Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Novartis Sverige AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
En förfylld spruta innehåller 75 mg sekukinumab i 0,5 ml.
Sekukinumab är en rekombinant, helt human, monoklonal antikropp som framställs i äggceller från kinesisk hamster.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska)
Lösningen är klar och ofärgad till svagt gul.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irland
EU/1/14/980/012-013
Första godkännandet: 15 januari 2015
Förnyat godkännande: 03 september 2019
2025-10-16 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Dosering
Plackpsoriasis hos pediatriska patienter (ungdomar och barn från 6 års ålder)
Den rekommenderade dosen är baserad på kroppsvikt (tabell 1), givet som subkutan injektion med initial dosering vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av månatlig underhållsdosering. Dosen 75 mg ges som en subkutan injektion om 75 mg. Dosen 150 mg ges som en subkutan injektion om 150 mg. Dosen 300 mg ges som en subkutan injektion om 300 mg eller som två subkutana injektioner om 150 mg.
Tabell 1 Rekommenderad dos för plackpsoriasis hos pediatriska patienter
Juvenil idiopatisk artrit (JIA)
Entesitrelaterad artrit (ERA) och juvenil psoriasisartrit (JPsA)
Den rekommenderade dosen baseras på kroppsvikt (tabell 2) och administreras som subkutan injektion i veckorna 0, 1, 2, 3 och 4, följt av månatlig underhållsdosering. Varje 75 mg-dos ges som en subkutan injektion på 75 mg. Varje dos på 150 mg ges som en subkutan injektion på 150 mg.
Tabell 2 Rekommenderad dos för juvenil idiopatisk artrit
Cosentyx kan finnas i andra styrkor och/eller beredningsformer beroende på det individuella behandlingsbehovet.
Tillgängliga data tyder på att ett behandlingssvar vanligen uppnås inom 16 veckor för samtliga ovanstående indikationer. Hos patienter som inte svarat inom 16 veckor, bör behandlingsavbrott övervägas. Hos patienter som inledningsvis svarar partiellt, kan förbättring ske efter 16 veckor vid fortsatt behandling.
Säkerhet och effekt för Cosentyx hos barn under 6 år med plackpsoriasis och i kategorierna juvenil idiopatisk artrit (JIA) av ERA och JPsA har inte fastställts.
Säkerhet och effekt för Cosentyx hos barn under 18 år med andra indikationer har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Särskilda populationer
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Cosentyx har inte studerats hos dessa patientpopulationer. Inga dosrekommendationer kan ges.
Administreringssätt
Cosentyx ska administreras som subkutan injektion. Om möjligt ska hudområden med psoriasis undvikas som injektionsställe. Sprutan får inte skakas.
Efter grundlig undervisning i tekniken att ge subkutana injektioner kan patienten själv injicera Cosentyx eller få injektionen av en vårdgivare, om läkaren anser detta lämpligt. Läkaren ska emellertid säkerställa att patienten följs upp på lämpligt sätt. Patienten eller vårdgivare ska instrueras att injicera hela mängden Cosentyx enligt anvisningarna i bipacksedeln. Detaljerade anvisningar om administrering finns i bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kliniskt betydelsefull aktiv infektion, t. ex. aktiv tuberkulos (se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Infektioner
Sekukinumab kan öka infektionsrisken. Allvarliga infektioner har observerats hos patienter som fått sekukinumab efter marknadsgodkännandet. Försiktighet ska iakttas vid övervägande att använda sekukinumab till patienter med en kronisk infektion eller anamnes på återkommande infektion.
Patienter ska uppmanas att uppsöka läkare vid tecken eller symtom som tyder på en infektion. Om en allvarlig infektion utvecklas, ska patienten övervakas noga och sekukinumab ska inte administreras förrän infektionen har avklingat.
I kliniska studier har infektioner observerats hos patienter som har fått sekukinumab (se avsnitt 4.8). De flesta av dessa var milda eller måttliga övre luftvägsinfektioner, såsom nasofaryngit, och föranledde inte behandlingsavbrott.
I enlighet med verkningsmekanismen för sekukinumab rapporterades icke allvarliga, mukokutana candidainfektioner oftare för sekukinumab än placebo i kliniska psoriasisstudier (3,55 per 100 patientår för sekukinumab 300 mg, jämfört med 1,00 per 100 patientår för placebo) (se avsnitt 4.8).
Tuberkulos
Tuberkulos (aktiv och/eller reaktivering av latent) har rapporterats hos patienter som behandlas med sekukinumab. Patienter ska utvärderas för tuberkulosinfektion innan behandling med sekukinumab påbörjas. Sekukinumab ska inte ges till patienter med aktiv tuberkulos (se avsnitt 4.3). Hos patienter med latent tuberkulos bör antituberkulosbehandling enligt kliniska riktlinjer övervägas innan behandling med sekukinumab påbörjas. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv tuberkulos.
Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit)
Fall av nyinsjuknande i eller exacerbationer av inflammatorisk tarmsjukdom har rapporterats med sekukinumab (se avsnitt 4.8). Sekukinumab rekommenderas inte till patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Om en patient utvecklar tecken och symtom på inflammatorisk tarmsjukdom eller upplever en försämring av befintlig inflammatorisk tarmsjukdom, ska behandling med sekukinumab sättas ut och lämplig medicinsk behandling sättas in.
Överkänslighetsreaktioner
Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit hos patienter som fått sekukinumab. Om en anafylaktisk reaktion, angioödem eller annan allvarlig allergisk reaktion uppstår, ska administreringen av sekukinumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.
Latexkänsliga personer
Det avtagbara nålskyddet på Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta innehåller ett derivat av naturgummilatex. Inget naturgummilatex har hittills påvisats i det avtagbara nålskyddet. Användning av Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta hos latexkänsliga personer har emellertid inte studerats och en möjlig risk för överkänslighetsreaktioner kan därför inte helt uteslutas.
Vaccinationer
Levande vaccin ska inte ges samtidigt med sekukinumab.
Patienter som får sekukinumab kan ges inaktiverade eller icke-levande vaccin under behandlingen. I en studie med vaccination med meningokockvaccin och inaktiverat influensavaccin, utvecklade ungefär lika stor andel av friska frivilliga, behandlade med 150 mg sekukinumab respektive placebo, ett adekvat immunsvar i form av en minst 4‑faldig ökning av antikroppstitrar mot meningokock- och influensavaccin. Dessa data tyder på att sekukinumab inte hämmar det humorala immunsvaret av meningokock- eller influensavaccin.
Innan behandling med Cosentyx påbörjas rekommenderas att pediatriska patienter får alla åldersanpassade vaccinationer enligt de rådande riktlinjerna för immunisering.
Samtidig immunsuppressiv behandling
Säkerheten och effekten för sekukinumab i kombination med immunsuppressiva medel, inklusive biologiska läkemedel och ljusbehandling, har inte utvärderats vid psoriasis. Sekukinumab administrerades samtidigt med metotrexat (MTX), sulfasalazin och/eller kortikosteroider i artritstudier (inklusive patienter med psoriasisartrit och ankyloserande spondylit). Försiktighet ska iakttas när samtidig behandling med andra immunsuppressiva medel och sekukinumab övervägs (se även avsnitt 4.5).
Reaktivering av hepatit B
Reaktivering av hepatit B-virus kan inträffa hos patienter som behandlas med sekukinumab. I enlighet med kliniska riktlinjer för immunsuppressiva medel ska testning av patienter för HBV-infektion övervägas innan behandling med sekukinumab påbörjas. Patienter med tecken på positiv HBV-serologi ska följas med avseende på kliniska och laboratoriemässiga tecken på HBV-reaktivering under behandling med sekukinumab. Om reaktivering av HBV inträffar under behandling med sekukinumab, ska avbrytande av behandlingen övervägas och patienter behandlas enligt kliniska riktlinjer.
Levande vaccin ska inte ges samtidigt med sekukinumab (se även avsnitt 4.4).
Ingen interaktion observerades mellan sekukinumab och midazolam (CYP3A4-substrat) i en studie på vuxna patienter med plackpsoriasis.
Ingen interaktion observerades när sekukinumab administrerades samtidigt med metotrexat och/eller kortikosteroider i artritstudier (inklusive patienter med psoriasisartrit och axial spondylartrit).
Fertila kvinnor
Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 20 veckor efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av sekukinumab hos gravida kvinnor.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Cosentyx undvikas under graviditet.
Amning
Det är okänt om sekukinumab utsöndras i bröstmjölk. Immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk och det är inte känt om sekukinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av risken för biverkningar av sekukinumab hos det ammade spädbarnet, måste ett beslut tas huruvida amningen ska avbrytas, upp till 20 veckor efter avslutad behandling, eller behandlingen med Cosentyx ska avbrytas med hänsyn taget till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Effekten av sekukinumab på fertiliteten har inte utvärderats. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på fertiliteten.
Cosentyx har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (17,1 %) (oftast nasofaryngit, rinit). De flesta biverkningarna var av mild eller måttlig svårighetsgrad.
Tabell över biverkningar
Biverkningar från kliniska studier och rapporter efter marknadsgodkännandet (tabell 3) anges enligt MedDRAs organsystemklass. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Över 20 000 patienter har behandlats med sekukinumab i blindade och öppna kliniska studier på olika indikationer (plackpsoriasis, psoriasisartrit, axial spondylartrit, hidradenitis suppurativa [HS] och andra autoimmuna sjukdomar), vilket motsvarar en exponering om 34 908 patientår. Av dessa har över 14 000 patienter exponerats för sekukinumab under minst ett år. Säkerhetsprofilen för sekukinumab är överensstämmande för alla indikationer.
Tabell 3 Förteckning över biverkningar i kliniska studier1) och efter marknadsgodkännande
Beskrivning av vissa biverkningar
Infektioner
Under den placebokontrollerade perioden av kliniska studier av plackpsoriasis (totalt 1 382 patienter behandlade med sekukinumab och 694 patienter behandlade med placebo i upp till 12 veckor) rapporterades infektioner hos 28,7 % av patienterna behandlade med sekukinumab jämfört med 18,9 % av patienterna behandlade med placebo. De flesta infektionerna var icke allvarliga, milda till måttliga övre luftvägsinfektioner t.ex. nasofaryngit, som inte föranledde behandlingsavbrott. I enlighet med verkningsmekanismen ökade frekvensen av candidos i slemhinnor eller hud, men fallen var av mild eller måttlig svårighetsgrad, icke allvarliga, svarade på standardbehandling och föranledde inte behandlingsavbrott. Allvarliga infektioner uppstod hos 0,14 % av patienterna behandlade med sekukinumab och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo (se avsnitt 4.4).
Under hela behandlingsperioden (totalt 3 430 patienter behandlade med sekukinumab varav flertalet behandlades i upp till 52 veckor) rapporterades infektioner hos 47,5 % av patienterna behandlade med sekukinumab (0,9 per patientårs uppföljning). Allvarliga infektioner rapporterades hos 1,2 % av patienterna behandlade med sekukinumab (0,015 per patientårs uppföljning).
I kliniska studier var infektionsfrekvensen vid psoriasisartrit och axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke-radiografisk axial spondylartrit) jämförbar med den som observerades i psoriasisstudier.
Patienter med hidradenitis suppurativa är mer känsliga för infektioner. Under den placebokontrollerade perioden av kliniska studier av hidradenitis suppurativa (totalt 721 patienter behandlade med sekukinumab och 363 patienter behandlade med placebo i upp till 16 veckor) var infektionerna numeriskt högre jämfört med de som observerades i psoriasisstudierna (30,7 % av patienterna som behandlades med sekukinumab jämfört med 31,7 % hos patienter som behandlades med placebo). De flesta av dessa var icke allvarliga, milda eller måttliga i svårighetsgrad och krävde inte utsättning eller avbrott i behandlingen.
Neutropeni
I fas III-studier på psoriasis sågs neutropeni oftare med sekukinumab än med placebo, men de flesta fallen var milda, övergående och reversibla. Neutropeni <1,0‑0,5x109/l (CTCAE grad 3) rapporterades hos 18 av 3 430 (0,5 %) patienter behandlade med sekukinumab, vilka inte var dosberoende och utan tidsmässigt samband med infektioner i 15 av 18 fall. Det finns inga rapporterade fall av mer allvarlig neutropeni. I de 3 återstående fallen rapporterades icke allvarliga infektioner, som svarade på standardbehandling och som inte föranledde behandlingsavbrott med sekukinumab.
Förekomst av neutropeni vid psoriasisartrit, axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke‑radiografisk axial spondylartrit) och hidradenitis suppurativa var jämförbar med den vid psoriasis.
Sällsynta fall av neutropeni <0,5x109/l (CTCAE-grad 4) har rapporterats.
Immunogenicitet
I kliniska studier av psoriasis, psoriasisartrit, axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke‑radiografisk axial spondylartrit) och hidradenitis suppurativa utvecklade färre än 1 % av patienterna behandlade med sekukinumab antikroppar mot sekukinumab vid upp till 52 veckors behandling. Ungefär hälften av de antikroppar mot sekukinumab som uppstod under behandling var neutraliserande, men associerades inte med minskad effekt eller farmakokinetiska avvikelser.
Pediatrisk population
Biverkningar hos pediatriska patienter från 6 år med plackpsoriasis
Säkerheten för sekukinumab bedömdes i två fas III-studier på pediatriska patienter med plackpsoriasis. Den första studien (pediatrisk studie 1) var en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 162 patienter från 6 till under 18 år med svår plackpsoriasis. Den andra studien (pediatrisk studie 2) är en öppen studie av 84 patienter från 6 till under 18 år med måttlig till svår plackpsoriasis. Säkerhetsprofilen som rapporterades i dessa två studier var förenlig med säkerhetsprofilen som rapporterades hos vuxna plackpsoriasispatienter.
Biverkningar hos pediatriska patienter med JIA
Säkerheten för sekukinumab utvärderades också i en fas III-studie hos 86 patienter med juvenil idiopatisk artrit med ERA och JPsA från 2 till yngre än 18 år. Säkerhetsprofilen som rapporterades i denna studie överensstämde med säkerhetsprofilen som rapporterades hos vuxna patienter.
Doser på upp till 30 mg/kg (cirka 2 000 till 3 000 mg) har givits intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsad toxicitet. I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.
Plackpsoriasis hos pediatriska patienter
Cosentyx är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos barn och ungdomar från 6 års ålder som behöver systemisk behandling.
Juvenil idiopatisk artrit (JIA)
Entesitrelaterad artrit (ERA)
Cosentyx, som monoterapi eller i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av aktiv entesitrelaterad artrit hos patienter 6 år och äldre som har svarat otillräckligt på eller som inte kan tolerera konventionell behandling (se avsnitt 5.1).
Juvenil psoriasisartrit (JPsA)
Cosentyx, som monoterapi eller i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av aktiv juvenil psoriasisartrit hos patienter 6 år och äldre som har svarat otillräckligt på eller som inte kan tolerera konventionell behandling (se avsnitt 5.1).
Cosentyx är avsett för användning under vägledning och överinseende av en läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av de tillstånd för vilka Cosentyx är indicerat.
Dosering
Plackpsoriasis hos pediatriska patienter (ungdomar och barn från 6 års ålder)
Den rekommenderade dosen är baserad på kroppsvikt (tabell 1), givet som subkutan injektion med initial dosering vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av månatlig underhållsdosering. Dosen 75 mg ges som en subkutan injektion om 75 mg. Dosen 150 mg ges som en subkutan injektion om 150 mg. Dosen 300 mg ges som en subkutan injektion om 300 mg eller som två subkutana injektioner om 150 mg.
Tabell 1 Rekommenderad dos för plackpsoriasis hos pediatriska patienter
Juvenil idiopatisk artrit (JIA)
Entesitrelaterad artrit (ERA) och juvenil psoriasisartrit (JPsA)
Den rekommenderade dosen baseras på kroppsvikt (tabell 2) och administreras som subkutan injektion i veckorna 0, 1, 2, 3 och 4, följt av månatlig underhållsdosering. Varje 75 mg-dos ges som en subkutan injektion på 75 mg. Varje dos på 150 mg ges som en subkutan injektion på 150 mg.
Tabell 2 Rekommenderad dos för juvenil idiopatisk artrit
Cosentyx kan finnas i andra styrkor och/eller beredningsformer beroende på det individuella behandlingsbehovet.
Tillgängliga data tyder på att ett behandlingssvar vanligen uppnås inom 16 veckor för samtliga ovanstående indikationer. Hos patienter som inte svarat inom 16 veckor, bör behandlingsavbrott övervägas. Hos patienter som inledningsvis svarar partiellt, kan förbättring ske efter 16 veckor vid fortsatt behandling.
Säkerhet och effekt för Cosentyx hos barn under 6 år med plackpsoriasis och i kategorierna juvenil idiopatisk artrit (JIA) av ERA och JPsA har inte fastställts.
Säkerhet och effekt för Cosentyx hos barn under 18 år med andra indikationer har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Särskilda populationer
Nedsatt njur- eller leverfunktion
Cosentyx har inte studerats hos dessa patientpopulationer. Inga dosrekommendationer kan ges.
Administreringssätt
Cosentyx ska administreras som subkutan injektion. Om möjligt ska hudområden med psoriasis undvikas som injektionsställe. Sprutan får inte skakas.
Efter grundlig undervisning i tekniken att ge subkutana injektioner kan patienten själv injicera Cosentyx eller få injektionen av en vårdgivare, om läkaren anser detta lämpligt. Läkaren ska emellertid säkerställa att patienten följs upp på lämpligt sätt. Patienten eller vårdgivare ska instrueras att injicera hela mängden Cosentyx enligt anvisningarna i bipacksedeln. Detaljerade anvisningar om administrering finns i bipacksedeln.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kliniskt betydelsefull aktiv infektion, t. ex. aktiv tuberkulos (se avsnitt 4.4).
Spårbarhet
För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.
Infektioner
Sekukinumab kan öka infektionsrisken. Allvarliga infektioner har observerats hos patienter som fått sekukinumab efter marknadsgodkännandet. Försiktighet ska iakttas vid övervägande att använda sekukinumab till patienter med en kronisk infektion eller anamnes på återkommande infektion.
Patienter ska uppmanas att uppsöka läkare vid tecken eller symtom som tyder på en infektion. Om en allvarlig infektion utvecklas, ska patienten övervakas noga och sekukinumab ska inte administreras förrän infektionen har avklingat.
I kliniska studier har infektioner observerats hos patienter som har fått sekukinumab (se avsnitt 4.8). De flesta av dessa var milda eller måttliga övre luftvägsinfektioner, såsom nasofaryngit, och föranledde inte behandlingsavbrott.
I enlighet med verkningsmekanismen för sekukinumab rapporterades icke allvarliga, mukokutana candidainfektioner oftare för sekukinumab än placebo i kliniska psoriasisstudier (3,55 per 100 patientår för sekukinumab 300 mg, jämfört med 1,00 per 100 patientår för placebo) (se avsnitt 4.8).
Tuberkulos
Tuberkulos (aktiv och/eller reaktivering av latent) har rapporterats hos patienter som behandlas med sekukinumab. Patienter ska utvärderas för tuberkulosinfektion innan behandling med sekukinumab påbörjas. Sekukinumab ska inte ges till patienter med aktiv tuberkulos (se avsnitt 4.3). Hos patienter med latent tuberkulos bör antituberkulosbehandling enligt kliniska riktlinjer övervägas innan behandling med sekukinumab påbörjas. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv tuberkulos.
Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit)
Fall av nyinsjuknande i eller exacerbationer av inflammatorisk tarmsjukdom har rapporterats med sekukinumab (se avsnitt 4.8). Sekukinumab rekommenderas inte till patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Om en patient utvecklar tecken och symtom på inflammatorisk tarmsjukdom eller upplever en försämring av befintlig inflammatorisk tarmsjukdom, ska behandling med sekukinumab sättas ut och lämplig medicinsk behandling sättas in.
Överkänslighetsreaktioner
Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit hos patienter som fått sekukinumab. Om en anafylaktisk reaktion, angioödem eller annan allvarlig allergisk reaktion uppstår, ska administreringen av sekukinumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.
Latexkänsliga personer
Det avtagbara nålskyddet på Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta innehåller ett derivat av naturgummilatex. Inget naturgummilatex har hittills påvisats i det avtagbara nålskyddet. Användning av Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta hos latexkänsliga personer har emellertid inte studerats och en möjlig risk för överkänslighetsreaktioner kan därför inte helt uteslutas.
Vaccinationer
Levande vaccin ska inte ges samtidigt med sekukinumab.
Patienter som får sekukinumab kan ges inaktiverade eller icke-levande vaccin under behandlingen. I en studie med vaccination med meningokockvaccin och inaktiverat influensavaccin, utvecklade ungefär lika stor andel av friska frivilliga, behandlade med 150 mg sekukinumab respektive placebo, ett adekvat immunsvar i form av en minst 4‑faldig ökning av antikroppstitrar mot meningokock- och influensavaccin. Dessa data tyder på att sekukinumab inte hämmar det humorala immunsvaret av meningokock- eller influensavaccin.
Innan behandling med Cosentyx påbörjas rekommenderas att pediatriska patienter får alla åldersanpassade vaccinationer enligt de rådande riktlinjerna för immunisering.
Samtidig immunsuppressiv behandling
Säkerheten och effekten för sekukinumab i kombination med immunsuppressiva medel, inklusive biologiska läkemedel och ljusbehandling, har inte utvärderats vid psoriasis. Sekukinumab administrerades samtidigt med metotrexat (MTX), sulfasalazin och/eller kortikosteroider i artritstudier (inklusive patienter med psoriasisartrit och ankyloserande spondylit). Försiktighet ska iakttas när samtidig behandling med andra immunsuppressiva medel och sekukinumab övervägs (se även avsnitt 4.5).
Reaktivering av hepatit B
Reaktivering av hepatit B-virus kan inträffa hos patienter som behandlas med sekukinumab. I enlighet med kliniska riktlinjer för immunsuppressiva medel ska testning av patienter för HBV-infektion övervägas innan behandling med sekukinumab påbörjas. Patienter med tecken på positiv HBV-serologi ska följas med avseende på kliniska och laboratoriemässiga tecken på HBV-reaktivering under behandling med sekukinumab. Om reaktivering av HBV inträffar under behandling med sekukinumab, ska avbrytande av behandlingen övervägas och patienter behandlas enligt kliniska riktlinjer.
Levande vaccin ska inte ges samtidigt med sekukinumab (se även avsnitt 4.4).
Ingen interaktion observerades mellan sekukinumab och midazolam (CYP3A4-substrat) i en studie på vuxna patienter med plackpsoriasis.
Ingen interaktion observerades när sekukinumab administrerades samtidigt med metotrexat och/eller kortikosteroider i artritstudier (inklusive patienter med psoriasisartrit och axial spondylartrit).
Fertila kvinnor
Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 20 veckor efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av sekukinumab hos gravida kvinnor.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Cosentyx undvikas under graviditet.
Amning
Det är okänt om sekukinumab utsöndras i bröstmjölk. Immunglobuliner utsöndras i bröstmjölk och det är inte känt om sekukinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av risken för biverkningar av sekukinumab hos det ammade spädbarnet, måste ett beslut tas huruvida amningen ska avbrytas, upp till 20 veckor efter avslutad behandling, eller behandlingen med Cosentyx ska avbrytas med hänsyn taget till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Effekten av sekukinumab på fertiliteten har inte utvärderats. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på fertiliteten.
Cosentyx har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna är övre luftvägsinfektioner (17,1 %) (oftast nasofaryngit, rinit). De flesta biverkningarna var av mild eller måttlig svårighetsgrad.
Tabell över biverkningar
Biverkningar från kliniska studier och rapporter efter marknadsgodkännandet (tabell 3) anges enligt MedDRAs organsystemklass. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Över 20 000 patienter har behandlats med sekukinumab i blindade och öppna kliniska studier på olika indikationer (plackpsoriasis, psoriasisartrit, axial spondylartrit, hidradenitis suppurativa [HS] och andra autoimmuna sjukdomar), vilket motsvarar en exponering om 34 908 patientår. Av dessa har över 14 000 patienter exponerats för sekukinumab under minst ett år. Säkerhetsprofilen för sekukinumab är överensstämmande för alla indikationer.
Tabell 3 Förteckning över biverkningar i kliniska studier1) och efter marknadsgodkännande
Beskrivning av vissa biverkningar
Infektioner
Under den placebokontrollerade perioden av kliniska studier av plackpsoriasis (totalt 1 382 patienter behandlade med sekukinumab och 694 patienter behandlade med placebo i upp till 12 veckor) rapporterades infektioner hos 28,7 % av patienterna behandlade med sekukinumab jämfört med 18,9 % av patienterna behandlade med placebo. De flesta infektionerna var icke allvarliga, milda till måttliga övre luftvägsinfektioner t.ex. nasofaryngit, som inte föranledde behandlingsavbrott. I enlighet med verkningsmekanismen ökade frekvensen av candidos i slemhinnor eller hud, men fallen var av mild eller måttlig svårighetsgrad, icke allvarliga, svarade på standardbehandling och föranledde inte behandlingsavbrott. Allvarliga infektioner uppstod hos 0,14 % av patienterna behandlade med sekukinumab och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo (se avsnitt 4.4).
Under hela behandlingsperioden (totalt 3 430 patienter behandlade med sekukinumab varav flertalet behandlades i upp till 52 veckor) rapporterades infektioner hos 47,5 % av patienterna behandlade med sekukinumab (0,9 per patientårs uppföljning). Allvarliga infektioner rapporterades hos 1,2 % av patienterna behandlade med sekukinumab (0,015 per patientårs uppföljning).
I kliniska studier var infektionsfrekvensen vid psoriasisartrit och axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke-radiografisk axial spondylartrit) jämförbar med den som observerades i psoriasisstudier.
Patienter med hidradenitis suppurativa är mer känsliga för infektioner. Under den placebokontrollerade perioden av kliniska studier av hidradenitis suppurativa (totalt 721 patienter behandlade med sekukinumab och 363 patienter behandlade med placebo i upp till 16 veckor) var infektionerna numeriskt högre jämfört med de som observerades i psoriasisstudierna (30,7 % av patienterna som behandlades med sekukinumab jämfört med 31,7 % hos patienter som behandlades med placebo). De flesta av dessa var icke allvarliga, milda eller måttliga i svårighetsgrad och krävde inte utsättning eller avbrott i behandlingen.
Neutropeni
I fas III-studier på psoriasis sågs neutropeni oftare med sekukinumab än med placebo, men de flesta fallen var milda, övergående och reversibla. Neutropeni <1,0‑0,5x109/l (CTCAE grad 3) rapporterades hos 18 av 3 430 (0,5 %) patienter behandlade med sekukinumab, vilka inte var dosberoende och utan tidsmässigt samband med infektioner i 15 av 18 fall. Det finns inga rapporterade fall av mer allvarlig neutropeni. I de 3 återstående fallen rapporterades icke allvarliga infektioner, som svarade på standardbehandling och som inte föranledde behandlingsavbrott med sekukinumab.
Förekomst av neutropeni vid psoriasisartrit, axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke‑radiografisk axial spondylartrit) och hidradenitis suppurativa var jämförbar med den vid psoriasis.
Sällsynta fall av neutropeni <0,5x109/l (CTCAE-grad 4) har rapporterats.
Immunogenicitet
I kliniska studier av psoriasis, psoriasisartrit, axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke‑radiografisk axial spondylartrit) och hidradenitis suppurativa utvecklade färre än 1 % av patienterna behandlade med sekukinumab antikroppar mot sekukinumab vid upp till 52 veckors behandling. Ungefär hälften av de antikroppar mot sekukinumab som uppstod under behandling var neutraliserande, men associerades inte med minskad effekt eller farmakokinetiska avvikelser.
Pediatrisk population
Biverkningar hos pediatriska patienter från 6 år med plackpsoriasis
Säkerheten för sekukinumab bedömdes i två fas III-studier på pediatriska patienter med plackpsoriasis. Den första studien (pediatrisk studie 1) var en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 162 patienter från 6 till under 18 år med svår plackpsoriasis. Den andra studien (pediatrisk studie 2) är en öppen studie av 84 patienter från 6 till under 18 år med måttlig till svår plackpsoriasis. Säkerhetsprofilen som rapporterades i dessa två studier var förenlig med säkerhetsprofilen som rapporterades hos vuxna plackpsoriasispatienter.
Biverkningar hos pediatriska patienter med JIA
Säkerheten för sekukinumab utvärderades också i en fas III-studie hos 86 patienter med juvenil idiopatisk artrit med ERA och JPsA från 2 till yngre än 18 år. Säkerhetsprofilen som rapporterades i denna studie överensstämde med säkerhetsprofilen som rapporterades hos vuxna patienter.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Doser på upp till 30 mg/kg (cirka 2 000 till 3 000 mg) har givits intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsad toxicitet. I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas avseende tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling sätts in omedelbart.
Farmakodynamisk effekt
Serumnivåerna av totalt IL‑17A (fritt och sekukinumabbundet IL‑17A) ökar initialt hos patienter som får sekukinumab. Detta åtföljs av en långsam minskning på grund av minskad clearance av sekukinumabbundet IL‑17A, vilket tyder på att sekukinumab selektivt fångar upp fritt IL‑17A, som spelar en nyckelroll i patogenesen för plackpsoriasis.
Infiltrerande epidermala neutrofiler och olika neutrofilassocierade markörer, vilka är förhöjda vid hudlesioner hos patienter med plackpsoriasis, minskade signifikant efter en till två veckors behandling i en studie med sekukinumab.
Sekukinumab har visats sänka nivån av inflammationsmarkören C-reaktivt protein (inom en till två veckors behandling).
Klinisk effekt och säkerhet
Plackpsoriasis hos vuxna patienter
Säkerhet och effekt för sekukinumab utvärderades i fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier på patienter med måttlig till svår plackpsoriasis, som var kvalificerade för ljusbehandling eller systemisk behandling [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Effekt och säkerhet för sekukinumab 150 mg och 300 mg utvärderades mot antingen placebo eller etanercept. I en studie utvärderades dessutom en regim med kronisk behandling mot en regim med vidbehovsbehandling [SCULPTURE].
Av de 2 403 patienter som deltog i de placebokontrollerade studierna var 79 % behandlingsnaiva för biologiska läkemedel, 45 % hade sviktat på icke-biologisk behandling och 8 % hade sviktat på biologisk behandling (6 % hade sviktat på TNF-hämmare och 2 % hade sviktat på anti-p40). Cirka 15 till 25 % av patienterna i fas III-studierna hade psoriasisartrit (PsA) vid studiestart.
I psoriasisstudie 1 (ERASURE) utvärderades 738 patienter. Patienterna som randomiserades till sekukinumab fick dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dos varje månad. I psoriasisstudie 2 (FIXTURE) utvärderades 1 306 patienter. Patienterna som randomiserades till sekukinumab fick dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dos varje månad. Patienterna som randomiserades till etanercept fick 50 mg två gånger per vecka i 12 veckor, följt av 50 mg varje vecka. I både studie 1 och studie 2 fick de patienter som randomiserats till att få placebo och som inte hade svarat på behandlingen vecka 12 gå över till att få sekukinumab (antingen 150 mg eller 300 mg) vecka 12, 13, 14 och 15, följt av samma dos varje månad från och med vecka 16. Alla patienter följdes i upp till 52 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
I psoriasisstudie 3 (FEATURE) utvärderades 177 patienter med användning av en förfylld spruta jämfört med placebo efter 12 veckors behandling för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och användbarhet för självadministrering av sekukinumab med den förfyllda sprutan. I psoriasisstudie 4 (JUNCTURE) utvärderades 182 patienter med användning av en förfylld injektionspenna, jämfört med placebo efter 12 veckors behandling för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och användbarhet för självadministrering av sekukinumab med den förfyllda injektionspennan. I både studie 3 och studie 4 fick patienter som randomiserades till sekukinumab dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dos varje månad. Patienter randomiserades också till att få placebo vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dosering varje månad.
I psoriasisstudie 5 (SCULPTURE) utvärderades 966 patienter. Alla patienter fick sekukinumab i dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3, 4, 8 och 12 och randomiserades sedan till att antingen få underhållsbehandling med samma dos varje månad från och med vecka 12 eller vidbehovsbehandling med samma dos. Patienter som randomiserades till vidbehovsbehandling uppnådde otillräckligt långsiktigt behandlingssvar och därför rekommenderas en fast månatlig underhållsregim.
De primära effektmåtten i de placebokontrollerade och aktivt kontrollerade studierna var andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och svaret ”läkt” eller ”nästan läkt” enligt IGA mod 2011, jämfört med placebo vecka 12 (se tabell 4 och 5). I samtliga studier gav dosen 300 mg förbättrad läkning, särskilt i form av ”läkt” eller ”nästan läkt” hud enligt effektmåtten PASI 90, PASI 100 och 0/1-svar enligt IGA mod 2011, med maximala effekter observerade vecka 16, varför denna dos rekommenderas.
Tabell 4 Sammanfattning av de kliniska svaren PASI 50/75/90/100 & ”läkt” eller ”nästan läkt” enligt IGA mod 2011 i psoriasisstudie 1, 3 och 4 (ERASURE, FEATURE och JUNCTURE)
Tabell 5 Sammanfattning av kliniskt svar i psoriasisstudie 2 (FIXTURE)
I ytterligare en psoriasisstudie (CLEAR) utvärderades 676 patienter. Det primära och de sekundära effektmåtten uppnåddes för 300 mg sekukinumab med ett bättre PASI 90-svar vid vecka 16 (primärt effektmått), snabbare PASI 75-svar vid vecka 4 och bättre långtidssvar avseende PASI 90 vid vecka 52 jämfört med ustekinumab. Den högre effekten för sekukinumab jämfört med ustekinumab för effektmåtten PASI 75/90/100 och 0/1-svar enligt IGA mod 2011 ("läkt" eller "nästan läkt" hud) observerades tidigt och kvarstod upp till vecka 52 (tabell 6).
Tabell 6 Sammanfattning av kliniskt svar i psoriasisstudie CLEAR
Sekukinumab var effektivt hos patienter som var behandlingsnaiva för systemiska och biologiska läkemedel liksom hos patienter som exponerats för biologiska/TNF-hämmande läkemedel och patienter som sviktat på behandling med biologiska/TNF-hämmande läkemedel. Hos patienter med samtidig psoriasisartrit vid studiestart, var förbättring i PASI 75 jämförbar med den totala populationen med plackpsoriasis.
Sekukinumab var associerat med snabb effekt; med 50 % sänkning av genomsnittligt PASI vid vecka 3 med dosen 300 mg.
Figur 1 Tidsförlopp för procentuell förändring från studiestart av genomsnittlig PASI-poäng i studie 1 (ERASURE)
Specifika lokalisationer/former av plackpsoriasis
I ytterligare två placebokontrollerade studier sågs förbättringar både vid nagelpsoriasis (TRANSFIGURE, 198 patienter) och palmoplantar plackpsoriasis (GESTURE, 205 patienter). I TRANSFIGURE var sekukinumab bättre än placebo vid vecka 16 (46,1 % för 300 mg, 38,4 % för 150 mg och 11,7 % för placebo), vilket utvärderades som signifikant förbättring från studiestart enligt Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %) hos patienter med måttlig till svår plackpsoriasis med nagelengagemang. I GESTURE var sekukinumab bättre än placebo vid vecka 16 (33,3 % för 300 mg, 22,1 % för 150 mg, och 1,5 % för placebo), vilket utvärderades som signifikant förbättring av 0/1-svar enligt ppIGA ("läkt" eller "nästan läkt" hud) för patienter med måttlig till svår palmoplantar plackpsoriasis.
En placebokontrollerad studie utvärderade 102 patienter med måttlig till svår psoriasis i hårbotten, definierad som PSSI ≥12 (Psoriasis Scalp Severity Index), ≥3 poäng enligt IGA mod 2011 avseende hårbotten enbart och ≥30 % av hårbottens yta involverad. Vid vecka 12 var sekukinumab 300 mg signifikant bättre än placebo, utvärderat som signifikant förbättring jämfört med utgångsvärdet för såväl PSSI 90-svar (52,9 % mot 2,0 %) som 0 eller 1 poäng enligt IGA mod 2011 avseende hårbotten enbart (56,9 % mot 5,9 %). Förbättringen av de båda effektmåtten bibehölls hos patienter som fortsatte behandlingen med sekukinumab upp till vecka 24.
Livskvalitets-/patientrapporterade resultat
Statistiskt signifikanta förbättringar vecka 12 (studie1‑4) från studiestart påvisades i DLQI (Dermatology Life Quality Index). Genomsnittliga sänkningar (förbättringar) av DLQI från studiestart varierade från ‑10,4 till ‑11,6 med sekukinumab 300 mg, från ‑7,7 till ‑10,1 med sekukinumab 150 mg, jämfört med ‑1,1 till ‑1,9 för placebo vecka 12. Dessa förbättringar kvarstod i 52 veckor (studie 1 och 2).
Fyrtio procent av deltagarna i studie 1 och 2 fyllde i Psoriasis Symptom Diary©. För deltagarna som fyllde i dagboken i var och en av dessa studier visades statistiskt signifikanta förbättringar från studiestart till vecka 12 jämfört med placebo vad gäller patientrapporterade tecken och symtom i form av klåda, smärta och fjällning.
Statistiskt signifikanta förbättringar i DLQI rapporterades vid vecka 4 hos patienter som behandlades med sekukinumab jämfört med ustekinumab (CLEAR) och dessa förbättringar kvarstod i upp till 52 veckor.
Statistiskt signifikanta förbättringar i Psoriasis Symptom Diary© för patientrapporterade tecken och symtom på klåda, smärta och fjällning rapporterades vid vecka 16 och vecka 52 (CLEAR) hos patienter som behandlades med sekukinumab jämfört med ustekinumab.
I studien av psoriasis i hårbotten rapporterades statistiskt signifikanta förbättringar (sänkningar) för patientrapporterade tecken och symtom på klåda, smärta och fjällning i hårbotten vid vecka 12 i förhållande till utgångsvärdet jämfört med placebo.
Pediatrisk population
Plackpsoriasis hos pediatriska patienter
Sekukinumab har visat sig förbättra tecken och symtom och hälsorelaterad livskvalitet hos barn 6 år och äldre med plackpsoriasis (se tabellerna 8 och 10).
Svår plackpsoriasis
Säkerheten och effekten av sekukinumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebo- och etanerceptkontrollerad fas III-studie hos barn från 6 till <18 års ålder med svår plackpsoriasis, definierat av en PASI-poäng ≥20, en IGA mod 2011-poäng på 4 och BSA-engagemang på ≥10 %, som behövde systemisk behandling. Ungefär 43 % av patienterna hade tidigare exponerats för fototerapi, 53 % för konventionell systemisk behandling, 3 % för biologiska läkemedel, och 9 % hade samtidig psoriasisartrit.
Den pediatriska psoriasisstudien 1 utvärderade 162 patienter som randomiserades för att få låg dos sekukinumab (75 mg vid kroppsvikt <50 kg eller 150 mg vid kroppsvikt ≥50 kg), hög dos sekukinumab (75 mg vid kroppsvikt <25 kg, 150 mg vid kroppsvikt mellan ≥25 kg och <50 kg, eller 300 mg vid kroppsvikt ≥50 kg), eller placebo vid vecka 0, 1, 2, 3 och 4 följt av samma dos var fjärde vecka, eller etanercept. Patienter randomiserade till etanercept fick 0,8 mg/kg varje vecka (upp till maximalt 50 mg). Patientfördelning efter vikt och ålder vid randomisering beskrivs i tabell 7.
Tabell 7 Patientfördelning efter vikt och ålder i pediatrisk psoriasisstudie 1
Patienter som randomiserades till att få placebo, som var icke-responders vid vecka 12 fick byta till sekukinumab, antingen låga eller höga dosgruppen (dos baserad på kroppsviktsgrupp) och erhöll studieläkemedel vid vecka 12, 13, 14, och 15, följt av samma dos var fjärde vecka med början vid vecka 16. De båda primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och IGA mod 2011-svar ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1) vid vecka 12.
Under den placebokontrollerade 12-veckorsperioden var effekten av både den låga och den höga dosen av sekukinumab jämförbar för de båda effektmåtten. Uppskattningarna av oddskvoten till förmån för båda sekukinumabdoserna var statistiskt signifikanta för både PASI 75 och IGA mod 2011 0 eller 1-svar.
Alla patienter följdes för effekt och säkerhet under 52 veckor efter den första dosen. Andelen patienter som uppnådde de primära effektmåtten PASI 75 och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1)-svar visade separering mellan behandlingsgrupperna med sekukinumab och placebo vid det första besöket efter behandlingsstart vid vecka 4, skillnaden blev mer framträdande vid vecka 12. Svaret bibehölls under hela 52-veckorsperioden (se tabell 8). Förbättringen av PASI 50, 90, 100-svar och livskvalitetsindex, Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) 0 eller 1-poäng bibehölls också under hela 52-veckorsperioden.
Dessutom var PASI 75, IGA 0 eller 1, PASI 90 vid vecka 12 och 52 för både låg- och högdosgrupperna av sekukinumab högre än för patienter som behandlades med etanercept (se tabell 8).
Bortom vecka 12 var effekten av både den låga och den höga dosen av sekukinumab jämförbar även om effekten av den höga dosen var högre för patienter ≥50 kg. Säkerhetsprofilerna för låg dos och hög dos var jämförbara och överensstämde med säkerhetsprofilen hos vuxna.
Tabell 8 Sammanfattning av kliniskt svar vid svår pediatrisk psoriasis vid vecka 12 och 52 (pediatrisk psoriasisstudie 1)*
En högre andel pediatriska patienter som behandlades med sekukinumab rapporterade förbättring i hälsorelaterad livskvalitet mätt med en CDLQI-poäng på 0 eller 1 jämfört med placebo vid vecka 12 (låg dos 44,7 %, hög dos 50 %, placebo 15 %). Under tiden fram till och med vecka 52 var båda dosgrupperna för sekukinumab numeriskt högre än etanerceptgruppen (låg dos 60,6 %, hög dos 66,7 %, etanercept 44,4 %).
Måttlig till svår plackpsoriasis
Sekukinumab förutsågs vara effektivt för behandling av pediatriska patienter med måttlig plackpsoriasis baserat på det visade sambandet mellan effekt och exponeringsrespons hos vuxna patienter med måttlig till svår plackpsoriasis, och likheten i sjukdomsförloppet, patofysiologi och läkemedelseffekt hos vuxna och pediatriska patienter med samma exponeringsnivåer.
Säkerheten och effekten av sekukinumab utvärderades dessutom i en öppen, tvåarmad, parallellgrupp, multicenter fas III-studie hos barn från 6 till <18 års ålder med måttlig till svår plackpsoriasis, enligt definitionen av en PASI-poäng ≥12, en IGA mod 2011-poäng på ≥3, och BSA-engagemang på ≥10 %, som behöver systemisk behandling.
Den pediatriska psoriasisstudien 2 utvärderade 84 patienter som randomiserades för att få låg dos sekukinumab (75 mg för kroppsvikt <50 kg eller 150 mg för kroppsvikt ≥50 kg) eller hög dos sekukinumab (75 mg för kroppsvikt <25 kg, 150 mg för kroppsvikt mellan ≥25 kg och <50 kg, eller 300 mg för kroppsvikt ≥50 kg) vid vecka 0, 1, 2, 3 och 4 följt av samma dos var fjärde vecka. Patientfördelning efter vikt och ålder vid randomisering beskrivs i tabell 9.
Tabell 9 Patientfördelning efter vikt och ålder i pediatrisk psoriasisstudie 2
De båda primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1)-svar vid vecka 12.
Effekten av både den låga och den höga dosen av sekukinumab var jämförbar och visade statistisk och kliniskt meningsfull förbättring jämfört med historiskt placebo för de båda primära effektmåtten. Den uppskattade posteriorsannolikheten för en positiv behandlingseffekt var 100 %.
Patienterna följdes för effekt under en period av 52 veckor efter första administrering. Effekt (definierat som PASI 75-svar och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” [0 eller 1]) observerades redan vid det första besöket efter behandlingsstart vid vecka 2 och andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1) ökade upp till vecka 24 och bibehölls till vecka 52. Förbättring av PASI 90 och PASI 100-svar observerades också vid vecka 12, ökade upp till vecka 24 och bibehölls till vecka 52 (se tabell 10).
Säkerhetsprofilerna för den låga dosen och den höga dosen var jämförbara och överensstämde med säkerhetsprofilen hos vuxna.
Tabell 10 Sammanfattning av kliniskt svar vid måttlig till svår psoriasis vid vecka 12 och 52 (pediatrisk psoriasisstudie 2)*
Dessa resultat i en pediatrisk population med måttlig till svår plackpsoriasis bekräftade de prediktiva antagandena baserat på förhållandet mellan effekt och exponering hos vuxna patienter, som nämnts ovan.
I gruppen med låg dos uppnådde 50 % och 70,7 % av patienterna en CDLQI 0 eller 1-poäng vid vecka 12 respektive 52. I gruppen med hög dos uppnådde 61,9 % och 70,3 % en CDLQI 0 eller 1-poäng vid vecka 12 respektive 52.
Juvenil idiopatisk artrit (JIA)
Entesitrelaterad artrit (ERA) och juvenil psoriasisartrit (JPsA)
Effekten och säkerheten för sekukinumab utvärderades hos 86 patienter i en 3-delad, dubbelblind, placebokontrollerad, händelsestyrd, randomiserad fas III-studie hos patienter 2 till <18 år med aktiv ERA eller JPsA, som diagnostiserats baserat på de modifierade International League of Associations for Rheumatology (ILAR) JIA-klassificeringskriterierna. Studien bestod av en öppen del (del 1) där alla patienter fick sekukinumab fram till vecka 12. Patienter som visade ett JIA ACR 30-svar vid vecka 12 gick in i den dubbelblinda del 2-fasen och randomiserades 1:1 för att fortsätta behandlingen med sekukinumab eller för att påbörja behandling med placebo (randomiserad utsättning) fram till vecka 104 eller tills ett skov inträffade. Patienter som fick skov gick sedan in i öppen behandling med sekukinumab fram till vecka 104 (del 3).
Undergrupperna av JIA-patienter vid studiestart var: 60,5 % ERA och 39,5 % JPsA, som antingen hade otillräckligt svar eller var intoleranta mot ≥1 sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD) och ≥1 icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Vid studiestart rapporterades MTX-användning för 65,1 % av patienterna; (63,5 % [33/52] av ERA-patienter och 67,6 % [23/34] av JPsA-patienter). Det var 12 av 52 ERA-patienter som samtidigt behandlades med sulfasalazin (23,1 %). Patienter med en kroppsvikt vid studiestart <50 kg (n=30) fick en dos på 75 mg och patienter med en kroppsvikt ≥50 kg (n=56) fick en dos på 150 mg. Ålder vid studiestart varierade från 2 till 17 år, med 3 patienter mellan 2 och <6 år, 22 patienter 6 till <12 år och 61 patienter 12 till <18 år. Vid studiestart var Juvenil Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-27 15,1 (SD: 7,1).
Det primära effektmåttet var tid för att utveckla skov under den randomiserade utsättningsperioden (del 2). Sjukdomsskov definierades som en ≥30 % försämring i minst tre av de sex JIA ACR-responskriterierna och ≥30 % förbättring i högst ett av de sex JIA ACR-svarskriterierna och minst två aktiva leder.
I slutet av del 1 visade 75 av 86 (87,2 %) patienter ett JIA ACR 30-svar och gick in i del 2.
Studien uppnådde sitt primära effektmått genom att påvisa en statistiskt signifikant förlängning av tiden till att utveckla sjukdomsskov hos patienter som behandlades med sekukinumab jämfört med placebo i del 2. Risken för skov minskade med 72 % för patienter som fick sekukinumab jämfört med patienter som fick placebo i del 2 (Hazard ratio=0,28; 95 % CI: 0,13 till 0,63; p<0,001) (figur 2 och tabell 11). Under del 2 upplevde totalt 21 patienter i placebogruppen ett skov (11 JPsA och 10 ERA) jämfört med 10 patienter i sekukinumabgruppen (4 JPsA och 6 ERA).
Figur 2 Kaplan-Meier-uppskattningar av tiden till sjukdomsskov i del 2
Tabell 11 Överlevnadsanalys av tid till sjukdomsskov – del 2
I den öppna del 1 fick alla patienter sekukinumab fram till vecka 12. Vid vecka 12 svarade 83,7 %, 67,4 % och 38,4 % av barnen på JIA ACR 50, 70 respektive 90 (figur 3). Effekten av sekukinumab inträdde så tidigt som i vecka 1. Vid vecka 12 var JADAS-27-poängen 4,64 (SD: 4,73) och den genomsnittliga minskningen från studiestart i JADAS-27 var -10,487 (SD: 7,23).
Figur 3 JIA ACR 30/50/70/90-svar för försökspersoner upp till vecka 12 i del 1*
*imputation av icke-responders användes för att hantera saknade värden
Uppgifterna i åldersgruppen 2 till <6 år var ofullständiga på grund av det låga antalet patienter under 6 år som ingick i studien.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Cosentyx för pediatriska patienter med plackpsoriasis i åldern 0 till under 6 år och för pediatriska patienter med kronisk idiopatisk artrit i åldern 0 till under 2 år (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
De flesta farmakokinetiska egenskaper som observerades hos patienter med plackpsoriasis, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit var likartade.
Pediatrisk population
Plackpsoriasis
I en poolad analys av de två pediatriska studierna fick patienter med måttlig till svår plackpsoriasis (6 till yngre än 18 år) sekukinumab vid den rekommenderade doseringsplanen för pediatriska patienter. Vid vecka 24 hade patienter som vägde ≥25 och <50 kg en steady-statekoncentration med ett medelvärde ± SD på 19,8 ± 6,96 μg/ml (n=24) efter 75 mg sekukinumab och patienter som vägde ≥50 kg hade en steady-statekoncentration med ett medelvärde ± SD på 27,3 ± 10,1 μg/ml (n=36) efter 150 mg sekukinumab. Steady-statekoncentrationen i medelvärde ± SD hos patienter som vägde <25 kg (n=8) var 32,6 ± 10,8 µg/ml vid vecka 24 efter en 75 mg-dos.
Juvenil idiopatisk artrit
I en pediatrisk studie fick ERA- och JPsA-patienter (2 till yngre än 18 år) sekukinumab med den rekommenderade pediatriska doseringen. Vid vecka 24 hade patienter som vägde <50 kg respektive vägde ≥50 kg en genomsnittlig ± SD dalkoncentration vid steady-state på 25,2±5,45 µg/ml (n=10) respektive 27,9±9,57 µg/ml (n=19).
Vuxen population
Absorption
Efter en subkutan dos på 300 mg, lösning, uppnåddes maximal serumkoncentration av sekukinumab på 43,2±10,4 µg/ml, 2 till 14 dagar efter dosering hos friska frivilliga.
Efter en subkutan engångsdos på antingen 150 mg eller 300 mg till patienter med plackpsoriasis uppnåddes maximal serumkoncentration av sekukinumab på 13,7±4,8 µg/ml respektive 27,3±9,5 µg/ml, 5 till 6 dagar efter dosering baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Efter initial dosering en gång i veckan under den första månaden var tiden till maximal koncentration 31 till 34 dagar baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Baserat på simulerade data var maximal koncentration vid steady-state (Cmax, ss) efter subkutan administrering av 150 mg eller 300 mg 27,6 µg/ml respektive 55,2 µg/ml. Populationsfarmakokinetisk analys tyder på att steady-state uppnås efter 20 veckor vid dosering en gång i månaden.
Jämfört med exponering efter en engångsdos visade en populationsfarmakokinetisk analys att patienter uppvisade en 2-faldig ökning av maximal serumkoncentration och AUC efter upprepad månatlig underhållsdosering.
Populationsfarmakokinetisk analys visade att sekukinumab absorberades med en genomsnittlig absolut biologisk tillgänglighet på 73 % hos patienter med plackpsoriasis. I alla studier sammantagna beräknades den absoluta biotillgängligheten till mellan 60 och 77 %.
Biotillgängligheten av sekukinumab hos PsA-patienter var 85% baserat på den populationsfarmakokinetiska modellen.
Efter en subkutan injektion om 300 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta hos patienter med plackpsoriasis, liknade den systemiska exponeringen för sekukinumab den som observerades tidigare med två injektioner om 150 mg.
Distribution
Genomsnittlig distributionsvolym under den terminala fasen (Vz) efter enstaka intravenös administrering var mellan 7,10 och 8,60 liter hos patienter med plackpsoriasis, vilket tyder på att sekukinumab genomgår begränsad distribution till perifera delar.
Metabolism
Eliminering av IgG sker huvudsakligen via intracellulär katabolism efter vätskefas- eller receptormedierad endocytos.
Eliminering
Genomsnittlig systemisk clearance (CL) efter enstaka intravenös administrering till patienter med plackpsoriasis var mellan 0,13 och 0,36 l/dag. I en populationsfarmakokinetisk analys var genomsnittlig systemisk clearance (CL) 0,19 l/dag hos patienter med plackpsoriasis. CL påverkades inte av kön. Clearance var oberoende av dos och tid.
Genomsnittlig halveringstid i eliminationsfasen, beräknad från en populationsfarmakokinetisk analys, var 27 dagar hos patienter med plackpsoriasis och varierade vid intravenös administrering mellan 18 och 46 dagar i psoriasisstudierna.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för en- och flergångsdoser av sekukinumab hos patienter med plackpsoriasis fastställdes i flera studier med intravenösa doser från 1x 0,3 mg/kg till 3x 10 mg/kg och med subkutana doser från 1x 25 mg till flera doser på 300 mg. Exponeringen var proportionell till dosen för alla dosregimer.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Renal eliminering av oförändrat sekukinumab, en IgG-monoklonal antikropp, förväntas vara låg och av mindre betydelse. IgG elimineras huvudsakligen via katabolism och nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka clearance av sekukinumab.
Effekten av kroppsvikt på farmakokinetiken
Sekukinumabs clearance och distributionsvolym ökar med ökad kroppsvikt.
Gängse studier avseende, säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter eller vävnadskorsreaktivitet visade inte några särskilda risker för människa (vuxna eller barn).
Djurstudier har inte utförts för att utvärdera sekukinumabs karcinogena risk.
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, interleukinhämmare, ATC-kod: L04AC10
Verkningsmekanism
Sekukinumab är en helt human IgG1/κ monoklonal antikropp, som selektivt binder till och neutraliserar det proinflammatoriska cytokinet interleukin‑17A (IL‑17A). Sekukinumab verkar genom att binda IL‑17A och hämma dess interaktion med IL‑17-receptorn, som uttrycks på olika celltyper däribland keratinocyter. Därmed hämmar sekukinumab frisättningen av proinflammatoriska cytokiner, kemokiner och mediatorer för vävnadsskada och minskar IL‑17A-medierade bidrag till autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar. Kliniskt relevanta nivåer av sekukinumab når huden och reducerar lokala inflammatoriska markörer. Som en direkt följd minskar sekukinumabbehandling rodnad, tjocklek och fjällning av psoriasisplack.
IL‑17A är ett naturligt förekommande cytokin, som deltar i normala inflammatoriska och immunologiska svar. IL‑17A spelar en nyckelroll i patogenesen för plackpsoriasis, psoriasisartrit och axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och icke-radiografisk axial spondylartrit) och är uppreglerat i hud med lesioner, men inte i lesionsfri hud hos patienter med plackpsoriasis, samt i synovialvävnad hos patienter med psoriasisartrit. Frekvensen IL-17-producerade celler var även signifikant högre i subkondral benmärg i fasettlederna hos patienter med ankyloserande spondylit. Ökat antal IL‑17A-producerande lymfocyter har också hittats hos patienter med icke-radiografisk axial spondylartrit. Hämning av IL‑17A visade sig vara effektiv vid behandling av ankyloserande spondylit, vilket sålunda fastställer nyckelrollen för detta cytokin vid axial spondylartrit.
Farmakodynamisk effekt
Serumnivåerna av totalt IL‑17A (fritt och sekukinumabbundet IL‑17A) ökar initialt hos patienter som får sekukinumab. Detta åtföljs av en långsam minskning på grund av minskad clearance av sekukinumabbundet IL‑17A, vilket tyder på att sekukinumab selektivt fångar upp fritt IL‑17A, som spelar en nyckelroll i patogenesen för plackpsoriasis.
Infiltrerande epidermala neutrofiler och olika neutrofilassocierade markörer, vilka är förhöjda vid hudlesioner hos patienter med plackpsoriasis, minskade signifikant efter en till två veckors behandling i en studie med sekukinumab.
Sekukinumab har visats sänka nivån av inflammationsmarkören C-reaktivt protein (inom en till två veckors behandling).
Klinisk effekt och säkerhet
Plackpsoriasis hos vuxna patienter
Säkerhet och effekt för sekukinumab utvärderades i fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier på patienter med måttlig till svår plackpsoriasis, som var kvalificerade för ljusbehandling eller systemisk behandling [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Effekt och säkerhet för sekukinumab 150 mg och 300 mg utvärderades mot antingen placebo eller etanercept. I en studie utvärderades dessutom en regim med kronisk behandling mot en regim med vidbehovsbehandling [SCULPTURE].
Av de 2 403 patienter som deltog i de placebokontrollerade studierna var 79 % behandlingsnaiva för biologiska läkemedel, 45 % hade sviktat på icke-biologisk behandling och 8 % hade sviktat på biologisk behandling (6 % hade sviktat på TNF-hämmare och 2 % hade sviktat på anti-p40). Cirka 15 till 25 % av patienterna i fas III-studierna hade psoriasisartrit (PsA) vid studiestart.
I psoriasisstudie 1 (ERASURE) utvärderades 738 patienter. Patienterna som randomiserades till sekukinumab fick dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dos varje månad. I psoriasisstudie 2 (FIXTURE) utvärderades 1 306 patienter. Patienterna som randomiserades till sekukinumab fick dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dos varje månad. Patienterna som randomiserades till etanercept fick 50 mg två gånger per vecka i 12 veckor, följt av 50 mg varje vecka. I både studie 1 och studie 2 fick de patienter som randomiserats till att få placebo och som inte hade svarat på behandlingen vecka 12 gå över till att få sekukinumab (antingen 150 mg eller 300 mg) vecka 12, 13, 14 och 15, följt av samma dos varje månad från och med vecka 16. Alla patienter följdes i upp till 52 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
I psoriasisstudie 3 (FEATURE) utvärderades 177 patienter med användning av en förfylld spruta jämfört med placebo efter 12 veckors behandling för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och användbarhet för självadministrering av sekukinumab med den förfyllda sprutan. I psoriasisstudie 4 (JUNCTURE) utvärderades 182 patienter med användning av en förfylld injektionspenna, jämfört med placebo efter 12 veckors behandling för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och användbarhet för självadministrering av sekukinumab med den förfyllda injektionspennan. I både studie 3 och studie 4 fick patienter som randomiserades till sekukinumab dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dos varje månad. Patienter randomiserades också till att få placebo vecka 0, 1, 2, 3 och 4, följt av samma dosering varje månad.
I psoriasisstudie 5 (SCULPTURE) utvärderades 966 patienter. Alla patienter fick sekukinumab i dosen 150 mg eller 300 mg vecka 0, 1, 2, 3, 4, 8 och 12 och randomiserades sedan till att antingen få underhållsbehandling med samma dos varje månad från och med vecka 12 eller vidbehovsbehandling med samma dos. Patienter som randomiserades till vidbehovsbehandling uppnådde otillräckligt långsiktigt behandlingssvar och därför rekommenderas en fast månatlig underhållsregim.
De primära effektmåtten i de placebokontrollerade och aktivt kontrollerade studierna var andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och svaret ”läkt” eller ”nästan läkt” enligt IGA mod 2011, jämfört med placebo vecka 12 (se tabell 4 och 5). I samtliga studier gav dosen 300 mg förbättrad läkning, särskilt i form av ”läkt” eller ”nästan läkt” hud enligt effektmåtten PASI 90, PASI 100 och 0/1-svar enligt IGA mod 2011, med maximala effekter observerade vecka 16, varför denna dos rekommenderas.
Tabell 4 Sammanfattning av de kliniska svaren PASI 50/75/90/100 & ”läkt” eller ”nästan läkt” enligt IGA mod 2011 i psoriasisstudie 1, 3 och 4 (ERASURE, FEATURE och JUNCTURE)
Tabell 5 Sammanfattning av kliniskt svar i psoriasisstudie 2 (FIXTURE)
I ytterligare en psoriasisstudie (CLEAR) utvärderades 676 patienter. Det primära och de sekundära effektmåtten uppnåddes för 300 mg sekukinumab med ett bättre PASI 90-svar vid vecka 16 (primärt effektmått), snabbare PASI 75-svar vid vecka 4 och bättre långtidssvar avseende PASI 90 vid vecka 52 jämfört med ustekinumab. Den högre effekten för sekukinumab jämfört med ustekinumab för effektmåtten PASI 75/90/100 och 0/1-svar enligt IGA mod 2011 ("läkt" eller "nästan läkt" hud) observerades tidigt och kvarstod upp till vecka 52 (tabell 6).
Tabell 6 Sammanfattning av kliniskt svar i psoriasisstudie CLEAR
Sekukinumab var effektivt hos patienter som var behandlingsnaiva för systemiska och biologiska läkemedel liksom hos patienter som exponerats för biologiska/TNF-hämmande läkemedel och patienter som sviktat på behandling med biologiska/TNF-hämmande läkemedel. Hos patienter med samtidig psoriasisartrit vid studiestart, var förbättring i PASI 75 jämförbar med den totala populationen med plackpsoriasis.
Sekukinumab var associerat med snabb effekt; med 50 % sänkning av genomsnittligt PASI vid vecka 3 med dosen 300 mg.
Figur 1 Tidsförlopp för procentuell förändring från studiestart av genomsnittlig PASI-poäng i studie 1 (ERASURE)
Specifika lokalisationer/former av plackpsoriasis
I ytterligare två placebokontrollerade studier sågs förbättringar både vid nagelpsoriasis (TRANSFIGURE, 198 patienter) och palmoplantar plackpsoriasis (GESTURE, 205 patienter). I TRANSFIGURE var sekukinumab bättre än placebo vid vecka 16 (46,1 % för 300 mg, 38,4 % för 150 mg och 11,7 % för placebo), vilket utvärderades som signifikant förbättring från studiestart enligt Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %) hos patienter med måttlig till svår plackpsoriasis med nagelengagemang. I GESTURE var sekukinumab bättre än placebo vid vecka 16 (33,3 % för 300 mg, 22,1 % för 150 mg, och 1,5 % för placebo), vilket utvärderades som signifikant förbättring av 0/1-svar enligt ppIGA ("läkt" eller "nästan läkt" hud) för patienter med måttlig till svår palmoplantar plackpsoriasis.
En placebokontrollerad studie utvärderade 102 patienter med måttlig till svår psoriasis i hårbotten, definierad som PSSI ≥12 (Psoriasis Scalp Severity Index), ≥3 poäng enligt IGA mod 2011 avseende hårbotten enbart och ≥30 % av hårbottens yta involverad. Vid vecka 12 var sekukinumab 300 mg signifikant bättre än placebo, utvärderat som signifikant förbättring jämfört med utgångsvärdet för såväl PSSI 90-svar (52,9 % mot 2,0 %) som 0 eller 1 poäng enligt IGA mod 2011 avseende hårbotten enbart (56,9 % mot 5,9 %). Förbättringen av de båda effektmåtten bibehölls hos patienter som fortsatte behandlingen med sekukinumab upp till vecka 24.
Livskvalitets-/patientrapporterade resultat
Statistiskt signifikanta förbättringar vecka 12 (studie1‑4) från studiestart påvisades i DLQI (Dermatology Life Quality Index). Genomsnittliga sänkningar (förbättringar) av DLQI från studiestart varierade från ‑10,4 till ‑11,6 med sekukinumab 300 mg, från ‑7,7 till ‑10,1 med sekukinumab 150 mg, jämfört med ‑1,1 till ‑1,9 för placebo vecka 12. Dessa förbättringar kvarstod i 52 veckor (studie 1 och 2).
Fyrtio procent av deltagarna i studie 1 och 2 fyllde i Psoriasis Symptom Diary©. För deltagarna som fyllde i dagboken i var och en av dessa studier visades statistiskt signifikanta förbättringar från studiestart till vecka 12 jämfört med placebo vad gäller patientrapporterade tecken och symtom i form av klåda, smärta och fjällning.
Statistiskt signifikanta förbättringar i DLQI rapporterades vid vecka 4 hos patienter som behandlades med sekukinumab jämfört med ustekinumab (CLEAR) och dessa förbättringar kvarstod i upp till 52 veckor.
Statistiskt signifikanta förbättringar i Psoriasis Symptom Diary© för patientrapporterade tecken och symtom på klåda, smärta och fjällning rapporterades vid vecka 16 och vecka 52 (CLEAR) hos patienter som behandlades med sekukinumab jämfört med ustekinumab.
I studien av psoriasis i hårbotten rapporterades statistiskt signifikanta förbättringar (sänkningar) för patientrapporterade tecken och symtom på klåda, smärta och fjällning i hårbotten vid vecka 12 i förhållande till utgångsvärdet jämfört med placebo.
Pediatrisk population
Plackpsoriasis hos pediatriska patienter
Sekukinumab har visat sig förbättra tecken och symtom och hälsorelaterad livskvalitet hos barn 6 år och äldre med plackpsoriasis (se tabellerna 8 och 10).
Svår plackpsoriasis
Säkerheten och effekten av sekukinumab utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebo- och etanerceptkontrollerad fas III-studie hos barn från 6 till <18 års ålder med svår plackpsoriasis, definierat av en PASI-poäng ≥20, en IGA mod 2011-poäng på 4 och BSA-engagemang på ≥10 %, som behövde systemisk behandling. Ungefär 43 % av patienterna hade tidigare exponerats för fototerapi, 53 % för konventionell systemisk behandling, 3 % för biologiska läkemedel, och 9 % hade samtidig psoriasisartrit.
Den pediatriska psoriasisstudien 1 utvärderade 162 patienter som randomiserades för att få låg dos sekukinumab (75 mg vid kroppsvikt <50 kg eller 150 mg vid kroppsvikt ≥50 kg), hög dos sekukinumab (75 mg vid kroppsvikt <25 kg, 150 mg vid kroppsvikt mellan ≥25 kg och <50 kg, eller 300 mg vid kroppsvikt ≥50 kg), eller placebo vid vecka 0, 1, 2, 3 och 4 följt av samma dos var fjärde vecka, eller etanercept. Patienter randomiserade till etanercept fick 0,8 mg/kg varje vecka (upp till maximalt 50 mg). Patientfördelning efter vikt och ålder vid randomisering beskrivs i tabell 7.
Tabell 7 Patientfördelning efter vikt och ålder i pediatrisk psoriasisstudie 1
Patienter som randomiserades till att få placebo, som var icke-responders vid vecka 12 fick byta till sekukinumab, antingen låga eller höga dosgruppen (dos baserad på kroppsviktsgrupp) och erhöll studieläkemedel vid vecka 12, 13, 14, och 15, följt av samma dos var fjärde vecka med början vid vecka 16. De båda primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och IGA mod 2011-svar ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1) vid vecka 12.
Under den placebokontrollerade 12-veckorsperioden var effekten av både den låga och den höga dosen av sekukinumab jämförbar för de båda effektmåtten. Uppskattningarna av oddskvoten till förmån för båda sekukinumabdoserna var statistiskt signifikanta för både PASI 75 och IGA mod 2011 0 eller 1-svar.
Alla patienter följdes för effekt och säkerhet under 52 veckor efter den första dosen. Andelen patienter som uppnådde de primära effektmåtten PASI 75 och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1)-svar visade separering mellan behandlingsgrupperna med sekukinumab och placebo vid det första besöket efter behandlingsstart vid vecka 4, skillnaden blev mer framträdande vid vecka 12. Svaret bibehölls under hela 52-veckorsperioden (se tabell 8). Förbättringen av PASI 50, 90, 100-svar och livskvalitetsindex, Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) 0 eller 1-poäng bibehölls också under hela 52-veckorsperioden.
Dessutom var PASI 75, IGA 0 eller 1, PASI 90 vid vecka 12 och 52 för både låg- och högdosgrupperna av sekukinumab högre än för patienter som behandlades med etanercept (se tabell 8).
Bortom vecka 12 var effekten av både den låga och den höga dosen av sekukinumab jämförbar även om effekten av den höga dosen var högre för patienter ≥50 kg. Säkerhetsprofilerna för låg dos och hög dos var jämförbara och överensstämde med säkerhetsprofilen hos vuxna.
Tabell 8 Sammanfattning av kliniskt svar vid svår pediatrisk psoriasis vid vecka 12 och 52 (pediatrisk psoriasisstudie 1)*
En högre andel pediatriska patienter som behandlades med sekukinumab rapporterade förbättring i hälsorelaterad livskvalitet mätt med en CDLQI-poäng på 0 eller 1 jämfört med placebo vid vecka 12 (låg dos 44,7 %, hög dos 50 %, placebo 15 %). Under tiden fram till och med vecka 52 var båda dosgrupperna för sekukinumab numeriskt högre än etanerceptgruppen (låg dos 60,6 %, hög dos 66,7 %, etanercept 44,4 %).
Måttlig till svår plackpsoriasis
Sekukinumab förutsågs vara effektivt för behandling av pediatriska patienter med måttlig plackpsoriasis baserat på det visade sambandet mellan effekt och exponeringsrespons hos vuxna patienter med måttlig till svår plackpsoriasis, och likheten i sjukdomsförloppet, patofysiologi och läkemedelseffekt hos vuxna och pediatriska patienter med samma exponeringsnivåer.
Säkerheten och effekten av sekukinumab utvärderades dessutom i en öppen, tvåarmad, parallellgrupp, multicenter fas III-studie hos barn från 6 till <18 års ålder med måttlig till svår plackpsoriasis, enligt definitionen av en PASI-poäng ≥12, en IGA mod 2011-poäng på ≥3, och BSA-engagemang på ≥10 %, som behöver systemisk behandling.
Den pediatriska psoriasisstudien 2 utvärderade 84 patienter som randomiserades för att få låg dos sekukinumab (75 mg för kroppsvikt <50 kg eller 150 mg för kroppsvikt ≥50 kg) eller hög dos sekukinumab (75 mg för kroppsvikt <25 kg, 150 mg för kroppsvikt mellan ≥25 kg och <50 kg, eller 300 mg för kroppsvikt ≥50 kg) vid vecka 0, 1, 2, 3 och 4 följt av samma dos var fjärde vecka. Patientfördelning efter vikt och ålder vid randomisering beskrivs i tabell 9.
Tabell 9 Patientfördelning efter vikt och ålder i pediatrisk psoriasisstudie 2
De båda primära effektmåtten var andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1)-svar vid vecka 12.
Effekten av både den låga och den höga dosen av sekukinumab var jämförbar och visade statistisk och kliniskt meningsfull förbättring jämfört med historiskt placebo för de båda primära effektmåtten. Den uppskattade posteriorsannolikheten för en positiv behandlingseffekt var 100 %.
Patienterna följdes för effekt under en period av 52 veckor efter första administrering. Effekt (definierat som PASI 75-svar och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” [0 eller 1]) observerades redan vid det första besöket efter behandlingsstart vid vecka 2 och andelen patienter som uppnådde ett PASI 75-svar och IGA mod 2011 ”läkt” eller ”nästan läkt” (0 eller 1) ökade upp till vecka 24 och bibehölls till vecka 52. Förbättring av PASI 90 och PASI 100-svar observerades också vid vecka 12, ökade upp till vecka 24 och bibehölls till vecka 52 (se tabell 10).
Säkerhetsprofilerna för den låga dosen och den höga dosen var jämförbara och överensstämde med säkerhetsprofilen hos vuxna.
Tabell 10 Sammanfattning av kliniskt svar vid måttlig till svår psoriasis vid vecka 12 och 52 (pediatrisk psoriasisstudie 2)*
Dessa resultat i en pediatrisk population med måttlig till svår plackpsoriasis bekräftade de prediktiva antagandena baserat på förhållandet mellan effekt och exponering hos vuxna patienter, som nämnts ovan.
I gruppen med låg dos uppnådde 50 % och 70,7 % av patienterna en CDLQI 0 eller 1-poäng vid vecka 12 respektive 52. I gruppen med hög dos uppnådde 61,9 % och 70,3 % en CDLQI 0 eller 1-poäng vid vecka 12 respektive 52.
Juvenil idiopatisk artrit (JIA)
Entesitrelaterad artrit (ERA) och juvenil psoriasisartrit (JPsA)
Effekten och säkerheten för sekukinumab utvärderades hos 86 patienter i en 3-delad, dubbelblind, placebokontrollerad, händelsestyrd, randomiserad fas III-studie hos patienter 2 till <18 år med aktiv ERA eller JPsA, som diagnostiserats baserat på de modifierade International League of Associations for Rheumatology (ILAR) JIA-klassificeringskriterierna. Studien bestod av en öppen del (del 1) där alla patienter fick sekukinumab fram till vecka 12. Patienter som visade ett JIA ACR 30-svar vid vecka 12 gick in i den dubbelblinda del 2-fasen och randomiserades 1:1 för att fortsätta behandlingen med sekukinumab eller för att påbörja behandling med placebo (randomiserad utsättning) fram till vecka 104 eller tills ett skov inträffade. Patienter som fick skov gick sedan in i öppen behandling med sekukinumab fram till vecka 104 (del 3).
Undergrupperna av JIA-patienter vid studiestart var: 60,5 % ERA och 39,5 % JPsA, som antingen hade otillräckligt svar eller var intoleranta mot ≥1 sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD) och ≥1 icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Vid studiestart rapporterades MTX-användning för 65,1 % av patienterna; (63,5 % [33/52] av ERA-patienter och 67,6 % [23/34] av JPsA-patienter). Det var 12 av 52 ERA-patienter som samtidigt behandlades med sulfasalazin (23,1 %). Patienter med en kroppsvikt vid studiestart <50 kg (n=30) fick en dos på 75 mg och patienter med en kroppsvikt ≥50 kg (n=56) fick en dos på 150 mg. Ålder vid studiestart varierade från 2 till 17 år, med 3 patienter mellan 2 och <6 år, 22 patienter 6 till <12 år och 61 patienter 12 till <18 år. Vid studiestart var Juvenil Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-27 15,1 (SD: 7,1).
Det primära effektmåttet var tid för att utveckla skov under den randomiserade utsättningsperioden (del 2). Sjukdomsskov definierades som en ≥30 % försämring i minst tre av de sex JIA ACR-responskriterierna och ≥30 % förbättring i högst ett av de sex JIA ACR-svarskriterierna och minst två aktiva leder.
I slutet av del 1 visade 75 av 86 (87,2 %) patienter ett JIA ACR 30-svar och gick in i del 2.
Studien uppnådde sitt primära effektmått genom att påvisa en statistiskt signifikant förlängning av tiden till att utveckla sjukdomsskov hos patienter som behandlades med sekukinumab jämfört med placebo i del 2. Risken för skov minskade med 72 % för patienter som fick sekukinumab jämfört med patienter som fick placebo i del 2 (Hazard ratio=0,28; 95 % CI: 0,13 till 0,63; p<0,001) (figur 2 och tabell 11). Under del 2 upplevde totalt 21 patienter i placebogruppen ett skov (11 JPsA och 10 ERA) jämfört med 10 patienter i sekukinumabgruppen (4 JPsA och 6 ERA).
Figur 2 Kaplan-Meier-uppskattningar av tiden till sjukdomsskov i del 2
Tabell 11 Överlevnadsanalys av tid till sjukdomsskov – del 2
I den öppna del 1 fick alla patienter sekukinumab fram till vecka 12. Vid vecka 12 svarade 83,7 %, 67,4 % och 38,4 % av barnen på JIA ACR 50, 70 respektive 90 (figur 3). Effekten av sekukinumab inträdde så tidigt som i vecka 1. Vid vecka 12 var JADAS-27-poängen 4,64 (SD: 4,73) och den genomsnittliga minskningen från studiestart i JADAS-27 var -10,487 (SD: 7,23).
Figur 3 JIA ACR 30/50/70/90-svar för försökspersoner upp till vecka 12 i del 1*
*imputation av icke-responders användes för att hantera saknade värden
Uppgifterna i åldersgruppen 2 till <6 år var ofullständiga på grund av det låga antalet patienter under 6 år som ingick i studien.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Cosentyx för pediatriska patienter med plackpsoriasis i åldern 0 till under 6 år och för pediatriska patienter med kronisk idiopatisk artrit i åldern 0 till under 2 år (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
De flesta farmakokinetiska egenskaper som observerades hos patienter med plackpsoriasis, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit var likartade.
Pediatrisk population
Plackpsoriasis
I en poolad analys av de två pediatriska studierna fick patienter med måttlig till svår plackpsoriasis (6 till yngre än 18 år) sekukinumab vid den rekommenderade doseringsplanen för pediatriska patienter. Vid vecka 24 hade patienter som vägde ≥25 och <50 kg en steady-statekoncentration med ett medelvärde ± SD på 19,8 ± 6,96 μg/ml (n=24) efter 75 mg sekukinumab och patienter som vägde ≥50 kg hade en steady-statekoncentration med ett medelvärde ± SD på 27,3 ± 10,1 μg/ml (n=36) efter 150 mg sekukinumab. Steady-statekoncentrationen i medelvärde ± SD hos patienter som vägde <25 kg (n=8) var 32,6 ± 10,8 µg/ml vid vecka 24 efter en 75 mg-dos.
Juvenil idiopatisk artrit
I en pediatrisk studie fick ERA- och JPsA-patienter (2 till yngre än 18 år) sekukinumab med den rekommenderade pediatriska doseringen. Vid vecka 24 hade patienter som vägde <50 kg respektive vägde ≥50 kg en genomsnittlig ± SD dalkoncentration vid steady-state på 25,2±5,45 µg/ml (n=10) respektive 27,9±9,57 µg/ml (n=19).
Vuxen population
Absorption
Efter en subkutan dos på 300 mg, lösning, uppnåddes maximal serumkoncentration av sekukinumab på 43,2±10,4 µg/ml, 2 till 14 dagar efter dosering hos friska frivilliga.
Efter en subkutan engångsdos på antingen 150 mg eller 300 mg till patienter med plackpsoriasis uppnåddes maximal serumkoncentration av sekukinumab på 13,7±4,8 µg/ml respektive 27,3±9,5 µg/ml, 5 till 6 dagar efter dosering baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Efter initial dosering en gång i veckan under den första månaden var tiden till maximal koncentration 31 till 34 dagar baserat på populationsfarmakokinetisk analys.
Baserat på simulerade data var maximal koncentration vid steady-state (Cmax, ss) efter subkutan administrering av 150 mg eller 300 mg 27,6 µg/ml respektive 55,2 µg/ml. Populationsfarmakokinetisk analys tyder på att steady-state uppnås efter 20 veckor vid dosering en gång i månaden.
Jämfört med exponering efter en engångsdos visade en populationsfarmakokinetisk analys att patienter uppvisade en 2-faldig ökning av maximal serumkoncentration och AUC efter upprepad månatlig underhållsdosering.
Populationsfarmakokinetisk analys visade att sekukinumab absorberades med en genomsnittlig absolut biologisk tillgänglighet på 73 % hos patienter med plackpsoriasis. I alla studier sammantagna beräknades den absoluta biotillgängligheten till mellan 60 och 77 %.
Biotillgängligheten av sekukinumab hos PsA-patienter var 85% baserat på den populationsfarmakokinetiska modellen.
Efter en subkutan injektion om 300 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta hos patienter med plackpsoriasis, liknade den systemiska exponeringen för sekukinumab den som observerades tidigare med två injektioner om 150 mg.
Distribution
Genomsnittlig distributionsvolym under den terminala fasen (Vz) efter enstaka intravenös administrering var mellan 7,10 och 8,60 liter hos patienter med plackpsoriasis, vilket tyder på att sekukinumab genomgår begränsad distribution till perifera delar.
Metabolism
Eliminering av IgG sker huvudsakligen via intracellulär katabolism efter vätskefas- eller receptormedierad endocytos.
Eliminering
Genomsnittlig systemisk clearance (CL) efter enstaka intravenös administrering till patienter med plackpsoriasis var mellan 0,13 och 0,36 l/dag. I en populationsfarmakokinetisk analys var genomsnittlig systemisk clearance (CL) 0,19 l/dag hos patienter med plackpsoriasis. CL påverkades inte av kön. Clearance var oberoende av dos och tid.
Genomsnittlig halveringstid i eliminationsfasen, beräknad från en populationsfarmakokinetisk analys, var 27 dagar hos patienter med plackpsoriasis och varierade vid intravenös administrering mellan 18 och 46 dagar i psoriasisstudierna.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för en- och flergångsdoser av sekukinumab hos patienter med plackpsoriasis fastställdes i flera studier med intravenösa doser från 1x 0,3 mg/kg till 3x 10 mg/kg och med subkutana doser från 1x 25 mg till flera doser på 300 mg. Exponeringen var proportionell till dosen för alla dosregimer.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion
Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska data för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Renal eliminering av oförändrat sekukinumab, en IgG-monoklonal antikropp, förväntas vara låg och av mindre betydelse. IgG elimineras huvudsakligen via katabolism och nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka clearance av sekukinumab.
Effekten av kroppsvikt på farmakokinetiken
Sekukinumabs clearance och distributionsvolym ökar med ökad kroppsvikt.
Gängse studier avseende, säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter eller vävnadskorsreaktivitet visade inte några särskilda risker för människa (vuxna eller barn).
Djurstudier har inte utförts för att utvärdera sekukinumabs karcinogena risk.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta tillhandahålls i en förfylld 0,5 ml glasspruta med en silikon‑belagd brombutylgummi kolvpropp, 27G x ½″ fast nål och styvt nålskydd av styrenbutadiengummi samt ett automatiskt nålskydd av polykarbonat.
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta finns i förpackningar innehållande 1 förfylld spruta och i multipack innehållande 3 (3 förpackningar om 1) förfyllda sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning, tillhandahålls i förfyllda engångssprutor för individuell användning. Sprutan ska tas ut ur kylskåpet 20 minuter före injicering för att uppnå rumstemperatur.
Före användning rekommenderas en visuell inspektion av den förfyllda sprutan. Vätskan ska vara klar. Färgen kan variera från ofärgad till svagt gul. Eventuellt syns en liten luftbubbla, vilket är normalt. Använd inte om vätskan innehåller lätt synliga partiklar, är grumlig eller tydligt brun. Detaljerade anvisningar om administrering återfinns i bipacksedeln.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Trehalosdihydrat
Histidin
Histidinhydrokloridmonohydrat
Metionin
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
2 år
Cosentyx kan vid behov förvaras i rumstemperatur vid högst 30 °C vid ett tillfälle i upp till 4 dagar.
Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C). Får ej frysas.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta tillhandahålls i en förfylld 0,5 ml glasspruta med en silikon‑belagd brombutylgummi kolvpropp, 27G x ½″ fast nål och styvt nålskydd av styrenbutadiengummi samt ett automatiskt nålskydd av polykarbonat.
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta finns i förpackningar innehållande 1 förfylld spruta och i multipack innehållande 3 (3 förpackningar om 1) förfyllda sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Cosentyx 75 mg injektionsvätska, lösning, tillhandahålls i förfyllda engångssprutor för individuell användning. Sprutan ska tas ut ur kylskåpet 20 minuter före injicering för att uppnå rumstemperatur.
Före användning rekommenderas en visuell inspektion av den förfyllda sprutan. Vätskan ska vara klar. Färgen kan variera från ofärgad till svagt gul. Eventuellt syns en liten luftbubbla, vilket är normalt. Använd inte om vätskan innehåller lätt synliga partiklar, är grumlig eller tydligt brun. Detaljerade anvisningar om administrering återfinns i bipacksedeln.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.