Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Pifeltro 100 mg filmdragerade tabletter.
Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg doravirin.
Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 222 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Filmdragerad tablett (tabett).
Vit, oval tablett med måtten 19,00 mm x 9,50 mm, märkt med företagslogotypen och ”700” på den ena sidan, slät på den andra.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederländerna
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002
Första godkännandet: 22 november 2018
Förnyat godkännande: 07 juli 2023
09/2024
Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgängligt på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida https://www.ema.europa.eu/.
Missad dos
Om patienten missar en dos Pifeltro och det har gått högst 12 timmar efter att den skulle ha tagits, ska patienten ta dosen så snart som möjligt och sedan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat. Om en patient missar en dos och det har gått mer än 12 timmar efter att den skulle ha tagits, ska patienten inte ta den missade dosen utan i stället ta nästa dos vid vanlig tid. Patienten ska inte ta två doser samtidigt.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering av doravirin krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av doravirin krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom och inte heller hos patienter som genomgår dialysbehandling (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av doravirin krävs för patienter med lätt (Child–Pugh klass A) eller måttligt (Child–Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med gravt (Child–Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Det är okänt om exponeringen av doravirin blir högre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Försiktighet rekommenderas därför när doravirin administreras till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av Pifeltro hos barn under 12 år eller som väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Pifeltro måste tas peroralt, en gång dagligen med eller utan föda och ska sväljas hela (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av enzymet cytokrom P450 CYP3A är kontraindicerat eftersom betydande minskning av plasmakoncentrationen av doravirin då förväntas, vilket kan minska effekten av Pifeltro (se avsnitt 4.4 och 4.5). Dessa läkemedel är bland andra:
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
rifampicin, rifapentin
johannesört (Hypericum perforatum)
mitotan
enzalutamid
lumakaftor
NNRTI‑substitutioner och användning av doravirin
Doravirin har inte utvärderats hos patienter med tidigare virologisk svikt vid någon annan antiretroviral behandling. NNRTI‑associerade mutationer som upptäckts vid screening var en del av exklusionskriterierna vid fas 2b/3‑studierna. En brytpunkt för en minskad känslighet som associeras med en reduktion i klinisk effekt, genererat av olika NNRTI-substitutioner, har inte fastställts (se avsnitt 5.1). Det finns inte tillräckliga kliniska bevis för att stödja användningen av doravirin hos patienter med hiv‑1 med bevisad resistens mot NNRTI-läkemedel.
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR)
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toxisk epidermal nekrolys (TEN), har rapporterats efter godkännande för försäljning, för behandlingsregimer innehållande doravirin (se avsnitt 4.8). Vid förskrivningstillfället ska patienten informeras om tecken och symtom och övervakas noga med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppträder, ska regimer innehållande doravirin omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas (beroende på vad som är lämpligt). Klinisk status ska övervakas noga och lämplig behandling ska sättas in. Om patienten har utvecklat en allvarlig reaktion såsom TEN, vid användning av regim innehållande doravirin, får behandling med regimer som inkluderar doravirin inte vid något tillfälle återupptas hos denna patient.
Samtidig användning av CYP3A‑inducerare
Samtidig förskrivning av doravirin och läkemedel som kan minska exponeringen av doravirin ska ske med försiktighet (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Immunreaktiveringssyndrom
Immunreaktiveringssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling. Under den initiala fasen vid antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter vars immunsystem svarar på behandlingen utveckla en inflammatorisk respons på indolenta eller kvarstående opportunistiska infektioner (t.ex. infektion med Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-pneumoni [PCP] eller tuberkulos) som kan kräva vidare utvärdering och behandling.
Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom, autoimmun hepatit, polymyosit och Guillain‑Barrés syndrom) har också rapporterats vid immunreaktivering. Däremot varierar tiden till debut mer och kan dröja flera månader efter behandlingsstarten.
Laktos
Tabletterna innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Andra läkemedels effekter på doravirin
Doravirin metaboliseras främst av CYP3A. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A förväntas därför påverka clearance av doravirin (se avsnitt 5.2). Doravirin ska inte ges samtidigt som läkemedel som är starka inducerare av enzymet CYP3A eftersom betydande minskning av plasmakoncentrationen av doravirin då förväntas, vilket kan minska effekten av doravirin (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Samtidig administrering av den måttliga CYP3A-induceraren rifabutin minskade doravirinkoncentrationerna (se tabell 1). När doravirin administreras samtidigt med rifabutin ska dosen av doravirin ökas till 100 mg två gånger dagligen (doserna ska tas med cirka 12 timmars mellanrum) (se avsnitt 4.2).
Samtidig administrering av doravirin och andra måttliga CYP3A-inducerare har inte utvärderats, men minskade koncentrationer av doravirin förväntas. Om samtidig administrering med andra måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotristatetyl) inte kan undvikas, ska dosen av doravirin ökas till 100 mg två gånger dagligen (doserna ska tas med cirka 12 timmars mellanrum) (se avsnitt 4.2).
Samtidig administrering av doravirin och läkemedel som hämmar CYP3A kan leda till högre plasmakoncentration av doravirin. Däremot behövs ingen dosjustering när doravirin administreras samtidigt med CYP3A4-hämmare.
Effekter av doravirin på andra läkemedel
Doravirin i dosen 100 mg en gång dagligen har sannolikt inte någon klinisk relevant effekt på plasmakoncentrationen av läkemedel som är beroende av transportproteiner för absorption och/eller eliminering eller som metaboliseras av CYP-enzymer.
Däremot resulterade samtidig administrering av doravirin och det känsliga CYP3A-substratet midazolam i 18 % minskning i exponeringen av midazolam, vilket antyder att doravirin kan vara en svag CYP3A-inducerare. Därför ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering av doravirin med läkemedel som är känsliga CYP3A-substrat som också har smala terapeutiska fönster (t.ex. takrolimus och sirolimus).
Interaktionstabell
Tabell 1 visar fastställda och andra potentiella läkemedelsinteraktioner med doravirin men är inte heltäckande (ökning indiceras med ↑, minskning indiceras med ↓ och ingen förändring med ↔).
Tabell 1: Interaktioner mellan doravirin och andra läkemedel
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av doravirin i gravida kvinnor.
Antiretroviralt graviditetsregister
För att övervaka utfallet för mödrar och foster som exponeras för antiretrovirala läkemedel under graviditet har ett antiretroviralt graviditetsregister upprättats. Läkare uppmanas att registrera sina patienter i detta register.
Djurstudier med doravirin visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av doravirin under graviditet.
Amning
Det är okänt om doravirin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att doravirin utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).
För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga om doravirins effekt på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av doravirin på fertiliteten vid exponeringsnivåer som överstiger exponeringen hos människa vid den rekommenderade kliniska dosen (se avsnitt 5.3).
Pifeltro har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om att trötthet, yrsel och somnolens har rapporterats under behandling med doravirin (se avsnitt 4.8). Detta ska tas i beaktning vid bedömningen av om en patient kan framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Från kliniska studier i fas 3 med doravirin plus 2 nukleosida omvänt transkiptashämmare (NRTIs), var de oftast rapporterade biverkningarna illamående (4 %) och huvudvärk (3 %).
Biverkningstabell
Biverkningar med doravirin plus 2 NRTIs från kliniska studier i fas 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT och DRIVE AHEAD) och erfarenheter efter godkännandet redovisas nedan indelade efter organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Tabell över biverkningar associerade med doravirin använt i kombination med andra antiretrovirala läkemedel
Beskrivning av utvalda biverkningar
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR)
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR) exempelvis toxisk epidermal nekrolys (TEN), har rapporterats i samband med användning av behandlingsregimer innehållande doravirin (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerheten för doravirin som en komponent av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil utvärderades hos 45 hiv-1-infekterade, virologiskt supprimerade eller behandlingsnaiva, pediatriska patienter från 12 till under 18 år till och med vecka 48 i en öppen studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)). Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter var liknande den hos vuxna.
Det saknas information om potentiella akuta symtom eller tecken på överdosering av doravirin.
Pifeltro är, i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, avsett för behandling av vuxna, och ungdomar 12 år och äldre som väger minst 35 kg, som är infekterade med humant immunbristvirus typ 1 (hiv‑1), utan tidigare eller nuvarande tecken på resistens mot läkemedel i klassen icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av hiv‑infektion.
Dosering
Rekommenderad dos är en 100 mg tablett peroralt en gång dagligen med eller utan föda.
Dosjustering
Om Pifeltro administreras samtidigt med rifabutin ska en 100 mg tablett Pifeltro tas två gånger dagligen (med ungefär 12 timmars mellanrum) (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av doravirin och andra måttliga CYP3A-inducerare har inte utvärderats, men minskade koncentrationer av doravirin förväntas. Om samtidig administrering med andra måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotristatetyl) inte kan undvikas ska en 100 mg tablett Pifeltro tas två gånger dagligen (med ungefär 12 timmars mellanrum).
Missad dos
Om patienten missar en dos Pifeltro och det har gått högst 12 timmar efter att den skulle ha tagits, ska patienten ta dosen så snart som möjligt och sedan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat. Om en patient missar en dos och det har gått mer än 12 timmar efter att den skulle ha tagits, ska patienten inte ta den missade dosen utan i stället ta nästa dos vid vanlig tid. Patienten ska inte ta två doser samtidigt.
Särskilda populationer
Äldre
Ingen dosjustering av doravirin krävs för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av doravirin krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom och inte heller hos patienter som genomgår dialysbehandling (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av doravirin krävs för patienter med lätt (Child–Pugh klass A) eller måttligt (Child–Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med gravt (Child–Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Det är okänt om exponeringen av doravirin blir högre hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Försiktighet rekommenderas därför när doravirin administreras till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av Pifeltro hos barn under 12 år eller som väger mindre än 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Pifeltro måste tas peroralt, en gång dagligen med eller utan föda och ska sväljas hela (se avsnitt 5.2).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av enzymet cytokrom P450 CYP3A är kontraindicerat eftersom betydande minskning av plasmakoncentrationen av doravirin då förväntas, vilket kan minska effekten av Pifeltro (se avsnitt 4.4 och 4.5). Dessa läkemedel är bland andra:
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
rifampicin, rifapentin
johannesört (Hypericum perforatum)
mitotan
enzalutamid
lumakaftor
NNRTI‑substitutioner och användning av doravirin
Doravirin har inte utvärderats hos patienter med tidigare virologisk svikt vid någon annan antiretroviral behandling. NNRTI‑associerade mutationer som upptäckts vid screening var en del av exklusionskriterierna vid fas 2b/3‑studierna. En brytpunkt för en minskad känslighet som associeras med en reduktion i klinisk effekt, genererat av olika NNRTI-substitutioner, har inte fastställts (se avsnitt 5.1). Det finns inte tillräckliga kliniska bevis för att stödja användningen av doravirin hos patienter med hiv‑1 med bevisad resistens mot NNRTI-läkemedel.
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR)
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toxisk epidermal nekrolys (TEN), har rapporterats efter godkännande för försäljning, för behandlingsregimer innehållande doravirin (se avsnitt 4.8). Vid förskrivningstillfället ska patienten informeras om tecken och symtom och övervakas noga med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppträder, ska regimer innehållande doravirin omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas (beroende på vad som är lämpligt). Klinisk status ska övervakas noga och lämplig behandling ska sättas in. Om patienten har utvecklat en allvarlig reaktion såsom TEN, vid användning av regim innehållande doravirin, får behandling med regimer som inkluderar doravirin inte vid något tillfälle återupptas hos denna patient.
Samtidig användning av CYP3A‑inducerare
Samtidig förskrivning av doravirin och läkemedel som kan minska exponeringen av doravirin ska ske med försiktighet (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Immunreaktiveringssyndrom
Immunreaktiveringssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling. Under den initiala fasen vid antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter vars immunsystem svarar på behandlingen utveckla en inflammatorisk respons på indolenta eller kvarstående opportunistiska infektioner (t.ex. infektion med Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-pneumoni [PCP] eller tuberkulos) som kan kräva vidare utvärdering och behandling.
Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom, autoimmun hepatit, polymyosit och Guillain‑Barrés syndrom) har också rapporterats vid immunreaktivering. Däremot varierar tiden till debut mer och kan dröja flera månader efter behandlingsstarten.
Laktos
Tabletterna innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Andra läkemedels effekter på doravirin
Doravirin metaboliseras främst av CYP3A. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A förväntas därför påverka clearance av doravirin (se avsnitt 5.2). Doravirin ska inte ges samtidigt som läkemedel som är starka inducerare av enzymet CYP3A eftersom betydande minskning av plasmakoncentrationen av doravirin då förväntas, vilket kan minska effekten av doravirin (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Samtidig administrering av den måttliga CYP3A-induceraren rifabutin minskade doravirinkoncentrationerna (se tabell 1). När doravirin administreras samtidigt med rifabutin ska dosen av doravirin ökas till 100 mg två gånger dagligen (doserna ska tas med cirka 12 timmars mellanrum) (se avsnitt 4.2).
Samtidig administrering av doravirin och andra måttliga CYP3A-inducerare har inte utvärderats, men minskade koncentrationer av doravirin förväntas. Om samtidig administrering med andra måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotristatetyl) inte kan undvikas, ska dosen av doravirin ökas till 100 mg två gånger dagligen (doserna ska tas med cirka 12 timmars mellanrum) (se avsnitt 4.2).
Samtidig administrering av doravirin och läkemedel som hämmar CYP3A kan leda till högre plasmakoncentration av doravirin. Däremot behövs ingen dosjustering när doravirin administreras samtidigt med CYP3A4-hämmare.
Effekter av doravirin på andra läkemedel
Doravirin i dosen 100 mg en gång dagligen har sannolikt inte någon klinisk relevant effekt på plasmakoncentrationen av läkemedel som är beroende av transportproteiner för absorption och/eller eliminering eller som metaboliseras av CYP-enzymer.
Däremot resulterade samtidig administrering av doravirin och det känsliga CYP3A-substratet midazolam i 18 % minskning i exponeringen av midazolam, vilket antyder att doravirin kan vara en svag CYP3A-inducerare. Därför ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering av doravirin med läkemedel som är känsliga CYP3A-substrat som också har smala terapeutiska fönster (t.ex. takrolimus och sirolimus).
Interaktionstabell
Tabell 1 visar fastställda och andra potentiella läkemedelsinteraktioner med doravirin men är inte heltäckande (ökning indiceras med ↑, minskning indiceras med ↓ och ingen förändring med ↔).
Tabell 1: Interaktioner mellan doravirin och andra läkemedel
Graviditet
Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av doravirin i gravida kvinnor.
Antiretroviralt graviditetsregister
För att övervaka utfallet för mödrar och foster som exponeras för antiretrovirala läkemedel under graviditet har ett antiretroviralt graviditetsregister upprättats. Läkare uppmanas att registrera sina patienter i detta register.
Djurstudier med doravirin visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av doravirin under graviditet.
Amning
Det är okänt om doravirin utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att doravirin utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).
För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga om doravirins effekt på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av doravirin på fertiliteten vid exponeringsnivåer som överstiger exponeringen hos människa vid den rekommenderade kliniska dosen (se avsnitt 5.3).
Pifeltro har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om att trötthet, yrsel och somnolens har rapporterats under behandling med doravirin (se avsnitt 4.8). Detta ska tas i beaktning vid bedömningen av om en patient kan framföra fordon och använda maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Från kliniska studier i fas 3 med doravirin plus 2 nukleosida omvänt transkiptashämmare (NRTIs), var de oftast rapporterade biverkningarna illamående (4 %) och huvudvärk (3 %).
Biverkningstabell
Biverkningar med doravirin plus 2 NRTIs från kliniska studier i fas 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT och DRIVE AHEAD) och erfarenheter efter godkännandet redovisas nedan indelade efter organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 2: Tabell över biverkningar associerade med doravirin använt i kombination med andra antiretrovirala läkemedel
Beskrivning av utvalda biverkningar
Immunreaktiveringssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR)
Allvarliga kutana biverkningar (SCAR) exempelvis toxisk epidermal nekrolys (TEN), har rapporterats i samband med användning av behandlingsregimer innehållande doravirin (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerheten för doravirin som en komponent av doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil utvärderades hos 45 hiv-1-infekterade, virologiskt supprimerade eller behandlingsnaiva, pediatriska patienter från 12 till under 18 år till och med vecka 48 i en öppen studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)). Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter var liknande den hos vuxna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det saknas information om potentiella akuta symtom eller tecken på överdosering av doravirin.
Resistens
I cellodling
Doravirinresistenta stammar selekterades i cellodling med början med vildtyp hiv‑1 av olika ursprung och subtyper, samt NNRTI‑resistent hiv‑1. Observerade uppkomna aminosyrasubstitutioner i RT var: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F2271, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L och Y318F. Substitutionerna V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L och Y318F gav 3,4‑faldig till 70‑faldig minskning av känsligheten för doravirin. Y318F i kombination med V106A, V106M, V108I, eller F227C gav större minskningar i känslighet för doravirin än enbart Y318F, vilket gav en 10‑faldig minskning av känsligheten för doravirin. Vanliga NNRTI‑resistenta mutationer (K103N, Y181C) valdes inte i in vitro-studien. V106A (som gav en cirka 19‑faldig förändring) uppkom som initial substitution i subtyp B‑virus och V106A eller M i subtyp A- och C‑virus. Därefter uppkom förutom V106‑substitutioner F227(L/C/V) eller L234I (dubbla mutanter som gav en mer än 100‑faldig förändring).
I kliniska prövningar
Behandlingsnaiva vuxna patienter
Fas‑3 studierna, DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD, inkluderade tidigare obehandlade patienter (n=747) där följande NNRTI substitutioner var en del av exklusionskriterierna: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Följande de novo resistens observerades i undergruppen för resistensanalys (deltagare med hiv‑1 RNA >400 kopior/ml vid virologisk svikt eller vid tidigt studieavbrott och med resistensdata).
Tabell 3. Resistensutveckling upp till vecka 96 i populationen med virologisk svikt enligt definition i protokollet + populationen med tidigt studieavbrott
Substitutioner för doravirinassocierad resistens som utvecklades i RT var en eller flera av följande: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R och Y318Y/F.
Virologiskt supprimerade vuxna patienter
DRIVE-SHIFT studien inkluderade virologiskt supprimerade patienter (n=670) utan tidigare behandlingssvikt (se avsnitt Klinisk erfarenhet). Dokumenterad frånvaro av genotypisk resistens (före start av första behandlingen) mot doravirin, lamivudin och tenofovir var del av inklusionskriterierna för patienter som gick över från en behandlingsregim baserad på en proteashämmare- (PI) eller integrashämmare (INI). Exkluderande NNRTI substitutioner är de som anges ovan (DRIVE FORWARD och DRIVE AHEAD), med undantag för substitutionerna RT K103N, G190A och Y181C (accepterades i DRIVE-SHIFT). Dokumentation av resistensgenotypning före behandling krävdes inte för patienter som gick över från en NNRTI-baserad regim.
I den kliniska prövningen DRIVE-SHIFT utvecklade inga patienter genotypisk eller fenotypisk resistens mot DOR, 3TC eller TDF under de första 48 veckorna (gruppen med omedelbar övergång n=447) eller under 24 veckors (gruppen med fördröjd övergång n=209) behandling med DOR/3TC/TDF. Ingen av de 24 patienterna (11 i gruppen med omedelbar övergång, 13 i gruppen med fördröjd övergång) med NNRTI mutationer vid baslinjen (RT K103N, G190A eller Y181C) upplevde virologisk svikt under vecka 48 eller vid tidpunkten för studieavbrott.
Pediatrisk population
I den kliniska prövningen IMPAACT 2014 (Protokoll 027) uppfyllde ingen patient som var virologiskt suprimerad vid baslinjen kriterierna för resistensanalys. En behandlingsnaiv patient som uppfyllde de protokolldefinierade kriterierna för virologiskt svikt (definierad som 2 på varandra följande plasma hiv-1 RNA-testresultat ≥ 200 kopior/ml vid eller efter vecka 24) utvärderades för utveckling av resistens; ingen uppkomst av genotypisk eller fenotypisk resistens mot doravirin upptäcktes.
Korsresistens
Doravirin har utvärderats i ett begränsat antal patienter med NNRTI-resistens (K103N n = 7, G190A n = 1); alla patienter hade < 40 kopior/ml vid vecka 48. En brytpunkt för en minskad känslighet som associeras med en reduktion i klinisk effekt, genererat av olika NNRTI-substitutioner, har inte fastställts.
Laboratoriestammar av hiv‑1 som har de vanliga NNRTI-associerade mutationerna K103N-, Y181C- eller K103N/Y181C-substitutioner i RT uppvisar mindre än 3‑faldig minskning av känsligheten för doravirin i jämförelse med vildtyp-virus, vid analys i närvaro av 100 % normalt humant serum. I in vitro studier kunde doravirin undertrycka följande NNRTI-associerade substitutioner: K103N, Y181C och G190A vid kliniskt relevanta koncentrationer.
En panel med 96 olika kliniska isolat innehållande NNRTI-associerade mutationer utvärderades med avseende på känslighet för doravirin i närvaro av 10 % fetalt bovint serum. Kliniska isolat innehållande Y188L-substitution eller V106-substitutioner i kombination med A98G, H221Y, P225H, F227C eller Y318F hade mer än 100 gånger lägre känslighet för doravirin. Andra fastställda NNRTI-substitutioner ledde till en 5-till 10-faldig förändring (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Den kliniska relevansen av en 5‑10-faldig minskning i känslighet är okänd.
Substitutioner associerade med doravirinresistens som utvecklas under behandling kan medföra korsresistens mot efavirenz, rilpivirin, nevirapin och etravirin. Av de åtta deltagarna som utvecklade hög doravirinresistens i de pivotala studierna hade sex fenotypisk resistens mot EFV och nevirapin och tre mot rilpivirin. Tre hade partiell resistens mot etravirin baserat på Phenosense-analys från Monogram.
Klinisk erfarenhet
Behandlingsnaiva vuxna patienter
Effekten av doravirin baseras på analyser av 96‑veckorsdata från två randomiserade, multicenter, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3-prövningar (DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD) med hiv‑1-infekterade behandlingsnaiva deltagare som inte tidigare behandlats med antiretrovirala medel (n =1494). Se avsnittet om resistens vad gäller NNRTI‑substitutioner som ingick i exklusionskriterierna.
I DRIVE‑FORWARD randomiserades 766 deltagare och fick minst en dos av antingen doravirin 100 mg eller darunavir + ritonavir 800+100 mg en gång dagligen, båda i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) eller abakavir/lamivudin (ABC/3TC) enligt prövarens val. Vid baslinjen var medianåldern hos deltagarna 33 år (mellan 18 och 69 år), 86 % hade ett CD4+ T‑cellantal över 200 celler/mm3, 84 % var män, 27 % var icke-kaukasier, 4 % hade samtidig hepatit B- och/eller C‑infektion, 10 % hade aids i anamnesen, 20 % hade hiv‑1 RNA >100 000 kopior/ml, 13 % fick ABC/3TC och 87 % fick FTC/TDF. Dessa karakteristika var snarlika i behandlingsgrupperna.
I DRIVE‑AHEAD randomiserades 728 deltagare och fick minst en dos av antingen doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) eller efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) en gång dagligen. Vid baslinjen var medianåldern hos deltagarna 31 år (mellan 18 och 70 år), 85 % var män, 52 % var icke-kaukasier, 3 % hade samtidig hepatit B- eller C‑infektion, 14 % hade aids i anamnesen, 21 % hade hiv‑1 RNA >100 000 kopior/ml och 12 % hade ett CD4+ T‑cellsantal på <200 celler/mm3. Dessa karakteristika var snarlika i behandlingsgrupperna.
I tabell 4 redovisas resultaten av DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD vecka 48 och 96. De doravirin-baserade behandlingsregimerna uppvisade konsekvent effekt över demografiska egenskaper och prognostiska faktorer vid baslinjen.
Tabell 4: Effektresultat (< 40 kopior/ml, snapshot approach) i de pivotala studierna
*För vecka 96 exkluderades vissa försökspersoner som saknade värden för hiv‑1‑RNA från analysen.
P007 var en fas 2b-prövning med hiv‑1-infekterade vuxna som inte tidigare fått antiretroviral behandling (n=340). I del I randomiserades deltagarna till att få en av fyra doser doravirin eller EFV, var och en i kombination med FTC/TDF. Efter vecka 24 gick alla deltagare som randomiserats till att få doravirin över till (eller stod kvar på) doravirin 100 mg. Ytterligare deltagare randomiserades i del II till att få antingen doravirin 100 mg eller EFV, båda i kombination med FTC/TDF. I båda delarna av prövningen gavs doravirin och EFV blindat medan FTC/TDF gavs öppet.
Tabell 5: Effektresultat vid vecka 24 (snapshot approach)
Virologiskt supprimerade vuxna patienter
Effekten av övergång från en baslinjeregim bestående av två nukleosid omvänt transkriptashämmare i kombination med en ritonavir- eller kobicistat-boostad PI, kobicistat-boostad elvitegravir eller en NNRTI till DOR/3TC/TDF utvärderades i en randomiserad, öppen studie (DRIVE-SHIFT) hos virologiskt supprimerade hiv 1-infekterade vuxna. Försökspersonerna måste ha varit virologiskt supprimerade (hiv 1 RNA < 40 kopior/ml) på sin baslinjeregim i minst 6 månader före studiestart, utan tidigare virologisk svikt och ha en dokumenterad avsaknad av RT substitutioner som ger resistens mot doravirin, lamivudin och tenofovir (se avsnitt om Resistens). Försökspersonerna randomiserades till att antingen byta till DOR/3TC/TDF vid baslinjen [n=447, gruppen för omedelbar övergång (ISG)], eller fortsätta med sin baslinjeregim fram till vecka 24, vid vilken tidpunkt de bytte till DOR/3TC/TDF [n=223, gruppen med fördröjd övergång (DSG)]. Vid baslinjen var medianåldern för försökspersonerna 43 år, 16 % var kvinnor och 24 % var icke-vita.
I DRIVE-SHIFT-studien visades en omedelbar övergång till DOR/3TC/TDF vara icke sämre (non-inferior) vid vecka 48 jämfört med fortsatt behandling med baslinjeregimen vid vecka 24, vilket bedömdes av andelen patienter med hiv 1 RNA < 40 kopior/ml. Behandlingsresultaten redovisas i tabell 6. Konsekventa resultat sågs för jämförelsen vid studievecka 24 i varje behandlingsgrupp.
Tabell 6: Effektresultat (snapshot approach) i DRIVE-SHIFT studien
Behandlingsavbrott på grund av biverkningar
I en poolad analys där data kombinerades från två behandlingsnaiva prövningar (P007 och DRIVE‑AHEAD), var andelen deltagare som vecka 48 avbrutit behandlingen på grund av en biverkning lägre i gruppen som fick kombinationsbehandling med (100 mg) doravirin (2,8 %) jämfört med gruppen som fick kombinationsbehandling med EFV (6,1 %) (behandlingsskillnad –3,4 %, p‑värde 0,012).
Pediatrisk population
Effekten av doravirin utvärderades i kombination med lamivudin och tenofovirdisoproxil (DOR/3TC/TDF) i en öppen, enarmad studie på hiv-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)).
Vid baslinjen var medianåldern för patienterna 15 år (intervall: 12 till 17), 58 % var kvinnor, 78 % var asiatiska och 22 % var svarta, och mediantalet för CD4+ T-celler var 713 celler per mm3 (intervall: 84 till 1 397). Efter byte till DOR/3TC/TDF förblev 95 % (41/43) av virologiskt supprimerade patienter supprimerade (hiv-1 RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 24 och 93 % (40/43) förblev supprimerade (hiv-1 RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 48.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för doravirin för en eller flera subgrupper av den pediatriska populationen för behandling av infektion med humant immunbristvirus-1 (hiv-1). Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.
Absorption
Doravirins farmakokinetik har studerats hos friska och hiv‑1-infekterade försökspersoner. Doravirins farmakokinetik är likartad hos friska och hiv‑1-infekterade försökspersoner. Steady state uppnåddes generellt dag 2 vid dosering en gång dagligen, och ackumuleringskvoten var 1,2 till 1,4 för AUC0-24, Cmax och C24. Farmakokinetiken för doravirin vid steady state efter administrering av 100 mg en gång dagligen till hiv‑1-infekterade personer, baserat på populationsfarmakokinetisk analys, redovisas nedan.
Efter peroral dosering uppnås maximal plasmakoncentration 2 timmar efter doseringen. Doravirin har en uppskattad absolut biotillgänglighet på cirka 64 % för 100 mg‑tabletten.
Effekten av föda på oral absorption
Administrering av en doravirin‑tablett som engångsdos tillsammans med en fettrik måltid till friska försökspersoner resulterade i 16 % ökning av AUC och 36 % ökning av C24 för doravirin, medan Cmax inte påverkades i nämnvärd grad.
Distribution
Baserat på administrering av en intravenös mikrodos är distributionsvolymen för doravirin 60,5 l. Doravirin är till cirka 76 % bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
Baserat på in vitro‑data metaboliseras doravirin främst via CYP3A.
Eliminering
Doravirin har en terminal halveringstid (t1/2) på cirka 15 timmar. Doravirin elimineras främst genom oxidativ nedbrytning medierad av CYP3A4. Utsöndring av oförändrat läkemedel via gallan kan bidra till elimineringen av doravirin, men denna elimineringsväg förväntas inte vara av signifikans. Utsöndring av oförändrat läkemedel via urinen är obetydlig.
Nedsatt njurfunktion
Den renala utsöndringen av doravirin är obetydlig. I en studie där man jämförde 8 deltagare med gravt nedsatt njurfunktion med 8 deltagare utan nedsatt njurfunktion, var exponeringen av doravirin efter en engångsdos 31 % högre hos deltagarna med gravt nedsatt njurfunktion. I en populationsfarmakokinetisk analys som omfattade försökspersoner med kreatininclearance (CrCl) mellan 17 och 317 ml/min, hade inte njurfunktionen någon kliniskt relevant effekt på doravirins farmakokinetik. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter som genomgår dialysbehandling (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Doravirin metaboliseras och elimineras främst via levern. Man såg ingen kliniskt relevant skillnad i doravirins farmakokinetik i en studie där man jämförde 8 deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (klassad som Child–Pugh klass B främst på grund av förhöjda poäng för encefalopati och ascites) med 8 deltagare utan nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C) (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Genomsnittlig exponering av doravirin var likartad hos 54 pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år och som vägde minst 35 kg som fick doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil i IMPAACT 2014 (Protokoll 027) jämfört med vuxna efter administrering av doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil (tabell 7).
Äldre
Även om endast ett begränsat antal försökspersoner över 65 år har inkluderats (n = 36) har inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik för doravirin har identifierats hos försökspersoner över 65 år jämfört med försökspersoner under 65 år i en fas 1‑prövning eller populationsfarmakokinetisk analys. Ingen dosjustering krävs.
Kön
Inga kliniskt relevanta skillnader mellan män och kvinnor har identifierats vad gäller doravirins farmakokinetik.
Etnicitet
Inga kliniskt relevanta skillnader baserat på etnicitet har identifierats vad gäller doravirins farmakokinetik, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av doravirin hos friska och hiv‑1‑infekterade försökspersoner.
Reproduktionstoxicitet
Reproduktionsstudier med peroralt administrerat doravirin har utförts på råtta och kanin vid exponeringar som är ungefär 9 gånger (råtta) och 8 gånger (kanin) högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen till människa (RHD), utan några effekter på embryofetal (råtta och kanin) eller pre-/postnatal (råtta) utveckling. Studier på dräktiga råttor och kaniner visade att doravirin överförs till fostret via placenta. Plasmakoncentrationer hos fostret uppmättes till 40 % (kanin) och 52 % (råtta) av moderdjurets observerade koncentration vid gestationsdag 20.
Doravirin utsöndrades i mjölken hos lakterande råttor efter peroral administrering, med koncentrationer i mjölken som var cirka 1,5 gånger högre än moderdjurets plasmakoncentration.
Karcinogenes
Långtidsstudier av oral karcinogenicitet av doravirin hos mus och råtta visade inte på någon karcinogen potential vid beräknade exponeringar upp till 6 gånger (mus) och 7 gånger (råtta) mänsklig exponering vid RHD.
Mutagenes
Doravirin var inte gentoxiskt i ett flertal in vitro- och in vivo-analyser.
Nedsatt fertilitet
Man såg inga effekter på fertilitet, parningsförmåga eller tidig embryonal utveckling när doravirin administrerades till råtta vid upp till 7 gånger mänsklig exponering vid RHD.
Farmakoterapeutisk grupp: Antivirala medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J05AG06.
Verkningsmekanism
Doravirin är en icke‑nukleosid omvänt transkriptashämmare av pyridinontyp av hiv-1, som hämmar hiv‑1-replikation genom icke‑kompetitiv hämning av hiv‑1-omvänt transkriptas (reverse transcriptase, RT). Doravirin hämmar inte de humana cellulära DNA‑polymeraserna α och ß, eller mitokondrie-DNA-polymeras γ.
Antiviral aktivitet i cellodling
Doravirin uppvisade ett EC50‑värde på 12,0±4,4 nM jämfört med vildtyp laboratoriestammar av hiv‑1 vid testning i närvaro av 100 % normalt humant serum med användning av MT4‑GFP‑rapportörceller. Doravirin visade antiviral aktivitet mot en bred panel av främst hiv‑1-isolat (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) med EC50‑värden från 1,2 nM till 10,0 nM.
Antiviral aktivitet i kombination med andra antivirala hiv‑läkemedel
Den antivirala aktiviteten hos doravirin var inte antagonistisk vid kombination med NNRTI som delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin eller rilpivirin; med NRTI som abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovirdisoproxil eller zidovudin; med proteashämmarna darunavir eller indinavir; fusionshämmaren enfuvirtid; CCR5‑receptorblockeraren maravirok; eller integrashämmaren raltegravir.
Resistens
I cellodling
Doravirinresistenta stammar selekterades i cellodling med början med vildtyp hiv‑1 av olika ursprung och subtyper, samt NNRTI‑resistent hiv‑1. Observerade uppkomna aminosyrasubstitutioner i RT var: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F2271, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L och Y318F. Substitutionerna V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L och Y318F gav 3,4‑faldig till 70‑faldig minskning av känsligheten för doravirin. Y318F i kombination med V106A, V106M, V108I, eller F227C gav större minskningar i känslighet för doravirin än enbart Y318F, vilket gav en 10‑faldig minskning av känsligheten för doravirin. Vanliga NNRTI‑resistenta mutationer (K103N, Y181C) valdes inte i in vitro-studien. V106A (som gav en cirka 19‑faldig förändring) uppkom som initial substitution i subtyp B‑virus och V106A eller M i subtyp A- och C‑virus. Därefter uppkom förutom V106‑substitutioner F227(L/C/V) eller L234I (dubbla mutanter som gav en mer än 100‑faldig förändring).
I kliniska prövningar
Behandlingsnaiva vuxna patienter
Fas‑3 studierna, DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD, inkluderade tidigare obehandlade patienter (n=747) där följande NNRTI substitutioner var en del av exklusionskriterierna: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Följande de novo resistens observerades i undergruppen för resistensanalys (deltagare med hiv‑1 RNA >400 kopior/ml vid virologisk svikt eller vid tidigt studieavbrott och med resistensdata).
Tabell 3. Resistensutveckling upp till vecka 96 i populationen med virologisk svikt enligt definition i protokollet + populationen med tidigt studieavbrott
Substitutioner för doravirinassocierad resistens som utvecklades i RT var en eller flera av följande: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R och Y318Y/F.
Virologiskt supprimerade vuxna patienter
DRIVE-SHIFT studien inkluderade virologiskt supprimerade patienter (n=670) utan tidigare behandlingssvikt (se avsnitt Klinisk erfarenhet). Dokumenterad frånvaro av genotypisk resistens (före start av första behandlingen) mot doravirin, lamivudin och tenofovir var del av inklusionskriterierna för patienter som gick över från en behandlingsregim baserad på en proteashämmare- (PI) eller integrashämmare (INI). Exkluderande NNRTI substitutioner är de som anges ovan (DRIVE FORWARD och DRIVE AHEAD), med undantag för substitutionerna RT K103N, G190A och Y181C (accepterades i DRIVE-SHIFT). Dokumentation av resistensgenotypning före behandling krävdes inte för patienter som gick över från en NNRTI-baserad regim.
I den kliniska prövningen DRIVE-SHIFT utvecklade inga patienter genotypisk eller fenotypisk resistens mot DOR, 3TC eller TDF under de första 48 veckorna (gruppen med omedelbar övergång n=447) eller under 24 veckors (gruppen med fördröjd övergång n=209) behandling med DOR/3TC/TDF. Ingen av de 24 patienterna (11 i gruppen med omedelbar övergång, 13 i gruppen med fördröjd övergång) med NNRTI mutationer vid baslinjen (RT K103N, G190A eller Y181C) upplevde virologisk svikt under vecka 48 eller vid tidpunkten för studieavbrott.
Pediatrisk population
I den kliniska prövningen IMPAACT 2014 (Protokoll 027) uppfyllde ingen patient som var virologiskt suprimerad vid baslinjen kriterierna för resistensanalys. En behandlingsnaiv patient som uppfyllde de protokolldefinierade kriterierna för virologiskt svikt (definierad som 2 på varandra följande plasma hiv-1 RNA-testresultat ≥ 200 kopior/ml vid eller efter vecka 24) utvärderades för utveckling av resistens; ingen uppkomst av genotypisk eller fenotypisk resistens mot doravirin upptäcktes.
Korsresistens
Doravirin har utvärderats i ett begränsat antal patienter med NNRTI-resistens (K103N n = 7, G190A n = 1); alla patienter hade < 40 kopior/ml vid vecka 48. En brytpunkt för en minskad känslighet som associeras med en reduktion i klinisk effekt, genererat av olika NNRTI-substitutioner, har inte fastställts.
Laboratoriestammar av hiv‑1 som har de vanliga NNRTI-associerade mutationerna K103N-, Y181C- eller K103N/Y181C-substitutioner i RT uppvisar mindre än 3‑faldig minskning av känsligheten för doravirin i jämförelse med vildtyp-virus, vid analys i närvaro av 100 % normalt humant serum. I in vitro studier kunde doravirin undertrycka följande NNRTI-associerade substitutioner: K103N, Y181C och G190A vid kliniskt relevanta koncentrationer.
En panel med 96 olika kliniska isolat innehållande NNRTI-associerade mutationer utvärderades med avseende på känslighet för doravirin i närvaro av 10 % fetalt bovint serum. Kliniska isolat innehållande Y188L-substitution eller V106-substitutioner i kombination med A98G, H221Y, P225H, F227C eller Y318F hade mer än 100 gånger lägre känslighet för doravirin. Andra fastställda NNRTI-substitutioner ledde till en 5-till 10-faldig förändring (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Den kliniska relevansen av en 5‑10-faldig minskning i känslighet är okänd.
Substitutioner associerade med doravirinresistens som utvecklas under behandling kan medföra korsresistens mot efavirenz, rilpivirin, nevirapin och etravirin. Av de åtta deltagarna som utvecklade hög doravirinresistens i de pivotala studierna hade sex fenotypisk resistens mot EFV och nevirapin och tre mot rilpivirin. Tre hade partiell resistens mot etravirin baserat på Phenosense-analys från Monogram.
Klinisk erfarenhet
Behandlingsnaiva vuxna patienter
Effekten av doravirin baseras på analyser av 96‑veckorsdata från två randomiserade, multicenter, dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 3-prövningar (DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD) med hiv‑1-infekterade behandlingsnaiva deltagare som inte tidigare behandlats med antiretrovirala medel (n =1494). Se avsnittet om resistens vad gäller NNRTI‑substitutioner som ingick i exklusionskriterierna.
I DRIVE‑FORWARD randomiserades 766 deltagare och fick minst en dos av antingen doravirin 100 mg eller darunavir + ritonavir 800+100 mg en gång dagligen, båda i kombination med emtricitabin/tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) eller abakavir/lamivudin (ABC/3TC) enligt prövarens val. Vid baslinjen var medianåldern hos deltagarna 33 år (mellan 18 och 69 år), 86 % hade ett CD4+ T‑cellantal över 200 celler/mm3, 84 % var män, 27 % var icke-kaukasier, 4 % hade samtidig hepatit B- och/eller C‑infektion, 10 % hade aids i anamnesen, 20 % hade hiv‑1 RNA >100 000 kopior/ml, 13 % fick ABC/3TC och 87 % fick FTC/TDF. Dessa karakteristika var snarlika i behandlingsgrupperna.
I DRIVE‑AHEAD randomiserades 728 deltagare och fick minst en dos av antingen doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) eller efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) en gång dagligen. Vid baslinjen var medianåldern hos deltagarna 31 år (mellan 18 och 70 år), 85 % var män, 52 % var icke-kaukasier, 3 % hade samtidig hepatit B- eller C‑infektion, 14 % hade aids i anamnesen, 21 % hade hiv‑1 RNA >100 000 kopior/ml och 12 % hade ett CD4+ T‑cellsantal på <200 celler/mm3. Dessa karakteristika var snarlika i behandlingsgrupperna.
I tabell 4 redovisas resultaten av DRIVE‑FORWARD och DRIVE‑AHEAD vecka 48 och 96. De doravirin-baserade behandlingsregimerna uppvisade konsekvent effekt över demografiska egenskaper och prognostiska faktorer vid baslinjen.
Tabell 4: Effektresultat (< 40 kopior/ml, snapshot approach) i de pivotala studierna
*För vecka 96 exkluderades vissa försökspersoner som saknade värden för hiv‑1‑RNA från analysen.
P007 var en fas 2b-prövning med hiv‑1-infekterade vuxna som inte tidigare fått antiretroviral behandling (n=340). I del I randomiserades deltagarna till att få en av fyra doser doravirin eller EFV, var och en i kombination med FTC/TDF. Efter vecka 24 gick alla deltagare som randomiserats till att få doravirin över till (eller stod kvar på) doravirin 100 mg. Ytterligare deltagare randomiserades i del II till att få antingen doravirin 100 mg eller EFV, båda i kombination med FTC/TDF. I båda delarna av prövningen gavs doravirin och EFV blindat medan FTC/TDF gavs öppet.
Tabell 5: Effektresultat vid vecka 24 (snapshot approach)
Virologiskt supprimerade vuxna patienter
Effekten av övergång från en baslinjeregim bestående av två nukleosid omvänt transkriptashämmare i kombination med en ritonavir- eller kobicistat-boostad PI, kobicistat-boostad elvitegravir eller en NNRTI till DOR/3TC/TDF utvärderades i en randomiserad, öppen studie (DRIVE-SHIFT) hos virologiskt supprimerade hiv 1-infekterade vuxna. Försökspersonerna måste ha varit virologiskt supprimerade (hiv 1 RNA < 40 kopior/ml) på sin baslinjeregim i minst 6 månader före studiestart, utan tidigare virologisk svikt och ha en dokumenterad avsaknad av RT substitutioner som ger resistens mot doravirin, lamivudin och tenofovir (se avsnitt om Resistens). Försökspersonerna randomiserades till att antingen byta till DOR/3TC/TDF vid baslinjen [n=447, gruppen för omedelbar övergång (ISG)], eller fortsätta med sin baslinjeregim fram till vecka 24, vid vilken tidpunkt de bytte till DOR/3TC/TDF [n=223, gruppen med fördröjd övergång (DSG)]. Vid baslinjen var medianåldern för försökspersonerna 43 år, 16 % var kvinnor och 24 % var icke-vita.
I DRIVE-SHIFT-studien visades en omedelbar övergång till DOR/3TC/TDF vara icke sämre (non-inferior) vid vecka 48 jämfört med fortsatt behandling med baslinjeregimen vid vecka 24, vilket bedömdes av andelen patienter med hiv 1 RNA < 40 kopior/ml. Behandlingsresultaten redovisas i tabell 6. Konsekventa resultat sågs för jämförelsen vid studievecka 24 i varje behandlingsgrupp.
Tabell 6: Effektresultat (snapshot approach) i DRIVE-SHIFT studien
Behandlingsavbrott på grund av biverkningar
I en poolad analys där data kombinerades från två behandlingsnaiva prövningar (P007 och DRIVE‑AHEAD), var andelen deltagare som vecka 48 avbrutit behandlingen på grund av en biverkning lägre i gruppen som fick kombinationsbehandling med (100 mg) doravirin (2,8 %) jämfört med gruppen som fick kombinationsbehandling med EFV (6,1 %) (behandlingsskillnad –3,4 %, p‑värde 0,012).
Pediatrisk population
Effekten av doravirin utvärderades i kombination med lamivudin och tenofovirdisoproxil (DOR/3TC/TDF) i en öppen, enarmad studie på hiv-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)).
Vid baslinjen var medianåldern för patienterna 15 år (intervall: 12 till 17), 58 % var kvinnor, 78 % var asiatiska och 22 % var svarta, och mediantalet för CD4+ T-celler var 713 celler per mm3 (intervall: 84 till 1 397). Efter byte till DOR/3TC/TDF förblev 95 % (41/43) av virologiskt supprimerade patienter supprimerade (hiv-1 RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 24 och 93 % (40/43) förblev supprimerade (hiv-1 RNA < 50 kopior/ml) vid vecka 48.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för doravirin för en eller flera subgrupper av den pediatriska populationen för behandling av infektion med humant immunbristvirus-1 (hiv-1). Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.
Absorption
Doravirins farmakokinetik har studerats hos friska och hiv‑1-infekterade försökspersoner. Doravirins farmakokinetik är likartad hos friska och hiv‑1-infekterade försökspersoner. Steady state uppnåddes generellt dag 2 vid dosering en gång dagligen, och ackumuleringskvoten var 1,2 till 1,4 för AUC0-24, Cmax och C24. Farmakokinetiken för doravirin vid steady state efter administrering av 100 mg en gång dagligen till hiv‑1-infekterade personer, baserat på populationsfarmakokinetisk analys, redovisas nedan.
Efter peroral dosering uppnås maximal plasmakoncentration 2 timmar efter doseringen. Doravirin har en uppskattad absolut biotillgänglighet på cirka 64 % för 100 mg‑tabletten.
Effekten av föda på oral absorption
Administrering av en doravirin‑tablett som engångsdos tillsammans med en fettrik måltid till friska försökspersoner resulterade i 16 % ökning av AUC och 36 % ökning av C24 för doravirin, medan Cmax inte påverkades i nämnvärd grad.
Distribution
Baserat på administrering av en intravenös mikrodos är distributionsvolymen för doravirin 60,5 l. Doravirin är till cirka 76 % bundet till plasmaproteiner.
Metabolism
Baserat på in vitro‑data metaboliseras doravirin främst via CYP3A.
Eliminering
Doravirin har en terminal halveringstid (t1/2) på cirka 15 timmar. Doravirin elimineras främst genom oxidativ nedbrytning medierad av CYP3A4. Utsöndring av oförändrat läkemedel via gallan kan bidra till elimineringen av doravirin, men denna elimineringsväg förväntas inte vara av signifikans. Utsöndring av oförändrat läkemedel via urinen är obetydlig.
Nedsatt njurfunktion
Den renala utsöndringen av doravirin är obetydlig. I en studie där man jämförde 8 deltagare med gravt nedsatt njurfunktion med 8 deltagare utan nedsatt njurfunktion, var exponeringen av doravirin efter en engångsdos 31 % högre hos deltagarna med gravt nedsatt njurfunktion. I en populationsfarmakokinetisk analys som omfattade försökspersoner med kreatininclearance (CrCl) mellan 17 och 317 ml/min, hade inte njurfunktionen någon kliniskt relevant effekt på doravirins farmakokinetik. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter som genomgår dialysbehandling (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Doravirin metaboliseras och elimineras främst via levern. Man såg ingen kliniskt relevant skillnad i doravirins farmakokinetik i en studie där man jämförde 8 deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (klassad som Child–Pugh klass B främst på grund av förhöjda poäng för encefalopati och ascites) med 8 deltagare utan nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Doravirin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh klass C) (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Genomsnittlig exponering av doravirin var likartad hos 54 pediatriska patienter i åldern 12 till under 18 år och som vägde minst 35 kg som fick doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil i IMPAACT 2014 (Protokoll 027) jämfört med vuxna efter administrering av doravirin eller doravirin/lamivudin/tenofovirdisoproxil (tabell 7).
Äldre
Även om endast ett begränsat antal försökspersoner över 65 år har inkluderats (n = 36) har inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik för doravirin har identifierats hos försökspersoner över 65 år jämfört med försökspersoner under 65 år i en fas 1‑prövning eller populationsfarmakokinetisk analys. Ingen dosjustering krävs.
Kön
Inga kliniskt relevanta skillnader mellan män och kvinnor har identifierats vad gäller doravirins farmakokinetik.
Etnicitet
Inga kliniskt relevanta skillnader baserat på etnicitet har identifierats vad gäller doravirins farmakokinetik, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av doravirin hos friska och hiv‑1‑infekterade försökspersoner.
Reproduktionstoxicitet
Reproduktionsstudier med peroralt administrerat doravirin har utförts på råtta och kanin vid exponeringar som är ungefär 9 gånger (råtta) och 8 gånger (kanin) högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen till människa (RHD), utan några effekter på embryofetal (råtta och kanin) eller pre-/postnatal (råtta) utveckling. Studier på dräktiga råttor och kaniner visade att doravirin överförs till fostret via placenta. Plasmakoncentrationer hos fostret uppmättes till 40 % (kanin) och 52 % (råtta) av moderdjurets observerade koncentration vid gestationsdag 20.
Doravirin utsöndrades i mjölken hos lakterande råttor efter peroral administrering, med koncentrationer i mjölken som var cirka 1,5 gånger högre än moderdjurets plasmakoncentration.
Karcinogenes
Långtidsstudier av oral karcinogenicitet av doravirin hos mus och råtta visade inte på någon karcinogen potential vid beräknade exponeringar upp till 6 gånger (mus) och 7 gånger (råtta) mänsklig exponering vid RHD.
Mutagenes
Doravirin var inte gentoxiskt i ett flertal in vitro- och in vivo-analyser.
Nedsatt fertilitet
Man såg inga effekter på fertilitet, parningsförmåga eller tidig embryonal utveckling när doravirin administrerades till råtta vid upp till 7 gånger mänsklig exponering vid RHD.
Triacetin E1518
Ej relevant.
30 månader
Används inom 35 dagar efter öppnande.
Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Avlägsna inte torkmedlet. Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Varje kartong innehåller en burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenlock och torkmedel av kiselgel.
Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga:
1 burk med 30 filmdragerade tabletter
90 filmdragerade tabletter (3 burkar om 30 filmdragerade tabletter).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Tablettkärna
Kroskarmellosnatrium E468
Hypromellosacetatsuccinat
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat E470b
Mikrokristallin cellulosa E460
Kolloidal vattenfri kiseldioxid E551
Filmdragering
Karnaubavax E903
Hypromellos E464
Laktosmonohydrat
Titandioxid E171
Triacetin E1518
Ej relevant.
30 månader
Används inom 35 dagar efter öppnande.
Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Avlägsna inte torkmedlet. Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
Varje kartong innehåller en burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenlock och torkmedel av kiselgel.
Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga:
1 burk med 30 filmdragerade tabletter
90 filmdragerade tabletter (3 burkar om 30 filmdragerade tabletter).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.