Wegovy, Tablett 1,5 mg

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningsnummer dokumenteras.

Aspiration i samband med allmän anestesi eller djup sedering

Fall av pulmonell aspiration har rapporterats hos patienter som får GLP-1-receptoragonister och som genomgår allmän anestesi eller djup sedering. Den ökade risken för gastriskt restinnehåll på grund av fördröjd gastrisk tömning (se avsnitt Biverkningar) bör därför övervägas före utförande av förfaranden med allmän anestesi eller djup sedering.

Effekter på magtarmkanalen och uttorkning

Användning av GLP-1-receptoragonister kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar. Detta bör tas i beaktande vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion eftersom illamående, kräkningar och diarré kan orsaka uttorkning, vilket i sällsynta fall kan leda till försämrad njurfunktion (se avsnitt Biverkningar). Patienter som behandlas med semaglutid ska informeras om den potentiella risken för uttorkning relaterat till gastrointestinala biverkningar och vidta försiktighetsåtgärder för att undvika vätskebrist.

Akut pankreatit

Akut pankreatit har observerats vid användning av GLP-1-receptoragonister (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör informeras om de karaktäristiska symtomen på akut pankreatit. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med semaglutid upphöra. Om pankreatit fastställs, ska semaglutid inte sättas in igen. För patienter med tidigare pankreatit ska försiktighet iakttas.

I avsaknad av andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjningar av enbart pankreasenzymer inte prediktiva för akut pankreatit.

Icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)

Data från epidemiologiska studier indikerar en ökad risk för icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION) vid behandling med semaglutid. Det finns inget identifierat tidsintervall för när NAION kan utvecklas efter behandlingsstart. Plötslig synförlust ska leda till oftalmologisk undersökning och behandling med semaglutid ska avbrytas om NAION bekräftas (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med typ 2-diabetes

Semaglutid ska inte användas som ersättning för insulin hos patienter med typ 2-diabetes.

Semaglutid ska inte användas tillsammans med andra GLP-1-receptoragonister. Detta har inte utvärderats och en ökad risk för biverkningar relaterade till överdosering bedöms som sannolik.

För optimal effekt av semaglutid rekommenderas följsamhet med doseringsschemat. Om behandlingssvaret med semaglutid är lägre än förväntat ska behandlande läkare vara medveten om att absorptionen av semaglutid varierar mycket och kan vara minimal, och att semaglutids absoluta biotillgänglighet är låg.

Vidare har patienter med diabetes förutspåtts ha lägre exponering för läkemedel och mindre viktminskning än patienter utan diabetes.

Hos patienter med typ 2-diabetes med otillräckligt svar på peroral semaglutid, ska övergång till subkutan semaglutid övervägas.

Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes

Insulin och sulfonureid är kända för att orsaka hypoglykemi. Patienter som behandlas med semaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen sulfonureid eller insulin sänks när behandling med en GLP-1-receptoragonist sätts in.

Diabetesretinopati hos patienter med typ 2-diabetes

Hos patienter med diabetesretinopati som behandlas med semaglutid har en ökad risk för att utveckla komplikationer av diabetesretinopati observerats (se avsnitt Biverkningar). En snabb förbättring av glukoskontrollen har förknippats med en tillfällig försämring av diabetesretinopati, men andra mekanismer kan inte uteslutas. Patienter med diabetesretinopati som använder semaglutid bör övervakas noga och behandlas enligt kliniska riktlinjer. Det finns ingen erfarenhet av Wegovy hos patienter med typ 2-diabetes med okontrollerad eller potentiellt instabil diabetesretinopati. Behandling med Wegovy rekommenderas inte hos dessa patienter.

Patienter med gastropares

Patienter med gastropares som behandlas med semaglutid kan uppleva allvarligare eller svårare gastrointestinala biverkningar. Semaglutid ska användas med försiktighet hos dessa patienter och semaglutid rekommenderas inte vid svår gastropares (se avsnitt Biverkningar).

Populationer som inte har studerats

Säkerhet och effekt för subkutan eller peroral semaglutid har inte undersökts hos patienter:

• behandlade med andra läkemedel för viktkontroll,

• med typ 1-diabetes,

• med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering),

• med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering),

• med hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass IV.

Användning hos dessa patienter rekommenderas inte.

Det finns begränsad erfarenhet av subkutan eller peroral semaglutid hos patienter:

• 85 år eller äldre (se avsnitt Dosering),

• med lindrig eller måttlig nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering),

• med inflammatorisk tarmsjukdom,

• med typ 2-diabetes och HbA_1c < 8 % för 25 mg peroral semaglutid,

• med typ 2-diabetes och samtidig användning av insulin för 25 mg peroral semaglutid.

Använd med försiktighet hos dessa patienter.

Hjälpämnen med känd effekt

Natrium

Wegovy 1,5 mg, 4 mg och 9 mg tabletter innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Wegovy 25 mg tabletter innehåller 23 mg natrium per tablett, vilket motsvarar 1 % av WHO:s rekommenderade högsta dagliga intag på 2 gram natrium för en vuxen.

Interaktioner

Semaglutid fördröjer magsäckens tömning vilket kan påverka absorptionen av andra perorala läkemedel.

Effekter av semaglutid på andra läkemedel

Tyroxin

Den totala exponeringen (Area Under the Curve (AUC)) för tyroxin (justerad för endogena nivåer) ökade med 33 % efter administrering av en engångsdos av levotyroxin. Den maximala exponeringen (C_max) var oförändrad. Övervakning av sköldkörtelparametrar ska övervägas när patienter behandlas med semaglutid på samma gång som levotyroxin.

Warfarin och andra kumarinderivat

Semaglutid ändrade inte AUC eller C_max för R- och S-warfarin efter en engångsdos av warfarin, och de farmakodynamiska effekterna av warfarin uppmätta med internationell normaliserad kvot (INR) påverkades inte på ett kliniskt relevant sätt. Fall av minskat INR har dock rapporterats vid samtidig användning av acenokumarol och semaglutid. Vid initiering av semaglutidbehandling till patienter som får warfarin eller andra kumarinderivat rekommenderas frekvent kontroll av INR-värdet.

Rosuvastatin

AUC av rosuvastatin ökade med 41 % [90 % CI: 24;60] vid samtidig administrering med semaglutid. Baserat på det breda terapeutiska indexet för rosuvastatin bedöms storleken på exponerings-förändringarna sakna klinisk relevans.

Digoxin, perorala preventivmedel, metformin, furosemid

Ingen kliniskt relevant förändring av AUC eller C_max för digoxin, perorala preventivmedel (som innehåller etinylestradiol och levonorgestrel), metformin eller furosemid observerades vid samtidig administrering med semaglutid.

Interaktioner med läkemedel med väldigt låg biotillgänglighet (1 %) har inte utvärderats.

Effekter av andra läkemedel på semaglutid

Omeprazol

Ingen kliniskt relevant förändring av AUC eller C_max för semaglutid observerades när det togs tillsammans med omeprazol.

I en studie där man undersökte farmakokinetiken för semaglutid vid samtidig administrering med fem andra tabletter minskade AUC för semaglutid med 34 % och C_max med 32 %. Detta tyder på att närvaron av flera tabletter i magsäcken påverkar absorptionen av semaglutid om de administreras samtidigt. Efter administrering av semaglutid ska patienterna vänta 30 minuter innan de tar andra perorala läkemedel (se avsnitt Dosering).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor rekommenderas att använda en preventivmetod när de behandlas med semaglutid (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns begränsad mängd data från användningen av semaglutid hos gravida kvinnor. Därför ska semaglutid inte användas under graviditet. Om en patient önskar bli gravid eller en graviditet inträffar, ska semaglutid sättas ut. Semaglutid ska sättas ut minst 2 månader före en planerad graviditet på grund av den långa halveringstiden (se avsnitt Farmakokinetik).

Amning

Inga mätbara koncentrationer av semaglutid hittades i bröstmjölk hos ammande kvinnor. Salkaprozatnatrium fanns i bröstmjölk och några av dess metaboliter utsöndrades i bröstmjölk i låga koncentrationer. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Wegovy ska inte användas under amning.

Fertilitet

Effekten av semaglutid på fertiliteten hos människor är inte känd. Semaglutid påverkade inte fertiliteten hos hanråttor. Hos honråttor observerades en förlängning av brunsten och en liten minskning av antalet ägglossningar vid doser som hade samband med viktminskning hos modern.

Trafik

Semaglutid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan dock upplevas, huvudsakligen under dosupptrappningsperioden. Framförning av fordon eller användning av maskiner ska ske med försiktighet om yrsel uppstår.

Patienter med typ 2-diabetes

Om semaglutid används i kombination med en sulfonureid eller insulin, bör patienter rekommenderas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi när de framför fordon eller använder maskiner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var gastrointestinala, inklusive illamående, diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi och kräkningar. Dessa biverkningar sågs huvudsakligen under dosupptrappningsperioden (se Beskrivning av utvalda biverkningar).

Säkerhetsprofilen för peroral semaglutid var i enlighet med säkerhetsprofilen för subkutan semaglutid.

Biverkningslista i tabellform

Tabell 1 listar biverkningar som identifierats i kliniska studier hos vuxna och rapporter efter marknadsintroduktion. Frekvenserna baseras, om inget annat anges, på en pool av fas 3a-studier med subkutan semaglutid (STEP 1-4) där 2 650 vuxna patienter exponerades för Wegovy. Studiernas varaktighet var 68 veckor. Biverkningarna i OASIS 4 (204 vuxna patienter med obesitas eller övervikt och minst en viktrelaterad komorbiditet exponerades för peroral semaglutid i 64 veckor) hade liknande frekvenser som fas 3a-studierna med subkutan semaglutid, förutom dyspepsi som hade en högre frekvenskategori. Biverkningar som är irrelevanta för oral administrering utelämnas i den följande översikten.

Biverkningar listas efter MedDRA organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar

^a) Se beskrivning av utvalda biverkningar nedan

^b) Huvudsakligen sett under dosupptrappningsperioden

^c) Grupperade föredragna termer

^d) Frekvensen är baserad på OASIS 4 fas 3a-studien med peroral semaglutid

^e) Från rapporter efter marknadsintroduktion

^f) Grupperat uttryck som täcker föredragna termer tarmobstruktion, ileus, tunntarmsobstruktion

^g) Grupperat uttryck som täcker föredragna termer dysestesi, hyperestesi, parestesi, brännande känsla i huden, brännande känsla, smärta i huden, känslig hud, obehag i huden, hudsensibilisering, allodyni och hyperpati

Beskrivning av utvalda biverkningar

Nedanstående biverkningar är applicerbara för peroral semaglutid. Frekvenser av specifika biverkningar avser, om inte annat anges, OASIS 4 fas 3-studien.

Gastrointestinala biverkningar

Händelserna rapporterades oftast under dosupptrappning. Under den 64 veckor långa prövningsperioden förekom illamående hos 46,6 % av patienterna vid behandling med peroral semaglutid (18,6 % placebo), kräkningar hos 30,9 % (5,9 % placebo), dyspepsi hos 18,1 % (8,8 % placebo), diarré hos 17,6 % (8,8 % placebo) och buksmärta hos 16,7 % (7,8 % placebo). De flesta händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och kortvariga. Förstoppning förekom hos 20,1 % av patienterna som behandlades med semaglutid (9,8 % placebo) och var lindrig till måttlig i svårighetsgrad och av längre varaktighet.

Patienter med tidigare gastropares kan uppleva allvarligare eller svårare gastrointestinala biverkningar vid behandling med semaglutid.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) kan uppleva fler gastrointestinala biverkningar vid behandling med semaglutid.

De gastrointestinala biverkningarna ledde till permanent avbruten behandling hos 3,4 % av patienterna som behandlades med peroral semaglutid.

Akut pankreatit

Akut pankreatit rapporterades hos 0 % av patienterna som behandlades med peroral semaglutid och hos 1,0 % av patienterna som behandlades med placebo. Frekvensen av akut pankreatit, bekräftad genom adjudicering, som rapporterades i STEP fas 3a-kliniska prövningarna var 0,2 % för semaglutid respektive < 0,1 % för placebo. I den kardiovaskulära utfallsstudien SELECT, var frekvensen av akut pankreatit som bekräftades genom adjudicering 0,2 % för semaglutid och 0,3 % för placebo.

Akut gallstenssjukdom/kolelitiasis

Kolelitiasis rapporterades hos 2,5 % och ledde till kolecystit hos 0 % av patienterna som behandlades med peroral semaglutid. Kolelitiasis och kolecystit rapporterades hos 1 % respektive 0 % av patienterna som behandlades med placebo.

Håravfall

Håravfall rapporterades hos 6,4 % av patienterna som behandlades med peroral semaglutid och hos 2,0 % av patienterna som behandlades med placebo. Alla händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och hälften återhämtade sig vid prövningens slut. Håravfall rapporterades oftare hos patienter med en större viktnedgång (≥ 20 %).

Ökad hjärtfrekvens

En genomsnittlig ökning på 2 slag per minut från ett genomsnittligt värde vid baseline på 72 slag per minut observerades hos patienter som behandlades med peroral semaglutid. Andelen patienter med en ökad hjärtfrekvens från baseline på ≥ 20 slag per minut vid någon tidpunkt under behandlingsperioden var 26,5 % i semaglutidgruppen jämfört med 20,8 % i placebogruppen.

Immunogenicitet

I enlighet med de potentiellt immunogena egenskaperna hos läkemedel som innehåller proteiner eller peptider, kan patienter utveckla antikroppar efter behandling med semaglutid. Andelen patienter som testades positivt för antikroppar mot semaglutid med peroral semaglutid 14 mg och 50 mg någon gång efter baseline var låg (0,5 % respektive 0,3 % för Rybelsus och Wegovy-tabletter) och inga patienter hade neutraliserande antikroppar mot semaglutid eller antikroppar mot semaglutid med endogent GLP-1-neutraliserande effekt. Under behandlingen kan höga koncentrationer av semaglutid ha sänkt analysernas känslighet, varför risken för falskt negativa resultat inte kan uteslutas. Hos patienter som testade positivt för antikroppar mot semaglutid hade förekomsten av antikroppar inte någon uppenbar påverkan på effekten eller säkerheten.

Hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes

I STEP 2-studien observerades kliniskt signifikant hypoglykemi hos 6,2 % (0,1 fall/patientår) av patienter som behandlades med subkutan semaglutid 2,4 mg jämfört med 2,5 % (0,03 fall/patientår) av patienter som behandlades med placebo. Hypoglykemi med semaglutid observerades både vid och utan samtidig användning av sulfonureid. En episod (0,2 % av patienterna, 0,002 fall/patientår) rapporterades som allvarlig hos en patient som inte samtidigt behandlades med en sulfonureid. Risken för hypoglykemi ökade när semaglutid användes tillsammans med en sulfonureid.

Diabetesretinopati hos patienter med typ 2-diabetes

En 2-årig klinisk studie undersökte subkutan semaglutid 0,5 mg och 1 mg jämfört med placebo hos 3 297 patienter med typ 2-diabetes som hade hög kardiovaskulär risk, långvarig diabetes och dåligt kontrollerad blodglukos. I studien förekom fall som bedöms vara komplikationer av diabetesretinopati hos fler patienter som behandlades med semaglutid (3,0 %) jämfört med placebo (1,8 %). Detta observerades hos insulinbehandlade patienter med känd diabetesretinopati. Behandlingsskillnaden uppträdde tidigt och kvarstod under hela studien. I STEP 2 studien rapporterades retinal ögonsjukdom av 6,9 % av patienterna som behandlades med semaglutid 2,4 mg, 6,2 % av patienterna som behandlades med subkutan semaglutid 1 mg och 4,2 % av patienterna som behandlades med placebo. Majoriteten av fallen rapporterades som diabetesretinopati (4,0 %, 2,7 % respektive 2,7 %) och icke-proliferativ retinopati (0,7 %, 0 % respektive 0 %).

Dysestesi

Händelser relaterade till en klinisk bild av förändrad hudkänsla såsom känslig hud, hyperestesi, parestesi, brännande känsla i huden och allodyni rapporterades hos 4,9 % av patienterna som behandlades med peroral semaglutid. Inga händelser rapporterades hos patienter som behandlades med placebo. Händelserna var lindriga till måttliga i svårighetsgrad och de flesta patienterna återhämtade sig under fortsatt behandling.

Icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)

Resultat från flera stora epidemiologiska studier tyder på att exponering för semaglutid i vuxna med typ-2 diabetes är förknippad med en ungefär tvåfaldig ökning av den relativa risken att utveckla NAION, vilket motsvarar cirka ett ytterligare fall per 10 000 personår med pågående behandling.

Andra populationer

I SELECT-studien på vuxna med etablerad kardiovaskulär sjukdom, liknade biverkningsprofilen den som sågs i för subkutan semaglutid i fas 3a-studierna för viktkontroll.

Överdosering

Överdosering med semaglutid kan vara förknippat med gastrointestinala biverkningar som kan leda till uttorkning. Vid överdosering ska patienten observeras för kliniska tecken och lämplig stödbehandling inledas.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Semaglutid är en GLP-1-analog med 94 % sekvenshomologi till human GLP-1. Semaglutid verkar som en GLP-1-receptoragonist som selektivt binder till och aktiverar GLP-1-receptorn, målet för kroppseget GLP-1.

GLP-1 är en fysiologisk regulator av aptit och kaloriintag och GLP-1-receptorn finns i flera områden i hjärnan som är involverade i aptitreglering.

Djurstudier visar att semaglutid verkar i hjärnan genom GLP-1-receptorn. Semaglutid har direkta effekter på områden i hjärnan som är involverade i homeostatisk reglering av födointag i hypotalamus och hjärnstammen. Semaglutid kan påverka det hedoniska belöningssystemet genom direkta och indirekta effekter i hjärnområden, inklusive septum, talamus och amygdala.

Kliniska studier visar att semaglutid minskar energiintaget, ger ökad mättnadskänsla och kontroll över ätandet, minskar hungerkänslor samt frekvensen och intensiteten av begär. Dessutom minskar semaglutid suget efter livsmedel med högt fettinnehåll.

Semaglutid samordnar de homeostatiska och hedoniska bidragen med verkställande funktion för att reglera kaloriintag, aptit, belöning och matval.

Dessutom har semaglutid i kliniska studier visats minska blodglukos på ett glukosberoende sätt genom att stimulera insulinutsöndringen och sänka glukagonutsöndringen när blodglukosen är hög. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av magsäckens tömning i den tidiga postprandiala fasen. Vid hypoglykemi minskar semaglutid insulinutsöndringen och hämmar inte glukagonutsöndringen.

GLP-1-receptorer uttrycks också i hjärtat, blodkärlen, immunsystemet och njurarna. I kliniska studier hade semaglutid en fördelaktig effekt på plasmalipider, sänkte det systoliska blodtrycket och minskade inflammation. Vidare har djurstudier visat att semaglutid dämpade utvecklingen av ateroskleros och hade en antiinflammatorisk effekt i det kardiovaskulära systemet.

Verkningsmekanismen för semaglutid för kardiovaskulär riskreduktion är sannolikt multifaktoriell, delvis driven av viktminskningseffekter och effekter på kända kardiovaskulära riskfaktorer (sänkning av blodtrycket, förbättringar av lipidprofil och glukosmetabolism och antiinflammatoriska effekter som påvisas genom sänkningar av högkänsligt C-reaktivt protein (hs-CRP)). Den exakta mekanismen för kardiovaskulär riskreduktion har inte fastställts.

Farmakodynamisk effekt

Aptit, energiintag och val av kost

Semaglutid minskar aptiten genom att öka mättnadskänslan, samtidigt som hungern och den potentiella matkonsumtionen minskar.

Fastelipider och postprandiella lipider

Hos patienter med typ 2-diabetes sänkte peroral semaglutid motsvarande en dos på 9 mg, jämfört med placebo, fastetriglycerider och kolesterolkoncentrationen av lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) med 19 % [8; 28] respektive 20 % [5; 33]. Postprandiellt triglycerid- och VLDL-kolesterolsvar på en måltid med ett högt fettinnehåll minskades med 24 % [9; 36] respektive 21 % [7; 32]. ApoB48 minskades både vid fasta och postprandiellt med 25 % [2; 42] respektive 30 % [15; 43].

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av 25 mg oralt administrerat semaglutid (tablett) en gång dagligen för viktkontroll i kombination med minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet utvärderades i en 64-veckors dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 3b-prövning (OASIS 4) inkluderande 307 patienter (205 randomiserade till behandling med oralt administrerat semaglutid).

Behandling med peroral semaglutid visade överlägsen, kliniskt betydelsefull och ihållande viktminskning jämfört med placebo hos patienter med obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²), eller övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet. Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % och ≥ 20 % viktminskning med semaglutid jämfört med placebo i samtliga prövningar. Minskningen av kroppsvikten inträffade oavsett förekomsten av gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar eller diarré.

Behandling med peroral semaglutid visade också statistiskt signifikanta förbättringar i midjemått och fysisk funktion jämfört med placebo.

Effekten visades oavsett ålder, kön, ras, etniskt ursprung, kroppsvikt vid baseline, BMI, förekomst av typ 2-diabetes och njurfunktion. Variationer i effekt förekom i samtliga undergrupper. En större relativ viktminskning observerades hos kvinnor och hos patienter utan typ 2-diabetes, samt hos patienter med en lägre jämfört med en högre kroppsvikt vid baseline.

Vidare utvärderades effekten och säkerheten av subkutan semaglutid för viktkontroll i kombination med minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet i fyra 68-veckors dubbelblinda randomiserade placebokontrollerade fas 3a-prövningar (STEP 1‑4). Totalt 4 684 vuxna patienter (2 652 randomiserade till behandling med subkutant administrerad semaglutid) ingick i dessa prövningar. Effekten och säkerheten var liknande mellan OASIS 4 och STEP 1, oavsett administreringsväg.

OASIS 4: Viktkontroll – Wegovy 25 mg tablett en gång dagligen (semaglutid 25 mg)

I en 64-veckors fas 3b-prövning blev 307 vuxna patienter med obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) eller övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till oralt administrerat semaglutid en gång dagligen eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela prövningen.

Viktminskningen inträffade tidigt och fortsatte under hela prövningen. Vid slutet av behandlingen (vecka 64) var viktminskningen överlägsen och kliniskt betydelsefull jämfört med placebo (se tabell 2 och bild 1).

Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % och ≥ 20 % viktminskning med oralt administrerat semaglutid jämfört med placebo (se tabell 2). Bland patienter med prediabetes vid baseline hade en högre andel av patienterna en normoglykemisk status vid slutet av behandlingen med oralt administrerat semaglutid jämfört med placebo (71,1 % jämfört med 33,3 %).

Tabell 2 OASIS 4: Resultat vid vecka 64

* p<0,0001 (ojusterad 2-sidig) för överlägsenhet.

¹ Uppskattad med användning av en ANCOVA-modell med multipel imputering baserat på alla data oavsett tidigt avbrytande av randomiserad behandling eller initiering av andra obesitasläkemedel eller bariatrisk kirurgi.

² Under prövningen avbröts den randomiserade behandlingen permanent av 18 % och 25,5 % av patienterna som randomiserades till peroral semaglutid 25 mg respektive placebo. Om man antar att alla randomiserade patienter stod kvar på behandling och inte fick ytterligare behandlingar mot obesitas, var de uppskattade förändringarna från randomisering till vecka 64 för kroppsvikt baserat på en blandad modell för upprepade mätningar, inklusive alla observationer fram till första avbrytandet, -16,6 % och -2,8 % för peroral semaglutid 25 mg respektive placebo.

³ Beräknat utifrån binär regressionsmodell baserad på samma imputationsprocedur som vid primär analys.

Observerade värden för patienter som fullföljer varje schemalagt besök och uppskattningar med multipla imputeringar (MI) från hämtade avhopp.

Bild 1 OASIS 4: Genomsnittlig förändring i kroppsvikt (%) från baseline till vecka 64

Även om vissa patienter inte uppnådde samma exponering med peroral semaglutid 25 mg och subkutan semaglutid 2,4 mg anses data från följande prövningar med den subkutana formuleringen vara informativa för den perorala formuleringen.

STEP 1: Viktkontroll

I en 68-veckors dubbelblind prövning blev 1 961 patienter med obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²), eller med övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till subkutan semaglutid eller placebo. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela prövningen.

Viktminskningen inträffade tidigt och fortsatte under hela prövningen. Vid slutet av behandlingen (vecka 68) var viktminskningen överlägsen och kliniskt betydelsefull jämfört med placebo. Dessutom uppnådde en högre andel av patienterna ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % och ≥ 20 % viktminskning med semaglutid jämfört med placebo.

STEP 2: Viktkontroll hos patienter med typ 2-diabetes

I en 68-veckors dubbelblind prövning blev 1 210 patienter med övervikt eller obesitas (BMI ≥ 27 kg/m²) och typ 2-diabetes randomiserade till antingen semaglutid 2,4 mg, semaglutid 1 mg en gång i veckan eller placebo. Patienter som ingick i prövningen hade otillräckligt kontrollerad diabetes (HbA_1c 7‑10 %) och behandlades med antingen enbart kost och motion eller 1‑3 perorala antidiabetika. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela prövningen.

Behandling med semaglutid i 68 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt och HbA_1c jämfört med placebo.

STEP 3: Viktkontroll med intensiv beteendeterapi

I en 68-veckors dubbelblind prövning blev 611 patienter med obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²), eller med övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet randomiserade till subkutan semaglutid eller placebo. Under prövningen fick alla patienter intensiv beteendeterapi (IBT) bestående av en mycket restriktiv kost, ökad fysisk aktivitet och beteenderådgivning.

Behandling med semaglutid och IBT i 68 veckor ledde till överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikt jämfört med placebo.

STEP 4: Bibehållen viktkontroll

I en 68-veckors dubbelblind prövning blev 902 patienter med obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²), eller med övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) och minst en viktrelaterad komorbiditet inkluderade i prövningen. Alla patienter stod på en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet under hela prövningen. Från vecka 0 till vecka 20 (run-in) fick alla patienter subkutan semaglutid. Vid vecka 20 (baseline) randomiserades patienter som hade nått underhållsdosen på subkutan semaglutid 2,4 mg till att fortsätta behandlingen eller byta till placebo.

Patienter som hade nått underhållsdosen på 2,4 mg vid vecka 20 (baseline) och fortsatt behandlingen med semaglutid i 48 veckor (vecka 20‑68) fortsatte att gå ner i vikt och hade en överlägsen och kliniskt betydelsefull minskning av kroppsvikten jämfört med dem som bytte till placebo.

Förbättring av fysisk funktion

Peroral semaglutid visade en statistiskt signifikant förbättring i fysiska funktionspoäng, och fler patienter med peroral semaglutid uppnådde en kliniskt betydelsefull förbättring jämfört med placebo. Fysisk funktion bedömdes med hjälp av det obesitasspecifika frågeformuläret om viktens påverkan på livskvaliteten, Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).

Kardiovaskulär utvärdering

SELECT: Kardiovaskulär utfallsstudie hos patienter med övervikt eller obesitas

Inga kardiovaskulära utfallsstudier har utförts med peroral semaglutid 25 mg på patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och BMI ≥27 kg/m².

SELECT var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, händelsedriven studie vilken inkluderade 17 604 patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och BMI ≥ 27 kg/m². Patienter randomiserades till antingen subkutan semaglutid 2,4 mg (N = 8 803) eller placebo (N = 8 801) som tillägg till standardvård. Mediantiden i studien var 41,8 månader.

Studiepopulationen bestod av kvinnor och män, med en genomsnittlig ålder på 61,6 år. Genomsnittligt BMI var 33,3 kg/m² och genomsnittlig kroppsvikt var 96,7 kg. Patienter med typ 1- och typ 2-diabetes i anamnesen var exkluderade.

Det primära utfallsmåttet var tid från randomisering till första allvarliga kardiovaskulära händelse (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE), definierat som ett kombinerat utfallsmått bestående av kardiovaskulär död (inklusive obestämd dödsorsak), icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke.

Överlägsenhet för subkutan semaglutid 2,4 mg jämfört med placebo för MACE bekräftades med en riskkvot på 0,80 [0,72; 0,90] [95 % CI], vilket motsvarar en relativ riskreduktion för MACE på 20 %. Minskningen av MACE med subkutan semaglutid 2,4 mg påverkades inte av ålder, kön, ras, etniskt ursprung, BMI vid baseline eller grad av nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetik

Absorption

Oralt administrerat semaglutid har en låg absolut biotillgänglighet och en variabel absorption. Daglig administrering enligt den rekommenderade doseringen i kombination med en lång halveringstid minskar dagliga fluktuationer i exponeringen.

Den farmakokinetiska profilen för oralt administrerad semaglutid har karaktäriserats hos friska försökspersoner och patienter med övervikt eller obesitas med hjälp av populations-PK-modellering. Efter oral administrering erhölls maximal plasmakoncentration av semaglutid ungefär 1 timme efter dosering. Halveringstiden för semaglutid är cirka 1 vecka vilket tyder på att steady-state-exponering uppnås efter 4–5 veckors daglig administrering. Genomsnittlig förutsagd koncentration var cirka 77 nmol/l med 90 % av försökspersonerna som behandlades med semaglutid 25 mg hade en genomsnittlig koncentration mellan 27 och 186 nmol/l.

Steady-state-koncentrationerna ökade ungerfär proportionellt med doser upp till 25 mg en gång dagligen. Den totala AUC-variabiliteten inom och mellan försökspersonerna efter peroral semaglutid uppskattades till 166 % efter en engångsdos. Under steady-state-förhållandena minskar AUC-variabiliteten på grund av daglig dosering och semaglutids långa halveringstid, vilket resulterar i en total variabilitet på 68 % (variabilitet inom en försökperson på 33 %).

Baserat på in vitro-data underlättar salkaprozatnatrium absorptionen av semaglutid. Absorptionen av semaglutid sker huvudsakligen i magsäcken.

Den beräknade absoluta biotillgängligheten för semaglutid är cirka 1–2 % efter oral administrering.

Absorptionen av oralt administrerat semaglutid minskar om det tas tillsammans med mat eller stora mängder vatten. Olika doseringsscheman för semaglutid har undersökts. Studier visar att en längre period av fasta före och efter dos resulterar i en högre absorption.

Distribution

Den absoluta distributionsvolymen för semaglutid hos patienter med övervikt eller obesitas är cirka 8,9 l. Semaglutid binder i stor utsträckning till plasmaproteiner (> 99 %).

Metabolism

Före utsöndringen metaboliseras semaglutid i stor utsträckning genom proteolytisk klyvning av peptidkedjan och sekventiell beta-oxidation av fettsyrans sidokedja. Det enzymneutrala endopeptidaset (NEP) identifierades som ett av de aktiva metabola enzymerna.

Eliminering

Den primära utsöndringsvägen för semaglutid-relaterat material är via urin och avföring. Cirka 3 % av den absorberade dosen utsöndrades i urinen som intakt semaglutid.

Den absoluta clearance av semaglutid hos patienter med övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) eller obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) var cirka 0,04 l/h. Med en halveringstid vid eliminering på cirka 1 vecka kommer semaglutid att finnas kvar i blodet i cirka 7 veckor efter den sista dosen av peroral semaglutid (tablett).

Särskilda populationer

Äldre

Ålder hade ingen effekt på farmakokinetiken för semaglutid baserat på data från fas 3-prövningar där patienter i åldern 18‑92 år ingick.

Kön, ras och etniskt ursprung

Kön, ras (vit, svart eller afroamerikan, asiat) och etniskt ursprung (spansk eller latinamerikan, icke-spansk eller icke-latinamerikan) hade ingen effekt på farmakokinetiken för semaglutid baserat på data från fas 3a-prövningar.

Kroppsvikt

Kroppsvikt hade en effekt på exponeringen för semaglutid. Högre kroppsvikt var förknippat med lägre exponering. En 20 % skillnad i kroppsvikt mellan personer leder till cirka 18 % skillnad i exponering baserat på data för subkutan semaglutid. Subkutan och oral administrering av semaglutid har gett kliniskt effektiva exponeringar inom det kroppsviktsintervall på 54,4−245,6 kg i klinisika prövningar.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion påverkade inte farmakokinetiken för semaglutid på ett kliniskt relevant sätt. Detta visades efter 10 på varandra följande dagar med peroral semaglutid en gång dagligen hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion (lindrig, måttlig, svår eller patienter i dialys) jämfört med patienter med normal njurfunktion. Detta visades även hos patienter med övervikt (BMI ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m²) eller obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) och lindrig till måttlig nedsatt njurfunktion baserat på data från fas 3a-prövningar.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på exponeringen för semaglutid. Farmakokinetiken för semaglutid utvärderades hos patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion (lindrig, måttlig, svår) jämfört med patienter med normal leverfunktion i studier med peroral semaglutid en gång dagligen under 10 dagar i följd.

Sjukdom i övre magtarmkanalen

Sjukdom i övre magtarmkanalen (kronisk gastrit och/eller gastroesofageal refluxsjukdom) påverkade inte farmakokinetiken för oralt administrerat semaglutid på ett kliniskt relevant sätt. Farmakokinetiken utvärderades hos patienter med typ 2-diabetes med eller utan sjukdom i övre magtarmkanalen som fick peroral semaglutid en gång dagligen under 10 dagar i följd. Detta visades även hos försökspersoner med typ 2-diabetes och sjukdom i övre magtarmkanalen baserat på data från fas 3a-prövningar.

Immunogenicitet

Utveckling av antikroppar mot semaglutid vid behandling med semaglutid inträffade sällan (se avsnitt Biverkningar) och svaret verkade inte påverka farmakokinetiken för semaglutid.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för oralt administrerat semaglutid hos barn och ungdomar under 18 år har inte studerats.

Prekliniska uppgifter

Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet eller gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Icke-letala tumörer i sköldkörtelns C-celler som observerades hos gnagare är en klasseffekt för GLP-1-receptoragonister. Vid 2-åriga karcinogenicitetsstudier på råtta och mus orsakade semaglutid tumörer i sköldkörtelns C-celler vid kliniskt relevanta exponeringar. Inga andra behandlingsrelaterade tumörer observerades. C-cellstumörer hos gnagare beror på en icke-gentoxisk, specifik GLP-1-receptormedierad mekanism som gnagare är särskilt känsliga för. Relevansen för människa anses vara låg, men kan inte helt uteslutas.

I fertilitetsstudier på råttor påverkade semaglutid inte parningsförmågan eller hanarnas fertilitet. Hos honråttor observerades en ökning av brunstcykelns längd och en liten minskning av corpora lutea (ägglossningar) vid doser som hade samband med viktminskning hos modern.

I embryofetala utvecklingsstudier på råtta orsakade semaglutid embryotoxicitet vid exponering lägre än kliniskt relevant exponering. Semaglutid orsakade tydligt minskad vikt för modern och minskad överlevnad och tillväxt för embryot. Hos foster observerades större skeletala och viscerala missbildningar, inklusive effekter på rörben, revben, kotor, svans, blodkärl och hjärnventriklar. Mekanistiska utvärderingar indikerade att embryotoxiciteten involverade en GLP-1-receptormedierad försämring av näringstillförseln till embryot genom råttans gulesäck. På grund av skillnader mellan arter vad gäller gulesäckens anatomi och funktion och på grund av avsaknad av GLP-1-receptoruttryck i gulesäcken hos icke-mänskliga primater, anses det osannolikt att denna mekanism har någon relevans för människa. En direkt effekt av semaglutid på fostret kan dock inte uteslutas.

I toxikologiska studier avseende effekter på utveckling hos kanin och cynomolgusapa observerades en ökning av missfall och en något ökad frekvens av fostermissbildningar vid kliniskt relevanta exponeringar. Fynden sammanföll med tydligt minskad vikt för modern på upp till 16 %. Det är okänt om dessa effekter är relaterade till minskat födointag hos modern som en direkt GLP-1-effekt.

Postnatal tillväxt och utveckling utvärderades hos cynomolgusapa. Ungar var något mindre vid födseln men återhämtade sig under amningsperioden.

Hos juvenila råttor orsakade semaglutid fördröjd sexuell mognad hos både hanar och honor. Denna fördröjning hade ingen effekt på fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos något av könen, eller på honornas förmåga att behålla graviditeten.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Wegovy 1,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 1,5 mg semaglutid*.

Wegovy 4 mg tabletter

Varje tablett innehåller 4 mg semaglutid*.

Wegovy 9 mg tabletter

Varje tablett innehåller 9 mg semaglutid*.

Wegovy 25 mg tabletter

Varje tablett innehåller 25 mg semaglutid*.

*human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) analog framställd i Saccharomyces cerevisiae-celler med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Wegovy 25 mg tabletter

Varje tablett innehåller 23 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Salkaprozatnatrium

Magnesiumstearat

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Tablett

Wegovy 1,5 mg tabletter

Vit till ljusgul, rund tablett (6,5 mm i diameter) med ”1,5” präglat på ena sidan och ”novo” på den andra sidan.

Wegovy 4 mg tabletter

Vit till ljusgul, rund tablett (6,5 mm i diameter) med ”4” präglat på ena sidan och ”novo” på den andra sidan.

Wegovy 9 mg tabletter

Vit till ljusgul, rund tablett (6,5 mm i diameter) med ”9” präglat på ena sidan och ”novo” på den andra sidan.

Wegovy 25 mg tabletter

Vit till ljusgul, ovalformad tablett (6,8 mm x 12 mm) med ”25” präglat på ena sidan och ”novo” på den andra sidan.