Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
NUBEQA 300 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg darolutamid.
Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 186 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett (tablett).
Vita till benvita ovala tabletter, 16 mm långa och 8 mm breda, märkta med ”300” på ena sidan och ”BAYER” på den andra.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Tyskland
EU/1/20/1432/001 112 filmdragerade tabletter
Första godkännandet: 27 mars 2020
Förnyat godkännande: 24 oktober 2024
07/2025
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu.
Medicinsk kastration med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist eller ‑antagonist (GnRH-analog) ska bibehållas vid behandling av patienter som inte är kirurgiskt kastrerade.
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid i kombination med docetaxel
mHSPC-patienter ska påbörja behandling med darolutamid i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1). Den första av de 6 cyklerna med docetaxel ska administreras inom 6 veckor efter det att behandlingen med darolutamid har påbörjats. Rekommendationen i produktinformationen för docetaxel ska följas. Behandling med darolutamid ska fortgå till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet även om en cykel med docetaxel blir fördröjd, avbryts eller sätts ut.
Glömd dos
Om en dos missas ska dosen tas så snart patienten kommer ihåg den, innan nästa planerade dos. Patienten ska inte ta två doser samtidigt för att kompensera för en missad dos.
Dosjustering
Om patienten får en toxicitetsreaktion ≥ grad 3 eller en icke tolerabel biverkning relaterad till darolutamid (se avsnitt 4.4 och 4.8) ska dosen avstås eller minskas till 300 mg två gånger dagligen tills symtomen lättar. Behandlingen kan sedan återupptas med en dos på 600 mg två gånger dagligen.
Det rekommenderas inte att minska dosen till under 300 mg två gånger dagligen eftersom effekt inte har fastställts.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m2) som inte får hemodialys är den rekommenderade startdosen 300 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.
Tillgängliga data om farmakokinetiken hos darolutamid vid måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade.
Darolutamid har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. För patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B och C) är den rekommenderade startdosen 300 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av darolutamid för en pediatrisk population.
Administreringssätt
NUBEQA är för oral användning.
Tabletterna ska sväljas hela och tas tillsammans med mat (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kvinnor som är eller kan bli gravida (se avsnitt 4.6).
Nedsatt njurfunktion
Tillgängliga data hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är begränsade.
Eftersom exponering kan vara förhöjd ska dessa patienter övervakas noggrant för biverkningar (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Tillgängliga data hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och darolutamid har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Eftersom exponering kan vara förhöjd ska dessa patienter övervakas noggrant för biverkningar (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Nyligen genomgången hjärt‑kärlsjukdom
Patienter som genomgått kliniskt signifikant hjärt‑kärlsjukdom de senaste 6 månaderna, däribland stroke, hjärtinfarkt, allvarlig/instabil angina pectoris, koronar/perifer bypassoperation och symtomatisk kongestiv hjärtsvikt exkluderades från de kliniska studierna. Därför har säkerheten för darolutamid inte fastställts hos dessa patienter.
Om NUBEQA förskrivs ska patienter med kliniskt signifikant hjärt‑kärlsjukdom behandlas för dessa tillstånd i enlighet med fastställda riktlinjer.
Levertoxicitet
Vid avvikande leverfunktionstest som tyder på idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada, avbryt behandlingen med darolutamid permanent (se avsnitt 4.8).
Samtidig användning med andra läkemedel
Användning av starka CYP3A4- och P‑gp‑inducerare under behandling med darolutamid kan minska plasmakoncentrationen av darolutamid och rekommenderas inte, såvida inte andra behandlingsalternativ saknas. Ett alternativt läkemedel med mindre potential att inducera CYP3A4 eller P‑gp bör övervägas (se avsnitt 4.5).
Patienter ska övervakas för biverkningar av BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3‑substrat eftersom samtidig administrering med darolutamid kan öka plasmakoncentrationerna av dessa substrat.
Samtidig administrering med rosuvastatin ska undvikas såvida inte andra behandlingsalternativ saknas (se avsnitt 4.5).
Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT‑intervallet
För patienter med riskfaktorer för QT-förlängning i anamnesen samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5) bör läkare bedöma nytta/risk‑balansen inklusive risken för torsade de pointes innan behandling med NUBEQA påbörjas.
Information om hjälpämnen
NUBEQA innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.
Effekter av andra läkemedel på darolutamid
CYP3A4- och P‑gp-inducerare
Darolutamid är ett substrat till CYP3A4 och P‑glykoprotein (P‑gp).
Användning av starka och måttliga CYP3A4-inducerare och P‑gp-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, johannesört, fenytoin och rifampicin) under behandling med darolutamid rekommenderas inte, såvida inte andra behandlingsalternativ saknas. Ett alternativt läkemedel utan potential eller med svag potential att inducera CYP3A4 eller P‑gp bör övervägas.
Upprepad administrering av rifampicin (600 mg), en stark CYP3A4-inducerare och en P‑gp-inducerare, med en enkeldos darolutamid (600 mg) tillsammans med mat ledde till en minskning av genomsnittlig darolutamidexponering på 72 % (AUC0‑72) och en minskning av Cmax för darolutamid med 52 %.
CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare
Darolutamid är ett substrat till CYP3A4, P‑gp och BCRP (bröstcancerresistent protein).
Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion förväntas vid administrering av CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare. Darolutamid kan ges samtidigt med CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare. Samtidig använding av darolutamid tillsammans med en P-gp- och en stark CYP3A4 -hämmare ökar exponeringen av darolutamid vilket kan leda till en ökad risk för biverkningar. Därför rekommenderas det att övervaka patienten med avseende på biverkningar och om nödvändigt justera dosen av darolutamid.
Administrering av itrakonazol (200 mg två gånger dagligen på dag 1 och en gång dagligen påföljande 7 dagar), en stark CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare, med en enkeldos darolutamid (600 mg på dag 5 tillsammans med mat) ledde till en 1,7 gånger större genomsnittlig exponering (AUC0–72) och en 1,4 gånger större Cmax för darolutamid.
UGT1A9-hämmare
Darolutamid är ett substrat till UGT1A9.
Inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förväntas vid administrering av UGT1A9-hämmare. Darolutamid kan administreras samtidigt som UTG1A9-hämmare.
En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig administrering av UGT1A9-hämmare och darolutamid resulterade i en 1,2 gradig exponeringsökning (AUC0-72) av darolutamid.
Docetaxel
Administrering av darolutamid i kombination med docetaxel resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för darolutamid hos mHSPC-patienter (se avsnitt 5.1).
Effekter av darolutamid på andra läkemedel
BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3-substrat
Darolutamid hämmar BCRP (bröstcancerresistent protein) och de organiska anjontransportörerna (organic anion transporting polypeptides, OATP) 1B1 och 1B3.
Samtidig administrering av rosuvastatin ska undvikas såvida inte andra behandlingsalternativ saknas. Ett alternativt samtidigt läkemedel med mindre potential att inhibera BCRP, OATP1B1 och OATP1B bör övervägas.
Administrering av darolutamid (600 mg två gånger dagligen i fem dagar) innan samtidig administrering av en enkeldos rosuvastatin (5 mg) tillsammans med mat ledde till en cirka 5 gånger större genomsnittlig exponering (AUC) och Cmax för rosuvastatin.
Samtidig administrering av darolutamid med andra BCRP-substrat ska om möjligt undvikas.
Samtidig administrering av darolutamid kan öka plasmakoncentrationerna av andra substrat för BCRP, OATP1B1 och OATP1B3 som administreras (t.ex. metotrexat, sulfasalazin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin). Därför rekommenderas det att övervaka patienten med avseende på biverkningar av substrat för BCRP, OATP1B1 och OATP1B3. Relaterade rekommendationer i produktinformationen för dessa substrat ska även följas när de administreras samtidigt med darolutamid.
P‑gp-substrat
Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion förväntas vid administrering av P‑gp-substrat. Darolutamid kan ges samtidigt med P‑gp-substrat (t.ex. digoxin, verapamil eller nifedipin). Samtidig administrering av darolutamid och det känsliga P‑gp-substratet dabigatranetexilat uppvisade inte någon ökad exponering (AUC och Cmax) för dabigatran.
CYP3A4-substrat
Darolutamid är en mild CYP3A4-inducerare.
Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion förväntas vid administrering av CYP-substrat. Darolutamid kan ges samtidigt med CYP-substrat (t.ex. warfarin, levotyroxin, omeprazol).
Administrering av darolutamid (600 mg två gånger dagligen i nio dagar) innan samtidig administrering av en enkeldos av det känsliga CYP3A4-substratet midazolam (1 mg) tillsammans med mat minskade den genomsnittliga exponeringen (AUC) och Cmax för midazolam med 29 % respektive 32 %.
Darolutamid hämmade inte metabolismen av utvalda CYP-substrat in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Docetaxel
Administrering av darolutamid i kombination med docetaxel resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för docetaxel hos mHSPC-patienter (se avsnitt 5.1).
Läkemedel som förlänger QT-intervallet
Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet bör en noggrann övervägning göras vid samtidig administrering av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller läkemedel som kan framkalla torsade de pointes. Dessa inkluderar läkemedel såsom klass IA‑antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III-antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika (t.ex. haloperidol).
Detta läkemedel är inte avsett för fertila kvinnor. Det ska inte användas till kvinnor som är eller kan bli gravida eller som ammar (se avsnitt 4.1 och 4.3).
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Det är okänt om darolutamid eller dess metaboliter förekommer i sädesvätska. Om patienten är sexuellt aktiv med en fertil kvinna ska en mycket effektiv preventivmetod (< 1 % felfrekvens per år) användas under och i en vecka efter avslutad behandling med NUBEQA för att förebygga graviditet.
Graviditet
Darolutamid kan, baserat på dess verkningsmekanism, orsaka fosterskada. Inga reproduktionstoxicitetsstudier på djur har utförts (se avsnitt 5.3).
Det är okänt om darolutamid eller dess metaboliter förekommer i sädesvätska. Om patienten är sexuellt aktiv med en gravid kvinna ska kondom användas under och i en vecka efter avslutad behandling med NUBEQA. Att exponera fostret för en androgenreceptorhämmare genom överföring via sädesvätska till den gravida kvinnan måste undvikas eftersom detta skulle kunna påverka fostrets utveckling.
Amning
Det är okänt om darolutamid eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts för att utvärdera utsöndringen av darolutamid eller dess metaboliter i mjölk från djur (se avsnitt 5.3). En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.
Fertilitet
Det finns inga data om effekten av darolutamid på människans fertilitet.
Baserat på djurstudier, kan NUBEQA försämra fertiliteten hos män med reproduktionspotential (se avsnitt 5.3).
NUBEQA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste observerade biverkningarna hos patienter med
nmCRPC eller mHSPC som får darolutamid är trötthet/astenitillstånd
(13,7 %)
mHSPC som får darolutamid i kombination med docetaxel är utslag (16,6 %) och hypertoni (13,8 %).
Ytterligare säkerhetsinformation när darolutamid administreras som kombinationsbehandling finns i produktinformationen för de individuella läkemedlen.
Lista över biverkningar i tabellform
Biverkningarna som observerats hos patienter med nmCRPC eller mHSPC behandlade med darolutamid anges i tabell 1. Biverkningarna som observerats hos patienter med mHSPC behandlade med darolutamid i kombination med docetaxel anges i tabell 2.
Biverkningarna klassificeras enligt organsystem. De grupperas enligt frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Inom varje frekvens anges biverkningarna efter svårighetsgrad i fallande ordning.
Tabell 1: Biverkningar rapporterade hos patienter med nmCRPC eller mHSPC behandlade med darolutamid i ARAMIS- och ARANOTE-studiernaa
a Mediandurationen för exponering i ARAMIS- och ARANOTE-studierna var 18,2 månader (intervall: 0,0 till 44,3 månader) hos patienter behandlade med darolutamid och 11,6 månader (intervall: 0,0 till 40,5 månader) hos patienter behandlade med placebo
b Inkluderar arterioskleros i kransartär, kranskärlssjukdom, kranskärlsocklusion, kranskärlsförträngning, akut koronarsyndrom, akut hjärtinfarkt, angina pectoris, instabil angina, hjärtinfarkt, hjärtischemi.
c Inkluderar hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiogen chock, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion.
d Inkluderar utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, pustulära utslag, erytem, dermatit
e Inkluderar trötthet och asteni, letargi och sjukdomskänsla.
f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. Incidensen är baserad på värden rapporterade som laboratorieavvikelser.
Tabell 2: Biverkningar rapporterade hos mHSPC-patienter behandlade med darolutamid i kombination med docetaxel i ARASENS-studiena, b
a Mediandurationen för exponeringvar 41,0 månader (intervall: 0,1 till 56,5 månader) hos patienter behandlade med darolutamid+docetaxel och 16,7 månader (intervall: 0,3 till 55,8 månader) hos patienter behandlade med placebo+docetaxel.
b Biverkningsincidenser kan inte självklart tillskrivas enbart darolutamid utan även till andra läkemedel som används i kombinationmed darolutamid.
c Inkluderar hypertoni, blodtrycksökning, hypertensivt nödfall.
d Inkluderar utslag, läkemedelsutslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, kliande utslag, pustulära utslag, vesikulära utslag, erytem, dermatit.
e Incidensen var högst under de 6 första behandlingsmånaderna.
f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Incidensen är baserad på värden rapporterade som laboratorieavvikelser.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Leverfunktionstester
Fall av idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada av grad 3 och 4 med ökningar av alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT) till ≥ 5 och ≥ 20 gånger det övre normalvärdet (ULN) har rapporterats vid behandling med darolutamid, inklusive förhöjda levertransaminaser med samtidig ökning av totalt bilirubin till ≥ 2 x ULN. Tid till debut varierade från 1 månad till 12 månader efter insättning av darolutamid. Ökningarna av ALAT och ASAT var i många fall reversibla vid utsättning av darolutamid. För specifika rekommendationer, se avsnitt 4.4.
Icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) och metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid
Trötthet
Trötthet/astenitillstånd rapporterades hos 13,7 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 11,7 % av patienterna behandlade med placebo. Händelser av som värst grad 3 rapporterades hos 0,4 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,9 % av patienterna behandlade med placebo. Trötthet (inte inkluderande asteni, letargi eller sjukdomskänsla) uppkom hos majoriteten av patienterna (10,0 % av patienterna behandlade med darolutamid och 8,5 % av patienterna behandlade med placebo).
Frakturer
Frakturer uppkom hos 4,1 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 3,2 % av patienterna behandlade med placebo.
Ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt
Ischemisk hjärtsjukdom uppkom hos 3,4 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 2,2 % av patienterna behandlade med placebo. Händelser av grad 5 uppkom hos 0,4 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,4 % av patienterna behandlade med placebo. Hjärtsvikt uppkom hos 1,6 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,9 % av patienterna behandlade med placebo.
Minskad neutrofilkoncentration
Minskad neutrofilkoncentration rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 17,3 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 7,4 % av patienterna behandlade med placebo. Mediantid till nadir var 225 dagar. De avvikande laboratorietesterna visade sig i huvudsak som intensitet av grad 1 eller 2. Minskad neutrofilkoncentration av grad 3 och 4 rapporterades hos 2,6 % respektive 0,3 % av patienterna. Endast en patient avbröt permanent behandlingen med darolutamid på grund av neutropeni. Neutropeni var antingen övergående eller reversibel (83 % av patienterna) och associerades inte med några kliniskt relevanta tecken eller symtom.
Ökad bilirubinnivå i blodet
Ökad bilirubinnivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 16,1 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 6,1 % av patienterna behandlade med placebo. Episoderna hade i huvudsak intensitet av grad 1 eller 2, associerades inte med några kliniska relevanta tecken eller symtom och var reversibla efter utsättning av darolutamid. Ökad bilirubinnivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,2 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0 % av patienterna behandlade med placebo. I studiearmen med darolutamid var medeltiden från start till ökning av bilirubin 187 dagar och medeldurationen av den första episoden 172 dagar. En patient avbröt behandlingen på grund av ökad bilirubinnivå.
Ökad ALAT- och ASAT-nivå
Ökad ALAT-nivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 13,3 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 9,7 % av patienterna behandlade med placebo. Ökad ASAT-nivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 22,0 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 13,4 % av patienterna behandlade med placebo. Episoderna hade i huvudsak intensitet av grad 1 eller 2, associerades inte med några kliniska relevanta tecken eller symtom och var reversibla efter utsättning av darolutamid. Ökad ALAT-nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,9 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo. Ökad ASAT-nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,2 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo. I studiearmen med darolutamid var medeltiden från start till ökning av ALAT 253 dagar och till ökning av ASAT 257 dagar. Medeldurationen av den första episoden var 122 dagar för ökad ALAT-nivå och 121 dagar för ökad ASAT-nivå. Två och tre patienter avbröt behandlingen på grund av ökad ALAT-nivå respektive ASAT-nivå.
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid i kombination med docetaxel
Hypertoni
I ARASENS-studien rapporterades hypertoni hos 13,8 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och 9,4 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Hypertoni av grad 3 rapporterades hos 6,4 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel jämfört med 3,5 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. En patient i vardera behandlingsarm hade hypertoni av grad 4.
Ett fall rapporterades som hypertoni av grad 5 med arterioskleros av grad 5 i darolutamid+docetaxelarmen. Denna patient hade en långvarig anamnes av hypertoni och rökning och fallet uppkom mer än 3 år efter att behandlingen med darolutamid påbörjats. Hypertonihändelser rapporterades som vanligare hos patienter utan anamnes av hypertoni i båda behandlingsarmarna.
Frakturer
Frakturer uppkom hos 7,5 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 5,1 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Minskad neutrofilkoncentration
Minskad neutrofilkoncentration rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 50,6 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 45,5 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Minskad neutrofilkoncentration av grad 3 och 4 rapporterades hos 34,4 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 31,4 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. I båda behandlingsarmarna var incidensen av minskad neutrofilkoncentration och neutropeni högst under de första behandlingsmånaderna, varefter incidensen och svårighetsgraden av händelserna minskade.
Ökad bilirubinnivå i blodet
Ökad bilirubinnivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 19,6 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 10,0 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Händelserna visade sig i huvudsak som intensitet av grad 1 eller 2. Ökad bilirubinnivå av grad 3 och grad 4 rapporterades hos 0,5 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Ökad ALAT- och ASAT-nivå
Ökad nivå av alaninaminotransferas (ALAT) rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 42,3 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 38,0 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Ökad nivå av aspartataminotransferas (ASAT) rapporterades som en laboratorieavviklese hos 43,9 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 39,3 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Ökade nivåer av ALAT och ASAT visade sig i huvudsak som intensitet av grad 1. Ökad ALAT -nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 3,7 %, av patienterna behandlade med dalutamid+docetaxel och hos 3,0 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Ökade ASAT-nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 3,6 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 2,3 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Den högsta dos darolutamid som studerats kliniskt var 900 mg två gånger dagligen, motsvarande en total dagsdos på 1 800 mg. Inga dosbegränsande toxiciteter observerades vid denna dos.
Med tanke på den mättningsbara absorptionen (se avsnitt 5.2) och avsaknaden av bevis för akut toxicitet förväntas inte intag av en högre dos darolutamid än den rekommenderade leda till toxicitet.
Om en högre dos än den rekommenderade intas kan behandling med darolutamid fortsätta med nästa dos som planerat.
Det finns ingen specifik antidot för darolutamid och symtomen på överdosering har inte fastställts.
NUBEQA är indicerat för behandling av vuxna män med
icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) som löper hög risk för att utveckla metastaserad sjukdom (se avsnitt 5.1).
metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) i kombination med androgen deprivationsterapi (se avsnitt 5.1).
metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) i kombination med docetaxel och androgen deprivationsterapi (se avsnitt 5.1).
Behandlingen ska inledas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av att behandla prostatacancer.
Dosering
Rekommenderad dos är 600 mg darolutamid (två 300 mg tabletter) två gånger dagligen, vilket motsvarar en sammanlagd daglig dos på 1 200 mg (se avsnitt 5.2).
Behandling med darolutamid ska fortgå till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Medicinsk kastration med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist eller ‑antagonist (GnRH-analog) ska bibehållas vid behandling av patienter som inte är kirurgiskt kastrerade.
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid i kombination med docetaxel
mHSPC-patienter ska påbörja behandling med darolutamid i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1). Den första av de 6 cyklerna med docetaxel ska administreras inom 6 veckor efter det att behandlingen med darolutamid har påbörjats. Rekommendationen i produktinformationen för docetaxel ska följas. Behandling med darolutamid ska fortgå till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet även om en cykel med docetaxel blir fördröjd, avbryts eller sätts ut.
Glömd dos
Om en dos missas ska dosen tas så snart patienten kommer ihåg den, innan nästa planerade dos. Patienten ska inte ta två doser samtidigt för att kompensera för en missad dos.
Dosjustering
Om patienten får en toxicitetsreaktion ≥ grad 3 eller en icke tolerabel biverkning relaterad till darolutamid (se avsnitt 4.4 och 4.8) ska dosen avstås eller minskas till 300 mg två gånger dagligen tills symtomen lättar. Behandlingen kan sedan återupptas med en dos på 600 mg två gånger dagligen.
Det rekommenderas inte att minska dosen till under 300 mg två gånger dagligen eftersom effekt inte har fastställts.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR 15‑29 ml/min/1,73 m2) som inte får hemodialys är den rekommenderade startdosen 300 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion.
Tillgängliga data om farmakokinetiken hos darolutamid vid måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade.
Darolutamid har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. För patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B och C) är den rekommenderade startdosen 300 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av darolutamid för en pediatrisk population.
Administreringssätt
NUBEQA är för oral användning.
Tabletterna ska sväljas hela och tas tillsammans med mat (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Kvinnor som är eller kan bli gravida (se avsnitt 4.6).
Nedsatt njurfunktion
Tillgängliga data hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är begränsade.
Eftersom exponering kan vara förhöjd ska dessa patienter övervakas noggrant för biverkningar (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Tillgängliga data hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och darolutamid har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.
Eftersom exponering kan vara förhöjd ska dessa patienter övervakas noggrant för biverkningar (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Nyligen genomgången hjärt‑kärlsjukdom
Patienter som genomgått kliniskt signifikant hjärt‑kärlsjukdom de senaste 6 månaderna, däribland stroke, hjärtinfarkt, allvarlig/instabil angina pectoris, koronar/perifer bypassoperation och symtomatisk kongestiv hjärtsvikt exkluderades från de kliniska studierna. Därför har säkerheten för darolutamid inte fastställts hos dessa patienter.
Om NUBEQA förskrivs ska patienter med kliniskt signifikant hjärt‑kärlsjukdom behandlas för dessa tillstånd i enlighet med fastställda riktlinjer.
Levertoxicitet
Vid avvikande leverfunktionstest som tyder på idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada, avbryt behandlingen med darolutamid permanent (se avsnitt 4.8).
Samtidig användning med andra läkemedel
Användning av starka CYP3A4- och P‑gp‑inducerare under behandling med darolutamid kan minska plasmakoncentrationen av darolutamid och rekommenderas inte, såvida inte andra behandlingsalternativ saknas. Ett alternativt läkemedel med mindre potential att inducera CYP3A4 eller P‑gp bör övervägas (se avsnitt 4.5).
Patienter ska övervakas för biverkningar av BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3‑substrat eftersom samtidig administrering med darolutamid kan öka plasmakoncentrationerna av dessa substrat.
Samtidig administrering med rosuvastatin ska undvikas såvida inte andra behandlingsalternativ saknas (se avsnitt 4.5).
Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT‑intervallet
För patienter med riskfaktorer för QT-förlängning i anamnesen samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5) bör läkare bedöma nytta/risk‑balansen inklusive risken för torsade de pointes innan behandling med NUBEQA påbörjas.
Information om hjälpämnen
NUBEQA innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.
Effekter av andra läkemedel på darolutamid
CYP3A4- och P‑gp-inducerare
Darolutamid är ett substrat till CYP3A4 och P‑glykoprotein (P‑gp).
Användning av starka och måttliga CYP3A4-inducerare och P‑gp-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, johannesört, fenytoin och rifampicin) under behandling med darolutamid rekommenderas inte, såvida inte andra behandlingsalternativ saknas. Ett alternativt läkemedel utan potential eller med svag potential att inducera CYP3A4 eller P‑gp bör övervägas.
Upprepad administrering av rifampicin (600 mg), en stark CYP3A4-inducerare och en P‑gp-inducerare, med en enkeldos darolutamid (600 mg) tillsammans med mat ledde till en minskning av genomsnittlig darolutamidexponering på 72 % (AUC0‑72) och en minskning av Cmax för darolutamid med 52 %.
CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare
Darolutamid är ett substrat till CYP3A4, P‑gp och BCRP (bröstcancerresistent protein).
Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion förväntas vid administrering av CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare. Darolutamid kan ges samtidigt med CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare. Samtidig använding av darolutamid tillsammans med en P-gp- och en stark CYP3A4 -hämmare ökar exponeringen av darolutamid vilket kan leda till en ökad risk för biverkningar. Därför rekommenderas det att övervaka patienten med avseende på biverkningar och om nödvändigt justera dosen av darolutamid.
Administrering av itrakonazol (200 mg två gånger dagligen på dag 1 och en gång dagligen påföljande 7 dagar), en stark CYP3A4-, P‑gp- och BCRP-hämmare, med en enkeldos darolutamid (600 mg på dag 5 tillsammans med mat) ledde till en 1,7 gånger större genomsnittlig exponering (AUC0–72) och en 1,4 gånger större Cmax för darolutamid.
UGT1A9-hämmare
Darolutamid är ett substrat till UGT1A9.
Inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förväntas vid administrering av UGT1A9-hämmare. Darolutamid kan administreras samtidigt som UTG1A9-hämmare.
En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig administrering av UGT1A9-hämmare och darolutamid resulterade i en 1,2 gradig exponeringsökning (AUC0-72) av darolutamid.
Docetaxel
Administrering av darolutamid i kombination med docetaxel resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för darolutamid hos mHSPC-patienter (se avsnitt 5.1).
Effekter av darolutamid på andra läkemedel
BCRP-, OATP1B1- och OATP1B3-substrat
Darolutamid hämmar BCRP (bröstcancerresistent protein) och de organiska anjontransportörerna (organic anion transporting polypeptides, OATP) 1B1 och 1B3.
Samtidig administrering av rosuvastatin ska undvikas såvida inte andra behandlingsalternativ saknas. Ett alternativt samtidigt läkemedel med mindre potential att inhibera BCRP, OATP1B1 och OATP1B bör övervägas.
Administrering av darolutamid (600 mg två gånger dagligen i fem dagar) innan samtidig administrering av en enkeldos rosuvastatin (5 mg) tillsammans med mat ledde till en cirka 5 gånger större genomsnittlig exponering (AUC) och Cmax för rosuvastatin.
Samtidig administrering av darolutamid med andra BCRP-substrat ska om möjligt undvikas.
Samtidig administrering av darolutamid kan öka plasmakoncentrationerna av andra substrat för BCRP, OATP1B1 och OATP1B3 som administreras (t.ex. metotrexat, sulfasalazin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin). Därför rekommenderas det att övervaka patienten med avseende på biverkningar av substrat för BCRP, OATP1B1 och OATP1B3. Relaterade rekommendationer i produktinformationen för dessa substrat ska även följas när de administreras samtidigt med darolutamid.
P‑gp-substrat
Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion förväntas vid administrering av P‑gp-substrat. Darolutamid kan ges samtidigt med P‑gp-substrat (t.ex. digoxin, verapamil eller nifedipin). Samtidig administrering av darolutamid och det känsliga P‑gp-substratet dabigatranetexilat uppvisade inte någon ökad exponering (AUC och Cmax) för dabigatran.
CYP3A4-substrat
Darolutamid är en mild CYP3A4-inducerare.
Ingen kliniskt relevant läkemedelsinteraktion förväntas vid administrering av CYP-substrat. Darolutamid kan ges samtidigt med CYP-substrat (t.ex. warfarin, levotyroxin, omeprazol).
Administrering av darolutamid (600 mg två gånger dagligen i nio dagar) innan samtidig administrering av en enkeldos av det känsliga CYP3A4-substratet midazolam (1 mg) tillsammans med mat minskade den genomsnittliga exponeringen (AUC) och Cmax för midazolam med 29 % respektive 32 %.
Darolutamid hämmade inte metabolismen av utvalda CYP-substrat in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Docetaxel
Administrering av darolutamid i kombination med docetaxel resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar av farmakokinetiken för docetaxel hos mHSPC-patienter (se avsnitt 5.1).
Läkemedel som förlänger QT-intervallet
Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet bör en noggrann övervägning göras vid samtidig administrering av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller läkemedel som kan framkalla torsade de pointes. Dessa inkluderar läkemedel såsom klass IA‑antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III-antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika (t.ex. haloperidol).
Detta läkemedel är inte avsett för fertila kvinnor. Det ska inte användas till kvinnor som är eller kan bli gravida eller som ammar (se avsnitt 4.1 och 4.3).
Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor
Det är okänt om darolutamid eller dess metaboliter förekommer i sädesvätska. Om patienten är sexuellt aktiv med en fertil kvinna ska en mycket effektiv preventivmetod (< 1 % felfrekvens per år) användas under och i en vecka efter avslutad behandling med NUBEQA för att förebygga graviditet.
Graviditet
Darolutamid kan, baserat på dess verkningsmekanism, orsaka fosterskada. Inga reproduktionstoxicitetsstudier på djur har utförts (se avsnitt 5.3).
Det är okänt om darolutamid eller dess metaboliter förekommer i sädesvätska. Om patienten är sexuellt aktiv med en gravid kvinna ska kondom användas under och i en vecka efter avslutad behandling med NUBEQA. Att exponera fostret för en androgenreceptorhämmare genom överföring via sädesvätska till den gravida kvinnan måste undvikas eftersom detta skulle kunna påverka fostrets utveckling.
Amning
Det är okänt om darolutamid eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts för att utvärdera utsöndringen av darolutamid eller dess metaboliter i mjölk från djur (se avsnitt 5.3). En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.
Fertilitet
Det finns inga data om effekten av darolutamid på människans fertilitet.
Baserat på djurstudier, kan NUBEQA försämra fertiliteten hos män med reproduktionspotential (se avsnitt 5.3).
NUBEQA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste observerade biverkningarna hos patienter med
nmCRPC eller mHSPC som får darolutamid är trötthet/astenitillstånd
(13,7 %)
mHSPC som får darolutamid i kombination med docetaxel är utslag (16,6 %) och hypertoni (13,8 %).
Ytterligare säkerhetsinformation när darolutamid administreras som kombinationsbehandling finns i produktinformationen för de individuella läkemedlen.
Lista över biverkningar i tabellform
Biverkningarna som observerats hos patienter med nmCRPC eller mHSPC behandlade med darolutamid anges i tabell 1. Biverkningarna som observerats hos patienter med mHSPC behandlade med darolutamid i kombination med docetaxel anges i tabell 2.
Biverkningarna klassificeras enligt organsystem. De grupperas enligt frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Inom varje frekvens anges biverkningarna efter svårighetsgrad i fallande ordning.
Tabell 1: Biverkningar rapporterade hos patienter med nmCRPC eller mHSPC behandlade med darolutamid i ARAMIS- och ARANOTE-studiernaa
a Mediandurationen för exponering i ARAMIS- och ARANOTE-studierna var 18,2 månader (intervall: 0,0 till 44,3 månader) hos patienter behandlade med darolutamid och 11,6 månader (intervall: 0,0 till 40,5 månader) hos patienter behandlade med placebo
b Inkluderar arterioskleros i kransartär, kranskärlssjukdom, kranskärlsocklusion, kranskärlsförträngning, akut koronarsyndrom, akut hjärtinfarkt, angina pectoris, instabil angina, hjärtinfarkt, hjärtischemi.
c Inkluderar hjärtsvikt, akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiogen chock, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion.
d Inkluderar utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, pustulära utslag, erytem, dermatit
e Inkluderar trötthet och asteni, letargi och sjukdomskänsla.
f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. Incidensen är baserad på värden rapporterade som laboratorieavvikelser.
Tabell 2: Biverkningar rapporterade hos mHSPC-patienter behandlade med darolutamid i kombination med docetaxel i ARASENS-studiena, b
a Mediandurationen för exponeringvar 41,0 månader (intervall: 0,1 till 56,5 månader) hos patienter behandlade med darolutamid+docetaxel och 16,7 månader (intervall: 0,3 till 55,8 månader) hos patienter behandlade med placebo+docetaxel.
b Biverkningsincidenser kan inte självklart tillskrivas enbart darolutamid utan även till andra läkemedel som används i kombinationmed darolutamid.
c Inkluderar hypertoni, blodtrycksökning, hypertensivt nödfall.
d Inkluderar utslag, läkemedelsutslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, kliande utslag, pustulära utslag, vesikulära utslag, erytem, dermatit.
e Incidensen var högst under de 6 första behandlingsmånaderna.
f Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Incidensen är baserad på värden rapporterade som laboratorieavvikelser.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Leverfunktionstester
Fall av idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada av grad 3 och 4 med ökningar av alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT) till ≥ 5 och ≥ 20 gånger det övre normalvärdet (ULN) har rapporterats vid behandling med darolutamid, inklusive förhöjda levertransaminaser med samtidig ökning av totalt bilirubin till ≥ 2 x ULN. Tid till debut varierade från 1 månad till 12 månader efter insättning av darolutamid. Ökningarna av ALAT och ASAT var i många fall reversibla vid utsättning av darolutamid. För specifika rekommendationer, se avsnitt 4.4.
Icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) och metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid
Trötthet
Trötthet/astenitillstånd rapporterades hos 13,7 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 11,7 % av patienterna behandlade med placebo. Händelser av som värst grad 3 rapporterades hos 0,4 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,9 % av patienterna behandlade med placebo. Trötthet (inte inkluderande asteni, letargi eller sjukdomskänsla) uppkom hos majoriteten av patienterna (10,0 % av patienterna behandlade med darolutamid och 8,5 % av patienterna behandlade med placebo).
Frakturer
Frakturer uppkom hos 4,1 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 3,2 % av patienterna behandlade med placebo.
Ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt
Ischemisk hjärtsjukdom uppkom hos 3,4 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 2,2 % av patienterna behandlade med placebo. Händelser av grad 5 uppkom hos 0,4 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,4 % av patienterna behandlade med placebo. Hjärtsvikt uppkom hos 1,6 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,9 % av patienterna behandlade med placebo.
Minskad neutrofilkoncentration
Minskad neutrofilkoncentration rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 17,3 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 7,4 % av patienterna behandlade med placebo. Mediantid till nadir var 225 dagar. De avvikande laboratorietesterna visade sig i huvudsak som intensitet av grad 1 eller 2. Minskad neutrofilkoncentration av grad 3 och 4 rapporterades hos 2,6 % respektive 0,3 % av patienterna. Endast en patient avbröt permanent behandlingen med darolutamid på grund av neutropeni. Neutropeni var antingen övergående eller reversibel (83 % av patienterna) och associerades inte med några kliniskt relevanta tecken eller symtom.
Ökad bilirubinnivå i blodet
Ökad bilirubinnivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 16,1 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 6,1 % av patienterna behandlade med placebo. Episoderna hade i huvudsak intensitet av grad 1 eller 2, associerades inte med några kliniska relevanta tecken eller symtom och var reversibla efter utsättning av darolutamid. Ökad bilirubinnivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,2 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0 % av patienterna behandlade med placebo. I studiearmen med darolutamid var medeltiden från start till ökning av bilirubin 187 dagar och medeldurationen av den första episoden 172 dagar. En patient avbröt behandlingen på grund av ökad bilirubinnivå.
Ökad ALAT- och ASAT-nivå
Ökad ALAT-nivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 13,3 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 9,7 % av patienterna behandlade med placebo. Ökad ASAT-nivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 22,0 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 13,4 % av patienterna behandlade med placebo. Episoderna hade i huvudsak intensitet av grad 1 eller 2, associerades inte med några kliniska relevanta tecken eller symtom och var reversibla efter utsättning av darolutamid. Ökad ALAT-nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,9 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo. Ökad ASAT-nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,2 % av patienterna behandlade med darolutamid och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo. I studiearmen med darolutamid var medeltiden från start till ökning av ALAT 253 dagar och till ökning av ASAT 257 dagar. Medeldurationen av den första episoden var 122 dagar för ökad ALAT-nivå och 121 dagar för ökad ASAT-nivå. Två och tre patienter avbröt behandlingen på grund av ökad ALAT-nivå respektive ASAT-nivå.
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid i kombination med docetaxel
Hypertoni
I ARASENS-studien rapporterades hypertoni hos 13,8 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och 9,4 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Hypertoni av grad 3 rapporterades hos 6,4 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel jämfört med 3,5 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. En patient i vardera behandlingsarm hade hypertoni av grad 4.
Ett fall rapporterades som hypertoni av grad 5 med arterioskleros av grad 5 i darolutamid+docetaxelarmen. Denna patient hade en långvarig anamnes av hypertoni och rökning och fallet uppkom mer än 3 år efter att behandlingen med darolutamid påbörjats. Hypertonihändelser rapporterades som vanligare hos patienter utan anamnes av hypertoni i båda behandlingsarmarna.
Frakturer
Frakturer uppkom hos 7,5 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 5,1 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Minskad neutrofilkoncentration
Minskad neutrofilkoncentration rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 50,6 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 45,5 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Minskad neutrofilkoncentration av grad 3 och 4 rapporterades hos 34,4 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 31,4 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. I båda behandlingsarmarna var incidensen av minskad neutrofilkoncentration och neutropeni högst under de första behandlingsmånaderna, varefter incidensen och svårighetsgraden av händelserna minskade.
Ökad bilirubinnivå i blodet
Ökad bilirubinnivå rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 19,6 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 10,0 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Händelserna visade sig i huvudsak som intensitet av grad 1 eller 2. Ökad bilirubinnivå av grad 3 och grad 4 rapporterades hos 0,5 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 0,3 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Ökad ALAT- och ASAT-nivå
Ökad nivå av alaninaminotransferas (ALAT) rapporterades som en laboratorieavvikelse hos 42,3 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 38,0 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Ökad nivå av aspartataminotransferas (ASAT) rapporterades som en laboratorieavviklese hos 43,9 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 39,3 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Ökade nivåer av ALAT och ASAT visade sig i huvudsak som intensitet av grad 1. Ökad ALAT -nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 3,7 %, av patienterna behandlade med dalutamid+docetaxel och hos 3,0 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel. Ökade ASAT-nivå av grad 3 och 4 rapporterades hos 3,6 % av patienterna behandlade med darolutamid+docetaxel och hos 2,3 % av patienterna behandlade med placebo+docetaxel.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Den högsta dos darolutamid som studerats kliniskt var 900 mg två gånger dagligen, motsvarande en total dagsdos på 1 800 mg. Inga dosbegränsande toxiciteter observerades vid denna dos.
Med tanke på den mättningsbara absorptionen (se avsnitt 5.2) och avsaknaden av bevis för akut toxicitet förväntas inte intag av en högre dos darolutamid än den rekommenderade leda till toxicitet.
Om en högre dos än den rekommenderade intas kan behandling med darolutamid fortsätta med nästa dos som planerat.
Det finns ingen specifik antidot för darolutamid och symtomen på överdosering har inte fastställts.
Icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) – behandling med darolutamid
Darolutamids effekt och säkerhet utvärderades i en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (ARAMIS) på patienter med icke metastaserad (bedömd med konventionell bildteknik med CT, skelettscintigrafi, MR) kastrationsresistent prostatacancer med tid till fördubbling av PSA (PSADT) på ≤ 10 månader.
Patienterna inkluderades i prövningen om de uppvisade tre stigande PSA-nivåer efter nadir uppmätta med minst en veckas mellanrum under androgen deprivationsbehandling, PSA ≥ 2 ng/ml vid screening och en kastreringsnivå av testosteron i serum på < 1,7 nmol/l.
Patienter med krampanfall i anamnesen tilläts delta i studien. I darolutamidarmen deltog 12 patienter (0,21 %) med anamnes av krampanfall.
Patienter med okontrollerad hypertoni eller nutida (inom de senaste sex månaderna) stroke, hjärtinfarkt, allvarlig/instabil angina pectoris, koronar/perifer bypassoperation eller kongestiv hjärtsvikt NYHA-klass III eller IV uteslöts från studien.
Patienter som tidigare behandlats med andra generationens AR-hämmare, som enzalutamid, apalutamid och darolutamid, eller CYP17-hämmare, som abirateronacetat samt patienter som fick systemisk kortikosteroidbehandling med doser som överskred motsvarigheten till 10 mg prednison per dag inom 28 dagar innan randomisering uteslöts från studien.
Sammanlagt randomiserades 1 509 patienter 2:1 till att få antingen 600 mg darolutamid oralt två gånger dagligen (n = 955) eller motsvarande placebo (n = 554).
Patienter med lymfknutor i bäckenet som var < 2 cm breda under aortabifurkationen tilläts delta i studien. Förekomst eller avsaknad av metastaser bedömdes genom oberoende central radiologisk granskning. I dessa analyser ingick 89 patienter som i efterhand identifierades med metastaser vid baseline. Randomiseringen stratifierades enligt PSADT (≤ 6 månader eller > 6 månader) och användning av osteoklastinriktad behandling vid studiestart (ja eller nej).
Följande patientdemografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper var jämnt fördelade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 74 år (åldersintervall 48–95 år) och 9 % av patienterna var 85 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 79 % av europeiskt, 13 % av asiatiskt och 3 % av afrikanskt ursprung. Majoriteten av patienterna hade ett Gleason score på 7 eller mer vid diagnos (73 %). Medianvärde för PSADT var 4,5 månader. Nio procent (9 %) av patienterna hade tidigare genomgått orkiektomi, 25 % av patienterna hade tidigare genomgått prostatektomi, och 50 % av patienterna hade genomgått minst en tidigare strålbehandling. Sjuttiosex procent (76 %) av patienterna hade fått fler än en hormonhämmande behandling tidigare. Patienternas funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) var 0 (69 %) eller 1 (31 %) när de påbörjade studien.
Behandlingen med darolutamid fortsatte fram till radiografiskt konstaterad sjukdomsprogression bedömd genom blindad central granskning med konventionell bildteknik (CT, skelettscintigrafi, MR), oacceptabel toxicitet eller avbrutet deltagande.
Det primära effektmåttet var metastasfri överlevnad (metastasis free survival, MFS). De sekundära effektmåtten var total överlevnad (overall survival, OS), tid till smärtprogression, tid till insättande av första cellgiftsbehandlingen för prostatacancer samt tid till första symtomatiska skeletthändelse (definierad som förekomst av något av följande: extern strålbehandlingsåtgärd för att lindra symtom från skelettet, ny symtomatisk patologisk benfraktur, ryggmärgskompression eller tumörrelaterad ortopedisk kirurgi).
Behandling med darolutamid ledde till förbättrad MFS jämfört med placebo (se tabell 3 och figur 1).
Resultaten för MFS var konsekventa i alla patientgrupper oavsett PSADT, tidigare användning av skelettbesparande behandlingar eller lokoregional sjukdom. Ytterligare undergrupper med konsekventa MFS-resultat omfattade PSA vid baseline, Gleason score vid diagnos, ålder, geografiskt område, ECOG-status vid baseline, etniskt ursprung och antal tidigare hormonella behandlingar.
Efter den primära analysen av MFS, när studien avblindats, erbjöds patienter som fick placebo öppen behandling med darolutamid (crossover-alternativ). Bland de 554 patienter som randomiserats att få placebo, bytte 170 (31 %) till en öppen behandling med darolutamid. OS-analysen justerades inte för de störande effekterna (confounders) av crossover.
Vid tidpunkten för den slutliga analysen, ledde behandling med darolutamid till en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med placebo (medianen hade inte uppnåtts i någon av behandlingsarmarna, se tabell 3 och figur 2). Behandling med darolutamid ledde även till statistiskt signifikant förlängning av tid till smärtprogression, tid till insättande av första cellgiftsbehandling och tid till första symtomatiska skeletthändelse jämfört med placebo (se tabell 3).
Vid tidpunkten för den slutliga analysen var mediandurationen för behandling hos patienter som fått darolutamid 33,3 månader (intervall: 0,0 till 74,0 månader) under kombinerad dubbelblind och öppen period.
Alla analyser genomfördes på den fullständiga analyskohorten.
Tabell 3: Effektresultat från ARAMIS-studien
a inklusive 170 patienter som bytte till öppen behandling med darolutamid
b Hasardkvot < 1 innebär fördel för darolutamid
c för MFS och tid till smärtprogression, anses analysen som utfördes vid tidpunkten för primär avslutning som den slutliga analysen
d Patientrapporterat resultat bedömdes enligt BPI-SF (brief pain inventory short form).
NR: Ej uppnått.
Behandling med darolutamid ledde till längre progressionsfri överlevnad (progression free survival (PFS), median 36,8 jämfört med 14,8 månader, HR = 0,380, nominellt p‑värde < 0,000001) och tid till PSA-progression (median 29,5 jämfört med 7,2 månader, HR = 0,164, nominellt p‑värde < 0,000001). Konsekvent nytta observerades för alla mått på överlevnad (MFS, OS och PFS).
Figur 1: Kaplan‑Meier-kurvor över metastasfri överlevnad (ARAMIS)
Figur 2: Kaplan‑Meier-kurvor över total överlevnad (ARAMIS)
Patienter som fick darolutamid i ARAMIS-studien (dubbelblindade perioden) uppvisade signifikant högre bekräftat behandlingssvar med avseende på PSA (definierat som en ≥ 50 % minskning från baseline), jämfört med patienter som fick placebo, 84,0 % jämfört med 7,9 % (skillnad = 76,1 %, p < 0,000001 (nominalt p-värde, endast för information)).
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid
Darolutamids effekt och säkerhet utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (ARANOTE) på patienter med mHSPC. Totalt randomiserades 669 patienter i förhållandet 2:1 till att få 600 mg darolutamid oralt två gånger dagligen (n=446) eller matchande placebo (n=223). Behandling med darolutamid eller placebo fortsatte fram till progressiv sjukdom, byte av antineoplastisk behandling, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller avbrutet deltagande.
Förekomst av metastaser bedömdes genom oberoende central radiologisk granskning. Patienter som endast hade regionalt lymfkörtelengagemang (M0) exkluderades från studien. Randomisering stratifierades med avseende på förekomst av viscerala metastaser och användning av tidigare lokal behandling.
Patienter som tidigare behandlats med andra generationens AR-hämmare, som enzalutamid, apalutamid och darolutamid, eller CYP17-hämmare, som abirateronacetat, eller kemoterapi inklusive docetaxel, uteslöts från studien.
Följande patientdemografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper var jämnt fördelade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 70 år (intervall 43‑93) och 4,2 % av patienterna var 85 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 56,2 % vita, 31,2 % asiater och 9,7 % svarta eller afroamerikaner och 2,8 % övriga. Majoriteten av patienterna hade ett Gleason score på 8 eller högre vid diagnos (68,3 %). Vid inskrivning i studien hade 49,8 % av patienterna ECOG PS 0, 47,2 % hade ECOG PS 1 och 3,0 % hade ECOG PS 2. 72,5 % av patienterna hade de novo-sjukdom och 21,7 % av patienterna hade återkommande sjukdom. Vid inskrivning i studien hade 3,8 % av patienterna M1a (endast icke-regionala lymfkörtelmetastaser), 77,1 % hade M1b (skelettmetastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser) och 19,1 % hade M1c (viscerala metastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser eller med eller utan skelettmetastaser). Median PSA-nivå vid baseline var 21,3 µg/l. 70,6 % av patienterna hade högvolymssjukdom och 29,4 % hade lågvolymssjukdom. Högvolymssjukdom definierades som närvaro av viscerala metastaser eller 4 eller fler skelettmetastaser, med minst 1 metastas bortom kotpelaren och bäckenet. Patienter med anamnes av krampanfall kunde delta i studien och 1 patient (0,2 %) rekryterades till studiearmen med darolutamid.
Primärt effektmått var radiologisk progressionsfri överlevnad (rPFS). De sekundära effektmåtten var total överlevnad (overall survival, OS), tid till insättning av efterföljande cancerbehandling, tid till kastrationsresistent prostatacancer, tid till PSA-progression, ej påvisbart (undetectable) PSA-värde och tid till smärtprogression. Smärtprogression bedömdes med användning av det patientrapporterade utfallsmåttet (PRO) Brief Pain Inventory‑Short Form (BPI‑SF), och definierades som en försämring med minst 2 poäng från nadir, eller insättning av en kort- eller långverkande opioid för malign sjukdom ≥7 dagar i följd. Brytdatum för rPFS-analysen var den 7 juni 2024. Efter den primära analysen av rPFS, när studien avblindats, erbjöds patienter som fick placebo öppen behandling med darolutamid (crossover-alternativ). Bland de 63 patienter som fortfarande fick placebobehandling vid brytdatum för den primära analysen bytte 60 (95%) till en öppen behandling med darolutamid. Brytdatum för den slutliga OS-analysen var den 10 januari 2025. OS-analysen justerades inte för de störande effekterna (confounders) av crossover.
Tabell 4: Effektresultat från ARANOTE-studien
a hasardkvot < 1 visar fördel för darolutamid
b baserat på stratifierat logrank-test
c brytdatum för rPFS-analysen var den 7 juni 2024.
d p‑värdet för OS nådde inte det fördefinierade tröskelvärdet för statistisk signifikans vid tidpunkten för den slutliga OS-analysen. Brytdatum var den 10 januari 2025.
A: värdet kan inte beräknas på grund av censurerade data
Figur 3: Kaplan‑Meier-kurvor för radiografisk progressionsfri överlevnad; mHSPC-population (ARANOTE)a
a rPFS-frekvens vid 12 månader var 83,1 % (95 % KI, 79,5 % till 86,7 %) i darolutamid-armen jämfört med 74,1 % (95 % KI, 68,0 % till 80,2 %) i placebo-armen. rPFS-frekvens vid 24 månader var 70,3 % (95 % KI, 65,7 % till 74,9 %) i darolutamid-armen jämfört med 52,1 % (95 % KI, 44,7 % till 59,5 %) i placebo-armen. Brytdatum var den 7 juni 2024.
Figur 4: Kaplan‑Meier-kurvor för total överlevnad; mHSPC-population (ARANOTE)a
a OS-frekvens vid 36 månader var 71,4 % (95 % KI, 66,8 % till 76,0 %) i darolutamid-armen jämfört med 64,4 % (95 % KI, 57,3 % till 71,4 %) i placebo-armen. Brytdatum var den 10 januari 2025.
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) - behandling med darolutamid i kombination med docetaxel
Effekt och säkerhet för darolutamid i kombination med docetaxel bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (ARASENS) på patienter med mHSPC. Totalt 1 306 patienter randomiserades 1:1 till att få 600 mg darolutamid oralt två gånger dagligen (n=651) eller motsvarande placebo (n=655), samtidigt med 75 mg/m2 docetaxel under 6 cykler. Behandling med darolutamid eller placebo fortsatte till symtomatisk progressiv sjukdom, inledning av ny antineoplastisk terapi, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller avbrutet deltagande.
Förekomst av metastaser bedömdes genom oberoende central radiologisk granskning. Patienter som endast hade regionalt lymfkörtelengagemang (M0) exkluderades från studien. Randomisering stratifierades med avseende på sjukdomsutbredning (icke-regionala lymfkörtelmetastaser [M1a], skelettmetastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser [M1b] eller viscerala metastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser eller med eller utan skelettmetastaser [M1c]) och med nivå av alkaliskt fosfatas (< eller ≥ övre normalvärdet) vid studiestart. Patienter med hjärnmetastaser fick delta i studien men inga patienter med hjärnmetastaser inkluderades.
Följande patientdemografi och sjukdomsegenskaper balanserades mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 67 år (intervall 41‑89) och 0,5 % av patienterna var 85 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 52 % vita, 36 % asiater och 4 % svarta. Majoriteten av patienterna hade ett Gleason score på 8 eller högre vid diagnos (78 %). 71 % av patienterna hade ECOG PS score 0 och 29 % hade ECOG PS score 1. 86,1 % av patienterna hade de novo-sjukdom och 12,9 % av patienterna hade återkommande sjukdom. Vid studiestart hade 3 % av patienterna M1a, 79,5 % hade M1b och 17,5 % hade M1c; alkaliskt fosfatas var < ULN hos 44,5 % av patienterna och ≥ ULN hos 55,5 % av patienterna; median PSA-nivå vid baseline var 30,3 µg/l respektive 24,2 µg/l för darolutamidgruppen jämfört med placebogruppen. Patienter med en anamnes av anfall fick delta i studien och 4 patienter (0,6 %) rekryterades till darolutamid+docetaxelarmen.
77,0 % av patienterna hade högvolymssjukdom och 23,0 % hade lågvolymssjukdom. Högvolymssjukdom definierades som närvaro av viscerala metastaser eller 4 eller fler benlesioner, med minst 1 metastas bortom kotpelaren och bäckenet. Omkring 25 % av patienterna fick samtidig behandling med bisfosfonater eller denosumab.
Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Sekundära effektmått var tid till kastrationsresistent prostatacancer, tid till smärtprogression, symtomatisk skeletthändelsefri överlevnad (SSE‑FS), tid till första symtomatiska skeletthändelse (SSE), tid till insättande av efterföljande antineoplastisk terapi, tid till försämring av sjukdomsrelaterade fysiska symtom och tid till insättande av opioidanvändning under ≥ 7 dagar i följd. Smärtprogression bedömdes med det patientrapporterade resultatet (PROs) Brief Pain Inventory‑Short Form (BPI-SF), definierad som minst 2 poängs försämring från nadir eller insättande av kort- eller långverkande opiodanvändning för smärta under ≥ 7 dagar i följd.
Mediandurationen för behandling var 41,0 månader (intervall: 0,1 till 56,5 månader) hos patienter behandlade med darolutamid+docetaxel och 16,7 månader (intervall: 0,3 till 55,8 månader) hos patienter behandlade med placebo+docetaxel. 87,6 % och 85,5 % av patienterna fick 6 hela cykler med docetaxel och 1,5 % och 2,0 % av patienterna fick inte docetaxel i darolutamid+docetaxel- respektive placebo+docetaxelarmen.
Tabell 5: Effektresultat från ARASENS-studien
a en patient i placeboarmen exkluderades från samtliga analyser
b Hasardkvot < 1 innebär fördel för darolutamid
c baserat på stratifierat log‑ranktest
d OS-resultat var konsekventa för alla undergrupper av patienter, inklusive sjukdomsutbredning och nivåer av alkaliskt fosfatas
NR: ej uppnått
Följande sekundära effektmått visade en statistiskt signifikant fördel till förmån för patienterna i darolutamid+docetaxel-armen jämfört med patienter i placebo+docetaxel-armen: tid till kastrationsresistent prostatacancer (median NR jämfört med 19,1 månader; HR=0,357, p< 0,0001); tid till första symptomatiska skeletthändelse (median NR jämfört med NR månader; HR=0,712, p=0,0081); tid till initiering av efterföljande antineoplastisk kemoterapi (median NR jämfört med 25,3 månader; HR=0,388, p<0,0001); tid till smärtprogression (median NR jämfört med 27,5 månader; HR=0,792, p=0,0058); symtomatisk skeletthändelsefri överlevnadstid (median 51,2 jämfört med 39,7 månader; HR=0,609, p<0,0001).
Figur 5: Kaplan‑Meier-kurvor över total överlevnad (ARASENS)a
a OS-frekvens vid 36 månader var 72,3 % (95 % KI, 68,8 % till 75,8 %) i darolutamid+docetaxelarmen jämfört med 63,8 % (95 % KI, 60,1 % till 67,6 %) i placebo+docetaxelarmen.
OS-frekvens vid 48 månader var 62,7 % (95 % KI, 58,7 % till 66,7 %) i darolutamid+docetaxelarmen jämfört med 50,4 % (95 % KI, 46,3 % till 54,6 %) i placebo+docetaxelarmen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för darolutamid för alla grupper av den pediatriska populationen för prostatacancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Allmän introduktion
Darolutamid består av två diastereomerer [(S,R)‑darolutamid och (S,S)‑darolutamid] som omvandlas till varandra via den huvudsakliga cirkulerande metaboliten keto‑darolutamid. In vitro uppvisar alla tre substanser liknande farmakologisk aktivitet. Darolutamid löses dåligt i vattenbaserade lösningsmedel med ett brett pH-intervall och är generellt mer lösligt i organiska lösningsmedel.
Absorption
Efter oral administrering av 600 mg (2 tabletter på 300 mg) två gånger dagligen var maxkoncentrationen av darolutamid vid jämviktskoncentration (steady state) i plasma 4,79 mg/l (variationskoefficient: 30,9 %) hos nmCRPC-patienter i ARAMIS-studien och 3,84 mg/l (variationskoefficient: 35,6 %) hos mHSPC-patienter i ARASENS-studien. Mediantid till maxkoncentrationer i plasma var 3 till 4 timmar. Fördelningen av de två diastereomererna, (S,R)‑darolutamid till (S,S)‑darolutamid, ändrades från förhållandet 1:1 i tabletten till ett förhållande på ungefär 1:9 i plasma baserat på information om AUC0–12 vid steady‑state. Efter oral administrering tillsammans med mat uppnås steady‑state efter 2–5 dagar vid dosering två gånger dagligen.
Den absoluta biotillgängligheten jämfört med intravenös injektion är cirka 30 % efter oral administrering av en NUBEQA-tablett som innehåller 300 mg darolutamid på fastande mage. Biotillgängligheten för darolutamid blev mellan 2,0 och 2,5 gånger större när läkemedlet intogs tillsammans med mat. En liknande exponeringsökning observerades för den huvudsakliga metaboliten keto‑darolutamid.
Distribution
Den synbara distributionsvolymen av darolutamid efter intravenös administrering är 119 l, vilket tyder på att darolutamid distribueras i stor utsträckning i kroppen till både intra- och extracellulär vätska.
Darolutamid binder måttligt (92 %) till mänskliga plasmaproteiner utan skillnad mellan de två diastereomererna. Den huvudsakliga metaboliten keto‑darolutamid binder i hög grad (99,8 %) till plasmaproteiner.
Passagen av darolutamid genom blod‑hjärnbarriären har inte studerats kliniskt. Hjärnans exponering för darolutamid med avseende på AUC0–24 är dock mycket liten, med plasmaexponering på 4,5 % efter en enkeldos i råtta och 1,9–3,9 % efter upprepad dosering i mus. Detta tyder på att mängden darolutamid som passerar genom en intakt blod‑hjärnbarriär i råtta och mus är liten, och att sannolikheten är liten för att darolutamid passerar en intakt blod‑hjärnbarriär i människa i en kliniskt relevant mängd.
Metabolism
Diastereomererna (S,R)‑darolutamid och (S,S)‑darolutamid kan omvandlas till varandra via metaboliten keto‑darolutamid, med preferens för (S,S)‑darolutamid.
Efter administrering av en enkeldos 300 mg 14C‑darolutamid given som oral lösning är keto‑darolutamid den enda huvudsakliga metaboliten, med cirka 2 gånger större total exponering i plasma jämfört med darolutamid. Darolutamid och keto‑darolutamid står tillsammans för 87,4 % av radioaktiviteten från 14C i plasma, vilket tyder på att alla andra metaboliter har liten betydelse.
Darolutamid metaboliseras huvudsakligen genom oxidation medierad av CYP3A4, samt genom direkt glukuronidering som företrädesvis medieras av UGT1A9 och UGT1A1. Dessutom har främst AKR1C-isoformerna visats katalysera reduktionen av keto‑darolutamid till substansens diastereomerer.
Eliminering
Effektiv halveringstid för darolutamid och keto‑darolutamid i plasma hos patienter är cirka 18 till 20 timmar. Av de två diastereomerer som utgör darolutamid har (S,R)‑darolutamid en kortare effektiv halveringstid på 9 timmar, jämfört med (S,S)‑darolutamid som har en effektiv halveringstid på 22 timmar. Clearance av darolutamid efter intravenös administrering är 116 ml/min (CV: 39,7 %). Totalt 63,4 % av materialet relaterat till substansen utsöndras i urinen (cirka 7 % oförändrat) och 32,4 % utsöndras i avföringen. Mer än 95 % av dosen återfanns inom 7 dagar efter administrering.
Linjäritet/icke‑linjäritet
I dosintervallet 100 till 700 mg (efter enkeldos och vid steady‑state) ökar exponeringen för de två diastereomererna och den huvudsakliga metaboliten keto‑darolutamid linjärt på ett nära dosrelaterat sätt. På grund av mättad absorption observerades ingen ytterligare ökning av exponeringen för darolutamid vid en dos på 900 mg två gånger dagligen.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen kliniskt relevant skillnad i farmakokinetiken hos darolutamid observerades (65‑95 år).
Nedsatt njurfunktion
I en klinisk farmakokinetikstudie var AUC och Cmax för darolutamid 2,5 respektive 1,6 gånger större hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] 15 till 29 ml/min/1,73 m2) jämfört med friska frivilliga försökspersoner.
En populationsfarmakokinetisk analys tyder på en 1,1, 1,3 respektive cirka 1,5 gånger större exponering (AUC) för darolutamid hos patienter med lätt, måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 89 ml/min/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Farmakokinetiken hos darolutamid har inte studerats i patienter med njursjukdom i slutstadiet som får dialysbehandling (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Nedsatt leverfunktion
I en klinisk farmakokinetikstudie var Cmax och AUC för darolutamid 1,5 respektive 1,9 gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) jämfört med friska frivilliga försökspersoner. Det finns inga data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C).
Skillnader mellan etniska grupper
Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken hos darolutamid observerades baserat på etniskt ursprung (europeiskt, japanskt, icke-japanskt asiatiskt, afrikanskt eller afroamerikanskt ursprung). En populationsfarmakokinetisk analys tyder på en geometrisk medelökning av exponering (AUC) på upp till 1,56 gånger (90% KI: 1,43 to 1,70) större hos japanska patienter jämfört med patienter från de övriga regionerna i både ARAMIS och ARASENS studierna.
Systemisk toxicitet
Vid upprepade toxicitetsstudier på råtta och hund utgjordes de huvudsakliga fynden av förändringar i de hanliga könsorganen (minskad organvikt med atrofi i prostata och epididymis). Dessa effekter uppstod vid systemisk exponering inom intervallet för eller under förväntad mänsklig exponering (baserat på jämförelser av AUC). Ytterligare förändringar i vävnaderna i könsorganen innefattade minimal ökning av vakuolisering i hypofysen, atrofi och reducerad sekretion i sädesblåsorna och bröstkörtlarna hos råtta samt testikulär hypospermi, dilatation och degeneration av sädeskanalerna i hund. Förändringarna i de hanliga könsorganen hos båda arter stämde överens med darolutamids farmakologiska aktivitet och återgick helt eller delvist efter återhämtningsperioder på 4–8 veckor.
Embryotoxicitet/teratogenicitet
Inga studier om utvecklingstoxicitet har genomförts.
Reproduktionstoxicitet
Inga studier på reproduktionstoxicitet har genomförts. Dock kan manlig fertilitet försämras baserat på observationer i toxicitetsstudier med upprepade doser i råtta och hund, vilket stämmer överens med den farmakologiska aktiviteten hos darolutamid.
Gentoxicitet och karcinogenicitet
Darolutamid inducerade inte mutationer vid Ames test. Vid höga koncentrationer inducerade darolutamid strukturella kromosomavvikelser in vitro i odlade mänskliga lymfocyter. Ingen gentoxicitet observerades dock in vivo i det kombinerade benmärgsmikronukleustestet och kometmetodtestet i levern och duodenum hos råtta vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering.
Oral administrering av darolutamid till transgena rasH2-hanmöss under 6 månader visade ingen karcinogen potential vid doser upp till 1 000 mg/kg/dag, vilket är 0,9‑1,3 gånger den kliniska exponeringen (AUC) för darolutamid och 2,1‑2,3 gånger för keto-darolutamid vid den rekommenderade kliniska dagliga dosen på 1 200 mg/dag. Baserat på denna studie kan karcinogen risk för darolutamid inte helt uteslutas.
Säkerhetsfarmakologi
In vitro hämmade darolutamid svagt hERG‑kaliumströmmen och kalciumkanalen av L‑typ. In vivo, hos sövda hundar ökade darolutamid QT-intervallets varaktighet något, men denna effekt sågs inte hos vakna hundar.
Farmakoterapeutisk grupp: Endokrinterapi, antiandrogener; ATC-kod: L02BB06
Verkningsmekanism
Darolutamid är en androgenreceptorhämmare (AR-hämmare) med en flexibel polärsubstituerad pyrazolstruktur som med hög affinitet binder direkt till androgenreceptorns ligandbindande domän.
Darolutamid hämmar androgenbindning, translokation av AR till cellkärnan samt AR-medierad transkription kompetitivt. Den huvudsakliga metaboliten, keto-darolutamid, uppvisade liknande in vitro avktivitet som darolutamid. Behandling med darolutamid minskar prostatatumörcellernas proliferation och leder till kraftig antitumöraktivitet.
Farmakodynamisk effekt
Ingen förlängning av genomsnittligt QTcF-intervall (dvs. större än 10 ms) observerades efter oral administrering av 600 mg darolutamid två gånger dagligen jämfört med placebo.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt och säkerhet fastställdes i tre randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudier i fas III på patienter med nmCRPC (ARAMIS) och mHSPC (ARANOTE och ARASENS). Alla patienter fick en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist eller -antagonist samtidigt eller hade genomgått en bilateral orkiektomi.
Icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) – behandling med darolutamid
Darolutamids effekt och säkerhet utvärderades i en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (ARAMIS) på patienter med icke metastaserad (bedömd med konventionell bildteknik med CT, skelettscintigrafi, MR) kastrationsresistent prostatacancer med tid till fördubbling av PSA (PSADT) på ≤ 10 månader.
Patienterna inkluderades i prövningen om de uppvisade tre stigande PSA-nivåer efter nadir uppmätta med minst en veckas mellanrum under androgen deprivationsbehandling, PSA ≥ 2 ng/ml vid screening och en kastreringsnivå av testosteron i serum på < 1,7 nmol/l.
Patienter med krampanfall i anamnesen tilläts delta i studien. I darolutamidarmen deltog 12 patienter (0,21 %) med anamnes av krampanfall.
Patienter med okontrollerad hypertoni eller nutida (inom de senaste sex månaderna) stroke, hjärtinfarkt, allvarlig/instabil angina pectoris, koronar/perifer bypassoperation eller kongestiv hjärtsvikt NYHA-klass III eller IV uteslöts från studien.
Patienter som tidigare behandlats med andra generationens AR-hämmare, som enzalutamid, apalutamid och darolutamid, eller CYP17-hämmare, som abirateronacetat samt patienter som fick systemisk kortikosteroidbehandling med doser som överskred motsvarigheten till 10 mg prednison per dag inom 28 dagar innan randomisering uteslöts från studien.
Sammanlagt randomiserades 1 509 patienter 2:1 till att få antingen 600 mg darolutamid oralt två gånger dagligen (n = 955) eller motsvarande placebo (n = 554).
Patienter med lymfknutor i bäckenet som var < 2 cm breda under aortabifurkationen tilläts delta i studien. Förekomst eller avsaknad av metastaser bedömdes genom oberoende central radiologisk granskning. I dessa analyser ingick 89 patienter som i efterhand identifierades med metastaser vid baseline. Randomiseringen stratifierades enligt PSADT (≤ 6 månader eller > 6 månader) och användning av osteoklastinriktad behandling vid studiestart (ja eller nej).
Följande patientdemografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper var jämnt fördelade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 74 år (åldersintervall 48–95 år) och 9 % av patienterna var 85 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 79 % av europeiskt, 13 % av asiatiskt och 3 % av afrikanskt ursprung. Majoriteten av patienterna hade ett Gleason score på 7 eller mer vid diagnos (73 %). Medianvärde för PSADT var 4,5 månader. Nio procent (9 %) av patienterna hade tidigare genomgått orkiektomi, 25 % av patienterna hade tidigare genomgått prostatektomi, och 50 % av patienterna hade genomgått minst en tidigare strålbehandling. Sjuttiosex procent (76 %) av patienterna hade fått fler än en hormonhämmande behandling tidigare. Patienternas funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) var 0 (69 %) eller 1 (31 %) när de påbörjade studien.
Behandlingen med darolutamid fortsatte fram till radiografiskt konstaterad sjukdomsprogression bedömd genom blindad central granskning med konventionell bildteknik (CT, skelettscintigrafi, MR), oacceptabel toxicitet eller avbrutet deltagande.
Det primära effektmåttet var metastasfri överlevnad (metastasis free survival, MFS). De sekundära effektmåtten var total överlevnad (overall survival, OS), tid till smärtprogression, tid till insättande av första cellgiftsbehandlingen för prostatacancer samt tid till första symtomatiska skeletthändelse (definierad som förekomst av något av följande: extern strålbehandlingsåtgärd för att lindra symtom från skelettet, ny symtomatisk patologisk benfraktur, ryggmärgskompression eller tumörrelaterad ortopedisk kirurgi).
Behandling med darolutamid ledde till förbättrad MFS jämfört med placebo (se tabell 3 och figur 1).
Resultaten för MFS var konsekventa i alla patientgrupper oavsett PSADT, tidigare användning av skelettbesparande behandlingar eller lokoregional sjukdom. Ytterligare undergrupper med konsekventa MFS-resultat omfattade PSA vid baseline, Gleason score vid diagnos, ålder, geografiskt område, ECOG-status vid baseline, etniskt ursprung och antal tidigare hormonella behandlingar.
Efter den primära analysen av MFS, när studien avblindats, erbjöds patienter som fick placebo öppen behandling med darolutamid (crossover-alternativ). Bland de 554 patienter som randomiserats att få placebo, bytte 170 (31 %) till en öppen behandling med darolutamid. OS-analysen justerades inte för de störande effekterna (confounders) av crossover.
Vid tidpunkten för den slutliga analysen, ledde behandling med darolutamid till en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med placebo (medianen hade inte uppnåtts i någon av behandlingsarmarna, se tabell 3 och figur 2). Behandling med darolutamid ledde även till statistiskt signifikant förlängning av tid till smärtprogression, tid till insättande av första cellgiftsbehandling och tid till första symtomatiska skeletthändelse jämfört med placebo (se tabell 3).
Vid tidpunkten för den slutliga analysen var mediandurationen för behandling hos patienter som fått darolutamid 33,3 månader (intervall: 0,0 till 74,0 månader) under kombinerad dubbelblind och öppen period.
Alla analyser genomfördes på den fullständiga analyskohorten.
Tabell 3: Effektresultat från ARAMIS-studien
a inklusive 170 patienter som bytte till öppen behandling med darolutamid
b Hasardkvot < 1 innebär fördel för darolutamid
c för MFS och tid till smärtprogression, anses analysen som utfördes vid tidpunkten för primär avslutning som den slutliga analysen
d Patientrapporterat resultat bedömdes enligt BPI-SF (brief pain inventory short form).
NR: Ej uppnått.
Behandling med darolutamid ledde till längre progressionsfri överlevnad (progression free survival (PFS), median 36,8 jämfört med 14,8 månader, HR = 0,380, nominellt p‑värde < 0,000001) och tid till PSA-progression (median 29,5 jämfört med 7,2 månader, HR = 0,164, nominellt p‑värde < 0,000001). Konsekvent nytta observerades för alla mått på överlevnad (MFS, OS och PFS).
Figur 1: Kaplan‑Meier-kurvor över metastasfri överlevnad (ARAMIS)
Figur 2: Kaplan‑Meier-kurvor över total överlevnad (ARAMIS)
Patienter som fick darolutamid i ARAMIS-studien (dubbelblindade perioden) uppvisade signifikant högre bekräftat behandlingssvar med avseende på PSA (definierat som en ≥ 50 % minskning från baseline), jämfört med patienter som fick placebo, 84,0 % jämfört med 7,9 % (skillnad = 76,1 %, p < 0,000001 (nominalt p-värde, endast för information)).
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) – behandling med darolutamid
Darolutamids effekt och säkerhet utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (ARANOTE) på patienter med mHSPC. Totalt randomiserades 669 patienter i förhållandet 2:1 till att få 600 mg darolutamid oralt två gånger dagligen (n=446) eller matchande placebo (n=223). Behandling med darolutamid eller placebo fortsatte fram till progressiv sjukdom, byte av antineoplastisk behandling, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller avbrutet deltagande.
Förekomst av metastaser bedömdes genom oberoende central radiologisk granskning. Patienter som endast hade regionalt lymfkörtelengagemang (M0) exkluderades från studien. Randomisering stratifierades med avseende på förekomst av viscerala metastaser och användning av tidigare lokal behandling.
Patienter som tidigare behandlats med andra generationens AR-hämmare, som enzalutamid, apalutamid och darolutamid, eller CYP17-hämmare, som abirateronacetat, eller kemoterapi inklusive docetaxel, uteslöts från studien.
Följande patientdemografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper var jämnt fördelade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 70 år (intervall 43‑93) och 4,2 % av patienterna var 85 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 56,2 % vita, 31,2 % asiater och 9,7 % svarta eller afroamerikaner och 2,8 % övriga. Majoriteten av patienterna hade ett Gleason score på 8 eller högre vid diagnos (68,3 %). Vid inskrivning i studien hade 49,8 % av patienterna ECOG PS 0, 47,2 % hade ECOG PS 1 och 3,0 % hade ECOG PS 2. 72,5 % av patienterna hade de novo-sjukdom och 21,7 % av patienterna hade återkommande sjukdom. Vid inskrivning i studien hade 3,8 % av patienterna M1a (endast icke-regionala lymfkörtelmetastaser), 77,1 % hade M1b (skelettmetastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser) och 19,1 % hade M1c (viscerala metastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser eller med eller utan skelettmetastaser). Median PSA-nivå vid baseline var 21,3 µg/l. 70,6 % av patienterna hade högvolymssjukdom och 29,4 % hade lågvolymssjukdom. Högvolymssjukdom definierades som närvaro av viscerala metastaser eller 4 eller fler skelettmetastaser, med minst 1 metastas bortom kotpelaren och bäckenet. Patienter med anamnes av krampanfall kunde delta i studien och 1 patient (0,2 %) rekryterades till studiearmen med darolutamid.
Primärt effektmått var radiologisk progressionsfri överlevnad (rPFS). De sekundära effektmåtten var total överlevnad (overall survival, OS), tid till insättning av efterföljande cancerbehandling, tid till kastrationsresistent prostatacancer, tid till PSA-progression, ej påvisbart (undetectable) PSA-värde och tid till smärtprogression. Smärtprogression bedömdes med användning av det patientrapporterade utfallsmåttet (PRO) Brief Pain Inventory‑Short Form (BPI‑SF), och definierades som en försämring med minst 2 poäng från nadir, eller insättning av en kort- eller långverkande opioid för malign sjukdom ≥7 dagar i följd. Brytdatum för rPFS-analysen var den 7 juni 2024. Efter den primära analysen av rPFS, när studien avblindats, erbjöds patienter som fick placebo öppen behandling med darolutamid (crossover-alternativ). Bland de 63 patienter som fortfarande fick placebobehandling vid brytdatum för den primära analysen bytte 60 (95%) till en öppen behandling med darolutamid. Brytdatum för den slutliga OS-analysen var den 10 januari 2025. OS-analysen justerades inte för de störande effekterna (confounders) av crossover.
Tabell 4: Effektresultat från ARANOTE-studien
a hasardkvot < 1 visar fördel för darolutamid
b baserat på stratifierat logrank-test
c brytdatum för rPFS-analysen var den 7 juni 2024.
d p‑värdet för OS nådde inte det fördefinierade tröskelvärdet för statistisk signifikans vid tidpunkten för den slutliga OS-analysen. Brytdatum var den 10 januari 2025.
A: värdet kan inte beräknas på grund av censurerade data
Figur 3: Kaplan‑Meier-kurvor för radiografisk progressionsfri överlevnad; mHSPC-population (ARANOTE)a
a rPFS-frekvens vid 12 månader var 83,1 % (95 % KI, 79,5 % till 86,7 %) i darolutamid-armen jämfört med 74,1 % (95 % KI, 68,0 % till 80,2 %) i placebo-armen. rPFS-frekvens vid 24 månader var 70,3 % (95 % KI, 65,7 % till 74,9 %) i darolutamid-armen jämfört med 52,1 % (95 % KI, 44,7 % till 59,5 %) i placebo-armen. Brytdatum var den 7 juni 2024.
Figur 4: Kaplan‑Meier-kurvor för total överlevnad; mHSPC-population (ARANOTE)a
a OS-frekvens vid 36 månader var 71,4 % (95 % KI, 66,8 % till 76,0 %) i darolutamid-armen jämfört med 64,4 % (95 % KI, 57,3 % till 71,4 %) i placebo-armen. Brytdatum var den 10 januari 2025.
Metastaserad hormonkänslig prostatacancer (mHSPC) - behandling med darolutamid i kombination med docetaxel
Effekt och säkerhet för darolutamid i kombination med docetaxel bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III (ARASENS) på patienter med mHSPC. Totalt 1 306 patienter randomiserades 1:1 till att få 600 mg darolutamid oralt två gånger dagligen (n=651) eller motsvarande placebo (n=655), samtidigt med 75 mg/m2 docetaxel under 6 cykler. Behandling med darolutamid eller placebo fortsatte till symtomatisk progressiv sjukdom, inledning av ny antineoplastisk terapi, oacceptabel toxicitet, dödsfall eller avbrutet deltagande.
Förekomst av metastaser bedömdes genom oberoende central radiologisk granskning. Patienter som endast hade regionalt lymfkörtelengagemang (M0) exkluderades från studien. Randomisering stratifierades med avseende på sjukdomsutbredning (icke-regionala lymfkörtelmetastaser [M1a], skelettmetastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser [M1b] eller viscerala metastaser med eller utan lymfkörtelmetastaser eller med eller utan skelettmetastaser [M1c]) och med nivå av alkaliskt fosfatas (< eller ≥ övre normalvärdet) vid studiestart. Patienter med hjärnmetastaser fick delta i studien men inga patienter med hjärnmetastaser inkluderades.
Följande patientdemografi och sjukdomsegenskaper balanserades mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 67 år (intervall 41‑89) och 0,5 % av patienterna var 85 år eller äldre. Den etniska fördelningen var 52 % vita, 36 % asiater och 4 % svarta. Majoriteten av patienterna hade ett Gleason score på 8 eller högre vid diagnos (78 %). 71 % av patienterna hade ECOG PS score 0 och 29 % hade ECOG PS score 1. 86,1 % av patienterna hade de novo-sjukdom och 12,9 % av patienterna hade återkommande sjukdom. Vid studiestart hade 3 % av patienterna M1a, 79,5 % hade M1b och 17,5 % hade M1c; alkaliskt fosfatas var < ULN hos 44,5 % av patienterna och ≥ ULN hos 55,5 % av patienterna; median PSA-nivå vid baseline var 30,3 µg/l respektive 24,2 µg/l för darolutamidgruppen jämfört med placebogruppen. Patienter med en anamnes av anfall fick delta i studien och 4 patienter (0,6 %) rekryterades till darolutamid+docetaxelarmen.
77,0 % av patienterna hade högvolymssjukdom och 23,0 % hade lågvolymssjukdom. Högvolymssjukdom definierades som närvaro av viscerala metastaser eller 4 eller fler benlesioner, med minst 1 metastas bortom kotpelaren och bäckenet. Omkring 25 % av patienterna fick samtidig behandling med bisfosfonater eller denosumab.
Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Sekundära effektmått var tid till kastrationsresistent prostatacancer, tid till smärtprogression, symtomatisk skeletthändelsefri överlevnad (SSE‑FS), tid till första symtomatiska skeletthändelse (SSE), tid till insättande av efterföljande antineoplastisk terapi, tid till försämring av sjukdomsrelaterade fysiska symtom och tid till insättande av opioidanvändning under ≥ 7 dagar i följd. Smärtprogression bedömdes med det patientrapporterade resultatet (PROs) Brief Pain Inventory‑Short Form (BPI-SF), definierad som minst 2 poängs försämring från nadir eller insättande av kort- eller långverkande opiodanvändning för smärta under ≥ 7 dagar i följd.
Mediandurationen för behandling var 41,0 månader (intervall: 0,1 till 56,5 månader) hos patienter behandlade med darolutamid+docetaxel och 16,7 månader (intervall: 0,3 till 55,8 månader) hos patienter behandlade med placebo+docetaxel. 87,6 % och 85,5 % av patienterna fick 6 hela cykler med docetaxel och 1,5 % och 2,0 % av patienterna fick inte docetaxel i darolutamid+docetaxel- respektive placebo+docetaxelarmen.
Tabell 5: Effektresultat från ARASENS-studien
a en patient i placeboarmen exkluderades från samtliga analyser
b Hasardkvot < 1 innebär fördel för darolutamid
c baserat på stratifierat log‑ranktest
d OS-resultat var konsekventa för alla undergrupper av patienter, inklusive sjukdomsutbredning och nivåer av alkaliskt fosfatas
NR: ej uppnått
Följande sekundära effektmått visade en statistiskt signifikant fördel till förmån för patienterna i darolutamid+docetaxel-armen jämfört med patienter i placebo+docetaxel-armen: tid till kastrationsresistent prostatacancer (median NR jämfört med 19,1 månader; HR=0,357, p< 0,0001); tid till första symptomatiska skeletthändelse (median NR jämfört med NR månader; HR=0,712, p=0,0081); tid till initiering av efterföljande antineoplastisk kemoterapi (median NR jämfört med 25,3 månader; HR=0,388, p<0,0001); tid till smärtprogression (median NR jämfört med 27,5 månader; HR=0,792, p=0,0058); symtomatisk skeletthändelsefri överlevnadstid (median 51,2 jämfört med 39,7 månader; HR=0,609, p<0,0001).
Figur 5: Kaplan‑Meier-kurvor över total överlevnad (ARASENS)a
a OS-frekvens vid 36 månader var 72,3 % (95 % KI, 68,8 % till 75,8 %) i darolutamid+docetaxelarmen jämfört med 63,8 % (95 % KI, 60,1 % till 67,6 %) i placebo+docetaxelarmen.
OS-frekvens vid 48 månader var 62,7 % (95 % KI, 58,7 % till 66,7 %) i darolutamid+docetaxelarmen jämfört med 50,4 % (95 % KI, 46,3 % till 54,6 %) i placebo+docetaxelarmen.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för darolutamid för alla grupper av den pediatriska populationen för prostatacancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Allmän introduktion
Darolutamid består av två diastereomerer [(S,R)‑darolutamid och (S,S)‑darolutamid] som omvandlas till varandra via den huvudsakliga cirkulerande metaboliten keto‑darolutamid. In vitro uppvisar alla tre substanser liknande farmakologisk aktivitet. Darolutamid löses dåligt i vattenbaserade lösningsmedel med ett brett pH-intervall och är generellt mer lösligt i organiska lösningsmedel.
Absorption
Efter oral administrering av 600 mg (2 tabletter på 300 mg) två gånger dagligen var maxkoncentrationen av darolutamid vid jämviktskoncentration (steady state) i plasma 4,79 mg/l (variationskoefficient: 30,9 %) hos nmCRPC-patienter i ARAMIS-studien och 3,84 mg/l (variationskoefficient: 35,6 %) hos mHSPC-patienter i ARASENS-studien. Mediantid till maxkoncentrationer i plasma var 3 till 4 timmar. Fördelningen av de två diastereomererna, (S,R)‑darolutamid till (S,S)‑darolutamid, ändrades från förhållandet 1:1 i tabletten till ett förhållande på ungefär 1:9 i plasma baserat på information om AUC0–12 vid steady‑state. Efter oral administrering tillsammans med mat uppnås steady‑state efter 2–5 dagar vid dosering två gånger dagligen.
Den absoluta biotillgängligheten jämfört med intravenös injektion är cirka 30 % efter oral administrering av en NUBEQA-tablett som innehåller 300 mg darolutamid på fastande mage. Biotillgängligheten för darolutamid blev mellan 2,0 och 2,5 gånger större när läkemedlet intogs tillsammans med mat. En liknande exponeringsökning observerades för den huvudsakliga metaboliten keto‑darolutamid.
Distribution
Den synbara distributionsvolymen av darolutamid efter intravenös administrering är 119 l, vilket tyder på att darolutamid distribueras i stor utsträckning i kroppen till både intra- och extracellulär vätska.
Darolutamid binder måttligt (92 %) till mänskliga plasmaproteiner utan skillnad mellan de två diastereomererna. Den huvudsakliga metaboliten keto‑darolutamid binder i hög grad (99,8 %) till plasmaproteiner.
Passagen av darolutamid genom blod‑hjärnbarriären har inte studerats kliniskt. Hjärnans exponering för darolutamid med avseende på AUC0–24 är dock mycket liten, med plasmaexponering på 4,5 % efter en enkeldos i råtta och 1,9–3,9 % efter upprepad dosering i mus. Detta tyder på att mängden darolutamid som passerar genom en intakt blod‑hjärnbarriär i råtta och mus är liten, och att sannolikheten är liten för att darolutamid passerar en intakt blod‑hjärnbarriär i människa i en kliniskt relevant mängd.
Metabolism
Diastereomererna (S,R)‑darolutamid och (S,S)‑darolutamid kan omvandlas till varandra via metaboliten keto‑darolutamid, med preferens för (S,S)‑darolutamid.
Efter administrering av en enkeldos 300 mg 14C‑darolutamid given som oral lösning är keto‑darolutamid den enda huvudsakliga metaboliten, med cirka 2 gånger större total exponering i plasma jämfört med darolutamid. Darolutamid och keto‑darolutamid står tillsammans för 87,4 % av radioaktiviteten från 14C i plasma, vilket tyder på att alla andra metaboliter har liten betydelse.
Darolutamid metaboliseras huvudsakligen genom oxidation medierad av CYP3A4, samt genom direkt glukuronidering som företrädesvis medieras av UGT1A9 och UGT1A1. Dessutom har främst AKR1C-isoformerna visats katalysera reduktionen av keto‑darolutamid till substansens diastereomerer.
Eliminering
Effektiv halveringstid för darolutamid och keto‑darolutamid i plasma hos patienter är cirka 18 till 20 timmar. Av de två diastereomerer som utgör darolutamid har (S,R)‑darolutamid en kortare effektiv halveringstid på 9 timmar, jämfört med (S,S)‑darolutamid som har en effektiv halveringstid på 22 timmar. Clearance av darolutamid efter intravenös administrering är 116 ml/min (CV: 39,7 %). Totalt 63,4 % av materialet relaterat till substansen utsöndras i urinen (cirka 7 % oförändrat) och 32,4 % utsöndras i avföringen. Mer än 95 % av dosen återfanns inom 7 dagar efter administrering.
Linjäritet/icke‑linjäritet
I dosintervallet 100 till 700 mg (efter enkeldos och vid steady‑state) ökar exponeringen för de två diastereomererna och den huvudsakliga metaboliten keto‑darolutamid linjärt på ett nära dosrelaterat sätt. På grund av mättad absorption observerades ingen ytterligare ökning av exponeringen för darolutamid vid en dos på 900 mg två gånger dagligen.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen kliniskt relevant skillnad i farmakokinetiken hos darolutamid observerades (65‑95 år).
Nedsatt njurfunktion
I en klinisk farmakokinetikstudie var AUC och Cmax för darolutamid 2,5 respektive 1,6 gånger större hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] 15 till 29 ml/min/1,73 m2) jämfört med friska frivilliga försökspersoner.
En populationsfarmakokinetisk analys tyder på en 1,1, 1,3 respektive cirka 1,5 gånger större exponering (AUC) för darolutamid hos patienter med lätt, måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 89 ml/min/1,73 m2) jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Farmakokinetiken hos darolutamid har inte studerats i patienter med njursjukdom i slutstadiet som får dialysbehandling (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Nedsatt leverfunktion
I en klinisk farmakokinetikstudie var Cmax och AUC för darolutamid 1,5 respektive 1,9 gånger högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) jämfört med friska frivilliga försökspersoner. Det finns inga data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C).
Skillnader mellan etniska grupper
Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken hos darolutamid observerades baserat på etniskt ursprung (europeiskt, japanskt, icke-japanskt asiatiskt, afrikanskt eller afroamerikanskt ursprung). En populationsfarmakokinetisk analys tyder på en geometrisk medelökning av exponering (AUC) på upp till 1,56 gånger (90% KI: 1,43 to 1,70) större hos japanska patienter jämfört med patienter från de övriga regionerna i både ARAMIS och ARASENS studierna.
Systemisk toxicitet
Vid upprepade toxicitetsstudier på råtta och hund utgjordes de huvudsakliga fynden av förändringar i de hanliga könsorganen (minskad organvikt med atrofi i prostata och epididymis). Dessa effekter uppstod vid systemisk exponering inom intervallet för eller under förväntad mänsklig exponering (baserat på jämförelser av AUC). Ytterligare förändringar i vävnaderna i könsorganen innefattade minimal ökning av vakuolisering i hypofysen, atrofi och reducerad sekretion i sädesblåsorna och bröstkörtlarna hos råtta samt testikulär hypospermi, dilatation och degeneration av sädeskanalerna i hund. Förändringarna i de hanliga könsorganen hos båda arter stämde överens med darolutamids farmakologiska aktivitet och återgick helt eller delvist efter återhämtningsperioder på 4–8 veckor.
Embryotoxicitet/teratogenicitet
Inga studier om utvecklingstoxicitet har genomförts.
Reproduktionstoxicitet
Inga studier på reproduktionstoxicitet har genomförts. Dock kan manlig fertilitet försämras baserat på observationer i toxicitetsstudier med upprepade doser i råtta och hund, vilket stämmer överens med den farmakologiska aktiviteten hos darolutamid.
Gentoxicitet och karcinogenicitet
Darolutamid inducerade inte mutationer vid Ames test. Vid höga koncentrationer inducerade darolutamid strukturella kromosomavvikelser in vitro i odlade mänskliga lymfocyter. Ingen gentoxicitet observerades dock in vivo i det kombinerade benmärgsmikronukleustestet och kometmetodtestet i levern och duodenum hos råtta vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering.
Oral administrering av darolutamid till transgena rasH2-hanmöss under 6 månader visade ingen karcinogen potential vid doser upp till 1 000 mg/kg/dag, vilket är 0,9‑1,3 gånger den kliniska exponeringen (AUC) för darolutamid och 2,1‑2,3 gånger för keto-darolutamid vid den rekommenderade kliniska dagliga dosen på 1 200 mg/dag. Baserat på denna studie kan karcinogen risk för darolutamid inte helt uteslutas.
Säkerhetsfarmakologi
In vitro hämmade darolutamid svagt hERG‑kaliumströmmen och kalciumkanalen av L‑typ. In vivo, hos sövda hundar ökade darolutamid QT-intervallets varaktighet något, men denna effekt sågs inte hos vakna hundar.
3 år
Inga särskilda förvaringsanvisningar
PVC/aluminiumblister med 16 filmdragerade tabletter.
Varje förpackning innehåller 112 filmdragerade tabletter.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Kalciumvätefosfat (E 341)
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat (E 470b)
Povidon (E 1201)
Filmdragering
Hypromellos
Laktosmonohydrat
Makrogol (E 1521)
Titandioxid (E 171)
Ej relevant.
3 år
Inga särskilda förvaringsanvisningar
PVC/aluminiumblister med 16 filmdragerade tabletter.
Varje förpackning innehåller 112 filmdragerade tabletter.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
