödvändig vid administrering med semaglutid.
Perorala preventivmedel
Semaglutid förväntas inte minska effekten av perorala preventivmedel. Den totala exponeringen för etinylestradiol eller levonorgestrel ändrades inte till en kliniskt relevant nivå, när ett peroralt kombinationspreventivmedel (0,03 mg etinylestradiol/0,15 mg levonorgestrel) administrerades samtidigt som semaglutid. Exponering för etinylestradiol påverkades inte. En ökning på 20 % observerades för levonorgestrelexponering vid steadystate. Cmax påverkades inte för någon av substanserna.
Atorvastatin
Semaglutid ändrade inte den totala exponeringen för atorvastatin efter administrering av en engångsdos av atorvastatin (40 mg). Atorvastatin Cmax minskade med 38 %. Detta bedömdes inte vara kliniskt relevant.
Digoxin
Semaglutid ändrade inte den totala exponeringen eller Cmax för digoxin efter en engångsdos av digoxin (0,5 mg).
Metformin
Semaglutid ändrade inte den totala exponeringen eller Cmax för metformin efter en dosering på 500 mg två gånger dagligen under 3,5 dagar.
Warfarin och andra kumarinderivat
Semaglutid ändrade inte total exponering eller Cmax för R- och S-warfarin efter en engångsdos av warfarin (25 mg), och de farmakodynamiska effekterna av warfarin uppmätta med Internationell Normaliserad Kvot (INR) påverkades inte på ett kliniskt relevant sätt. Fall av minskat INR har dock rapporterats vid samtidig användning av acenokumarol och semaglutid. Vid initiering av semaglutidbehandling hos patienter som får warfarin eller andra kumarinderivat rekommenderas frekvent kontroll av INR-värdet.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor rekommenderas att använda en preventivmetod när de behandlas med semaglutid (se avsnitt 4.5).
Graviditet
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Det finns begränsad mängd data från användningen av semaglutid hos gravida kvinnor. Därför ska semaglutid inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid eller en graviditet inträffar, ska semaglutid sättas ut. Semaglutid ska sättas ut minst 2 månader före en planerad graviditet på grund av den långa halveringstiden (se avsnitt 5.2).
Amning
Hos digivande råttor utsöndrades semaglutid i mjölken. Eftersom det inte går att utesluta en risk för ett ammande barn, ska semaglutid inte användas under amning.
Fertilitet
Effekten av semaglutid på fertiliteten hos människor är inte känd. Semaglutid påverkade inte fertiliteten hos hanråttor. Hos honråttor observerades en förlängning av brunsten och en liten minskning av antalet ägglossningar vid doser som hade samband med viktminskning hos modern.
Semaglutid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan dock upplevas, huvudsakligen under dosupptrappningsperioden. Framförning av fordon eller användning av maskiner ska ske med försiktighet om yrsel uppstår.
Patienter med typ 2-diabetes
Om semaglutid används i kombination med en sulfonureid eller insulin, bör patienter rekommenderas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi när de framför fordon eller använder maskiner (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I fyra fas 3a-studier exponerades 2 650 vuxna patienter för Wegovy. Studiernas varaktighet var 68 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala, inklusive illamående, diarré, förstoppning och kräkningar.
Biverkningslista i tabellform
Tabell 3 listar biverkningar som identifierats i kliniska studier hos vuxna och rapporter efter godkännande för försäljning. Frekvenserna baseras på en pool med fas 3a-studierna.
Biverkningar förknippade med Wegovy listas efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3 Frekvens av biverkningar för semaglutid
a) Se beskrivning av utvalda biverkningar nedan
b) Huvudsakligen sett under dosupptrappningsperioden
c) Grupperade föredragna termer
Beskrivning av utvalda biverkningar
Nedanstående information om specifika biverkningar avser, om inte annat anges, fas 3a-studierna.
Gastrointestinala biverkningar
Under den 68 veckor långa studieperioden förekom illamående hos 43,9 % av patienterna vid behandling med semaglutid (16,1 % för placebo), diarré hos 29,7 % (15,9 % för placebo) och kräkningar hos 24,5 % (6,3 % för placebo). De flesta händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och kortvariga. Förstoppning förekom hos 24,2 % av patienterna som behandlades med semaglutid (11,1 % för placebo) och var lindrig till måttlig i svårighetsgrad och av längre varaktighet. Hos patienter som behandlades med semaglutid var medianvaraktigheten för illamående 8 dagar, kräkningar 2 dagar, diarré 3 dagar och förstoppning 47 dagar.
Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 till <60 ml/min/1,73 m2) kan uppleva fler gastrointestinala effekter vid behandling med semaglutid.
De gastrointestinala biverkningarna ledde till att behandlingen avbröts permanent hos 4,3 % av patienterna.
Akut pankreatit
Frekvensen av akut pankreatit, bekräftad genom adjudicering, som rapporterades i kliniska fas 3a-studier var 0,2 % för semaglutid respektive <0,1 % för placebo. I den kardiovaskulära utfallsstudien SELECT, var frekvensen av akut pankreatit som bekräftades genom adjudicering 0,2% för semaglutid och 0,3% för placebo.
Akut gallstenssjukdom/kolelitiasis
Kolelitiasis rapporterades hos 1,6 % och ledde till kolecystit hos 0,6 % av patienterna som behandlades med semaglutid. Kolelitiasis och kolecystit rapporterades hos 1,1 % respektive 0,3 % av patienterna som behandlades med placebo.
Håravfall
Håravfall rapporterades hos 2,5 % av patienterna som behandlades med semaglutid och hos 1,0 % av patienterna som behandlades med placebo. Biverkningarna var huvudsakligen av lindrig svårighetsgrad och de flesta patienter återhämtade sig under fortsatt behandling. Håravfall rapporterades oftare hos patienter med en större viktnedgång (≥20 %).
Ökad hjärtfrekvens
I fas 3a-studierna observerades en genomsnittlig ökning på 3 slag per minut från ett genomsnittligt värde vid baseline på 72 slag per minut hos patienter som behandlades med semaglutid. Andelen patienter med en ökad hjärtfrekvens från baseline på ≥10 slag per minut vid någon tidpunkt under behandlingsperioden var 67,0 % i semaglutidgruppen jämfört med 50,1 % i placebogruppen.
Immunogenicitet
I enlighet med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller proteiner eller peptider, kan patienter utveckla antikroppar efter behandling med semaglutid. Andelen patienter som testades positivt för antikroppar mot semaglutid någon gång efter studiestart var låg (2,9 %) och inga patienter hade neutraliserande antikroppar mot semaglutid eller antikroppar mot semaglutid med endogent GLP-1-neutraliserande effekt i slutet av studien. Under behandlingen kan höga koncentrationer av semaglutid ha sänkt analysernas känslighet, varför risken för falskt negativa resultat inte kan uteslutas. Hos patienter som testade positivt för antikroppar under och efter behandling var förekomsten av antikroppar övergående utan någon uppenbar påverkan på effekten eller säkerheten.
Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes
I STEP 2-studien observerades kliniskt signifikant hypoglykemi hos 6,2 % (0,1 fall/patientår) av patienter som behandlades med semaglutid jämfört med 2,5 % (0,03 fall/patientår) av patienter som behandlades med placebo. Hypoglykemi med semaglutid observerades både vid och utan samtidig användning av sulfonureid. En episod (0,2 % av patienterna, 0,002 fall/patientår) rapporterades som allvarlig hos en patient som inte samtidigt behandlades med en sulfonureid. Risken för hypoglykemi ökade när semaglutid användes tillsammans med en sulfonureid.
I STEP HFpEF-DM observerades kliniskt signifikant hypoglykemi hos 4,2% av patienterna i både semaglutid- och placebogrupperna när de användes i kombination med sulfonureid och/eller insulin (0,065 händelser/patientår med semaglutid och 0,098 händelser/patientår med placebo).
Diabetesretinopati hos patienter med typ 2-diabetes
En 2-årig klinisk studie undersökte semaglutid 0,5 mg och 1 mg jämfört med placebo hos 3 297 patienter med typ 2-diabetes som hade hög kardiovaskulär risk, långvarig diabetes och dåligt kontrollerad blodglukos. I studien förekom fall som bedöms vara komplikationer av diabetesretinopati hos fler patienter som behandlades med semaglutid (3,0 %) jämfört med placebo (1,8 %). Detta observerades hos insulinbehandlade patienter med känd diabetesretinopati. Behandlingsskillnaden uppträdde tidigt och kvarstod under hela studien. I STEP 2 studien rapporterades retinal ögonsjukdom av 6,9 % av patienterna som behandlades med Wegovy, 6,2 % av patienterna som behandlades med semaglutid 1 mg och 4,2 % av patienterna som behandlades med placebo. Majoriteten av fallen rapporterades som diabetesretinopati (4,0 %, 2,7 % respektive 2,7 %) och icke-proliferativ retinopati (0,7 %, 0 % respektive 0 %).
Dysestesi
Händelser relaterade till en klinisk bild av förändrad hudkänsla såsom parestesi, smärta i huden, känslig hud, dysestesi och brännande känsla rapporterades hos 2,1% av patienterna behandlade med semaglutid 2,4 mg och 1,2% av patienterna behandlade med placebo. Händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och de flesta patienterna återhämtade sig under fortsatt behandling.
Icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)
Resultat från flera stora epidemiologiska studier tyder på att exponering för semaglutid i vuxna med typ-2 diabetes är förknippad med en ungefär tvåfaldig ökning av den relativa risken att utveckla NAION, vilket motsvarar cirka ett ytterligare fall per 10 000 personår med pågående behandling.
Pediatrisk population
I en klinisk prövning utförd på ungdomar från 12 och upp till 18år med obesitas eller övervikt med minst en viktrelaterad komorbiditet, behandlades 133 patienter med Wegovy. Studielängden var 68 veckor.
Sammantaget var frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningar hos ungdomar jämförbar med den som observerades i den vuxna befolkningen. Kolelitiasis rapporterades hos 3,8 % av patienterna som behandlades med Wegovy och 0 % av patienterna som behandlades med placebo.
Inga effekter på tillväxt eller pubertetsutveckling sågs efter 68 veckors behandling.
Andra populationer
I studierna SELECT och SUSTAIN 6, på vuxna med etablerad kardiovaskulär sjukdom, liknade biverkningsprofilen den som sågs i fas 3a-studierna för viktkontroll.
I HFpEF studierna hos vuxna med obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) var biverkningsprofilen liknande den som sågs i fas 3a studierna för viktkontroll.
Överdosering med semaglutid kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar som kan leda till uttorkning. Vid överdosering ska patienten observeras för kliniska tecken och lämplig stödbehandling inledas.
Vuxna
Wegovy är indicerat som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll, inklusive viktminskning och vikthållning, hos vuxna med ett initialt BMI (Body Mass Index) på
• ≥30 kg/m2 (obesitas), eller
• ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2 (övervikt) vid förekomst av minst en viktrelaterad komorbiditet såsom dysglykemi (prediabetes eller diabetes mellitus typ 2), hypertoni, dyslipidemi, obstruktiv sömnapné eller kardiovaskulär sjukdom.
För studieresultat med avseende på kardiovaskulär riskreduktion, obesitasrelaterad hjärtsvikt och populationer som studerats, se avsnitt 5.1.
Ungdomar (≥12 år)
Wegovy är indicerat som ett komplement till minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet för viktkontroll hos ungdomar från 12 års ålder med
• obesitas* och
• kroppsvikt över 60 kg.
Behandling med Wegovy hos ungdomar ska avbrytas och omvärderas om BMI inte har minskat med minst 5% efter 12 veckor med dosen 2,4 mg eller maximal tolererad dos.
*Obesitas (BMI ≥95:e percentilen) enligt definition på köns- och åldersspecifika BMI-tillväxtdiagram (CDC.gov) (se tabell 1).
Tabell 1 BMI-brytpunkter för obesitas (≥95:e percentilen) efter kön och ålder för pediatriska patienter från 12år (CDC-kriterier)
Dosering
Vuxna
Startdosen är 0,25 mg. Underhållsdosen är 2,4 mg semaglutid en gång per vecka. För att minska sannolikheten för gastrointestinala symtom ska dosen trappas upp under en 16-veckorsperiod till en underhållsdos på 2,4 mg en gång i veckan (se tabell 2). Vid uttalade gastrointestinala symtom ska det övervägas att skjuta upp dosökning eller sänka dosen till föregående dos tills symtomen har förbättrats. Veckodoser över 2,4 mg rekommenderas inte.
Tabell 2 Dosupptrappningsschema
Ungdomar
För ungdomar från 12 år ska samma dosupptrappningsschema tillämpas som för vuxna (se tabell 2). Dosen ska ökas till 2,4 mg (underhållsdos) eller till dess att maximal tolererad dos har uppnåtts. Veckodoser högre än 2,4 mg rekommenderas inte.
Patienter med typ 2-diabetes
När behandling med semaglutid inleds hos patienter med typ 2-diabetes ska minskning av dosen av samtidigt administrerat insulin eller insulinsekretagoger (som sulfonureider) övervägas för att minska risken för hypoglykemi, se avsnitt 4.4.
Missad dos
Om en dos missas ska den administreras så fort som möjligt och inom 5 dagar efter den missade dosen. Om det har gått mer än 5 dagar, ska den missade dosen hoppas över och nästa dos ska administreras nästa ordinarie schemalagda dag. I båda fallen kan patienterna återgå till sitt ordinarie schema med dosering en gång i veckan. Om fler doser missas ska en minskning av startdosen för återinsättning övervägas.
Särskilda populationer
Äldre (≥65 år)
Ingen dosjustering krävs på grund av ålder. Erfarenheten från behandling av patienter ≥85 år är begränsad.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Erfarenheten från användning av semaglutid hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion är begränsad. Semaglutid rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), inklusive patienter med terminal njursvikt (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Erfarenheten från användning av semaglutid hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion är begränsad. Semaglutid rekommenderas inte för användning hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och ska användas med försiktighet hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Ingen dosjustering krävs för ungdomar från 12 års ålder.
Säkerhet och effekt för semaglutid hos barn under 12 år har inte fastställts.
Administreringssätt
Subkutan användning.
Wegovy ska administreras en gång i veckan vid valfri tidpunkt, med eller utan måltid.
Det ska injiceras subkutant i buken, låret eller överarmen. Injektionsstället kan ändras. Det ska inte ges intravenöst eller intramuskulärt.
Det går att byta dag för den veckovisa administreringen om det behövs, förutsatt att det går minst 3 dagar (>72 timmar) mellan två doser. När en ny doseringsdag valts kan den veckovisa doseringen fortsätta.
Vid administrering av Wegovy förfylld injektionspenna för engångsbruk ska injektionspennan tryckas hårt mot huden tills det gula fältet har slutat röra sig. Injektionen tar cirka 5–10 sekunder.
Patienterna ska uppmanas att noggrant läsa bruksanvisningen som finns i bipacksedeln innan de administrerar läkemedlet.
Ytterligare information före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och batchnummer dokumenteras.
Aspiration i samband med allmän anestesi eller djup sedering
Fall av pulmonell aspiration har rapporterats hos patienter som får GLP-1-receptoragonister och som genomgår allmän anestesi eller djup sedering. Den ökade risken för gastriskt restinnehåll på grund av fördröjd gastrisk tömning (se avsnitt 4.8) bör därför övervägas före utförande av förfaranden med allmän anestesi eller djup sedering.
Uttorkning
Användning av GLP-1-receptoragonister kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar som kan orsaka uttorkning, vilket i sällsynta fall kan leda till försämrad njurfunktion. Patienter bör informeras om den eventuella risken för uttorkning i samband med gastrointestinala biverkningar och vidta åtgärder för att undvika vätskebrist.
Akut pankreatit
Akut pankreatit har observerats vid användning av GLP-1-receptoragonister (se avsnitt 4.8). Patienter bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med semaglutid upphöra. Om pankreatit fastställs, ska semaglutid inte sättas in igen. För patienter med tidigare pankreatit ska försiktighet iakttas.
I avsaknad av andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjningar av enbart pankreasenzymer inte prediktiva för akut pankreatit.
Icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)
Data från epidemiologiska studier indikerar en ökad risk för icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION) vid behandling med semaglutid. Det finns inget identifierat tidsintervall för när NAION kan utvecklas efter behandlingsstart. Plötslig synförlust ska leda till oftalmologisk undersökning och behandling med semaglutid ska avbrytas om NAION bekräftas (se avsnitt 4.8).
Patienter med typ 2-diabetes
Semaglutid ska inte användas som ersättning för insulin hos patienter med typ 2-diabetes.
Semaglutid ska inte användas tillsammans med andra GLP-1-receptoragonister. Detta har inte utvärderats och en ökad risk för biverkningar relaterade till överdosering bedöms som sannolik.
Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes
Insulin och sulfonureid är kända för att orsaka hypoglykemi. Patienter som behandlas med semaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen sulfonureid eller insulin sänks när behandling med en GLP-1-receptoragonist sätts in.
Diabetesretinopati hos patienter med typ 2-diabetes
Hos patienter med diabetesretinopati som behandlas med semaglutid har en ökad risk för att utveckla komplikationer av diabetesretinopati observerats (se avsnitt 4.8). En snabb förbättring av glukoskontrollen har förknippats med en tillfällig försämring av diabetesretinopati, men andra mekanismer kan inte uteslutas. Patienter med diabetesretinopati som använder semaglutid bör övervakas noga och behandlas enligt kliniska riktlinjer. Det finns ingen erfarenhet av Wegovy hos patienter med typ 2-diabetes med okontrollerad eller potentiellt instabil diabetesretinopati. Behandling med Wegovy rekommenderas inte hos dessa patienter.
Populationer som inte har studerats
Säkerhet och effekt för Wegovy har inte undersökts hos patienter:
behandlade med andra läkemedel för viktkontroll,
med typ 1-diabetes,
med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2),
med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2),
med hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass IV.
Användning hos dessa patienter rekommenderas inte.
Det finns begränsad erfarenhet av Wegovy hos patienter:
85 år eller äldre (se avsnitt 4.2),
med lindrig eller måttlig nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2),
med inflammatorisk tarmsjukdom,
med diabetesgastropares.
Använd med försiktighet hos dessa patienter.
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Semaglutid fördröjer magtömningen och påverkar potentiellt absorptionen av samtidigt administrerade perorala läkemedel. Ingen kliniskt relevant effekt på frekvensen av magtömning observerades med semaglutid 2,4 mg, troligen på grund av en toleranseffekt. Semaglutid ska användas med försiktighet hos patienter som får perorala läkemedel som kräver snabb gastrointestinal absorption.
Paracetamol
Semaglutid fördröjer magsäckens tömningshastighet enligt en bedömning av farmakokinetiken för paracetamol under ett standardiserat måltidstest. AUC0‑60 min och Cmax för paracetamol minskade med 27 % respektive 23 % efter samtidig användning av semaglutid 1 mg. Den totala exponeringen för paracetamol (AUC0‑5 tim) påverkades inte. Ingen kliniskt relevant effekt på paracetamol observerades med semaglutid. Ingen dosjustering av paracetamol är nödvändig vid administrering med semaglutid.
Perorala preventivmedel
Semaglutid förväntas inte minska effekten av perorala preventivmedel. Den totala exponeringen för etinylestradiol eller levonorgestrel ändrades inte till en kliniskt relevant nivå, när ett peroralt kombinationspreventivmedel (0,03 mg etinylestradiol/0,15 mg levonorgestrel) administrerades samtidigt som semaglutid. Exponering för etinylestradiol påverkades inte. En ökning på 20 % observerades för levonorgestrelexponering vid steadystate. Cmax påverkades inte för någon av substanserna.
Atorvastatin
Semaglutid ändrade inte den totala exponeringen för atorvastatin efter administrering av en engångsdos av atorvastatin (40 mg). Atorvastatin Cmax minskade med 38 %. Detta bedömdes inte vara kliniskt relevant.
Digoxin
Semaglutid ändrade inte den totala exponeringen eller Cmax för digoxin efter en engångsdos av digoxin (0,5 mg).
Metformin
Semaglutid ändrade inte den totala exponeringen eller Cmax för metformin efter en dosering på 500 mg två gånger dagligen under 3,5 dagar.
Warfarin och andra kumarinderivat
Semaglutid ändrade inte total exponering eller Cmax för R- och S-warfarin efter en engångsdos av warfarin (25 mg), och de farmakodynamiska effekterna av warfarin uppmätta med Internationell Normaliserad Kvot (INR) påverkades inte på ett kliniskt relevant sätt. Fall av minskat INR har dock rapporterats vid samtidig användning av acenokumarol och semaglutid. Vid initiering av semaglutidbehandling hos patienter som får warfarin eller andra kumarinderivat rekommenderas frekvent kontroll av INR-värdet.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Fertila kvinnor
Fertila kvinnor rekommenderas att använda en preventivmetod när de behandlas med semaglutid (se avsnitt 4.5).
Graviditet
Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Det finns begränsad mängd data från användningen av semaglutid hos gravida kvinnor. Därför ska semaglutid inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid eller en graviditet inträffar, ska semaglutid sättas ut. Semaglutid ska sättas ut minst 2 månader före en planerad graviditet på grund av den långa halveringstiden (se avsnitt 5.2).
Amning
Hos digivande råttor utsöndrades semaglutid i mjölken. Eftersom det inte går att utesluta en risk för ett ammande barn, ska semaglutid inte användas under amning.
Fertilitet
Effekten av semaglutid på fertiliteten hos människor är inte känd. Semaglutid påverkade inte fertiliteten hos hanråttor. Hos honråttor observerades en förlängning av brunsten och en liten minskning av antalet ägglossningar vid doser som hade samband med viktminskning hos modern.
Semaglutid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan dock upplevas, huvudsakligen under dosupptrappningsperioden. Framförning av fordon eller användning av maskiner ska ske med försiktighet om yrsel uppstår.
Patienter med typ 2-diabetes
Om semaglutid används i kombination med en sulfonureid eller insulin, bör patienter rekommenderas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi när de framför fordon eller använder maskiner (se avsnitt 4.4).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I fyra fas 3a-studier exponerades 2 650 vuxna patienter för Wegovy. Studiernas varaktighet var 68 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala, inklusive illamående, diarré, förstoppning och kräkningar.
Biverkningslista i tabellform
Tabell 3 listar biverkningar som identifierats i kliniska studier hos vuxna och rapporter efter godkännande för försäljning. Frekvenserna baseras på en pool med fas 3a-studierna.
Biverkningar förknippade med Wegovy listas efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 3 Frekvens av biverkningar för semaglutid
a) Se beskrivning av utvalda biverkningar nedan
b) Huvudsakligen sett under dosupptrappningsperioden
c) Grupperade föredragna termer
Beskrivning av utvalda biverkningar
Nedanstående information om specifika biverkningar avser, om inte annat anges, fas 3a-studierna.
Gastrointestinala biverkningar
Under den 68 veckor långa studieperioden förekom illamående hos 43,9 % av patienterna vid behandling med semaglutid (16,1 % för placebo), diarré hos 29,7 % (15,9 % för placebo) och kräkningar hos 24,5 % (6,3 % för placebo). De flesta händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och kortvariga. Förstoppning förekom hos 24,2 % av patienterna som behandlades med semaglutid (11,1 % för placebo) och var lindrig till måttlig i svårighetsgrad och av längre varaktighet. Hos patienter som behandlades med semaglutid var medianvaraktigheten för illamående 8 dagar, kräkningar 2 dagar, diarré 3 dagar och förstoppning 47 dagar.
Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥30 till <60 ml/min/1,73 m2) kan uppleva fler gastrointestinala effekter vid behandling med semaglutid.
De gastrointestinala biverkningarna ledde till att behandlingen avbröts permanent hos 4,3 % av patienterna.
Akut pankreatit
Frekvensen av akut pankreatit, bekräftad genom adjudicering, som rapporterades i kliniska fas 3a-studier var 0,2 % för semaglutid respektive <0,1 % för placebo. I den kardiovaskulära utfallsstudien SELECT, var frekvensen av akut pankreatit som bekräftades genom adjudicering 0,2% för semaglutid och 0,3% för placebo.
Akut gallstenssjukdom/kolelitiasis
Kolelitiasis rapporterades hos 1,6 % och ledde till kolecystit hos 0,6 % av patienterna som behandlades med semaglutid. Kolelitiasis och kolecystit rapporterades hos 1,1 % respektive 0,3 % av patienterna som behandlades med placebo.
Håravfall
Håravfall rapporterades hos 2,5 % av patienterna som behandlades med semaglutid och hos 1,0 % av patienterna som behandlades med placebo. Biverkningarna var huvudsakligen av lindrig svårighetsgrad och de flesta patienter återhämtade sig under fortsatt behandling. Håravfall rapporterades oftare hos patienter med en större viktnedgång (≥20 %).
Ökad hjärtfrekvens
I fas 3a-studierna observerades en genomsnittlig ökning på 3 slag per minut från ett genomsnittligt värde vid baseline på 72 slag per minut hos patienter som behandlades med semaglutid. Andelen patienter med en ökad hjärtfrekvens från baseline på ≥10 slag per minut vid någon tidpunkt under behandlingsperioden var 67,0 % i semaglutidgruppen jämfört med 50,1 % i placebogruppen.
Immunogenicitet
I enlighet med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller proteiner eller peptider, kan patienter utveckla antikroppar efter behandling med semaglutid. Andelen patienter som testades positivt för antikroppar mot semaglutid någon gång efter studiestart var låg (2,9 %) och inga patienter hade neutraliserande antikroppar mot semaglutid eller antikroppar mot semaglutid med endogent GLP-1-neutraliserande effekt i slutet av studien. Under behandlingen kan höga koncentrationer av semaglutid ha sänkt analysernas känslighet, varför risken för falskt negativa resultat inte kan uteslutas. Hos patienter som testade positivt för antikroppar under och efter behandling var förekomsten av antikroppar övergående utan någon uppenbar påverkan på effekten eller säkerheten.
Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes
I STEP 2-studien observerades kliniskt signifikant hypoglykemi hos 6,2 % (0,1 fall/patientår) av patienter som behandlades med semaglutid jämfört med 2,5 % (0,03 fall/patientår) av patienter som behandlades med placebo. Hypoglykemi med semaglutid observerades både vid och utan samtidig användning av sulfonureid. En episod (0,2 % av patienterna, 0,002 fall/patientår) rapporterades som allvarlig hos en patient som inte samtidigt behandlades med en sulfonureid. Risken för hypoglykemi ökade när semaglutid användes tillsammans med en sulfonureid.
I STEP HFpEF-DM observerades kliniskt signifikant hypoglykemi hos 4,2% av patienterna i både semaglutid- och placebogrupperna när de användes i kombination med sulfonureid och/eller insulin (0,065 händelser/patientår med semaglutid och 0,098 händelser/patientår med placebo).
Diabetesretinopati hos patienter med typ 2-diabetes
En 2-årig klinisk studie undersökte semaglutid 0,5 mg och 1 mg jämfört med placebo hos 3 297 patienter med typ 2-diabetes som hade hög kardiovaskulär risk, långvarig diabetes och dåligt kontrollerad blodglukos. I studien förekom fall som bedöms vara komplikationer av diabetesretinopati hos fler patienter som behandlades med semaglutid (3,0 %) jämfört med placebo (1,8 %). Detta observerades hos insulinbehandlade patienter med känd diabetesretinopati. Behandlingsskillnaden uppträdde tidigt och kvarstod under hela studien. I STEP 2 studien rapporterades retinal ögonsjukdom av 6,9 % av patienterna som behandlades med Wegovy, 6,2 % av patienterna som behandlades med semaglutid 1 mg och 4,2 % av patienterna som behandlades med placebo. Majoriteten av fallen rapporterades som diabetesretinopati (4,0 %, 2,7 % respektive 2,7 %) och icke-proliferativ retinopati (0,7 %, 0 % respektive 0 %).
Dysestesi
Händelser relaterade till en klinisk bild av förändrad hudkänsla såsom parestesi, smärta i huden, känslig hud, dysestesi och brännande känsla rapporterades hos 2,1% av patienterna behandlade med semaglutid 2,4 mg och 1,2% av patienterna behandlade med placebo. Händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och de flesta patienterna återhämtade sig under fortsatt behandling.
Icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)
Resultat från flera stora epidemiologiska studier tyder på att exponering för semaglutid i vuxna med typ-2 diabetes är förknippad med en ungefär tvåfaldig ökning av den relativa risken att utveckla NAION, vilket motsvarar cirka ett ytterligare fall per 10 000 personår med pågående behandling.
Pediatrisk population
I en klinisk prövning utförd på ungdomar från 12 och upp till 18år med obesitas eller övervikt med minst en viktrelaterad komorbiditet, behandlades 133 patienter med Wegovy. Studielängden var 68 veckor.
Sammantaget var frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningar hos ungdomar jämförbar med den som observerades i den vuxna befolkningen. Kolelitiasis rapporterades hos 3,8 % av patienterna som behandlades med Wegovy och 0 % av patienterna som behandlades med placebo.
Inga effekter på tillväxt eller pubertetsutveckling sågs efter 68 veckors behandling.
Andra populationer
I studierna SELECT och SUSTAIN 6, på vuxna med etablerad kardiovaskulär sjukdom, liknade biverkningsprofilen den som sågs i fas 3a-studierna för viktkontroll.
I HFpEF studierna hos vuxna med obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) var biverkningsprofilen liknande den som sågs i fas 3a studierna för viktkontroll.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Överdosering med semaglutid kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar som kan leda till uttorkning. Vid överdosering ska patienten observeras för kliniska tecken och lämplig stödbehandling inledas.
Semaglutid samordnar de homeostatiska och hedoniska bidragen med verkställande funktion för att reglera kaloriintag, aptit, belöning och matval.
Dessutom har semaglutid i kliniska studier visats minska blodglukos på ett glukosberoende sätt genom att stimulera insulinutsöndringen och sänka glukagonutsöndringen när blodglukosen är hög. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av magsäckens tömning i den tidiga postprandiala fasen. Vid hypoglykemi minskar semaglutid insulinutsöndringen och hämmar inte glukagonutsöndringen.
GLP-1-receptorer uttrycks också i hjärtat, blodkärlen, immunsystemet och njurarna. I kliniska studier hade semaglutid en fördelaktig effekt på plasmalipider, sänkte det systoliska blodtrycket och minskade inflammation. Vidare har djurstudier visat att semaglutid dämpade utvecklingen av ateroskleros och hade en antiinflammatorisk effekt i det kardiovaskulära systemet.
Verkningsmekanismen för semaglutid för kardiovaskulär riskreduktion är sannolikt multifaktoriell, delvis driven av viktminskningseffekter och effekter på kända kardiovaskulära riskfaktorer (sänkning av blodtrycket, förbättringar av lipidprofil och glukosmetabolism och antiinflammatoriska effekter som påvisas genom sänkningar av högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP)). Den exakta mekanismen för kardiovaskulär riskreduktion har inte fastställts.
Farmakodynamisk effekt
Aptit, energiintag och val av kost
Semaglutid minskar aptiten genom att öka mättnadskänslan, samtidigt som hungern och den potentiella matkonsumtionen minskar. I en fas 1 studie var energiintaget under en obegränsad måltid 35 % lägre med semaglutid jämfört med placebo efter 20 veckors dosering. Detta supporterades av förbättrad kontroll av ätandet, mindre matsug och en relativt lägre preferens för mat med hög fetthalt. Matsuget bedömdes ytterligare av ett frågeformulär för kontroll av ätande (CoEQ) i STEP 5. Vid vecka 104 var den uppskattade behandlingsskillnaden både för kontroll av begär och sug efter salt mat signifikant gynnsam semaglutid, medan ingen tydlig effekt sågs för sug efter söt mat.
Fastelipider och postprandiella lipider
Jämfört med placebo sänkte semaglutid 1 mg fastetriglyceriderna och kolesterolkoncentrationerna av lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) med 12 % respektive 21 %. Postprandiellt triglycerid- och VLDL-kolesterolsvar på en måltid med ett högt fettinnehåll minskades med >40 %.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten av semaglutid för viktkontroll i kombination med minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet utvärderades i fyra 68-veckors dubbelblinda randomiserade placebokontrollerade fas 3a-studier (STEP 1 4). Totalt 4 684 vuxna patienter (2 652 randomiserade till behandling med semaglutid) ingick i dessa studier. Vidare utvärderades den tvååriga effekten och säkerheten för semaglutid jämfört med placebo i en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad fas 3b-studie (STEP 5) inkluderande 304 patienter (152 i behandling med semaglutid).
Behandling med semaglutid visade överlägsen, kliniskt betydelsefull och ihållande viktminskning jämfört med placebo hos patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet. Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna i studierna ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % och ≥20 % viktminskning med semaglutid jämfört med placebo. Minskningen av kroppsvikten inträffade oavsett förekomsten av gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar eller diarré.
Behandling med semaglutid visade också statistiskt signifikanta förbättringar i midjemått, systoliskt blodtryck och fysisk funktion jämfört med placebo.
Effekten visades oavsett ålder, kön, ras, etnicitet, kroppsvikt vid baseline, BMI, förekomst av typ 2-diabetes och njurfunktionsnivå. Variationer i effekt förekom i samtliga undergrupper. En större relativ viktminskning observerades hos kvinnor och hos patienter utan typ 2-diabetes, samt hos patienter med en lägre jämfört med en högre kroppsvikt vid baseline.
STEP 1: Viktkontroll
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 1 961 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.
Viktminskningen inträffade tidigt och fortsatte under hela studien. Vid slutet av behandlingen (vecka 68) var viktminskningen överlägsen och kliniskt betydelsefull jämfört med placebo (se tabell 4 och bild 1). Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % och ≥20 % viktminskning med semaglutid jämfört med placebo (se tabell 4). Bland patienter med prediabetes vid baseline hade en högre andel av patienterna en normoglykemisk status vid slutet av behandlingen med semaglutid jämfört med placebo (84,1 % jämfört med 47,8 %).
Tabell 4 STEP 1: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 17,1 % och 22,4 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -16,9 % och -2,4 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserad på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 1 STEP 1: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från baseline till vecka 68
Efter 68-veckors studien genomfördes en 52-veckors förlängning utan behandling inkluderande 327 patienter som hade slutfört huvudstudien, med underhållsdosen av semaglutid eller placebo. Under förlängningen utan behandling från vecka 68 till vecka 120 ökade den genomsnittliga kroppsvikten i båda behandlingsgrupperna. För patienter som hade behandlats med semaglutid under huvudstudien förblev dock vikten 5,6 % under baseline jämfört med 0,1 % för placebogruppen.
STEP 2: Viktkontroll hos patienter med typ 2-diabetes
I en 68-veckors, dubbelblind studie blev 1 210 patienter med övervikt eller obesitas (BMI ≥27 kg/m2) och typ 2-diabetes randomiserade till antingen semaglutid 2,4 mg, semaglutid 1 mg en gång i veckan eller placebo. Patienter som ingick i studien hade otillräckligt kontrollerad diabetes (HbA1c 7 10 %) och behandlades med antingen enbart kost och motion eller 1 3 perorala antidiabetika. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.
Behandling med semaglutid i 68 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt och HbA1c jämfört med placebo (se tabell 5 och bild 2).
Tabell 5 STEP 2: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet; **p<0,05 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 11,6 % och 13,9 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -10,6 % och -3,1 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserad på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 2 STEP 2: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från baseline till vecka 68
STEP 3: Viktkontroll med intensiv beteendeterapi
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 611 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till semaglutid eller placebo. Under studien fick alla patienter intensiv beteendeterapi (IBT) bestående av en mycket restriktiv kost, ökad fysisk aktivitet och beteenderådgivning.
Behandling med semaglutid och IBT i 68 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med placebo (se tabell 6).
Tabell 6 STEP 3: Resultat vid vecka 68
* p<0,005 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 16,7 % och 18,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -17,6 % och -5,0 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
STEP 4: Bibehållen viktkontroll
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 902 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet inkluderade i studien. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Från vecka 0 till vecka 20 (run-in) fick alla patienter semaglutid. Vid vecka 20 (baseline) randomiserades patienter som hade nått underhållsdosen på 2,4 mg till att fortsätta behandlingen eller byta till placebo. Vid vecka 0 (start av run-in period) hade patienterna en genomsnittlig kroppsvikt på 107,2 kg och ett genomsnittligt BMI på 38,4 kg/m2.
Patienter som hade nått underhållsdosen på 2,4 mg vid vecka 20 (baseline) och fortsatt behandlingen med semaglutid i 48 veckor (vecka 20-68) fortsatte att gå ner i vikt och hade en överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikten jämfört med dem som bytte till placebo (se tabell 7 och bild 3). Kroppsvikten ökade stadigt från vecka 20 till vecka 68 hos patienter som bytte till placebo vid vecka 20 (baseline). Den observerade genomsnittliga kroppsvikten var dock lägre vid vecka 68 än vid början av run-in period (vecka 0) (se bild 3). Patienter som behandlades med semaglutid från vecka 0 (run-in) till vecka 68 (behandlingens slut) uppnådde en genomsnittlig förändring av kroppsvikten på -17,4 %, där en viktminskning på ≥5 % uppnåddes av 87,8 %, ≥10 % uppnåddes av 78,0 %, ≥15 % uppnåddes av 62,2 % och ≥20 % uppnåddes av 38,6 % av dessa patienter.
Tabell 7 STEP 4: Resultat från vecka 20 till vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Baseline = vecka 20
2 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
3 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 5,8 % och 11,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -8,8 % och 6,5 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 3 STEP 4: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från vecka 0 till vecka 68
STEP 5: 2 års data
I en 104-veckors dubbelblind studie randomiserades 304 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2) eller med övervikt (BMI ≥27 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet till semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Vid baseline hade patienterna ett genomsnittligt BMI på 38,5 kg/m2, och en genomsnittlig kroppsvikt på 106,0 kg.
Behandling med semaglutid i 104 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med placebo. Med semaglutid minskade genomsnittlig kroppsvikt från baseline till och med vecka 68 varefter en platå nåddes. Med placebo minskade genomsnittlig kroppsvikt mindre och en platå nåddes efter ungefär 20 veckors behandling (se tabell 8 och bild 4). Patienter behandlade med semaglutid uppnådde en genomsnittlig förändring i kroppsvikt på -15,2 %, med viktminskning på ≥5 % uppnådd av 74,7 %, ≥10 % uppnådd av 59,2 % och ≥15 % uppnådd av 49,7 % av patienterna. Bland patienter med prediabetes vid baseline uppnådde 80 % respektive 37 % normo-glykemisk status i slutet av behandling med semaglutid respektive placebo.
Tabell 8 STEP 5: Resultat vid vecka 104
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 13,2 % och 27,0 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 104 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, ‑16,7 % och ‑0,6 % för semaglutid respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 4 STEP 5: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från vecka 0 till vecka 104
STEP 8: Semaglutid jämfört med liraglutid
I en 68-veckors, randomiserad, öppen, parvis placebokontrollerad studie randomiserades 338 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2) eller med övervikt (BMI ≥27 till <30 kg/m2) och åtminstone en viktrelaterad komorbiditet, till semaglutid en gång i veckan, liraglutid 3 mg en gång dagligen eller placebo. Semaglutid en gång i veckan och liraglutid 3 mg var öppna studier, men varje aktiv behandlingsgrupp dubbelblindades mot placebo som administrerades med samma dosintervall. Alla patienter stod på kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Patienterna hade en genomsnittlig BMI på 37,5 kg/m2 och en genomsnittlig kroppsvikt på 104,5 kg.
Behandling med semaglutid en gång i veckan i 68 veckor resulterade i överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med liraglutid. Genomsnittlig kroppsvikt minskade från baseline fram till vecka 68 med semaglutid, med liraglutid minskade genomsnittlig kroppsvikt mindre (se tabell 9). Totalt 37,4 % av patienterna behandlade med semaglutid förlorade ≥20 % i vikt jämfört med 7,0 % behandlade med liraglutid. Tabell 9 visar resultaten av de bekräftande utfallsmåtten ≥10 %, ≥15 % och ≥20 % viktminskning.
Tabell 9 STEP 8: Resultat från en 68-veckors studie jämförande semaglutid med liraglutid
* p<0,005 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 13,5 % och 27,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive liraglutid 3 mg. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytande, ‑16.7 % och -6,7 % för semaglutid 2,4 mg respektive liraglutid 3 mg..
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
STEP 9: Viktkontroll hos patienter med knäartros
I en 68-veckors dubbelblind studie randomiserades 407 patienter med obesitas och måttlig knäartros (OA) i ett eller båda knäna till antingen semaglutid eller placebo, som ett komplement till rådgivning om en kalorireducerad diet och ökad fysisk aktivitet. Behandlingseffekten på knäartrosrelaterad smärta utvärderades med Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC). Detta index är utformat för att utvärdera förändringar i symtom och funktion i nedre extremiteterna i samband med behandling hos patienter som lider av OA i höft och/eller knä. Vid baseline hade patienterna ett genomsnittligt BMI på 40,3 kg/m2 och en genomsnittlig kroppsvikt på 108,6 kg. Vid baseline hade alla patienter en klinisk diagnos för knäartros med en genomsnittlig WOMAC-smärtpoäng på 70,9 (på en skala från 0-100).
Behandling med semaglutid i 68 veckor resulterade i en överlägsen och kliniskt signifikant minskning av kroppsvikten jämfört med placebo (se tabell 10).
Behandling med semaglutid visade en kliniskt betydelsefull förbättring av knäartrosrelaterad smärta jämfört med placebo (se tabell 10). Förbättringarna av knäartrosrelaterad smärta med semaglutid uppnåddes utan en ökad användning av smärtstillande läkemedel.
Tabell 10 STEP 9: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller ytterligare knäartros-interventioner och oavsett överensstämmelse med washout-perioden för smärtstillande läkemedel (det senare endast relevant för WOMAC-relaterad utfallsmått).Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 12,5% och 21,3% av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo.2 Baserat på en Mix Modell för Repeated Measures, med antagande om att alla randomiserade patienter stod kvar på behandlingen och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas eller ytterligare knäartros-interventioner sammanställt med washout-perioden för smärtstillande läkemedel (den senare endast relevant för knäartrosrelaterad smärta), inklusive alla observationer fram till den första avbrutna behandlingen, var de uppskattade förändringarna från baslinjen till vecka 68 för kroppsvikt -14,5 % och -2,3 % (semaglutid 2,4 mg respektive placebo) och för WOMAC smärtpoäng: -43,0 och -28,3 (semaglutid 2,4 mg respektive placebo).
3 Beräknat utifrån logistisk regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
4 WOMAC poäng presenteras på en skala från 0-100, där lägre poäng representerar mindre funktionsnedsättning.
5 Förändringen i WOMAC smärtpoäng på ≤ -37,3 användes som en tröskel för meningsfull förbättring. Tröskelvärdet härleddes från studiedata med hjälp av ankarbaserade metoder.
Effekt på kroppssammansättning
I en delstudie i STEP 1 (N = 140) mättes kroppssammansättningen med hjälp av DEXA-undersökning (dual energy X-ray absorptiometry). Resultaten av DEXA-undersökningen visade att behandling med semaglutid åtföljdes av en större minskning av fettmassa än av muskelmassa, vilket ledde till en förbättrad kroppssammansättning jämfört med placebo efter 68 veckor. Denna minskning av total fettmassa åtföljdes dessutom av minskat bukfett. Dessa resultat tyder på att den största delen av den totala viktminskningen berodde på en minskning av fettvävnad, inklusive bukfett.
Förbättring av fysisk funktion
Semaglutid visade små förbättringar i fysiska funktionspoäng. Fysisk funktion bedömdes med hjälp av både det generiska hälsorelaterade frågeformuläret om livskvalitet, Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) och det obesitasspecifika frågeformuläret om viktens påverkan på livskvaliteten, Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).
Kardiovaskulär utvärdering
SELECT: Kardiovaskulär utfallsstudie hos patienter med övervikt eller obesitas
SELECT var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, händelsedriven studie vilken inkluderade 17 604 patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och BMI≥27 kg/m2. Patienter randomiserades till antingen semaglutid 2,4 mg (N = 8 803) eller placebo (N = 8 801) som tillägg till standardvård. Mediantiden i studien var 41,8 månader. Vital status var tillgänglig för 99,4 % av patienterna i studien.
Studiepopulationen bestod av 27,7 % kvinnor och 72,3 % män, med en genomsnittlig ålder på 61,6 år, inkluderande 38,2 % patienter ≥ 65 år (N = 6 728) och 7,8 % patienter ≥ 75 år (N = 1 366). Genomsnittligt BMI var 33,3 kg/m2 och genomsnittlig kroppsvikt var 96,7 kg. Patienter med typ 1- och typ 2-diabetes i anamnesen var exkluderade.
Det primära utfallsmåttet var tid från randomisering till första allvarliga kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE), definierat som ett kombinerat utfallsmått bestående av kardiovaskulär död (inklusive obestämd dödsorsak), icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke. Det primära utfallsmåttet, tid till första MACE, inträffade hos 1 270 av de 17 604 patienter som var inkluderade i SELECT-studien. Specifikt registrerades 569 första MACE (6,5%) bland de 8 803 patienter som behandlades med semaglutid, jämfört med 701 första MACE (8,0%) bland de 8 801 patienter som behandlades med placebo. Totalt var 63 (11,1%) av de första MACE med semaglutid och 80 (11,4%) med placebo obestämda dödsorsaker,
Överlägsenhet för semaglutid 2,4 mg jämfört med placebo för MACE bekräftades med en riskkvot på 0,80 [0,72; 0,90] [95% CI], vilket motsvarar en relativ riskreduktion för MACE på 20 % (se bild 5). Effekten på varje komponent på reduceringen av MACE visas i bild 6. Minskningen av MACE med semaglutid 2,4 mg påverkades inte av ålder, kön, ras, etniskt ursprung, BMI vid baseline eller grad av nedsatt njurfunktion.
Analys av kardiovaskulär död (det första bekräftande sekundära utfallsmåttet) resulterade i en riskkvot på 0,85 [0,71; 1,01] [95% CI].
Data från studieperioden. Kumulativ incidensuppskattning baseras på tid från randomisering till första EAC-bekräftad MACE med icke-CV död modellerad som konkurrerande risk med hjälp av Aalen-Johansen estimatorn. Patienter utan negativa händelser av intresse uteslöts vid slutet av deras observationsperiod i studien. Tiden från randomisering till första MACE analyserades med hjälp av en Cox proportionell riskmodell med behandling som kategorisk fast faktor. Riskkvoten och konfidensintervallet justeras för gruppens sekventiella design med hjälp av sannolikhetskvotens ordning. X-axeln är avbruten vid 50 månader där ungefär 10% av populationen fortfarande var kvar i studien.
HR: riskkvot, CI: konfidensintervall. Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg
CV: kardiovaskulär, EAC: bedömningskommitté för negativa händelser, MACE: större negativa kardiovaskulära händelse.
Bild 5: Tid från randomisering till första MACE funktionsdiagram över kumulativ incidens
Data från studieperioden. Tiden från randomisering till varje utfallsmått analyserades med hjälp av en Cox proportionell riskmodell med behandling som kategorisk fast faktor. Patienter utan händelser av intresse uteslöts vid slutet av deras observationsperiod i studien. För det primära utfallsmåttet justerades HR och CI för gruppens sekventiella design med hjälp av sannolikhetens ordning. Sekundära utfallsmått är ej kontrollerad för muliplicitet. CV död inkluderar både kardiovaskulär död och obestämd dödsorsak.
HR: riskkvot, CI: konfidensintervall. Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.
CV: kardiovaskulär, MI: hjärtinfarkt, Hjärtsvikt sammansatt av sjukhusinläggning för hjärtsvikt, akut besök eller kardiovaskulär död.
Bild 6: Forest-diagram över tid från randomisering till första MACE, MACE komponenter och sekundära bekräftande utfallsmått
SUSTAIN 6 Kardiovaskulär utfallsstudie hos patienter med typ 2-diabetes
I SUSTAIN 6-studien blev 3 297 patienter med otillräckligt kontrollerad typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulära händelser randomiserade till semaglutid subkutant 0,5 mg eller 1 mg en gång i veckan eller placebo som tillägg till standardvård. Behandlingstiden var 104 veckor. Genomsnittsåldern var 65 år och genomsnittligt BMI var 33 kg/m2.
Det primära utfallsmåttet var tid från randomisering till första större negativa kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, eller fatal stroke. Det totala antalet MACE var 254, varav 108 (6,6 %) med semaglutid och 146 (8,9 %) med placebo.
Den kardiovaskulära säkerheten vid behandling med semaglutid 0,5 mg eller 1 mg bekräftades eftersom riskkvoten (hazard ratio, HR) för semaglutid jämfört med placebo var 0,74, [0,58; 0,95] [95 % CI], orsakad av en minskad frekvens av icke-fatal stroke och icke-fatal hjärtinfarkt utan skillnad i kardiovaskulär död (se bild 7).
Bild 7: Kaplan-Meier-diagram över tid till första förekomst av de kombinerade händelserna: Kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke (SUSTAIN 6)
STEP-HFpEF och STEP-HFpEF-DM: Funktionella utfallsstudier hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion utan och med typ 2-diabetes
I två 52-veckors dubbelblindade kliniska prövningar randomiserades 529 patienter med obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (STEP-HFpEF) och 616 patienter med obesitasrelaterad HFpEF och typ 2-diabetes (STEP-HFpEF-DM) till att behandlas med antingen semaglutid 2,4 mg eller placebo en gång i veckan som tillägg till standardbehandling.
Vid baseline, klassificerades 66,2% och 70,6% av patienterna som New York Heart Association (NYHA) klass II, 33,6% och 29,2% var NYHA klass III och 0,2% och 0,2% var NYHA klass IV, i STEP-HFpEF respektive STEP HFpEF-DM. Medelåldern var 68 år i båda studierna, medianvärdet för ejektionsfraktionen i vänster kammare (LVEF) var 57,0% respektive 56,0% och medelvärdet för BMI var 38,5 kg/m2 respektive 37,9 kg/m2. I STEP-HFpEF-studien ingick 56,1% kvinnor, medan 44,3% var kvinnor i STEP-HFpEF-DM. En hög andel av patienterna stod på kardiovaskulära läkemedel, inklusive ~ 81% på diuretika, ~ 81% på betablockerare, ~ 34% på angiotensin converting enzyme (ACE) hämmare och ~ 45% på angiotensinreceptorblockerare (ARB).
I STEP-HFpEF-DM fick patienterna också glukossänkande läkemedel som standardbehandling, av vilka 32,8% behandlades med natrium/glukoskotransportör-2-hämmare (SGLT-2i) och 20,8% behandlades med insulin.
Behandlingseffekten av semaglutid 2,4 mg på hjärtsviktssymtom utvärderades med hjälp av Clinical Summary Score från Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), som inkluderar domänerna för symtom (frekvens och börda) och fysisk begränsning. Poängen varierar från 0 till 100, där högre poäng representerar bättre hälsotillstånd. Behandlingseffekten av semaglutid 2,4 mg på 6 minuters gångsträcka (6MWD) utvärderades genom 6 minuters gångtest (6MWT). Baslinjevärdena för KCCQ-CSS och 6MWD återspeglar en mycket symtomatisk population.
I båda studierna resulterade behandling med semaglutid 2,4 mg i en överlägsen effekt på både KCCQ-CSS och 6MWD (tabell 10). Fördelar sågs både när det gäller hjärtsviktssymtom och fysisk funktion.
Tabell 11 Resultat av 6MWD, KCCQ-CSS och kroppsvikt från de två 52-veckors randomiserade studierna (STEP-HFpEF och STEP-HFpEF-DM)
1 Observerat medelvärde
2 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel och för KCCQ och 6MWD, även en sammansatt imputation baserad på alla data oberoende av utsättning av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
3 Meningsfull inom tröskelvärdet för patientförändring på 17,2 poäng för STEP-HFpEF-studien och 16,3 poäng för STEP-HFpEF-DM-studien (härledd med hjälp av en ankarbaserad metod baserad på en förbättring av patientens globala intryck av status (PGI-S)). Procenttalen är baserade på personer med en observation vid besöket.
4 Meningsfull inom tröskelvärdet för patientförändring på 22,1 meter för STEP-HFpEF-studien och 25,6 meter för STEP-HFpEF-DM-studien (härledd med hjälp av en ankarbaserad metod med "måttligt bättre" i Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Procenttalen är baserade på personer med en observation vid besöket.
Behandlingsnyttan med semaglutid jämfört med placebo var densamma i alla subpopulationer definierade utifrån ålder, kön, BMI, ras, etnicitet, region, systoliskt blodtryck (SBP), LVEF och samtidig hjärtsviktsbehandling.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Wegovy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av viktkontroll (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
STEP TEENS: Viktkontroll hos ungdomar
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 201 ungdomar i puberteten från 12 till <18 år, med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad komorbiditet, randomiserade 2:1 till semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.
Vid slutet av behandlingen (vecka 68) var förbättringen av BMI överlägsen och kliniskt meningsfull med semaglutid jämfört med placebo (se tabell 12 och bild 8). Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥5%, 10% och ≥15% viktminskning med semaglutid jämfört med placebo (se tabell 12).
Tabell 12 STEP TEENS: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 10,4 % och 10,4 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för BMI baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, ‑17,9 % och 0,6 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån logistisk regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 8 STEP TEENS: Genomsnittlig förändring i BMI (%) från baseline till vecka 68
Jämfört med kroppseget GLP-1 har semaglutid en förlängd halveringstid på cirka 1 vecka, vilket gör den lämplig för subkutan administrering en gång i veckan. Den huvudsakliga mekanismen bakom fördröjningen är bindning till albumin, vilket leder till minskad renal clearance och skydd mot metabolisk nedbrytning. Dessutom är semaglutid stabiliserat mot nedbrytning av DPP-4-enzymet.
Absorption
Den genomsnittliga steady state-koncentrationen av semaglutid efter subkutan administrering av underhållsdosen av semaglutid var cirka 75 nmol/l hos patienter med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) eller obesitas (BMI ≥ 30 kg/m2) baserat på data från fas 3a-studier, där 90 % av patienterna hade genomsnittliga koncentrationer mellan 51 nmol/l och 110 nmol/l. Steady state-exponeringen för semaglutid ökade proportionellt med doser från 0,25 mg upp till 2,4 mg en gång i veckan. Steady state-exponeringen var stabil över tid enligt bedömning fram till vecka 68. Liknande exponering uppnåddes med subkutan administrering av semaglutid i buken, låret eller överarmen. Den absoluta biotillgängligheten för semaglutid var 89 %.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen av semaglutid efter subkutan administrering hos patienter med övervikt eller obesitas var cirka 12,4 liter. Semaglutid binds i stor utsträckning till plasmaalbumin (>99 %).
Metabolism/biotransformation
Före utsöndringen metaboliseras semaglutid i stor utsträckning genom proteolytisk klyvning av peptidkedjan och sekventiell beta-oxidation av fettsyrans sidokedja. Det enzymneutrala endopeptidaset (NEP) identifierades som ett av de aktiva metabola enzymerna.
Eliminering
Den primära utsöndringsvägen för semaglutid-relaterat material är via urin och avföring. Cirka 3 % av den absorberade dosen utsöndrades i urinen som intakt semaglutid.
Clearance av semaglutid hos patienter med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) eller obesitas (BMI ≥30 kg/m2) var cirka 0,05 l/h. Med en halveringstid vid eliminering på cirka 1 vecka kommer semaglutid att finnas kvar i blodet i cirka 7 veckor efter den sista dosen på 2,4 mg.
Särskilda populationer
Äldre
Ålder hade ingen effekt på farmakokinetiken för semaglutid baserat på data från fas 3-studier där patienter i åldern 18‑86 år ingick.
Kön, ras och etniskt ursprung
Kön, ras (vit, svart eller afroamerikan, asiat) och etniskt ursprung (spansk eller latinamerikan, icke-spansk eller icke-latinamerikan) hade ingen effekt på farmakokinetiken för semaglutid baserat på data från fas 3a-studier.
Kroppsvikt
Kroppsvikt hade en effekt på exponeringen för semaglutid. Högre kroppsvikt var förknippat med lägre exponering. En 20 % skillnad i kroppsvikt mellan personer leder till cirka 18 % skillnad i exponering. Dosen 2,4 mg semaglutid en gång i veckan gav adekvata systemiska exponeringar inom det kroppsviktsintervall på 54,4‑245,6 kg som utvärderades med avseende på exponeringssvar i de kliniska studierna.
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion påverkade inte farmakokinetiken för semaglutid på ett kliniskt relevant sätt. Detta visades med en engångsdos på 0,5 mg semaglutid till patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion (lindrig, måttlig, svår eller patienter i dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Detta visades även för patienter med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) eller obesitas (BMI ≥30 kg/m2) och lindrig till måttlig nedsatt njurfunktion baserat på data från fas 3a-studier.
Nedsatt leverfunktion
Nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på exponeringen för semaglutid. Farmakokinetiken för semaglutid utvärderades hos patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion (lindrig, måttlig, svår) och jämfört med patienter med normal leverfunktion i en studie med en engångsdos 0,5 mg semaglutid.
Prediabetes och diabetes
Prediabetes och diabetes hade ingen klinisk relevant effekt på exponeringen för semaglutid baserat på data från fas 3-studier.
Immunogenicitet
Utveckling av antikroppar mot semaglutid vid behandling med semaglutid inträffade sällan (se avsnitt 4.8) och svaret verkade inte påverka farmakokinetiken för semaglutid.
Pediatrisk population
Farmakokinetiska egenskaper för semaglutid utvärderades i en klinisk studie för ungdomar med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad komorbiditet i åldern 12 till <18 år (124 patienter, kroppsvikt 61,6-211,9 kg). Semaglutidexponeringen hos ungdomar var liknande den hos vuxna med obesitas eller övervikt.
Säkerhet och effekt för semaglutid hos barn under 12 år har inte studerats.
Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet eller gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Icke-letala tumörer i sköldkörtelns C-celler som observerades hos gnagare är en klasseffekt för GLP-1-receptoragonister. Vid 2-åriga karcinogenicitetsstudier på råtta och mus orsakade semaglutid tumörer i sköldkörtelns C-celler vid kliniskt relevanta exponeringar. Inga andra behandlingsrelaterade tumörer observerades. C-cellstumörer hos gnagare beror på en icke-gentoxisk, specifik GLP-1-receptormedierad mekanism som gnagare är särskilt känsliga för. Relevansen för människa anses vara låg, men kan inte helt uteslutas.
I fertilitetsstudier på råttor påverkade semaglutid inte parningsförmågan eller hanarnas fertilitet. Hos honråttor observerades en ökning av brunstcykelns längd och en liten minskning av corpora lutea (ägglossningar) vid doser som hade samband med viktminskning hos modern.
I embryofetala utvecklingsstudier på råtta orsakade semaglutid embryotoxicitet vid exponering lägre än kliniskt relevant exponering. Semaglutid orsakade tydligt minskad vikt för modern och minskad överlevnad och tillväxt för embryot. Hos foster observerades större skeletala och viscerala missbildningar, inklusive effekter på rörben, revben, kotor, svans, blodkärl och hjärnventriklar. Mekanistiska utvärderingar indikerade att embryotoxiciteten involverade en GLP-1-receptormedierad försämring av näringstillförseln till embryot genom råttans gulesäck. På grund av skillnader mellan arter vad gäller gulesäckens anatomi och funktion och på grund av avsaknad av GLP-1-receptoruttryck i gulesäcken hos icke-mänskliga primater, anses det osannolikt att denna mekanism har någon relevans för människa. En direkt effekt av semaglutid på fostret kan dock inte uteslutas.
I toxikologiska studier avseende effekter på utveckling hos kanin och cynomolgusapa observerades en ökning av missfall och en något ökad frekvens av fostermissbildningar vid kliniskt relevanta exponeringar. Fynden sammanföll med tydligt minskad vikt för modern på upp till 16 %. Det är okänt om dessa effekter är relaterade till minskat födointag hos modern som en direkt GLP-1-effekt.
Postnatal tillväxt och utveckling utvärderades hos cynomolgusapa. Ungar var något mindre vid födseln men återhämtade sig under amningsperioden.
Hos juvenila råttor orsakade semaglutid fördröjd sexuell mognad hos både hanar och honor. Denna fördröjning hade ingen effekt på fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos något av könen, eller på honornas förmåga att behålla graviditeten.
Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, glukagonlik peptid-1-receptor (GLP-1) analoger, ATC-kod: A10BJ06
Verkningsmekanism
Semaglutid är en GLP-1-analog med 94 % sekvenshomologi till human GLP-1. Semaglutid verkar som en GLP-1-receptoragonist som selektivt binder till och aktiverar GLP-1-receptorn, målet för kroppseget GLP-1.
GLP-1 är en fysiologisk regulator av aptit och kaloriintag och GLP-1-receptorn finns i flera områden i hjärnan som är involverade i aptitreglering.
Djurstudier visar att semaglutid verkar i hjärnan genom GLP-1-receptorn. Semaglutid har direkta effekter på områden i hjärnan som är involverade i homeostatisk reglering av födointag i hypotalamus och hjärnstammen. Semaglutid kan påverka det hedoniska belöningssystemet genom direkta och indirekta effekter i hjärnområden, inklusive septum, talamus och amygdala.
Kliniska studier visar att semaglutid minskar energiintaget, ger ökad mättnadskänsla och kontroll över ätandet, minskar hungerkänslor samt frekvensen och intensiteten av begär. Dessutom minskar semaglutid suget efter livsmedel med högt fettinnehåll.
Semaglutid samordnar de homeostatiska och hedoniska bidragen med verkställande funktion för att reglera kaloriintag, aptit, belöning och matval.
Dessutom har semaglutid i kliniska studier visats minska blodglukos på ett glukosberoende sätt genom att stimulera insulinutsöndringen och sänka glukagonutsöndringen när blodglukosen är hög. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av magsäckens tömning i den tidiga postprandiala fasen. Vid hypoglykemi minskar semaglutid insulinutsöndringen och hämmar inte glukagonutsöndringen.
GLP-1-receptorer uttrycks också i hjärtat, blodkärlen, immunsystemet och njurarna. I kliniska studier hade semaglutid en fördelaktig effekt på plasmalipider, sänkte det systoliska blodtrycket och minskade inflammation. Vidare har djurstudier visat att semaglutid dämpade utvecklingen av ateroskleros och hade en antiinflammatorisk effekt i det kardiovaskulära systemet.
Verkningsmekanismen för semaglutid för kardiovaskulär riskreduktion är sannolikt multifaktoriell, delvis driven av viktminskningseffekter och effekter på kända kardiovaskulära riskfaktorer (sänkning av blodtrycket, förbättringar av lipidprofil och glukosmetabolism och antiinflammatoriska effekter som påvisas genom sänkningar av högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP)). Den exakta mekanismen för kardiovaskulär riskreduktion har inte fastställts.
Farmakodynamisk effekt
Aptit, energiintag och val av kost
Semaglutid minskar aptiten genom att öka mättnadskänslan, samtidigt som hungern och den potentiella matkonsumtionen minskar. I en fas 1 studie var energiintaget under en obegränsad måltid 35 % lägre med semaglutid jämfört med placebo efter 20 veckors dosering. Detta supporterades av förbättrad kontroll av ätandet, mindre matsug och en relativt lägre preferens för mat med hög fetthalt. Matsuget bedömdes ytterligare av ett frågeformulär för kontroll av ätande (CoEQ) i STEP 5. Vid vecka 104 var den uppskattade behandlingsskillnaden både för kontroll av begär och sug efter salt mat signifikant gynnsam semaglutid, medan ingen tydlig effekt sågs för sug efter söt mat.
Fastelipider och postprandiella lipider
Jämfört med placebo sänkte semaglutid 1 mg fastetriglyceriderna och kolesterolkoncentrationerna av lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) med 12 % respektive 21 %. Postprandiellt triglycerid- och VLDL-kolesterolsvar på en måltid med ett högt fettinnehåll minskades med >40 %.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten och säkerheten av semaglutid för viktkontroll i kombination med minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet utvärderades i fyra 68-veckors dubbelblinda randomiserade placebokontrollerade fas 3a-studier (STEP 1 4). Totalt 4 684 vuxna patienter (2 652 randomiserade till behandling med semaglutid) ingick i dessa studier. Vidare utvärderades den tvååriga effekten och säkerheten för semaglutid jämfört med placebo i en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad fas 3b-studie (STEP 5) inkluderande 304 patienter (152 i behandling med semaglutid).
Behandling med semaglutid visade överlägsen, kliniskt betydelsefull och ihållande viktminskning jämfört med placebo hos patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet. Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna i studierna ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % och ≥20 % viktminskning med semaglutid jämfört med placebo. Minskningen av kroppsvikten inträffade oavsett förekomsten av gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar eller diarré.
Behandling med semaglutid visade också statistiskt signifikanta förbättringar i midjemått, systoliskt blodtryck och fysisk funktion jämfört med placebo.
Effekten visades oavsett ålder, kön, ras, etnicitet, kroppsvikt vid baseline, BMI, förekomst av typ 2-diabetes och njurfunktionsnivå. Variationer i effekt förekom i samtliga undergrupper. En större relativ viktminskning observerades hos kvinnor och hos patienter utan typ 2-diabetes, samt hos patienter med en lägre jämfört med en högre kroppsvikt vid baseline.
STEP 1: Viktkontroll
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 1 961 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.
Viktminskningen inträffade tidigt och fortsatte under hela studien. Vid slutet av behandlingen (vecka 68) var viktminskningen överlägsen och kliniskt betydelsefull jämfört med placebo (se tabell 4 och bild 1). Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % och ≥20 % viktminskning med semaglutid jämfört med placebo (se tabell 4). Bland patienter med prediabetes vid baseline hade en högre andel av patienterna en normoglykemisk status vid slutet av behandlingen med semaglutid jämfört med placebo (84,1 % jämfört med 47,8 %).
Tabell 4 STEP 1: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 17,1 % och 22,4 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -16,9 % och -2,4 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserad på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 1 STEP 1: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från baseline till vecka 68
Efter 68-veckors studien genomfördes en 52-veckors förlängning utan behandling inkluderande 327 patienter som hade slutfört huvudstudien, med underhållsdosen av semaglutid eller placebo. Under förlängningen utan behandling från vecka 68 till vecka 120 ökade den genomsnittliga kroppsvikten i båda behandlingsgrupperna. För patienter som hade behandlats med semaglutid under huvudstudien förblev dock vikten 5,6 % under baseline jämfört med 0,1 % för placebogruppen.
STEP 2: Viktkontroll hos patienter med typ 2-diabetes
I en 68-veckors, dubbelblind studie blev 1 210 patienter med övervikt eller obesitas (BMI ≥27 kg/m2) och typ 2-diabetes randomiserade till antingen semaglutid 2,4 mg, semaglutid 1 mg en gång i veckan eller placebo. Patienter som ingick i studien hade otillräckligt kontrollerad diabetes (HbA1c 7 10 %) och behandlades med antingen enbart kost och motion eller 1 3 perorala antidiabetika. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.
Behandling med semaglutid i 68 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt och HbA1c jämfört med placebo (se tabell 5 och bild 2).
Tabell 5 STEP 2: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet; **p<0,05 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 11,6 % och 13,9 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -10,6 % och -3,1 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserad på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 2 STEP 2: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från baseline till vecka 68
STEP 3: Viktkontroll med intensiv beteendeterapi
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 611 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till semaglutid eller placebo. Under studien fick alla patienter intensiv beteendeterapi (IBT) bestående av en mycket restriktiv kost, ökad fysisk aktivitet och beteenderådgivning.
Behandling med semaglutid och IBT i 68 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med placebo (se tabell 6).
Tabell 6 STEP 3: Resultat vid vecka 68
* p<0,005 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 16,7 % och 18,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -17,6 % och -5,0 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
STEP 4: Bibehållen viktkontroll
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 902 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2), eller med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet inkluderade i studien. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Från vecka 0 till vecka 20 (run-in) fick alla patienter semaglutid. Vid vecka 20 (baseline) randomiserades patienter som hade nått underhållsdosen på 2,4 mg till att fortsätta behandlingen eller byta till placebo. Vid vecka 0 (start av run-in period) hade patienterna en genomsnittlig kroppsvikt på 107,2 kg och ett genomsnittligt BMI på 38,4 kg/m2.
Patienter som hade nått underhållsdosen på 2,4 mg vid vecka 20 (baseline) och fortsatt behandlingen med semaglutid i 48 veckor (vecka 20-68) fortsatte att gå ner i vikt och hade en överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikten jämfört med dem som bytte till placebo (se tabell 7 och bild 3). Kroppsvikten ökade stadigt från vecka 20 till vecka 68 hos patienter som bytte till placebo vid vecka 20 (baseline). Den observerade genomsnittliga kroppsvikten var dock lägre vid vecka 68 än vid början av run-in period (vecka 0) (se bild 3). Patienter som behandlades med semaglutid från vecka 0 (run-in) till vecka 68 (behandlingens slut) uppnådde en genomsnittlig förändring av kroppsvikten på -17,4 %, där en viktminskning på ≥5 % uppnåddes av 87,8 %, ≥10 % uppnåddes av 78,0 %, ≥15 % uppnåddes av 62,2 % och ≥20 % uppnåddes av 38,6 % av dessa patienter.
Tabell 7 STEP 4: Resultat från vecka 20 till vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Baseline = vecka 20
2 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
3 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 5,8 % och 11,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -8,8 % och 6,5 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 3 STEP 4: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från vecka 0 till vecka 68
STEP 5: 2 års data
I en 104-veckors dubbelblind studie randomiserades 304 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2) eller med övervikt (BMI ≥27 till <30 kg/m2) och minst en viktrelaterad komorbiditet till semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Vid baseline hade patienterna ett genomsnittligt BMI på 38,5 kg/m2, och en genomsnittlig kroppsvikt på 106,0 kg.
Behandling med semaglutid i 104 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med placebo. Med semaglutid minskade genomsnittlig kroppsvikt från baseline till och med vecka 68 varefter en platå nåddes. Med placebo minskade genomsnittlig kroppsvikt mindre och en platå nåddes efter ungefär 20 veckors behandling (se tabell 8 och bild 4). Patienter behandlade med semaglutid uppnådde en genomsnittlig förändring i kroppsvikt på -15,2 %, med viktminskning på ≥5 % uppnådd av 74,7 %, ≥10 % uppnådd av 59,2 % och ≥15 % uppnådd av 49,7 % av patienterna. Bland patienter med prediabetes vid baseline uppnådde 80 % respektive 37 % normo-glykemisk status i slutet av behandling med semaglutid respektive placebo.
Tabell 8 STEP 5: Resultat vid vecka 104
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 13,2 % och 27,0 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 104 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, ‑16,7 % och ‑0,6 % för semaglutid respektive placebo.
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 4 STEP 5: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från vecka 0 till vecka 104
STEP 8: Semaglutid jämfört med liraglutid
I en 68-veckors, randomiserad, öppen, parvis placebokontrollerad studie randomiserades 338 patienter med obesitas (BMI ≥30 kg/m2) eller med övervikt (BMI ≥27 till <30 kg/m2) och åtminstone en viktrelaterad komorbiditet, till semaglutid en gång i veckan, liraglutid 3 mg en gång dagligen eller placebo. Semaglutid en gång i veckan och liraglutid 3 mg var öppna studier, men varje aktiv behandlingsgrupp dubbelblindades mot placebo som administrerades med samma dosintervall. Alla patienter stod på kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien. Patienterna hade en genomsnittlig BMI på 37,5 kg/m2 och en genomsnittlig kroppsvikt på 104,5 kg.
Behandling med semaglutid en gång i veckan i 68 veckor resulterade i överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med liraglutid. Genomsnittlig kroppsvikt minskade från baseline fram till vecka 68 med semaglutid, med liraglutid minskade genomsnittlig kroppsvikt mindre (se tabell 9). Totalt 37,4 % av patienterna behandlade med semaglutid förlorade ≥20 % i vikt jämfört med 7,0 % behandlade med liraglutid. Tabell 9 visar resultaten av de bekräftande utfallsmåtten ≥10 %, ≥15 % och ≥20 % viktminskning.
Tabell 9 STEP 8: Resultat från en 68-veckors studie jämförande semaglutid med liraglutid
* p<0,005 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 13,5 % och 27,6 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive liraglutid 3 mg. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytande, ‑16.7 % och -6,7 % för semaglutid 2,4 mg respektive liraglutid 3 mg..
3 Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
STEP 9: Viktkontroll hos patienter med knäartros
I en 68-veckors dubbelblind studie randomiserades 407 patienter med obesitas och måttlig knäartros (OA) i ett eller båda knäna till antingen semaglutid eller placebo, som ett komplement till rådgivning om en kalorireducerad diet och ökad fysisk aktivitet. Behandlingseffekten på knäartrosrelaterad smärta utvärderades med Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC). Detta index är utformat för att utvärdera förändringar i symtom och funktion i nedre extremiteterna i samband med behandling hos patienter som lider av OA i höft och/eller knä. Vid baseline hade patienterna ett genomsnittligt BMI på 40,3 kg/m2 och en genomsnittlig kroppsvikt på 108,6 kg. Vid baseline hade alla patienter en klinisk diagnos för knäartros med en genomsnittlig WOMAC-smärtpoäng på 70,9 (på en skala från 0-100).
Behandling med semaglutid i 68 veckor resulterade i en överlägsen och kliniskt signifikant minskning av kroppsvikten jämfört med placebo (se tabell 10).
Behandling med semaglutid visade en kliniskt betydelsefull förbättring av knäartrosrelaterad smärta jämfört med placebo (se tabell 10). Förbättringarna av knäartrosrelaterad smärta med semaglutid uppnåddes utan en ökad användning av smärtstillande läkemedel.
Tabell 10 STEP 9: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller ytterligare knäartros-interventioner och oavsett överensstämmelse med washout-perioden för smärtstillande läkemedel (det senare endast relevant för WOMAC-relaterad utfallsmått).Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 12,5% och 21,3% av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo.2 Baserat på en Mix Modell för Repeated Measures, med antagande om att alla randomiserade patienter stod kvar på behandlingen och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas eller ytterligare knäartros-interventioner sammanställt med washout-perioden för smärtstillande läkemedel (den senare endast relevant för knäartrosrelaterad smärta), inklusive alla observationer fram till den första avbrutna behandlingen, var de uppskattade förändringarna från baslinjen till vecka 68 för kroppsvikt -14,5 % och -2,3 % (semaglutid 2,4 mg respektive placebo) och för WOMAC smärtpoäng: -43,0 och -28,3 (semaglutid 2,4 mg respektive placebo).
3 Beräknat utifrån logistisk regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
4 WOMAC poäng presenteras på en skala från 0-100, där lägre poäng representerar mindre funktionsnedsättning.
5 Förändringen i WOMAC smärtpoäng på ≤ -37,3 användes som en tröskel för meningsfull förbättring. Tröskelvärdet härleddes från studiedata med hjälp av ankarbaserade metoder.
Effekt på kroppssammansättning
I en delstudie i STEP 1 (N = 140) mättes kroppssammansättningen med hjälp av DEXA-undersökning (dual energy X-ray absorptiometry). Resultaten av DEXA-undersökningen visade att behandling med semaglutid åtföljdes av en större minskning av fettmassa än av muskelmassa, vilket ledde till en förbättrad kroppssammansättning jämfört med placebo efter 68 veckor. Denna minskning av total fettmassa åtföljdes dessutom av minskat bukfett. Dessa resultat tyder på att den största delen av den totala viktminskningen berodde på en minskning av fettvävnad, inklusive bukfett.
Förbättring av fysisk funktion
Semaglutid visade små förbättringar i fysiska funktionspoäng. Fysisk funktion bedömdes med hjälp av både det generiska hälsorelaterade frågeformuläret om livskvalitet, Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) och det obesitasspecifika frågeformuläret om viktens påverkan på livskvaliteten, Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).
Kardiovaskulär utvärdering
SELECT: Kardiovaskulär utfallsstudie hos patienter med övervikt eller obesitas
SELECT var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, händelsedriven studie vilken inkluderade 17 604 patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och BMI≥27 kg/m2. Patienter randomiserades till antingen semaglutid 2,4 mg (N = 8 803) eller placebo (N = 8 801) som tillägg till standardvård. Mediantiden i studien var 41,8 månader. Vital status var tillgänglig för 99,4 % av patienterna i studien.
Studiepopulationen bestod av 27,7 % kvinnor och 72,3 % män, med en genomsnittlig ålder på 61,6 år, inkluderande 38,2 % patienter ≥ 65 år (N = 6 728) och 7,8 % patienter ≥ 75 år (N = 1 366). Genomsnittligt BMI var 33,3 kg/m2 och genomsnittlig kroppsvikt var 96,7 kg. Patienter med typ 1- och typ 2-diabetes i anamnesen var exkluderade.
Det primära utfallsmåttet var tid från randomisering till första allvarliga kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE), definierat som ett kombinerat utfallsmått bestående av kardiovaskulär död (inklusive obestämd dödsorsak), icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke. Det primära utfallsmåttet, tid till första MACE, inträffade hos 1 270 av de 17 604 patienter som var inkluderade i SELECT-studien. Specifikt registrerades 569 första MACE (6,5%) bland de 8 803 patienter som behandlades med semaglutid, jämfört med 701 första MACE (8,0%) bland de 8 801 patienter som behandlades med placebo. Totalt var 63 (11,1%) av de första MACE med semaglutid och 80 (11,4%) med placebo obestämda dödsorsaker,
Överlägsenhet för semaglutid 2,4 mg jämfört med placebo för MACE bekräftades med en riskkvot på 0,80 [0,72; 0,90] [95% CI], vilket motsvarar en relativ riskreduktion för MACE på 20 % (se bild 5). Effekten på varje komponent på reduceringen av MACE visas i bild 6. Minskningen av MACE med semaglutid 2,4 mg påverkades inte av ålder, kön, ras, etniskt ursprung, BMI vid baseline eller grad av nedsatt njurfunktion.
Analys av kardiovaskulär död (det första bekräftande sekundära utfallsmåttet) resulterade i en riskkvot på 0,85 [0,71; 1,01] [95% CI].
Data från studieperioden. Kumulativ incidensuppskattning baseras på tid från randomisering till första EAC-bekräftad MACE med icke-CV död modellerad som konkurrerande risk med hjälp av Aalen-Johansen estimatorn. Patienter utan negativa händelser av intresse uteslöts vid slutet av deras observationsperiod i studien. Tiden från randomisering till första MACE analyserades med hjälp av en Cox proportionell riskmodell med behandling som kategorisk fast faktor. Riskkvoten och konfidensintervallet justeras för gruppens sekventiella design med hjälp av sannolikhetskvotens ordning. X-axeln är avbruten vid 50 månader där ungefär 10% av populationen fortfarande var kvar i studien.
HR: riskkvot, CI: konfidensintervall. Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg
CV: kardiovaskulär, EAC: bedömningskommitté för negativa händelser, MACE: större negativa kardiovaskulära händelse.
Bild 5: Tid från randomisering till första MACE funktionsdiagram över kumulativ incidens
Data från studieperioden. Tiden från randomisering till varje utfallsmått analyserades med hjälp av en Cox proportionell riskmodell med behandling som kategorisk fast faktor. Patienter utan händelser av intresse uteslöts vid slutet av deras observationsperiod i studien. För det primära utfallsmåttet justerades HR och CI för gruppens sekventiella design med hjälp av sannolikhetens ordning. Sekundära utfallsmått är ej kontrollerad för muliplicitet. CV död inkluderar både kardiovaskulär död och obestämd dödsorsak.
HR: riskkvot, CI: konfidensintervall. Sema 2,4 mg: semaglutid 2,4 mg.
CV: kardiovaskulär, MI: hjärtinfarkt, Hjärtsvikt sammansatt av sjukhusinläggning för hjärtsvikt, akut besök eller kardiovaskulär död.
Bild 6: Forest-diagram över tid från randomisering till första MACE, MACE komponenter och sekundära bekräftande utfallsmått
SUSTAIN 6 Kardiovaskulär utfallsstudie hos patienter med typ 2-diabetes
I SUSTAIN 6-studien blev 3 297 patienter med otillräckligt kontrollerad typ 2-diabetes och hög risk för kardiovaskulära händelser randomiserade till semaglutid subkutant 0,5 mg eller 1 mg en gång i veckan eller placebo som tillägg till standardvård. Behandlingstiden var 104 veckor. Genomsnittsåldern var 65 år och genomsnittligt BMI var 33 kg/m2.
Det primära utfallsmåttet var tid från randomisering till första större negativa kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, eller fatal stroke. Det totala antalet MACE var 254, varav 108 (6,6 %) med semaglutid och 146 (8,9 %) med placebo.
Den kardiovaskulära säkerheten vid behandling med semaglutid 0,5 mg eller 1 mg bekräftades eftersom riskkvoten (hazard ratio, HR) för semaglutid jämfört med placebo var 0,74, [0,58; 0,95] [95 % CI], orsakad av en minskad frekvens av icke-fatal stroke och icke-fatal hjärtinfarkt utan skillnad i kardiovaskulär död (se bild 7).
Bild 7: Kaplan-Meier-diagram över tid till första förekomst av de kombinerade händelserna: Kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke (SUSTAIN 6)
STEP-HFpEF och STEP-HFpEF-DM: Funktionella utfallsstudier hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion utan och med typ 2-diabetes
I två 52-veckors dubbelblindade kliniska prövningar randomiserades 529 patienter med obesitasrelaterad hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (STEP-HFpEF) och 616 patienter med obesitasrelaterad HFpEF och typ 2-diabetes (STEP-HFpEF-DM) till att behandlas med antingen semaglutid 2,4 mg eller placebo en gång i veckan som tillägg till standardbehandling.
Vid baseline, klassificerades 66,2% och 70,6% av patienterna som New York Heart Association (NYHA) klass II, 33,6% och 29,2% var NYHA klass III och 0,2% och 0,2% var NYHA klass IV, i STEP-HFpEF respektive STEP HFpEF-DM. Medelåldern var 68 år i båda studierna, medianvärdet för ejektionsfraktionen i vänster kammare (LVEF) var 57,0% respektive 56,0% och medelvärdet för BMI var 38,5 kg/m2 respektive 37,9 kg/m2. I STEP-HFpEF-studien ingick 56,1% kvinnor, medan 44,3% var kvinnor i STEP-HFpEF-DM. En hög andel av patienterna stod på kardiovaskulära läkemedel, inklusive ~ 81% på diuretika, ~ 81% på betablockerare, ~ 34% på angiotensin converting enzyme (ACE) hämmare och ~ 45% på angiotensinreceptorblockerare (ARB).
I STEP-HFpEF-DM fick patienterna också glukossänkande läkemedel som standardbehandling, av vilka 32,8% behandlades med natrium/glukoskotransportör-2-hämmare (SGLT-2i) och 20,8% behandlades med insulin.
Behandlingseffekten av semaglutid 2,4 mg på hjärtsviktssymtom utvärderades med hjälp av Clinical Summary Score från Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), som inkluderar domänerna för symtom (frekvens och börda) och fysisk begränsning. Poängen varierar från 0 till 100, där högre poäng representerar bättre hälsotillstånd. Behandlingseffekten av semaglutid 2,4 mg på 6 minuters gångsträcka (6MWD) utvärderades genom 6 minuters gångtest (6MWT). Baslinjevärdena för KCCQ-CSS och 6MWD återspeglar en mycket symtomatisk population.
I båda studierna resulterade behandling med semaglutid 2,4 mg i en överlägsen effekt på både KCCQ-CSS och 6MWD (tabell 10). Fördelar sågs både när det gäller hjärtsviktssymtom och fysisk funktion.
Tabell 11 Resultat av 6MWD, KCCQ-CSS och kroppsvikt från de två 52-veckors randomiserade studierna (STEP-HFpEF och STEP-HFpEF-DM)
1 Observerat medelvärde
2 Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel och för KCCQ och 6MWD, även en sammansatt imputation baserad på alla data oberoende av utsättning av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
3 Meningsfull inom tröskelvärdet för patientförändring på 17,2 poäng för STEP-HFpEF-studien och 16,3 poäng för STEP-HFpEF-DM-studien (härledd med hjälp av en ankarbaserad metod baserad på en förbättring av patientens globala intryck av status (PGI-S)). Procenttalen är baserade på personer med en observation vid besöket.
4 Meningsfull inom tröskelvärdet för patientförändring på 22,1 meter för STEP-HFpEF-studien och 25,6 meter för STEP-HFpEF-DM-studien (härledd med hjälp av en ankarbaserad metod med "måttligt bättre" i Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Procenttalen är baserade på personer med en observation vid besöket.
Behandlingsnyttan med semaglutid jämfört med placebo var densamma i alla subpopulationer definierade utifrån ålder, kön, BMI, ras, etnicitet, region, systoliskt blodtryck (SBP), LVEF och samtidig hjärtsviktsbehandling.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Wegovy för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av viktkontroll (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
STEP TEENS: Viktkontroll hos ungdomar
I en 68-veckors dubbelblind studie blev 201 ungdomar i puberteten från 12 till <18 år, med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad komorbiditet, randomiserade 2:1 till semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela studien.
Vid slutet av behandlingen (vecka 68) var förbättringen av BMI överlägsen och kliniskt meningsfull med semaglutid jämfört med placebo (se tabell 12 och bild 8). Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥5%, 10% och ≥15% viktminskning med semaglutid jämfört med placebo (se tabell 12).
Tabell 12 STEP TEENS: Resultat vid vecka 68
* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.
1 Uppskattad med användning av en ANCOVA modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.
2 Under studien avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 10,4 % och 10,4 % av patienterna som randomiserades till semaglutid 2,4 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 68 för BMI baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, ‑17,9 % och 0,6 % för semaglutid 2,4 mg respektive placebo.
3 Beräknat utifrån logistisk regressionsmodell baserat på samma imputationsprocedur som vid primär analys.
Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.
Bild 8 STEP TEENS: Genomsnittlig förändring i BMI (%) från baseline till vecka 68
Jämfört med kroppseget GLP-1 har semaglutid en förlängd halveringstid på cirka 1 vecka, vilket gör den lämplig för subkutan administrering en gång i veckan. Den huvudsakliga mekanismen bakom fördröjningen är bindning till albumin, vilket leder till minskad renal clearance och skydd mot metabolisk nedbrytning. Dessutom är semaglutid stabiliserat mot nedbrytning av DPP-4-enzymet.
Absorption
Den genomsnittliga steady state-koncentrationen av semaglutid efter subkutan administrering av underhållsdosen av semaglutid var cirka 75 nmol/l hos patienter med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) eller obesitas (BMI ≥ 30 kg/m2) baserat på data från fas 3a-studier, där 90 % av patienterna hade genomsnittliga koncentrationer mellan 51 nmol/l och 110 nmol/l. Steady state-exponeringen för semaglutid ökade proportionellt med doser från 0,25 mg upp till 2,4 mg en gång i veckan. Steady state-exponeringen var stabil över tid enligt bedömning fram till vecka 68. Liknande exponering uppnåddes med subkutan administrering av semaglutid i buken, låret eller överarmen. Den absoluta biotillgängligheten för semaglutid var 89 %.
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen av semaglutid efter subkutan administrering hos patienter med övervikt eller obesitas var cirka 12,4 liter. Semaglutid binds i stor utsträckning till plasmaalbumin (>99 %).
Metabolism/biotransformation
Före utsöndringen metaboliseras semaglutid i stor utsträckning genom proteolytisk klyvning av peptidkedjan och sekventiell beta-oxidation av fettsyrans sidokedja. Det enzymneutrala endopeptidaset (NEP) identifierades som ett av de aktiva metabola enzymerna.
Eliminering
Den primära utsöndringsvägen för semaglutid-relaterat material är via urin och avföring. Cirka 3 % av den absorberade dosen utsöndrades i urinen som intakt semaglutid.
Clearance av semaglutid hos patienter med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) eller obesitas (BMI ≥30 kg/m2) var cirka 0,05 l/h. Med en halveringstid vid eliminering på cirka 1 vecka kommer semaglutid att finnas kvar i blodet i cirka 7 veckor efter den sista dosen på 2,4 mg.
Särskilda populationer
Äldre
Ålder hade ingen effekt på farmakokinetiken för semaglutid baserat på data från fas 3-studier där patienter i åldern 18‑86 år ingick.
Kön, ras och etniskt ursprung
Kön, ras (vit, svart eller afroamerikan, asiat) och etniskt ursprung (spansk eller latinamerikan, icke-spansk eller icke-latinamerikan) hade ingen effekt på farmakokinetiken för semaglutid baserat på data från fas 3a-studier.
Kroppsvikt
Kroppsvikt hade en effekt på exponeringen för semaglutid. Högre kroppsvikt var förknippat med lägre exponering. En 20 % skillnad i kroppsvikt mellan personer leder till cirka 18 % skillnad i exponering. Dosen 2,4 mg semaglutid en gång i veckan gav adekvata systemiska exponeringar inom det kroppsviktsintervall på 54,4‑245,6 kg som utvärderades med avseende på exponeringssvar i de kliniska studierna.
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion påverkade inte farmakokinetiken för semaglutid på ett kliniskt relevant sätt. Detta visades med en engångsdos på 0,5 mg semaglutid till patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion (lindrig, måttlig, svår eller patienter i dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Detta visades även för patienter med övervikt (BMI ≥27 kg/m2 till <30 kg/m2) eller obesitas (BMI ≥30 kg/m2) och lindrig till måttlig nedsatt njurfunktion baserat på data från fas 3a-studier.
Nedsatt leverfunktion
Nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på exponeringen för semaglutid. Farmakokinetiken för semaglutid utvärderades hos patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion (lindrig, måttlig, svår) och jämfört med patienter med normal leverfunktion i en studie med en engångsdos 0,5 mg semaglutid.
Prediabetes och diabetes
Prediabetes och diabetes hade ingen klinisk relevant effekt på exponeringen för semaglutid baserat på data från fas 3-studier.
Immunogenicitet
Utveckling av antikroppar mot semaglutid vid behandling med semaglutid inträffade sällan (se avsnitt 4.8) och svaret verkade inte påverka farmakokinetiken för semaglutid.
Pediatrisk population
Farmakokinetiska egenskaper för semaglutid utvärderades i en klinisk studie för ungdomar med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad komorbiditet i åldern 12 till <18 år (124 patienter, kroppsvikt 61,6-211,9 kg). Semaglutidexponeringen hos ungdomar var liknande den hos vuxna med obesitas eller övervikt.
Säkerhet och effekt för semaglutid hos barn under 12 år har inte studerats.
Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet eller gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Icke-letala tumörer i sköldkörtelns C-celler som observerades hos gnagare är en klasseffekt för GLP-1-receptoragonister. Vid 2-åriga karcinogenicitetsstudier på råtta och mus orsakade semaglutid tumörer i sköldkörtelns C-celler vid kliniskt relevanta exponeringar. Inga andra behandlingsrelaterade tumörer observerades. C-cellstumörer hos gnagare beror på en icke-gentoxisk, specifik GLP-1-receptormedierad mekanism som gnagare är särskilt känsliga för. Relevansen för människa anses vara låg, men kan inte helt uteslutas.
I fertilitetsstudier på råttor påverkade semaglutid inte parningsförmågan eller hanarnas fertilitet. Hos honråttor observerades en ökning av brunstcykelns längd och en liten minskning av corpora lutea (ägglossningar) vid doser som hade samband med viktminskning hos modern.
I embryofetala utvecklingsstudier på råtta orsakade semaglutid embryotoxicitet vid exponering lägre än kliniskt relevant exponering. Semaglutid orsakade tydligt minskad vikt för modern och minskad överlevnad och tillväxt för embryot. Hos foster observerades större skeletala och viscerala missbildningar, inklusive effekter på rörben, revben, kotor, svans, blodkärl och hjärnventriklar. Mekanistiska utvärderingar indikerade att embryotoxiciteten involverade en GLP-1-receptormedierad försämring av näringstillförseln till embryot genom råttans gulesäck. På grund av skillnader mellan arter vad gäller gulesäckens anatomi och funktion och på grund av avsaknad av GLP-1-receptoruttryck i gulesäcken hos icke-mänskliga primater, anses det osannolikt att denna mekanism har någon relevans för människa. En direkt effekt av semaglutid på fostret kan dock inte uteslutas.
I toxikologiska studier avseende effekter på utveckling hos kanin och cynomolgusapa observerades en ökning av missfall och en något ökad frekvens av fostermissbildningar vid kliniskt relevanta exponeringar. Fynden sammanföll med tydligt minskad vikt för modern på upp till 16 %. Det är okänt om dessa effekter är relaterade till minskat födointag hos modern som en direkt GLP-1-effekt.
Postnatal tillväxt och utveckling utvärderades hos cynomolgusapa. Ungar var något mindre vid födseln men återhämtade sig under amningsperioden.
Hos juvenila råttor orsakade semaglutid fördröjd sexuell mognad hos både hanar och honor. Denna fördröjning hade ingen effekt på fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos något av könen, eller på honornas förmåga att behålla graviditeten.
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
1 år.
Wegovy kan förvaras utanför kylskåp i upp till 28 dagar vid en temperatur på högst 30 °C. Injektionspenna som förvarats utanför kylskåp i mer än 28 dagar ska kasseras.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Wegovy 0,25 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Före användning: 2 år.
Efter första användning: 6 veckor. Förvaras vid högst 30 °C eller i kylskåp (2 °C till 8 °C).
Wegovy 0,5 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1,7 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 2,4 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Före användning: 3 år.
Efter första användning: 6 veckor. Förvaras vid högst 30 °C eller i kylskåp (2 °C till 8 °C).
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Förvaras inte nära kylelementet.
Får ej frysas.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
Injektionspennan ska förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Förvaras med pennhuven påsatt när injektionspennan inte används. Ljuskänsligt.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
1 ml spruta av glas (typ I-glas) med en fastsittande rostfri nål, styvt nålskydd (typ II/polyisopren) och en gummikolv (typ I/klorbutyl).
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (0,25, 0,5 mg) 1,5 ml förfylld injektionspenna
1,5 ml glascylinderampull (typ I-glas) som är stängd i ena änden med en gummikolv (klorbutyl) och i den andra änden med ett aluminiumlock med ett infogat, laminerat gummilager (brombutyl/polyisopren). Cylinderampullen är monterad i en förfylld injektionspenna tillverkad av polypropylen, polyoximetylen, polykarbonat och akrylnitrilbutadienstyren, som kastas när den är tom.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (0,5, 1, 1,7 och 2,4 mg) 3 ml injektionspenna
3 ml glascylinderampull (typ I-glas) som är stängd i ena änden med en gummikolv (klorbutyl) och i den andra änden med ett aluminiumlock med ett infogat, laminerat gummilager (brombutyl/polyisopren). Cylinderampullen är monterad i en förfylld injektionspenna tillverkad av polypropylen, polyoximetylen, polykarbonat och akrylnitrilbutadienstyren, som kastas när den är tom.
Förpackningsstorlekar
Förfylld injektionspenna, engångsdos (0,25, 0,5, 1, 1,7 och 2,4 mg)
Förpackningsstorlek: 4 förfyllda injektionspennor.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (0,25, 0,5, 1 och 1,7 mg)
Förpackningsstorlek: 1 förfylld injektionspenna och 4 NovoFine Plus engångsnålar.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (2,4 mg)
Förpackningsstorlekar:
1 förfylld injektionspenna och 4 NovoFine Plus engångsnålar.
3 förfyllda injektionspennor och 12 NovoFine Plus engångsnålar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Wegovy får endast användas om den är klar och färglös.
Injektionspennan som varit frusen får inte användas.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
Injektionspennan är endast avsedd för en engångsdos.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Injektionspennan är avsedd för flergångsbruk. Den innehåller 4 doser.
Patienterna ska instrueras att kassera injektionsnålen enligt gällande anvisningar efter varje injektion och förvara Wegovy injektionspennan utan fastsatt nål. Detta kan förhindra blockerade nålar, kontaminering, infektion, läckage av lösning och felaktig dosering.
Injektionspennan är avsedd att användas av endast en person.
Wegovy kan administreras med 30G, 31G, och 32G engångsnålar upp till en längd av 8 mm.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
Dinatriumfosfatdihydrat
Natriumklorid
Saltsyra (för pH-justering)
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Dinatriumfosfatdihydrat
Propylenglykol
Fenol
Saltsyra (för pH-justering)
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
1 år.
Wegovy kan förvaras utanför kylskåp i upp till 28 dagar vid en temperatur på högst 30 °C. Injektionspenna som förvarats utanför kylskåp i mer än 28 dagar ska kasseras.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Wegovy 0,25 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Före användning: 2 år.
Efter första användning: 6 veckor. Förvaras vid högst 30 °C eller i kylskåp (2 °C till 8 °C).
Wegovy 0,5 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 1,7 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Wegovy 2,4 mg FlexTouch injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna
Före användning: 3 år.
Efter första användning: 6 veckor. Förvaras vid högst 30 °C eller i kylskåp (2 °C till 8 °C).
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Förvaras inte nära kylelementet.
Får ej frysas.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
Injektionspennan ska förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Förvaras med pennhuven påsatt när injektionspennan inte används. Ljuskänsligt.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
1 ml spruta av glas (typ I-glas) med en fastsittande rostfri nål, styvt nålskydd (typ II/polyisopren) och en gummikolv (typ I/klorbutyl).
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (0,25, 0,5 mg) 1,5 ml förfylld injektionspenna
1,5 ml glascylinderampull (typ I-glas) som är stängd i ena änden med en gummikolv (klorbutyl) och i den andra änden med ett aluminiumlock med ett infogat, laminerat gummilager (brombutyl/polyisopren). Cylinderampullen är monterad i en förfylld injektionspenna tillverkad av polypropylen, polyoximetylen, polykarbonat och akrylnitrilbutadienstyren, som kastas när den är tom.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (0,5, 1, 1,7 och 2,4 mg) 3 ml injektionspenna
3 ml glascylinderampull (typ I-glas) som är stängd i ena änden med en gummikolv (klorbutyl) och i den andra änden med ett aluminiumlock med ett infogat, laminerat gummilager (brombutyl/polyisopren). Cylinderampullen är monterad i en förfylld injektionspenna tillverkad av polypropylen, polyoximetylen, polykarbonat och akrylnitrilbutadienstyren, som kastas när den är tom.
Förpackningsstorlekar
Förfylld injektionspenna, engångsdos (0,25, 0,5, 1, 1,7 och 2,4 mg)
Förpackningsstorlek: 4 förfyllda injektionspennor.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (0,25, 0,5, 1 och 1,7 mg)
Förpackningsstorlek: 1 förfylld injektionspenna och 4 NovoFine Plus engångsnålar.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch (2,4 mg)
Förpackningsstorlekar:
1 förfylld injektionspenna och 4 NovoFine Plus engångsnålar.
3 förfyllda injektionspennor och 12 NovoFine Plus engångsnålar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Wegovy får endast användas om den är klar och färglös.
Injektionspennan som varit frusen får inte användas.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Förfylld injektionspenna, engångsdos
Injektionspennan är endast avsedd för en engångsdos.
Förfylld injektionspenna, FlexTouch
Injektionspennan är avsedd för flergångsbruk. Den innehåller 4 doser.
Patienterna ska instrueras att kassera injektionsnålen enligt gällande anvisningar efter varje injektion och förvara Wegovy injektionspennan utan fastsatt nål. Detta kan förhindra blockerade nålar, kontaminering, infektion, läckage av lösning och felaktig dosering.
Injektionspennan är avsedd att användas av endast en person.
Wegovy kan administreras med 30G, 31G, och 32G engångsnålar upp till en längd av 8 mm.
EU/1/21/1608/001
EU/1/21/1608/002
EU/1/21/1608/003
EU/1/21/1608/004
EU/1/21/1608/005
EU/1/21/1608/006
EU/1/21/1608/007
EU/1/21/1608/008
EU/1/21/1608/009
EU/1/21/1608/010
EU/1/21/1608/011
EU/1/21/1608/012
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.