Tecentriq, Koncentrat till infusionsvätska, lösning 840 mg

Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp som inte har EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC (se avsnitt 5.1).

Tecentriq som monoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserad NSCLC med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % tumörinfiltrerande immunceller (IC) och som inte har EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC (se avsnitt 5.1).

Tecentriq som monoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC som inte är lämpliga för platinumbaserad behandling (se avsnitt 5.1 för urvalskriterier).

Tecentriq som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare behandling med kemoterapi. Patienter med EGFR-muterad eller ALK-positiv NSCLC bör också ha fått målstyrda behandlingar innan de behandlas med Tecentriq (se avsnitt 5.1).

Småcellig lungcancer (SCLC)

Tecentriq i kombination med karboplatin och etoposid är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med utbredd småcellig lungcancer (ES-SCLC) (se avsnitt 5.1).

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC)

Tecentriq i kombination med nab-paklitaxel är indicerat för behandling av vuxna patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad TNBC med tumörer som har ett PD-L1-uttryck ≥ 1 % och som inte tidigare fått behandling med kemoterapi för metastaserad sjukdom.

Hepatocellulärt karcinom (HCC)

Tecentriq i kombination med bevacizumab är indicerat för behandling av vuxna patienter med avancerat eller icke-resekterbart HCC som inte tidigare fått systemisk behandling (se avsnitt 5.1).

IMvigor211 (GO29294): Randomiserad studie på patienter med lokalt avancerat eller metastaterat UC som tidigare behandlats med kemoterapi

En fas III, öppen, multicenter, internationell, randomiserad studie (IMvigor211), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med kemoterapi (prövarens val av vinflunin, docetaxel eller paklitaxel) hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC med progress under eller efter en platinuminnehållande regim. Studien exkluderade patienter med anamnes av autoimmuna sjukdomar, aktiva eller kortikosteroid-beroende hjärnmetastaser, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av ett systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 2 veckor före inklusionen. Tumörbedömning utfördes var 9:e vecka under de första 54 veckorna och därefter var 12:e vecka. Tumörprover bedömdes prospektivt för PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera PD-L1-uttryckande subgrupper för analyserna som beskrivs nedan.

Totalt inkluderades 931 patienter. Patienterna randomiserades (1:1) för att behandlas med antingen atezolizumab eller kemoterapi. Randomisering stratifierades genom kemoterapi (vinflunin jämfört med taxan), status av PD-L1-uttryck på IC (< 5% jämfört med ≥ 5%), antal prognostiska riskfaktorer (0 jämfört med 1-3) och förekomst av levermetastaser eller inte. Prognostiska riskfaktorer inkluderade tid från tidigare kemoterapi på < 3 månader, ECOG-status av prestationsförmåga > 0 och hemoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab gavs i en fast dos på 1200 mg som en intravenös infusion var 3:e vecka. Ingen dosreduktion av atezolizumab var tillåten. Patienterna behandlades fram tills den kliniska nyttan upphört enligt prövarens bedömning eller oacceptabel toxicitet. Vinflunin gavs i dosen 320 mg/m² som intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Paklitaxel gavs i dosen 175 mg/m² som intravenös infusion under 3 timmar dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Docetaxel gavs i dosen 75 mg/m² som intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. För samtliga behandlade patienter var medianvärdet för behandlingsdurationen 2,8 månader för atezolizumab-armen, 2,1 månader för vinflunine- och paclitaxelarmen och 1,6 månader för docetaxel-armen.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i populationen för primäranalys. Medianåldern var 67 år (intervall 31 till 88) och 77,1 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (72, 1 %), 53,9 % av patienterna i kemoterapiarmen fick vinflunin, 71,4 % av patienterna hade minst en prognostisk riskfaktor och 28,8 % hade levermetastaser vid baseline. Baseline ECOG-status av prestationsförmåga var 0 (45,6 %) eller 1 (54,4 %). Urinblåsan var det primära tumörstället för 71,1 % av patienterna och 25,4 % av patienterna hade övre UC. Det var 24,2 % av patienterna som endast fick tidigare platinuminnehållande adjuvant eller neoadjuvant behandling med sjukdomsprogress inom 12 månader.

Det primära effektmåttet för IMvigor 211 är överlevnad (OS). Sekundära effektmått utvärderade av prövaren med Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 är objektiv svarsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS), och responsduration (DOR). Jämförelser med avseende på OS mellan behandlingsarmen och kontrollarmen inom populationerna IC2/3, IC1/2/3, och ITT (Intention-to-treat, dvs. hela patientgruppen) testades med användning av en hierarkistisk fastsekvenserad procedur baserad på en stratifierad log-ranktest vid tvåsidig nivå av 5% enligt följande: steg 1) IC2/3 population, steg 2) IC1/2/3 population: steg 3) hela patientgruppen. OS-resultat för steg 2 och 3 vardera kan formellt testas för statistisk signifikans endast om resultatet i föregående steg var statistiskt signifikant.

Medianöverlevnadens uppföljningstid är 17 månader. Primäranalysen av studie IMvigor 211 nådde inte sin primära endpoint av OS. Atezolizumab visade inte en statistisk signifikant förbättring i överlevnad jämfört med kemoterapi hos patienter med tidigare behandlat, lokalt avancerat eller metastaserat UC. Enligt den förspecificerade hierarkiska testordningen testades IC2/3-populationen först, med en OS HR på 0,87 (95% KI: 0,63, 1,21; median OS på 11,1 månader för atezolizumab jämfört med 10,6 månader för kemoterapi). Det stratifierade log-rank p-värdet var 0,41 och därför bedöms resultaten inte vara statistiskt signifikanta i denna population. Som en konsekvens kunde inga formella test av statistisk signifikans utföras för OS i IC1/2/3 eller för hela patientgruppen, och resultat av dessa analyser skulle bedömas som explorativa. Nyckelresultaten för hela patientgruppen sammanfattas i tabell 4. Kaplan-Meier-kurvan för OS i hela patientgruppen visas i figur 1.

En explorativ uppdaterad överlevnadsanalys utfördes med en uppföljning på medianduration för överlevnad på 34 månader i ITT-populationen. Median OS var 8,6 månader (95 % KI: 7,8, 9,6) i atezolizumab-armen och 8,0 månader (95 % KI: 7,2, 8,6) i kemoterapiarmen med en hazard ratio på 0,82 (95 % KI: 0,71, 0,94). I överensstämmelse med den trend som observerades vid primäranalys för andelen OS vid 12 månader, observerades numeriskt högre andel OS vid 24 månader och 30 månader för patienter i atezolizumab-armen jämfört med kemoterapiarmen i ITT-populationen. Procentandelen patienter som levde vid 24 månader (KM-estimat) var 12,7 % i kemoterapiarmen och 22,5 % i atezolizumab-armen; och vid 30 månader (KM-estimat) 9,8 % i kemoterapiarmen och 18,1 % i atezolizumab-armen.

Tabell 4: Sammanfattning av effektanalys från IMvigor211

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration (duration of response); ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS = överlevnad (overall survival); PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

* En analys av OS i hela patientgruppen utfördes baserat på stratifierad log-rank test och resulaten är endast för beskrivande ändamål (p = 0,0378); enligt förspecifierad analyshierarki, p-värdet för OS-analysen för hela patientgruppen kan inte anses statistiskt signifikant.

# Stratifierad för kemoterapi (vinflunin jämfört med taxan), status av IC (<5 % jämfört med ≥ 5 %), antal prognostiska riskfaktorer (0 jämfört med 1-3), och levermetastaser (ja jämfört med nej).

** Baserat på Kaplan-Meier estimat

*** Respons var pågående hos 63 % av patienterna med respons i atezolizumabarmen och hos 21 % av patienterna med respons i kemoterapiarmen.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Enarmad studie på tidigare obehandlade patienter med urotelialt karcinom då cisplatin-behandling inte anses lämplig och hos patienter med urotelialt karcinom efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas II, multicenter, internationell enarmad klinisk studie med två kohorter, IMvigor210, utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC (urotelial blåscancer).

Studien inkluderade totalt 438 patienter och omfattade två patientkohorter. Kohort 1 inkluderade tidigare obehandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserad UC, som inte var kvalificerade eller lämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi eller som hade sjukdomsprogress minst 12 månader efter behandling med ett platinuminnehållande neoadjuvant eller adjuvant kemoterapiregim. Kohort 2 inkluderade patienter som hade fått minst en platinumbaserad kemoterapiregim för lokalt avancerad eller metastaserad UC eller som hade sjukdomsprogress inom 12 månaders behandling med en platinuminnehållande neoadjuvant eller adjuvant kemoterapiregim.

I kohort 1 behandlades 119 patienter med atezolizumab 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills sjukdomsprogress. Medianåldern var 73 år. De flesta patienterna var män (81 %), och majoriteten av patienterna var vita (91 %).

Kohort 1 inkluderade 45 patienter (38 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 0, 50 patienter (42 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 1 och 24 patienter (20 %) med ECOG-värde för prestationsförmåga på 2, 35 patienter (29 %) med inga riskfaktorer enligt Bajorin (ECOG-värde för prestationsförmåga ≥ 2 och viscerala metastaser), 66 patienter (56 %) med en riskfaktor enligt Bajorin och 18 patienter (15 %) med två riskfaktorer enlig Bajorin, 84 patienter (71 %) med nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet [GFR] < 60 ml/min), och 25 patienter (21 %) med levermetastaser.

Det primära effektmåttet för kohort 1 var bekräftad objektiv responsfrekvens (objective response rate, ORR) utvärderad av en oberoende granskningsfacilitet (independent review facility, IRF) med hjälp av RECIST v1.1.

Den primära analysen utfördes när alla patienter hade följts upp i minst 24 veckor. Medianvärdet för behandlingsdurationen var 15,0 veckor och medianvärdet för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad var 8,5 månader för hela patientgruppen. Det gick att påvisa kliniskt relevant ORR vilket utvärderades av en IRF med hjälp av RECIST v1.1. När den jämfördes med en pre-specificerad historisk kontrollresponsfrekvens på 10 % kunde statistisk signifikans dock inte uppnås för det primära effektmåttet. De bekräftade ORR som utvärderats av en IRF med hjälp av RECIST v1.1 var 21,9 % (95 % KI: 9,3, 40,0) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 18,8 % (95 % KI: 10,9, 29,0) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 19,3 % (95 % KI: 12,7, 27,6) i hela patientgruppen. Medianvärdet för responsdurationen (DOR) uppnåddes inte i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen. Data gällande överlevnad (overall survival, OS) var inte mogna och andelen patienter med händelse var cirka 40 %. Medianvärdet för OS i alla subgrupper (PD-L1-uttryck ≥ 5 % and ≥ 1 %) och i hela patientgruppen var 10,6 månader.

En uppdaterad analys utfördes med ett medianvärde för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad på 17,2 månader för kohort 1 och är sammanfattad i tabell 5. Medianvärdet för DOR uppnåddes inte i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen.

Tabell 5: Sammanfattning av uppdaterad effektanalys (IMvigor210 kohort 1)

KI = konfidensintervall; DOR = responsduration (duration of response); IC = tumörinfiltrerande immunceller; IRF= oberoende granskningsenhet (independent review facility); NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable); ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS = överlevnad (overall survival); PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.

Vid tiden för den finala analysen av kohort 1 hade patienterna en uppföljningstid på 96,4 månader i median med avseende på överlevnad. Median OS var 12,3 månader (95 % KI: 6,0, 49,8) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 % (patienter som ingår i den terapeutiska indikationen).

I kohort 2 var det sammansatta effektmåttet bekräftad ORR utvärderad av en IRF med hjälp av RECIST v1.1 samt ORR utvärderad av prövaren enligt Modified RECIST (mRECIST) kriterier. 310 patienter behandlades med atezolizumab 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills den kliniska nyttan upphört. Den primära analysen av kohort 2 utfördes när alla patienter hade följts upp i minst 24 veckor. Studien uppnådde de sammansatta effektmåtten i kohort 2 och visade statistiskt signifikanta ORR utvärderade av IRF med hjälp av RECIST v1.1 samt utvärderade av prövaren enligt mRECIST jämfört med en pre-specificerad historisk kontrollresponsfrekvens på 10 %.

En analys utfördes även med ett medianvärde för uppföljningsdurationen med avseende på överlevnad på 21,1 månader för kohort 2. Bekräftade ORR med IRF RECIST v1.1 var 28,0 % (95 % KI: 19,5, 37,9) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5%, 19,3 % (95 % KI: 14,2, 25,4) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 15,8 % (95 % KI: 11,9, 20,4) i hela patientgruppen. Bekräftade ORR utvärderad av prövaren enligt mRECIST var 29,0 % (95 % KI; 20,4, 38,9) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 23.7 % (95 % KI: 18.1, 30.1) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, och 19,7 % (95% KI: 15,4, 24,6) i hela patientgruppen. Värdet för komplett respons med IRF RECIST v1.1 för hela patientgruppen var 6,1 % (95 % KI: 3,7, 9,4). För kohort 2 uppnåddes inte medianvärdet för DOR i någon subgrupp som uttryckte PD-L1 eller i hela patientgruppen, men uppnåddes hos patienter med PD-L1-uttryck < 1 % (13,3 månader; 95 % KI 4,2, NE). Andelen OS vid 12 månader var 37 % för hela patientgruppen.

Vid tiden för den finala analysen av kohort 2 hade patienterna en uppföljningstid på 46,2 månader i median med avseende på överlevnad. Median OS var 11,9 månader (95 % KI: 9,0, 22,8) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 5 %, 9,0 månader (95 % KI: 7,1, 11,1) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % och 7,9 månader (95 % KI: 6,7, 9,3) för hela patientgruppen.

IMvigor130 (WO30070): Fas III-studie med atezolizumab monoterapi och i kombination med platinumbaserad kemoterapi hos patienter med obehandlat lokalt avancerat eller metastaserat urotelialt karcinom

En fas III multicenter, randomiserad, placebokontrollerad, delvis blind studie (endast arm A och C), IMvigor130, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab + platinumbaserad kombinationskemoterapi (dvs. antingen cisplatin eller karboplatin med gemcitabin), arm A eller atezolizumab monoterapi (arm B, öppen arm) jämfört med placebo + platinumbaserad kombinationskemoterapi (arm C) på patienter med lokalt avancerat eller metastaserat urotelialt karcinom som inte tidigare fått systemisk behandling för metastaserad sjukdom. Det sammansatta effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av prövaren i arm A jämfört med arm C och överlevnad (OS) i arm A jämfört med arm C och därefter arm B jämfört med arm C, analyserat på ett hierarkiskt sätt. Överlevnad var inte statistiskt signifikant för jämförelse av arm A med Arm C, och därmed kunde ingen ytterligare formell testning utföras enligt den fördefinierade hierarkiska testordningen.

Baserat på rekommendation från en oberoende datamonitoreringskommitté (iDMC) efter en tidig granskning av överlevnadsdata, har inklusionen av patienter i behandlingsgruppen med atezolizumab monoterapi med tumörer som hade ett lågt PD-L1-uttryck (lägre än 5 % av immunceller som färgar positivt för PD-L1 med immunhistokemi med VENTANA PD-L1 [SP142] test) stoppats efter att minskad överlevnad observerats i denna subgrupp vid en oplanerad tidig analys. Detta inträffande dock efter att majoriteten av patienterna redan inkluderats.

Av 719 patienter som inkluderades i behandlingsgrupperna med atezolizumab som monoterapi (n=360) och enbart kemoterapi (n=359), var 50 respektive 43 patienter olämpliga för cisplatin enligt Galsky-kriterier och hade tumörer med högt PD-L1-uttryck (≥ 5 % av av immunceller som färgar positivt för PD-L1 med immunhistokemi utvärderat med VENTANA PD-L1 [SP142] test). I en explorativ analys i denna subgrupp av patienter var ostratifierad HR för OS 0,56 (95 % KI: 0,34, 0,91). Median OS var 18,6 månader (95 % KI: 14,0, 49,4) i armen med atezolizumab monoterapi jämfört med 10,0 månader (95 % KI: 7,4, 18,1) i armen med enbart kemoterapi (se figur 2).

Figur 2 Kaplan-Meier-kurva för överlevnad hos patienter som inte anses lämpliga för behandling med cisplatin vars tumörer har ett högt PD-L1-uttryck (arm B jämfört med arm C)

Icke-småcellig lungcancer

Adjuvant behandling av tidigt stadium av NSCLC

IMpower010 (GO29527): Randomiserad fas III-studie hos patienter med resekterad NSCLC efter cisplatin-basead kemoterapi

En öppen fas III multicenter, randomiserad studie, GO29527 (IMpower010), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab vid adjuvant behandling av patienter med stadie IB (tumörer ≥ 4 cm) – IIIA NSCLC (enligt Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer staging system, 7:e upplagan).

Följande urvalskriterier definierar patienter med hög risk för återfall som är inkluderade i den terapeutiska indikationen och reflekterar patientpopulationen med stadium II – IIIA enligt den 7:e upplagan av graderingssystemet för olika stadium.

Tumörstorlek ≥ 5 cm; eller tumörer av alla storlekar tillsammans med antingen N1- eller N2-status; eller tumörer som växer in i torakala strukturer (direkt invaderar den parietala pleuran bröstkorgsvägg, diafragma, diafragmanerven, mediastinal pleura, parietala perikardiet, mediastinum, hjärta, stora kärl, trakea, tillbakalöpande laryngealnerv, esofagus, kota, carina); eller tumörer som involverar huvudbronker < 2 cm distalt till carina men utan involvering av carina; eller tumörer som är associerade med atelektas eller obstruktiv pneumonit i hela lungan; eller tumörer med separat(a) nod(er) i samma lob eller annan ipsilateral lob än den primära.

Studien inkluderade inte patienter som hade N2-status med tumörer som växer in i mediastinum, hjärta, stora kärl, trakea, tillbakalöpande laryngealnerv, esofagus, kota, carina eller med separat(a) tumörer nod(er) i en annan ipsilateral lob.

Totalt 1280 inkluderade patienter hade komplett tumörresektion och var kvalificerade att få upp till 4 cykler av cisplatin-baserad kemoterapi. De cisplatin-baserade kemoterapiregimerna är beskrivna i tabell 6.

Tabell 6: Adjuvanta kemoterapiregimer (IMpower010)

Efter avslutad cisplatin-baserad kemoterapi (upp till fyra cykler), randomiserades totalt 1005 patienter i förhållandet 1:1 att få atezolizumab (behandlingsarm A) eller bästa understödjande behandling (behandlingsarm B). Atezolizumab gavs i en fast dos av 1200 mg som en intravenös infusion var 3:e vecka i 16 cykler såvida det inte uppstod sjukdomsrecidiv eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, sjukdomsstadium, histologi och PD-L1-uttryck.

Patienter exkluderades om de hade en anamnes av autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före randomisering, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering. Utvärdering av tumören utfördes vid baseline av randomiseringsfasen och var 4:e månad under det första året efter cykel 1, dag 1 och sedan var 6:e månad till år fem och därefter varje år.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline i ITT-populationen var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 62 år (intervall: 26 till 84) och 67 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (73 %) och 24 % var asiater. De flesta var eller hade varit rökare (78 %) och prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (55 %) eller 1 (44 %). Totalt sett hade 12 % av patienterna stadium IB, 47 % hade stadium II och 41 % hade stadium IIIA sjukdom. Procentandelen av patienterna som hade tumörer med PD-L1-uttryck ≥ 1 % och ≥ 50 % på tumörceller (TC) baserat på VENTANA PD-L1 (SP263) test var 55 % respektive 26 %.

Det primära effektmåttet var sjukdomsfri överlevnad (DFS) utvärderat av prövaren. DFS definierades som tiden från datum för randomisering till datumet för inträffandet av något av följande: första dokumentation av recividerande sjukdom, ny primär NSCLC eller dödsfall oavsett orsak, beroende på vad som först inträffade. Det primära effektmåttet var att utvärdera DFS i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 1 % TC stadium II – IIIA. Huvudsakliga sekundära effektmått var att utvärdera DFS i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50% TC stadium II – IIIA och överlevnad (OS) i ITT-populationen.

Vid tiden för interimsanalysen för DFS mötte studien sitt primära effektmått. I analysen av patienter med PD-L1 ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (n = 209), observerades en förbättring av DFS i behandlingsarmen med atezolizumab jämfört med behandlingsarmen med bästa understödjande behandling. Resultaten var överensstämmande vid tiden för den finala analysen av DFS med en median uppföljningstid på 65 månader.

De viktigaste effektresultaten för DFS och OS i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50% TC stadium II – IIIA, utan EGFR-mutationer och ALK- rearrangemang, är sammanställd i tabell 7. Kaplan-Meier-kurvan för DFS överlevnad visas i figur 3.

Tabell 7: Sammanfattning av effekt i patientpopulationen med PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang (IMpower010)

DFS = Sjukdomsfri överlevnad (Disease-free survival); KI = konfidensintervall; NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable)

* Uppdaterad DFS och OS-analys vid klinisk brytpunkt 26 januari 2024

# Stratifierad för stadium, kön och histologi.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurva för sjukdomsfri överlevnad i patientpopulationen med PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang (IMpower010)

Den observerade förbättringen av DFS i behandlingsarmen med atezolizumab jämfört med behandlingsarmen med bästa understödjande behandling visades konsekvent över majoriteten av de förspecificerade undergrupperna i patientpopulationen med PD-L1 ≥ 50 % TC stadium II – IIIA utan EGFR-mutationer eller ALK- rearrangemang inklusive både patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp (ostratifierad HR av 0,40, 95 % KI: 0,23, 0,70; median DFS NE jämfört med 36,8 månader) och patienter med NSCLC av skivepiteltyp (ostratifierad HR av 0,67, 95 % KI: 0,34, 1,32; median DFS kan inte beräknas).

Första linjens behandling av avancerad NSCLC

IMpower150 (GO29436): Randomiserad fas III-studie hos kemoterapinaiva patienter

med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp i kombination med paklitaxel och karboplatin med eller utan bevacizumab

En fas III, öppen, internationell, randomiserad multicenterstudie, IMpower150, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med paklitaxel och karboplatin, med eller utan bevacizumab, hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC av icke skivepiteltyp.

Patienter exkluderades från studien om de hade anamnes på autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering, aktiva eller obehandlade CNS-metastaser, tydlig tumörinfiltration in i de stora kärlen i torax eller tydlig kavitation av lungskador, vilket sågs på avbildning, Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1 och var 9:e vecka därefter. Tumörvävnaden utvärderades för PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera de PD-L1-uttryckande subgrupperna för analysen som beskrivs nedan.

Totalt inkluderades 1202 patienter och randomiserades (1:1:1) till att få en av de behandlingsregimer som beskrivs i tabell 8. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC.

Tabell 8: Intravenösa behandlingsregimer (IMpower150)

^a Atezolizumab administreras fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^b Startdosen av paklitaxel till patienter med asiatiskt ursprung var 175 mg/m² på grund av den generellt högre förekomsten av hematologisk toxicitet hos patienter från asiatiska länder jämför med de från icke-asiatiska länder.

^c Paklitaxel och karboplatin administreras tills 4 eller 6 cykler har genomförts eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffar först

^d Bevacizumab administreras tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 63 år (intervall: 31 till 90) och 60% av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (82%). Ungefär 10% av patienterna hade kända EGFR-mutationer, 4 % hade kända ALK-rearrangemang, 14 % hade levermetastaser vid baseline och de flesta patienter var eller hade varit rökare (80 %). Prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (43 %) eller 1 (57 %). 51% av patienternas tumörer hade ett PD-L1-uttyck på ≥ 1 % TC eller ≥  1% IC och 49 % av patienternas tumörer hade ett PD-L1-uttryck på < 1 % TC och < 1 % IC.

Vid tiden för den finala analysen av PFS hade patienterna en medianuppföljningstid av 15,3 månader. ITT-populationen, inklusive patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang som skulle ha haft tidigare behandling med tyrosinkinashämmare, demonstrerade en kliniskt meningsfull förbättring av PFS i arm B jämfört med arm C (HR av 0,61, 95 % KI: 0,52, 0,72; median PFS var 8,3 jämfört med 6,8 månader).

Vid tiden för interimsanalysen av överlevnad (OS) hade patienterna en medianuppföljningstid av 19,7 månader. De viktigaste reultaten från denna analys såväl som från den uppdaterade PFS-analysen i ITT-populationen sammanfattas i tabell 9 och 10. Kaplan-Meier-kurvan för OS i ITT-populationen visas i figur 4. Figur 5 sammanfattar resultaten för OS i ITT- och PD-L1-subgrupperna. Uppdaterade PFS-resultat presenteras också i figur 6 och 7.

Tabell 9: Sammanfattning av uppdaterad effekt i ITT-populationen (IMpower150)

^# Primära effektmått var PFS och OS och de analyserades i ITT-populationen vildtyp (WT), dvs. exklusive patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang.

¹ Baserat på stratifierad log-rank test

² För informerande syften; i ITT-populationen var jämförelser mellan arm B och arm C såväl som mellan arm A och arm C ännu inte formellt testade enligt den fördefinierade analyshierarkin

³ Bästa totalt svar för komplett och partiellt svar

^‑ Stratifierat för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC

^ Arm C är jämförelsegruppen för samtliga hazard ratios

* Uppdaterad PFS-analys och interimsanalys av OS vid klinisk brytpunkt 22 januari 2018

PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1, KI = konfidensintervall; DOR= responsduration (duration of response); OS = överlevnad (overall survival)

Tabell 10: Sammanfattning av uppdaterad effekt i arm A jämfört med arm B i ITT-populationen (IMpower150)

¹Baserat på stratifierad log-rank test

²För informerande syften; i ITT-populationen var jämförelser mellan arm A och arm B inte inkluderade i den fördefinierade analyshierarkin

^‑ Stratifierad för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC

* Uppdaterad PFS-analys och interimsanalys av OS vid klinisk brytpunkt 22 januari 2018

^ Arm A är jämförelsegruppen för samtliga hazard ratios

Figur 4: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) i ITT-populationen (IMpower150)

Figur 5: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD-L1-uttryck i ITT-populationen, arm B jämfört med arm C (IMpower150)

Figur 6: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (PFS) i ITT-populationen (IMpower150)

Figur 7: Forest-diagram för progressionsfri överlevnad (PFS) för olika PD-L1-uttryck i ITT-populationen, arm B jämfört med arm C (IMpower150)

I arm B jämfört med arm C visade fördefinierade subgruppsanalyser från interimsanalysen av OS en OS-förbättring för patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (hazard ratio [HR] på 0,54, 95% KI: 0,29, 1,03; median OS inte uppnådd jämfört med 17,5 månader) och levermetastaser (HR på 0,52, 95% KI: 0,33, 0,82; median OS 13,3 jämfört med 9,4 månader). PFS-förbättring visades också hos patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (HR på 0,55, 95% KI: 0,35, 0,87; median PFS 10,0 jämfört med 6,1 månader) och levermetastaser (HR på 0,41, 95% KI: 0,26, 0,62; median PFS 8,2 jämfört med 5,4 månader). OS-resultaten var jämförbara för subgrupperna med patienter i åldern < 65 respektive ≥ 65. Data för patienter i åldern ≥ 75 är för begränsade för att dra några slutsatser om denna population. Formell statistisk testning var inte planerad för alla subgruppsanalyser.

IMpower130 (GO29537): Randomiserad fas III-studie hos patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin som inte tidigare fått behandling med kemoterapi

En fas III, öppen, randomiserad studie, GO29537 (IMpower130), utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med nab-paklitaxel och karboplatin, hos patienter med metastaserad NSCLC av icke-skivepiteltyp som inte tidigare fått behandling med kemoterapi. Patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang ska tidigare ha behandlats med tyrosinkinashämmare.

Patienterna stadieindelades enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition. Patienter exkluderades från studien om de hade anamnes på autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vacccin inom 28 dagar före randomisering, administrering av immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före randomisering, och aktiva eller obehandlade CNS-metastaser. Patienter som tidigare behandlats med CD137-agonister eller immuncheckpointblockerande behandlingar (anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar) var inte kvalificerade. Däremot kunde patienter som tidigare fått anti-CTLA-4-behandling inkluderas, så länge de fått den sista dosen minst 6 veckor före randomisering, och inte tidigare haft allvarliga immunmedierade biverkningar från anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 och 4). Tumörbedömningar utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1, och därefter var 9:e vecka. Tumörprov utvärderades för PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC) och resultaten användes för att definiera subgrupperna för PD-L1-uttryck till analyserna som beskrivs nedan.

Patienter, inklusive de med EGFR-mutationer och ALK-rearrangemang, inkluderades och var randomiserade i en 2:1-kvot för att få en av behandlingsregimerna som beskrivs i tabell 11. Randomisering stratifierades för kön, förekomst av levermetastaser och PD-L1-uttryck på TC och IC. Patienter som fick behandlingsregim B hade möjlighet att gå över och få atezolizumab som monoterapi efter sjukdomsprogression.

Tabell 11: Intravenösa behandlingsregimer (IMpower130)

^a Atezolizumab administreras fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^b Nab‑paklitaxel administreras på dag 1, 8 och 15 i varje cykel

^c Nab‑paklitaxel och karboplatin administreras tills 4‑6 cykler har genomförts eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffar först

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika för studiepopulationen definierade som ITT-WT-population (n=679) vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 64 år (intervall 18 till 86 år). Majoriteten av patienterna var män (59 %), vita (90 %). 14,7 procent av patienterna hade levermetastaser vid baseline, och de flesta patienterna var rökare eller före detta rökare (90 %). Majoriteten av patienterna hade ECOG performance status vid baseline på 1 (59 %) och PD-L1-uttryck < 1 % (ungefär 52 %). Av 107 patienter i arm B som hade svarsstatus SD, PR eller CR efter induktionsbehandling var det 40 patienter som övergick till underhållsbehandling med pemetrexed.

Primäranalysen utfördes för alla patienter, förutom de med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang, definierade som ITT-WT-population (n=679). Patienterna hade en uppföljningstid för medianöverlevnad på 18,6 månader och visade förbättrad OS och PFS med atezolizumab, nab‑paklitaxel och karboplatin jämfört med kontrollgruppen. De viktigaste resultaten sammanfattas i tabell 12 och Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS presenteras i figur 8 respektive 10. De explorativa resultaten för OS och PFS för olika PD-L1-uttryck sammanfattas i figur 9 respektive 11. Patienter med levermetastaser visade inte förbättrad PFS eller OS med atezolizumab, nab-paklitaxel och karboplatin, jämfört med nab-paklitaxel och karboplatin (HR på 0,93, 95 % KI: 0,59, 1,47 för PFS respektive HR på 1,04, 95 % KI: 0,63, 1,72 för OS).

59 % av patienterna i behandlingsarmen med nab-paklitaxel och karboplatin fick någon cancerimmunterapi efter sjukdomsprogression, vilken inkluderar atezolizumab som crossover-behandling (41 % av samtliga patienter), jämfört med 7,3 % av patienterna i behandlingsarmen med atezolizumab, nab-paklitaxel och karboplatin.

I en explorativ analys med längre uppföljningstid (median: 24,1 månader) var median OS för båda armarna oförändrad i förhållande till den primära anlysen med HR = 0,82 (95 % KI: 0,67, 1,01).

Tabell 12: Sammanfattning av effekt från IMpower130 i primäranalysen (ITT-WT-populationen)

^‡ Stratifierad för kön och PD‑L1-uttryck på TC och IC

^ Konfirmerad ORR och DOR är explorativa effektmått

PFS=progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1.; KI=konfidensintervall (confidence interval); ORR=objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR=responsduration (duration of response); OS=överlevnad (overall survival)

Figur 8: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMpower130)

Figur 9: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD‑L1-uttryck (IMpower130)

Figur 10: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (IMpower130)

Figur 11: Forest-diagram för progressionsfri överlevnad för olika PD‑L1-uttryck (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomiserad fas III-studie hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC

En fas III, öppen, randomiserad multicenterstudie, IMpower110, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab hos kemoterapinaiva patienter med metastaserad NSCLC. Patienterna hade PD-L1-uttryck ≥ 1 % TC (PD-L1-färgade ≥ 1 % av tumörceller) eller ≥ 1 % IC (PD-L1-färgade tumörinfiltrerande immunceller som täcker ≥ 1 % av tumörområdet) baserat på VENTANA PD-L1 (SP142) test.

Totalt 572 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 att behandlas med atezolizumab (behandlingsarm A) eller kemoterapi (behandlingsarm B). Atezolizumab administrerades som en fast dos på 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka tills den kliniska nyttan upphört, enligt bedömning av behandlande läkare, eller oacceptabel toxicitet. Kemoterapiregimerna beskrivs i tabell 13. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön, ECOG-status av prestationsförmåga, histologi och PD-L1 tumöruttryck på TC och IC.

Tabell 13: Behandlingsregimer med intravenös kemoterapi (IMpower110)

^a Cisplatin, karboplatin, pemetrexed och gemcitabin administreras till 4 eller 6 cykler fullföljts eller sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet

^b Pemetrexed administreras som underhållsbehandling var 21:a dag fram till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet

^c Gemcitabin administreras på dag 1 och 8 i varje cykel

^d Övergång från kontrollarmen (platinumbaserad kemoterapi) till armen med atezolizumab (behandlingsarm A) tilläts inte

Patienter exkluderades om de hade en anamnes på autoimmun sjukdom, administrerats med ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före randomisering, administrerats med systemisk immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemisk immunosuppressivt läkemedel inom 2 veckor före randomisering, aktiva eller obehandlade metastaser i CNS. Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1, dag 1 och därefter var 9:e vecka.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % TC eller ≥ 1 % IC som inte har EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (n=554) var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 64,5 år (intervall 30 till 87), och 70 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (84 %) och asiater (14 %). De flesta patienterna var nuvarande eller tidigare rökare (87 %) och prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (36 %) eller 1 (64 %). Totalt sett hade 69 % av patienterna sjukdom av icke-skivepiteltyp och 31 % av patienterna hade sjukdom av skivepiteltyp. Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline hos patienter med högt PD-L1-uttryck (PD-L1 ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC) som inte har EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (n=205) var generellt representativa för den bredare studiepopulationen och var balanserade mellan behandlingsarmarna.

Det primära effektmåttet var OS. Vid tiden för interimsanalysen för OS visade patienterna med högt PD-L1-uttryck, exkluderande de med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang (N=205), statistiskt signifikant förbättring i OS för de patienter som randomiserats till atezolizumab (behandlingsarm A) jämfört med kemoterapi (behandlingsarm B) (HR 0,59, 95 % KI: 0,40, 0,89; median OS på 20,2 månader jämfört med 13,1 månader) med ett tvåsidigt p-värde på 0,0106. Uppföljningstiden med avseende på överlevnad hos patienter med högt PD-L1-uttryck var i median 15,7 månader.

I en explorativ OS-analys med längre uppföljningstid (median: 31,3 månader) för dessa patienter, var median-OS för behandlingsarmen med atezolizumab oförändrad jämfört med den primära interimsanalysen för OS (20,2 månader) och var 14,7 månader för behandlingsarmen med kemoterapi (HR 0,76, 95 % KI: 0,54, 1,09). Nyckelresultaten för den explorativa analysen sammanfattas i tabell 14. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS hos patienter med högt PD-L1-uttryck presenteras i figur 12 och 13. En högre andel dödsfall inträffade inom de första 2,5 månaderna i behandlingsarmen med atezolizumab (16/107, 15,0 %) jämfört med behandlingsarmen med kemoterapi (10/98, 10,2 %). Inga specifika faktorer förknippade med tidiga dödsfall kunde identifieras.

Tabell 14: Sammanfattning av effekt hos patienter med högt PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC (IMpower110)

‡ Stratifierad för kön och ECOG prestationsförmåga (0 jämfört med 1)

PFS = progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1; KI = konfidensintervall; ORR = objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR = responsduration (duration of response); OS = överlevnad (overall survival); NE = ej möjlig att utvärdera (not estimable).

Figur 12: Kaplan-Meier -kurva för överlevnad hos patienter med högt PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC (IMpower110)

Figur 13: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad hos patienter med högt PD-L1-uttryck ≥ 50 % TC eller ≥ 10 % IC (IMpower110)

Den observerade förbättringen av OS i behandlingsarmen med atezolizumab jämfört med behandlingsarmen med kemoterapi visades konsekvent för subgrupperna av patienter med högt PD-L1-uttryck inklusive de med NSCLC av icke-skivepiteltyp (hazard ratio [HR] 0,62, 95 % KI: 0,40, 0,96; median OS 20,2 jämfört med 10,5 månader) och patienter med NSCLC av skivepiteltyp (HR 0,56, 95 % KI: 0,23, 1,37; median OS inte uppnådd jämfört med 15,3 månader). Data för patienter ≥75 års ålder och patienter som aldrig varit rökare är för begränsade för att några slutsatser ska kunna dras för dessa subgrupper.

IPSOS-studien (MO29872): Randomiserad fas-III studie hos patienter med behandlingsnaiv lokalt avancerad icke-resektabel eller metastaserande NSCLC som inte är lämpliga för platinumbaserad kemoterapi

En fas-III, öppen, randomiserad, kontrollerad studie, MO29872 (IPSOS), genomfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med en kemoterapibehandling som monoterapi (vinorelbin eller gemcitabin enligt prövarens val) hos behandlingsnaiva patienter med avancerad eller recidiverande (stadium IIIB [enligt AJCC sjunde utgåvan] ej lämpade för multimodal behandling) eller metastaserande (stadium IV) NSCLC som inte ansågs lämpliga för platinumbaserad kemoterapi.

Följande urvalskriterier definierar patienter som inte är lämpliga för platiumbaserad kemoterapi och som ingår i den terapeutiska indikationen: Patienter > 80 år eller med en ECOG-funktionsstatus på 3, eller patienter med en ECOG PS 2 i kombination med relevanta komorbiditeter, eller äldre (≥ 70 år) i kombination med relevanta komorbiditeter. Relevanta komorbiditeter är relaterade till hjärtsjukdomar, störningar i nervsystemet, psykiatriska sjukdomar, kärlsjukdomar, njursjukdomar, metabolism- och nutritionsrubbningar eller lungsjukdomar som kontraindicerar behandling med platinumbaserad kemoterapi, enligt bedömning av behandlande läkare.

Studien exkluderade patienter yngre än 70 år som hade en ECOG PS på 0 eller 1; patienter med aktiva eller obehandlade CNS-metastaser; administrering av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före randomisering; administrering av systemiska immunstimulerande eller systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 4 veckor före randomisering. Patienter med EGFR-mutationer eller ALK-rearrangemang uteslöts också från studien. Patienterna var lämpliga oavsett tumörens PD-L1-status.

Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till att få atezolizumab (arm A) eller kemoterapi (arm B). Atezolizumab administrerades som en fast dos på 1200 mg genom intravenös infusion var tredje vecka. Kemoterapiregimerna beskrivs i tabell 15. Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression enligt RECIST v1.1 eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades efter histologi (skivepitel/icke-skivepitel), PD-L1-uttryck (PD-L1 IHC-status mätt med VENTANA PD-L1 (SP142)-analys: TC3 eller IC3 jämfört med TC0/1/2 och IC0/1/2 jämfört med okänd) och hjärnmetastaser (ja/nej).

Tabell 15: Behandlingsregimer (IPSOS)

Totalt 453 patienter rekryterades till studien (ITT-population). Populationen bestod huvudsakligen av vita (65,8%) och manliga (72,4%) patienter. Patienternas medianålder var 75 år och 72,8% av patienterna var 70 år eller äldre. Andelen patienter med ECOG PS på 0, 1, 2 och 3 var 1,5 %, 15,0%, 75,9% respektive 7,5%. Totalt hade 13,7 % av patienterna stadium IIIB-sjukdom inte lämpad för multimodal behandling och 86,3 % hade stadium IV-sjukdom. Andelen patienter som hade tumörer med PD-L1-uttryck TC < 1 %, 1-49 % och ≥ 50 % enligt mätning med VENTANA PD-L1 (SP263)-analys var 46,8%, 28,7% respektive 16,6%, medan 7,9% av patienterna hade ett okänt PD-L1-uttryck.

Studiens primära effektmått var överlevnad (OS). Vid tidpunkten för den finala OS-analysen var medianuppföljningen 41,0 månader. Effektresultaten presenteras i tabell 16 och figur 14.

Tabell 16: Sammanfattning av effekt för NSCLC-patienter som inte är lämpliga för platinumbaserad kemoterapi (IPSOS)

Figur 14: Kaplan-Meier kurvor för överlevnad för NSCLC-patienter som inte anses lämpliga för platinumbaserad kemoterapi (IPSOS)

Andra linjens behandling av NSCLC

OAK (GO28915) Randomiserad fas III-studie hos lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC-patienter efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas III, öppen, internationell, randomiserad multicenterstudie, OAK utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med progress under eller efter en platinuminnehållande regim. Denna studie exkluderade patienter med anamnes på autoimmun sjukdom, aktiva eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsuppressivt läkemedel inom 2 veckor före inklusionen. Utvärdering av tumören utfördes var 6:e vecka under de första 36 veckorna och sedan var 9:e vecka. Tumörvävnaden utvärderades prospektivt med avseende på PD-L1-uttryck på tumörceller (TC) och tumörinfiltrerande immunceller (IC).

Totalt 1225 patienter inkluderades och enligt analysplanen inkluderades de första 850 randomiserade patienterna i den primära effektanalysen. Randomisering stratifierades med avseende på status för PD-L1-uttryck på IC, antal tidigare kemoterapiregimer, samt histologi. Patienterna randomiserades (1:1) till behandling med antingen atezolizumab eller docetaxel.

Atezolizumab administrerades som en fast dos på 1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka. Ingen dosreduktion tilläts. Patienterna behandlades fram tills den kliniska nyttan upphört enligt prövarens bedömning. Docetaxel administrerades med en dos på 75 mg/m² genom intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression. För alla behandlade patienter var medianvärdet för behandlingsdurationen 2,1 månader för docetaxel-armen och 3,4 månader för atezolizumab-armen.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i populationen för primäranalys. Medianåldern var 64 år (intervall 33 till 85), och 61 % av patienterna var män. Majoriteten av patienterna var vita (70 %). Cirka tre fjärdedelar av patienterna hade icke-skivepitel histologi (74 %), 10 % hade känd EGFR-mutation, 0,2 % hade känt ALK-rearrangemang, 10 % hade CNS-metastaser vid studiestart och de flesta patienterna var eller hade varit rökare (82 %). Prestationsförmåga vid studiestart enligt ECOG var 0 (37 %) eller 1 (63 %). Sjuttiofem procent av patienterna hade endast fått en tidigare platinumbaserad terapiregim.

Det primära effektmåttet var OS. De viktigaste resultaten från denna studie, med ett medianvärde på den totala uppföljningstiden på 21 månader med avseende på överlevnad, är sammanfattad i Tabell 17. Kaplan-Meier diagram för OS i ITT-populationen presenteras i Figur 15. Figur 16 sammanfattar resultaten av OS i ITT- och PD-L1-subgrupperna, och visar att atezolizumab förbättrar OS i alla subgrupper, inklusive dem med PD-L1-uttryck < 1 % på TC och IC.

Tabell 17: Sammanfattning av effekt i populationen för primäranalys (hela patient gruppen)* (OAK)

KI=konfidensintervall; DOR= responsduration (duration of response); NE=ej möjlig att utvärdera (not estimable); ORR= objektiv responsfrekvens (objective response rate); OS= överlevnad (overall survival); PFS= progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1

* Populationen för primäranalys består av de första 850 randomiserade patienterna

^ŦStratifierad med avseende på PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller, tidigare antal kemoterapiregimer och histologi

** Baserat på stratifierad log-rank test

*** Baserat på Kaplan-Meier estimat

Figur 15: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) i populationen för primäranalys analys (hela patientgruppen) (OAK)

Hazard ratio beräknas på en stratifierad Cox-modell; p-värde beräknas baserat på en stratifierad log-ranktest.

Figur 16: Forest-diagram för överlevnad (OS) för olika PD-L1-uttryck i populationen för primäranalys (OAK)

^aStratifierad HR för ITT och TC eller IC ≥ 1%. Ostratifierad HR för övriga explorativa subgrupper.

En förbättring av OS observerades med atezolizumab jämfört med docetaxel hos patienter med NSCLC av icke-skivepiteltyp (riskkvot [hazard ratio, HR] 0,73, 95 % KI: 0,60, 0,89; medianvärde för OS på 15,6 jämfört med 11,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel) och hos patienter med NSCLC av skivepiteltyp (HR 0,73, 95 % KI: 0,54, 0,98; medianvärde för OS 8,9 jämfört med 7,7 månader för atezolizumab respektive docetaxel). Den observerade förbättringen av OS var konstant för subgrupperna av patienter inklusive dem med hjärnmetastaser vid studiestart (HR 0,54, 95 % KI: 0,31, 0,94; medianvärdet för OS 20,1 jämfört med 11,9 månader för atezolizumab respektive docetaxel) och patienter som inte varit rökare (HR 0,71, 95 % KI: 0,47, 1,08; medianvärdet för OS 16,3 jämfört med 12,6 månader för atezolizumab respektive docetaxel). Patienter med EGFR-mutationer visade dock inte någon förbättring av OS med atezolizumab jämfört med docetaxel (HR 1,24, 95 % KI: 0,71, 2,18; medianvärde för OS 10,5 jämfört med 16,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel).

Förlängd tid till försämring av patientrapporterad smärta i bröstet, mätt enligt EORTC QLQ-LC13 observerades med atezolizumab jämfört med docetaxel (HR 0,71, 95 % KI: 0,49, 1,05; medianvärde uppnåddes ej i någon av armarna). Tiden till försämring av andra symtom vid lungcancer (d.v.s. hosta, dyspné och/eller smärta i arm/axel) mätt enligt EORTC QLQ-LC13 var jämförbar mellan atezolizumab och docetaxel. Dessa resultat bör tolkas med försiktighet på grund av den öppna designen av studien.

POPLAR (GO28753): Randomiserad fas II-studie hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter tidigare behandling med kemoterapi

En fas II, internationell, randomiserad, öppen, kontrollerad multicenterstudie, POPLAR utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med sjukdomsprogression under eller efter en platinuminnehållande regim, oavsett PD-L1-uttryck. Det primära effektmåttet var överlevnad (OS). Totalt 287 patienter randomiserades 1:1 till att få antingen atezolizumab (1200 mg genom intravenös infusion var 3:e vecka fram tills den kliniska nyttan upphört) eller docetaxel (75 mg/m² genom intravenös infusion dag 1 var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression). Randomiseringen stratifierades utifrån status för PD-L1-uttryck på IC, antal tidigare kemoterapiregimer, samt histologi. En uppdaterad analys med totalt 200 dödsfall observerades och medianvärdet för uppföljning med avseende på överlevnad på 22 månader visade ett medianvärde för OS på 12,6 månader hos patienter som behandlats med atezolizumab jämfört med 9,7 månader hos patienter som behandlats med docetaxel (HR 0,69, 95 % KI: 0,52, 0,92). ORR var 15,3 % jämfört med 14,7 % och medianvärdet för DOR var 18,6 månader jämfört med 7,2 månader för atezolizumab respektive docetaxel.

Småcellig lungcancer

IMpower133 (GO30081): Randomiserad fas I/III-studie hos patienter med utbredd SCLC som inte tidigare fått behandling med kemoterapi, i kombination med karboplatin och etoposid

En fas I/III, randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie, IMpower133 utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet för atezolizumab i kombination med karboplatin och etoposid hos patienter som inte tidigare fått behandling med kemoterapi vid ES-SCLC.

Patienter exluderades om de hade symtomatiska eller obehandlade CNS-metastaser, anamnes på autoimmun sjukdom, administrerats med ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före randomisering, administrerats med systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 1 vecka före randomisering. Tumörbedömning utfördes var 6:e vecka under de första 48 veckorna efter cykel 1, dag 1 och sedan var 9:e vecka därefter. Patienter som uppfyllde fastställda kriterier och som godkände behandling efter sjukdomsprogression fick tumörbedömningar utförda var 6:e vecka tills behandlingen sattes ut.

Totalt 403 patienter inkluderades och randomiserades (1:1) till att få en av behandlingsregimerna som beskrivs i tabell 18. Randomiseringen stratifierades genom kön, ECOG-performance status och förekomst av hjärnmetastaser.

Tabell 18: Intravenös behandlingsregim (IMpower133)

^aAtezolizumab administrerades fram till den kliniska nyttan upphört enligt bedömning av prövaren

^bKarboplatin och etoposid administrerades fram till slutförande av 4 cykler, eller sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, beroende på vad som inträffade först

^cEtoposid administrerades på dag 1, 2 och 3 i varje cykel

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika hos studiepopulationen vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 64 år (intervall: 26 till 90 år) med 10 % av patienterna i åldern ≥75 år. Majoriteten av patienterna var män (65 %), vita (80 %) och 9 % hade hjärnmetastaser och de flesta patienterna var eller hade tidigare varit rökare (97 %). Baseline ECOG performance status var 0 (35 %) eller 1 (65 %).

Vid tiden för den primära analysen hade patienterna en uppföljningstid för medianöverlevnad på 13,9 månader. En statistiskt signifikant förbättring i OS observerades med atezolizumab i kombination med karboplatin och etoposid jämför med kontrollarmen (HR på 0,70, 95 % KI:0,54, 0,91; median OS på 12,3 månader vs. 10,3 månader). I den finala explorativa analysen av OS med längre uppföljningstid (median: 22,9 månader) var median OS för båda armarna oförändrad relativt till den primära interimanalysen för OS. Resultaten för den primära analysen för PFS, ORR och DOR samt den finala explorativa analysen av OS sammanfattas i tabell 19. Kaplan-Meier-kurvor för OS och PFS presenteras i figur 17 och 18. Data för patienter med hjärnmetastaser är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population.

Tabell 19: Sammanfattning av effekt (IMpower133)

PFS=progressionsfri överlevnad (progression-free survival); RECIST=Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.; KI=konfidensintervall; ORR=objektiv responsfrekvens (objective response rate); DOR=responsduration (duration of response); OS=överlevnad (overall survival)

^‡ Stratifierad för kön och ECOG performance status

* Final explorativ analys av OS vid klinisk cut-off 24 januari 2019

** PFS-, ORR- och DOR-analys vid klinisk cut-off 24 april 2018

*** Endast för beskrivande ändamål

^ Konfirmerad ORR och DOR är explorativa effektmått

Figur 17: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) (IMpower133)

Figur 18: Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (IMpower133)

Trippelnegativ bröstcancer

IMpassion130 (WO29522): Randomiserad fas III-studie på patienter med lokalt avancerad eller metastaserad TNBC som tidigare är obehandlade för metastaserad sjukdom

En fas III, dubbelblind, tvåarmad, multicenter, internationell, randomiserad, placebokontrollerad studie, IMpassion130, utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med nab-paklitaxel, hos patienter med icke-resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad TNBC som inte tidigare fått kemoterapi för metastaserad sjukdom. Patienterna skulle vara kvalificerade för behandling med taxan som monoterapi (dvs. frånvaro av snabb klinisk progress, livshotande viscerala metastaser, eller i behov av snabb symtom- och/eller sjukdomskontroll) och exkluderades om de tidigare fått neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi inom de senaste 12 månaderna, tidigare autoimmun sjukdom, administrering av ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före inklusionen, administrering av systemiskt immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiskt immunsupprimerande läkemedel inom 2 veckor före inklusionen samt obehandlade symtomatiska eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser. Tumörbedöming utfördes var 8:e vecka (± 1 vecka) under de första 12 månaderna efter cykel 1, dag 1 och därefter var 12:e vecka (± 1 vecka).

Totalt inkluderades 902 patienter och stratifierades med avseende på närvaro av levermetastaser, tidigare behandling med taxan, och PD-L1-uttryck på tumörinfiltrerande immunceller (IC) (PD-L1-färgade tumörinfiltrerande immunceller [IC] < 1 % av tumörområdet jämfört med ≥ 1 % av tumörområdet) utvärderat med VENTANA PD-L1 (SP142) test.

Patienterna randomiserades till att få atezolizumab 840 mg eller placebo genom intravenös infusion på dag 1 och 15 i varje 28-dagarscykel, plus nab-paklitaxel (100 mg/m²) administrerat via intravenös infusion dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars cykel. Patienterna behandlades fram till radiologisk sjukdomsprogress enligt RECIST v.1.1, eller oacceptabel toxicitet. När behandling med nab-paklitaxel avbrutits på grund av oacceptabel toxicitet kan behandling med atezolizumab fortsätta. Medianantal behandlingscykler var 7 för atezolizumab och 6 för nab-paklitaxel i varje behandlingsarm.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna i studiepopulationen. De flesta patienterna var kvinnor (99,6 %), 67,5 % var vita och 17,8 % asiater. Medianåldern var 55 år (intervall 20-86). Baseline ECOG-status av prestationsförmåga var 0 (58,4 %) eller 1 (41,3 %). Sammantaget hade 41 % av de inkluderade patienterna ett PD-L1-uttryck på ≥1 %, 27 % hade levermetastaser och 7 % asymtomatiska hjärnmetastaser vid baseline. Ungefär hälften av patienterna hade fått taxan (51 %) eller antracyklin (54 %) i den (neo)adjuvanta behandlingen. Patientdemografi och tumörsjukdom vid baseline hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % var generellt representativt för den bredare studiepopulationen.

De sammansatta effektmåtten inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av prövaren i ITT-populationen och hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % enligt RECIST v1.1 såväl som överlevnad (OS) i ITT-populationen och hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %. Sekundära effektmått inkluderade objektiv responsfrekvens (ORR) och responsduration (DOR) enligt RECIST v1.1.

Resultat för PFS, ORR och DOR i IMpassion130 för patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % vid tidpunkten för den finala analysen för PFS med en uppföljning på medianöverlevnad på 13 månader sammanfattas i tabell 20 med Kaplan-Meier-kurvor för PFS i figur 19. Patienter med PD-L1-uttryck < 1 % visade inte förbättrad PFS när atezolizumab lades till nab-paklitaxel (HR på 0,94, 95% KI 0,78, 1,13).

Den uppdaterade finala OS-analysen utfördes hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % med en medianuppföljningstid av 19,12 månader. OS-resultat presenteras i tabell 20 och Kaplan-Meier-kurvan i figur 20. Patienter med PD-L1-uttryck <1 % visade inte förbättrad OS när atezolizumab lades till nab-paklitaxel (HR på 1,02, 95 % KI 0,84, 1,24).

Explorativa subgruppsanalyser utfördes hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 %, för att före (neo)adjuvant behandling utforska BRCA1/2-mutation och asymtomatiska hjärnmetastaser vid baseline.

För patienter som fått tidigare (neo)adjuvant behandling (n=242) var hazard ratio för primär (final) PFS 0,79 och 0,77 för final OS och för patienter som inte hade fått (neo)adjuvant behandling (n=127) var hazard ratio för primär (final) PFS 0,44 och 0,54 för final OS.

I studien IMpassion130, hade 89 (15 %) av de 614 testade patienterna sjukdomsassocierade BRCA1/2-mutationer. Från subgruppen med PD-L1+/BRCA1/2-mutation fick 19 patienter atezolizumab plus nab-paklitaxel och 26 patienter fick placebo plus nab-paklitaxel. Baserat på explorativa analyser och med beaktande av den lilla sample-storleken, förefaller inte närvaron av BRCA1/2-mutation ha någon påverkan på klinisk nytta som PFS vid behandling med atezolizumab och nab-paklitaxel.

Det fanns inga tecken på effekt hos patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser vid baseline, även om antalet behandlade patienter var litet; median PFS var 2,2 månader i behandlingsarmen med atezolizumab plus nab-paklitaxel (n=15) jämfört med 5,6 månader i behandlingsarmen med placebo plus nab-paklitaxel (n=11) (HR 1,40; 95 % KI 0,57, 3,44).

Tabell 20: Sammanfattning av effekt hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1 % (IMpassion130)

Figur 20: Kaplan-Meier-kurva för överlevnad (OS) hos patienter med PD-L1-uttryck ≥ 1% (IMpassion130)

Tiden till försämring (en bibehållen ≥ 10-enheters försämring från utgångsvärdet) för patientrapporterad global hälsostatus/hälsorelaterad livskvalitet mätt enligt EORTC QLQ-C30 var likvärdig i varje behandlingsgrupp, vilket indikerar att samtliga patienter bibehöll samma HRQoL som vid baseline under en jämförbar tidsperiod.

Hepatocellulärt karcinom

IMbrave150 (YO40245): Randomiserad fas III-studie hos patienter med icke-resekterbart HCC som inte tidigare fått systemisk behandling, i kombination med bevacizumab

En fas III, randomiserad, multi-center, internationell, öppen studie, IMbrave150 utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av atezolizumab i kombination med bevacizumab hos patienter med lokalt avancerat eller metastaserat och/eller icke-resekterbart HCC som inte tidigare fått systemisk behandling. Totalt 501 patienter randomiserades (2:1) till att få antingen atezolizumab (1200 mg) och 15 mg/kg kroppsvikt bevacizumab var tredje vecka administrerat som intravenös infusion, eller sorafenib 400 mg oralt två gånger dagligen. Randomisering stratifierades för geografisk region, makrovaskulär invasion och/eller extrahepatisk spridning, baseline α-fetoprotein (AFP) och ECOG performance status. Patienterna i båda grupperna fick behandling tills den kliniska nyttan upphört eller tills oacceptabel toxisk effekt uppträtt. Patienterna kunde avbryta behandlingen med antigen atezolizumab eller bevacizumab (t.ex. beroende på biverkningar) och fortsätta med monoterapi tills klinisk nytta upphört eller oacceptabel toxisk effekt associerad med monoterapin uppträtt.

Studien inkluderade vuxna vars sjukdom inte var lämplig för eller progredierat efter kirurgiska och/eller lokalregionala behandlingar som var Child-Pugh A, ECOG 0/1 och som inte tidigare fått systemisk behandling. Blödning (inklusive fatala händelser) är en känd biverkning med bevacizumab och övre gastrointestinal blödning är en vanlig och livshotande komplikation hos patienter med HCC. Patienterna var därför tvungna att utvärderas för närvaro av varicer inom 6 månader före behandling, och exkluderades om de hade blödande varicer inom 6 månader före behandling, obehandlade eller ej färdigbehandlade blödande varicer eller hög risk för blödande varicer. För patienter med aktiv hepatit B krävdes HBV DNA < 500 IE/ml inom 28 dagar före studiebehandling inleddes och standardbehandling mot HBV i minst 14 dagar före inklusionen och så länge studien pågick.

Patienterna exkluderades också om de hade måttlig eller svår ascites, tidigare hepatisk encefalopati, känd fibrolamellär HCC, sarkomoid HCC, blandad kolangiokarcinom och HCC, aktiv samtidig infektion med HBV och HCV, tidigare autoimmun sjukdom, administrering av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före randomisering, administrering av systemiska immunstimulerande läkemedel inom 4 veckor eller systemiska immunsupprimerande läkemedel inom 2 veckor före randomisering, obehandlade eller kortikosteroidberoende hjärnmetastaser. Tumörbedömning utfördes var 6:e vecka under de första 54 veckorna följt av cykel 1, dag 1 och sedan var 9:e vecka därefter.

Demografiska egenskaper och sjukdomskarakteristika hos studiepopulationen vid baseline var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 65 år (intervall: 26 till 88 år) och 83 % var män. Majoriteten av patienterna var asiater (57 %) och vita (35 %). 40 % var från Asien (exklusive Japan) medan 60 % var från resten av världen. Ungefär 75 % av patienterna hade makrovaskulär invasion och/eller extrahepatisk spridning och 37 % hade en baseline AFP ≥ 400 ng/ml. Baseline ECOG performance status var 0 (62 %) eller 1 (38 %). De primära riskfaktorerna för utvecklingen av HCC var hepatit B-virusinfektion hos 48 % av patienterna, hepatit C-virusinfektion hos 22 % av patienterna och icke-viral sjukdom hos 31 % av patienterna. HCC kategoriserades av Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C hos 82 % av patienterna, stadium B hos 16 % av patienterna och stadium A hos 3 % av patienterna.

De sammansatta effektmåtten var OS och IRF-utvärderad PFS enligt RECIST v1.1. Vid tiden för den primära analysen hade patienterna en uppföljningstid för medianöverlevnad på 8,6 månader. Data visade en statistiskt signifikant förbättring av OS och PFS som utvärderats av IRF enligt RECIST v1.1 med atezolizumab + bevacizumab jämfört med sorafenib. En statistiskt signifikant förbättring observerades även för bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) med IRF enligt RECIST v1.1 och HCC-modifierad RECIST (mRECIST). De viktigaste effektresultaten från den primära analysen visas i tabell 21.

En beskrivande uppdaterad effektanalys utfördes med en uppföljningstid för medianöverlevnad på 15,6 månader. Median OS var 19,2 månader (95 % KI: 17,0, 23,7) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab jämfört med 13,4 månader (95 % KI: 11,4, 16,9) i behandlingsarmen med sorafenib med en HR på 0,66 (95 % KI: 0,52, 0,85). Median PFS med IRF-utvärdering enligt RECIST v1.1 var 6,9 månader (95 % KI: 5,8, 8,6) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab jämfört med 4,3 månader (95 % KI; 4,0, 5,6) i behandlingsarmen med sorafenib med en HR på 0,65 (95 % KI; 0,53, 0,81).

IRF-utvärderad ORR enligt RECIST v1.1 var 29,8 % (95 % KI: 24,8, 35,0) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab och 11,3 % (95 % KI: 6,9, 17,3) i behandlingsarmen med sorafenib. Medianvärdet för responsdurationen (DOR) med IRF-utvärdering enligt RECIST v1.1 hos patienter med bekräftad respons var 18,1 månader (95 % KI:14,6, NE) i behandlingsarmen med atezolizumab + bevacizumab jämfört med 14,9 månader (95 % KI: 4,9, 17,0) i behandlingsarmen med sorafenib.

Kaplan-Meier-kurvor för OS (uppdaterad analys) och PFS (primär analys) visas i figur 21 respektive 22.

Tabell 21: Sammanfattning av effekt (IMbrave150 primär analys)

Figur 21: Kaplan-Meier-kurva för OS i ITT-populationen (IMbrave150 uppdaterad analys)

Figur 22: Kaplan-Meier-kurva för IRF-PFS per RECIST v1.1 i ITT-populationen (IMbrave150 primär analys)

Effekt hos äldre

Inga generella skillnader i effekt observerades mellan patienter i åldern ≥ 65 och yngre patienter som fick atezolizumab monoterapi. I studie IMpower150 var åldersgruppen ≥ 65 förknippad med en minskad effekt av atezolizumab hos patienter som fick atezolizumab i kombination med karboplatin och paklitaxel.

I studierna IMpower150, IMpower133 och IMpower110 är data för patienter i åldern ≥ 75 år för begränsade för att dra några slutsatser för denna population.

Pediatrisk population

En öppen multicenterstudie i tidig fas utfördes med pediatriska (< 18 år, n=69) och unga vuxna patienter (18-30 år, n=18) med recividerande eller progressiva solida tumörer såväl som med Hodgkinlymfom och non-Hodgkinlymfom för att utvärdera säkerheten och farmakokinetiken för atezolizumab. Patienterna behandlades med atezolizumab 15 mg/kg kroppsvikt intravenöst var 3:e vecka (se avsnitt 5.2).