Ritonavir Viatris 100 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg ritonavir.
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje filmdragerad tablett innehåller 87,75 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1
Filmdragerad tablett
Gul, kapselformad, bikonvex, filmdragerad tablett med fasade kanter, cirka 19,1 mm x 10,2 mm, präglad med ”M163” på ena sidan och blank på den andra sidan.
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irland
EU/1/17/1242/001
EU/1/17/1242/002
EU/1/17/1242/003
EU/1/17/1242/004
EU/1/17/1242/005
EU/1/17/1242/006
EU/1/17/1242/007
EU/1/17/1242/008
Första godkännandet: 10 November 2017
07/2025 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
Atazanavir 300 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen.
Fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.
Lopinavir formulerad tillsammans med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos patienter som tidigare har fått antiretroviral behandling (ART). Initiera behandling med saquinavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna, sedan saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-oerfarna patienter.
Tipranavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 200 mg två gånger dagligen. Tipranavir tillsammans med ritonavir ska inte användas hos behandlingsnaiva patienter.
Darunavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART erfarna patienter. Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen kan användas hos vissa ART-erfarna patienter. Se produktresumén för darunavir för mer information om dosering en gång dagligen hos ART-erfarna patienter.
Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-oerfarna patienter.
Barn och ungdomar
Ritonavir rekommenderas för barn i åldern 2 år och äldre. För fler dosrekommendationer, se produktinformation för andra proteashämmare som är godkända att administreras tillsammans med ritonavir.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Eftersom ritonavir primärt metaboliseras i levern, kan ritonavir vara lämpligt att med försiktighet användas som farmakokinetisk förstärkare för patienter med njurinsufficiens, beroende på vilken proteashämmare som ritonavir kombineras med. Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas inte någon minskning av total clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.
För specifik doseringsinformation för patienter med nedsatt njurfunktion, se produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.
Nedsatt leverfunktion
Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.3). I avsaknad av farmakokinetiska studier hos patienter med stabil, svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Grade C) utan dekompensation, bör försiktighet iakttas då ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare eftersom ökade nivåer av den proteashämmare som ges samtidigt kan uppstå. Specifika rekommendationer för användning av ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare hos patienter med nedsatt leverfunktion är beroende av den proteashämmare som ges samtidigt. Produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt bör läsas för specifik doseringsinformation hos denna patientpopulation.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Vuxna
Den rekommenderade dosen ritonavir är 600 mg (6 tabletter) peroralt två gånger dagligen (totalt 1 200 mg dagligen).
Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen.
Behandling bör inledas med 300 mg (3 tabletter) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period på högst 14 dagar med 100 mg (1 tablett) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.
Pediatrisk population (från 2 år och äldre)
Den rekommenderade doseringen av ritonavir till barn är 350 mg/m2 peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandling med ritonavir ska påbörjas med 250 mg/m2 och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m2 två gånger dagligen.
Andra beredningsformer/styrkor kan vara mera lämpliga för administrering till denna population.
För äldre barn kan det vara lämpligt att ersätta andra beredningsformer med tabletter vid underhållsdosering.
Tabell 1 Omvandling av dos från pulver till oral suspension till tabletter för barn
Ritonavir rekommenderas inte till barn under 2 år eftersom det saknas data avseende säkerhet och effekt.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Farmakokinetisk data visar att dosjustering inte är nödvändigt för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
För närvarande finns inga specifika data för denna patientgrupp, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Renal clearance av ritonavir är försumbar och en sänkning av total clearance förväntas därför inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom ritonavir till hög grad är proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys.
Nedsatt leverfunktion
Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen i levern. Farmakokinetiska data indikerar att ingen dosanpassning är nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Ritonavir får inte ges till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ritonavir för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Ritonavir Viatris filmdragerade tabletter ska administreras oralt och bör intas med föda (se avsnitt 5.2).
Ritonavir Viatris filmdragerade tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, delas eller krossas.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, konsultera kontraindikationsavsnittet i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.
Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt läkemedel till patienter med dekompenserad leversjukdom.
In vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Följande läkemedel är kontraindicerade vid användning tillsammans med ritonavir och, såvida inget annan nämns, är kontraindikationen baserad på potentialen för ritonavir att hämma metabolismen av det läkemedel som administreras samtidigt, vilket resulterar i en ökad exponering för det läkemedel som ges samtidigt, samt en ökad risk för biverkningar.
Den enzymmodulerande effekten av ritonavir kan vara dosberoende. För vissa produkter kan kontraindikationer vara mer relevanta då ritonavir används som ett antiretroviralt läkemedel än när ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare (t.ex. rifabutin och vorikonazol):
Tabell 2. Läkemedel som är kontraindicerade när Ritonavir används
Ritonavir är inte ett botemedel för hiv-1 infektion eller AIDS. Patienter som får ritonavir eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hiv-1 infektion.
När ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare bör hänsyn tas till samtliga detaljer gällande varningar och försiktighet som är relevanta för den specifika proteashämmaren. Produktresumén för den specifika proteashämmaren bör därför läsas.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare
Patienter med kronisk diarré eller malabsorption
Extra uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller andra samtidiga läkemedel. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också försämra njurfunktionen. Det rekommenderas att njurfunktionen övervakas hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Hemofili
Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, som behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare, alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med hemofili skall därför göras uppmärksamma på risken för ökad blödning.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon särskild behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Pankreatit
Pankreatit bör övervägas vid kliniska symptom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (såsom förhöjda serumlipas- eller amylasvärden), vilka tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa tecken eller symptom bör utvärderas och behandlingen med Ritonavir Viatris avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).
Immunrekonstitutionssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.
Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen påbörjats.
Leversjukdom
Ritonavir skall inte ges till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.2). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för svåra och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling mot hepatit B eller C, se även produktinformationen för dessa läkemedel.
Patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av avvikelser i leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga att avbryta behandlingen.
Njursjukdom
Eftersom renalt clearance av ritonavir är obetydligt, förväntas totalt clearance inte sjunka hos patienter med nedsatt njurfunktion (se även avsnitt 4.2).
Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulär skada (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats i samband med klinisk användning av tenofovirdisoproxilfumarat (DF) (se avsnitt 4.8).
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmassa), har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsterapi (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk och -smärta, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Förlängning av PR intervallet
Ritonavir har visat sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar av PR intervallet hos vissa friska frivilliga. Sällsynta rapporter av 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som har fått läkemedel kända för att förlänga PR intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir. Ritonavir Viatris ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).
Interaktioner med andra läkemedel
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Följande varningar och försiktighetsmått skall övervägas då ritonavir används som ett antiretroviralt medel. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare vid nivåerna 100 mg och 200 mg kan det inte antas att följande varningar och försiktighetsmått gäller. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare bör samtliga detaljer gällande varningar och försiktighet som är relevanta för den specifika proteashämmaren övervägas och därför bör produktresumén, avsnitt 4.4, för den specifika proteashämmaren läsas för att utvärdera ifall informationen nedan är aktuell.
PDE5 hämmare
Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som får ritonavir bör ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av ritonavir och dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan resultera i associerade biverkningar såsom hypotension och förlängd erektion (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av avanafil eller vardenafil med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (se avsnitt 4.3).
HMG-CoA reduktashämmare
HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin och lovastatin är i hög grad beroende av CYP3A-metabolism varför samtidig användning av ritonavir tillsammans med simvastatin eller lovastatin inte rekommenderas då det föreligger en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om ritonavir används samtidigt med atorvastatin som metaboliseras i mindre utsträckning av CYP3A. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Mekanismen för denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Då de ges tillsammans med ritonavir doserat som en farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt medel ska de lägsta doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A och interaktioner med ritonavir förväntas inte. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).
Kolkicin
Livshotande och dödliga interaktioner har rapporterats hos patienter som behandlas med kolkicin och starka CYP3A-hämmare såsom ritonavir (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Digoxin
Förskrivning av ritonavir till patienter som tar digoxin bör ske med särskild försiktighet eftersom samtidig administrering av ritonavir och digoxin förväntas öka digoxinnivåerna. De förhöjda digoxinnivåerna kan sjunka med tiden (se avsnitt 4.5).
Till patienter, som redan tar digoxin när ritonavir introduceras, skall digoxindosen reduceras till hälften av patientens normala dos och patienten behöver följas noggrannare än normalt under flera veckor efter initiering av samtidig behandling med ritonavir och digoxin.
Till patienter, som redan tar ritonavir när digoxin introduceras, skall digoxin introduceras mera gradvist än normalt. Digoxinnivåer skall övervakas oftare än normalt under denna period. Dosjusteringar ska utföras, om nödvändigt, baserat på kliniska och elektrokardiografiska resultat och på digoxinnivåerna.
Etinylestradiol
Eftersom ritonavir även vid terapeutiska eller låga doser kan minska effekten av samtidigt administrerade orala preventivmedel som innehåller östrogen och förändra blödningsprofilen i livmodern, bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas.
Glukokortikoider
Samtidig användning av ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte behandlingsnyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna, inklusive Cushing’s syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).
Trazodon
Förskrivning av ritonavir till patienter som använder trazodon bör ske med särskild försiktighet. Trazodon är ett CYP3A4-substrat och vid samtidig administrering med ritonavir förväntas trazodonnivåerna att öka. Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats i interaktionsstudier med engångsdos på friska frivilliga (se avsnitt 4.5).
Rivaroxaban
Det rekommenderas inte att använda ritonavir till patienter som får rivaroxaban på grund av risken för ökad blödning (se avsnitt 4.5).
Riociguat
Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för riociguat (se avsnitt 4.5).
Vorapaxar
Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för vorapaxar (se avsnitt 4.5).
Bedakilin
Starka CYP3A4-hämmare, såsom proteashämmare, kan öka exponeringen för bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med ritonavir undvikas. Om nyttan ändå överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och övervakning av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).
Delamanid
Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Interaktionsprofilerna av hiv-proteashämmare som administreras samtidigt med låga doser av ritonavir är beroende av den specifika proteashämmaren som administreras samtidigt.
För en förklaring av mekanismerna och de potentiella mekanismerna som bidrar till interaktionsprofilen för proteashämmaren, se avsnitt 4.5. Se även produktresumén för den specifika proteashämmaren som förstärks.
Saquinavir
Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen bör inte användas. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med en ökad frekvens av biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har lett till svåra biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar, särskilt hos patienter med redan föreliggande leversjukdom.
Saquinavir/ritonavir ska inte ges tillsammans med rifampicin, på grund av risken för svår levertoxicitet (yttrar sig som förhöjda levertransaminaser) om dessa tre läkemedel ges tillsammans (se avsnitt 4.5).
Tipranavir
Samtidig administrering av tipranavir med 200 mg ritonavir har associerats med rapporter av klinisk hepatit och dekompensation av levern inklusive några dödsfall. Extra övervakning skall ske hos patienter med kronisk hepatit B eller hepatit C-infektion, eftersom dessa patienter har större risk för levertoxicitet.
Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen bör inte användas då de kan påverka effekt-profilen av kombinationen.
Fosamprenavir
Samtidig administrering av fosamprenavir och ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av kombinationen och rekommenderas därför inte.
Atazanavir
Samtidig administrering av atazanavir och ritonavirdoser högre än 100 mg en gång dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av atazanavir (hjärteffekter, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast då atazanavir och ritonavir administreras tillsammans med efavirenz kan en dosökning till 200 mg ritonavir en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk övervakning nödvändig. Se produktresumén för atazanavir för ytterligare detaljer.
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller 87,75 mg natrium per tablett vilket motsvarar 4,4% av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g per vuxen.
Den maximal dagliga dosen av denna produkt motsvarar 53% av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag av natrium.
Ritonavir har högt natriuminnehåll. Detta ska särskilt tas beaktas för de som ordinerats en natriumfattig kost.
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel
Ritonavir har en hög affinitet för flera cytokrom P450 (CYP) isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska effekt eller biverkningar. För vissa specifika läkemedel (t.ex. alprazolam) kan den hämmande effekten av ritonavir på CYP3A4 minska med tiden. Ritonavir har också en hög affinitet för P-glykoprotein och kan hämma detta transportprotein. Ritonavirs hämmande effekt (med eller utan andra proteashämmare) på P-glykoproteins aktivitet kan minska med tiden (t.ex. digoxin och fexofenadin – se tabell nedan ”Ritonavirs effekter på icke-antiretrovirala läkemedel”). Ritonavir kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och därmed öka biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras på detta sätt och kan därmed resultera i minskad systemisk exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.
Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare finns även i produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.
Läkemedel som påverkar ritonavirnivåer
Serumnivåer av ritonavir kan minska vid samtidig användning av naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar enzymer som metaboliserar läkemedel. Naturläkemedel som innehåller johannesört får därför inte användas i kombination med ritonavir. Om en patient redan tar johannesört, sätt ut johannesört och kontrollera om möjligt virusnivåerna. Nivåerna av ritonavir kan öka vid utsättande av johannesört. Ritonavirdosen kan behöva justeras. Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor efter utsättandet av behandling med johannesört (se avsnitt 4.3).
Serumnivåer av ritonavir kan påverkas av vissa läkemedel som administreras samtidigt (t.ex. delavirdin, efavirenz, fenytoin och rifampicin). Dessa interaktioner finns beskrivna i läkemedelsinteraktionstabellen nedan.
Läkemedel som påverkas vid användning av ritonavir
Interaktioner mellan ritonavir och proteashämmare, andra antiretrovirala medel än proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.
Tabell 3. Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med proteashämmare
Tabell 4. Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med antiretrovirala läkemedel, andra än proteashämmare
Tabell 5. Effekter av ritonavir på icke-antiretrovirala läkemedel som administreras samtidigt
Kardiella och neurologiska händelser har rapporterats när ritonavir administrerats tillsammans med disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Eventuell läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas.
Eftersom ritonavir i hög grad är proteinbundet ska, förutom interaktionerna ovan, risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter beroende på undanträngning av andra samtidigt administrerade läkemedel från proteinbindningsställena beaktas.
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmokinetisk förstärkare finns även i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.
Protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister
Protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister (t.ex. omeprazol eller ranitidin) kan minska koncentrationerna för proteashämmare som ges samtidigt. För specifik information gällande påverkan vid samtidig administrering av syrareducerande medel, se produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt. Baserat på interaktionsstudier med proteashämmare (lopinavir/ritonavir, atazanavir) som förstärks av ritonavir, påverkar inte samtidig administrering av omeprazol eller ranitidin påtagligt ritonavirs effekt som farmakokinetisk förstärkare trots en liten förändring i exponering (ungefär 6–18 %).
Graviditet
Ett stort antal (6 100 levande födda barn) gravida kvinnor exponerades för ritonavir under graviditet. Av dessa exponerades 2 800 levande födda barn under den första trimestern. Dessa data refererar i huvudsakligen till exponeringar då ritonavir användes i kombinationsbehandling och inte i terapeutiska ritonavirdoser utan i lägre doser som farmakokinetisk förstärkare till andra proteashämmare. Dessa data antyder ingen ökning i antal missbildningar i jämförelse med observerad förekomst i populationsbaserade övervakningssystem över missbildningar. Djurdata har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Ritonavir Viatris kan användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.
Ritonavir påverkar orala preventivmedel negativt. Därför bör en alternativ, effektiv och säker preventivmetod användas under behandling.
Amning
En begränsad mängd publicerad data rapporterar förekomst av ritonavir i bröstmjölk hos människa.
Det finns ingen information om effekterna av ritonavir på ammande spädbarn eller effekterna av läkemedlet på mjölkproduktionen. På grund av risken för (1) överföring av hiv (till hiv-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos hiv-positiva spädbarn) och (3) allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn ska kvinnor som lever med hiv inte amma sina spädbarn om de får ritonavir.
Fertilitet
Uppgifter saknas om effekten av ritonavir på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ritonavir på fertilitet (se avsnitt 5.3).
Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel är en känd biverkning som bör beaktas vid bilkörning eller användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Biverkningar i samband med användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare är beroende av den proteashämmare som administreras samtidigt. För information om biverkningar, se produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring
De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fått enbart ritonavir eller ritonavir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel var gastrointestinala (inklusive diarré, illamående, kräkningar, buksmärta [övre och nedre]), neurologiska störningar (inklusive parestesi och oral parestesi) samt trötthet/asteni.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar med måttlig till svår intensitet och med möjligt eller sannolikt samband med ritonavir har rapporterats. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga > 1/10; vanliga ≥ 1/100 till < 1/10; mindre vanliga ≥ 1/1000 till < 1/100; sällsynta > 1/10000 till < 1/1000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).
Biverkningar utan känd frekvens identifierades via uppföljning efter godkännande för försäljning.
Tabell 6. Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter
Beskrivning av utvalda biverkningar
Levertransaminashöjning över 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som får ritonavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Den rapporterade tiden till insjuknande varierar dock och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).
Pankreatit har observerats hos patienter som får behandling med ritonavir, inklusive de patienter som utvecklade hypertriglyceridemi. Några fall med dödlig utgång har observerats. Patienter med avancerad hiv-sjukdom kan riskera att få förhöjda triglyceridnivåer samt pankreatit (se avsnitt 4.4).
Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för ritonavir hos barn i ålder 2 år och äldre liknar den hos vuxna.
Symtom
Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1 500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesi som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats.
Tecken på toxicitet som observerades hos djur (mus och råtta) innefattade sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor.
Hantering
Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal eliminering föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol. Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och i hög grad är bundet till protein är det osannolikt att dialys skulle vara till nytta för att avlägsna läkemedlet.
Ritonavir är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med hiv-1 infektion (vuxna och barn från 2 år och äldre).
Ritonavir Viatris bör förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektioner.
Dosering
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Då ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare måste produktresumén för den specifika proteashämmaren läsas.
Följande hiv-1 proteashämmare har blivit godkända för användning tillsammans med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare vid följande doser.
Vuxna
Amprenavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.
Atazanavir 300 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen.
Fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.
Lopinavir formulerad tillsammans med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos patienter som tidigare har fått antiretroviral behandling (ART). Initiera behandling med saquinavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna, sedan saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-oerfarna patienter.
Tipranavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 200 mg två gånger dagligen. Tipranavir tillsammans med ritonavir ska inte användas hos behandlingsnaiva patienter.
Darunavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART erfarna patienter. Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen kan användas hos vissa ART-erfarna patienter. Se produktresumén för darunavir för mer information om dosering en gång dagligen hos ART-erfarna patienter.
Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-oerfarna patienter.
Barn och ungdomar
Ritonavir rekommenderas för barn i åldern 2 år och äldre. För fler dosrekommendationer, se produktinformation för andra proteashämmare som är godkända att administreras tillsammans med ritonavir.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt njurfunktion
Eftersom ritonavir primärt metaboliseras i levern, kan ritonavir vara lämpligt att med försiktighet användas som farmakokinetisk förstärkare för patienter med njurinsufficiens, beroende på vilken proteashämmare som ritonavir kombineras med. Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas inte någon minskning av total clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.
För specifik doseringsinformation för patienter med nedsatt njurfunktion, se produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.
Nedsatt leverfunktion
Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.3). I avsaknad av farmakokinetiska studier hos patienter med stabil, svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Grade C) utan dekompensation, bör försiktighet iakttas då ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare eftersom ökade nivåer av den proteashämmare som ges samtidigt kan uppstå. Specifika rekommendationer för användning av ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare hos patienter med nedsatt leverfunktion är beroende av den proteashämmare som ges samtidigt. Produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt bör läsas för specifik doseringsinformation hos denna patientpopulation.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Vuxna
Den rekommenderade dosen ritonavir är 600 mg (6 tabletter) peroralt två gånger dagligen (totalt 1 200 mg dagligen).
Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen.
Behandling bör inledas med 300 mg (3 tabletter) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period på högst 14 dagar med 100 mg (1 tablett) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.
Pediatrisk population (från 2 år och äldre)
Den rekommenderade doseringen av ritonavir till barn är 350 mg/m2 peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandling med ritonavir ska påbörjas med 250 mg/m2 och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m2 två gånger dagligen.
Andra beredningsformer/styrkor kan vara mera lämpliga för administrering till denna population.
För äldre barn kan det vara lämpligt att ersätta andra beredningsformer med tabletter vid underhållsdosering.
Tabell 1 Omvandling av dos från pulver till oral suspension till tabletter för barn
Ritonavir rekommenderas inte till barn under 2 år eftersom det saknas data avseende säkerhet och effekt.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Farmakokinetisk data visar att dosjustering inte är nödvändigt för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
För närvarande finns inga specifika data för denna patientgrupp, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Renal clearance av ritonavir är försumbar och en sänkning av total clearance förväntas därför inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom ritonavir till hög grad är proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys.
Nedsatt leverfunktion
Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen i levern. Farmakokinetiska data indikerar att ingen dosanpassning är nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Ritonavir får inte ges till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ritonavir för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Administreringssätt
Ritonavir Viatris filmdragerade tabletter ska administreras oralt och bör intas med föda (se avsnitt 5.2).
Ritonavir Viatris filmdragerade tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, delas eller krossas.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, konsultera kontraindikationsavsnittet i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.
Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt läkemedel till patienter med dekompenserad leversjukdom.
In vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Följande läkemedel är kontraindicerade vid användning tillsammans med ritonavir och, såvida inget annan nämns, är kontraindikationen baserad på potentialen för ritonavir att hämma metabolismen av det läkemedel som administreras samtidigt, vilket resulterar i en ökad exponering för det läkemedel som ges samtidigt, samt en ökad risk för biverkningar.
Den enzymmodulerande effekten av ritonavir kan vara dosberoende. För vissa produkter kan kontraindikationer vara mer relevanta då ritonavir används som ett antiretroviralt läkemedel än när ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare (t.ex. rifabutin och vorikonazol):
Tabell 2. Läkemedel som är kontraindicerade när Ritonavir används
Ritonavir är inte ett botemedel för hiv-1 infektion eller AIDS. Patienter som får ritonavir eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hiv-1 infektion.
När ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare bör hänsyn tas till samtliga detaljer gällande varningar och försiktighet som är relevanta för den specifika proteashämmaren. Produktresumén för den specifika proteashämmaren bör därför läsas.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare
Patienter med kronisk diarré eller malabsorption
Extra uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller andra samtidiga läkemedel. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också försämra njurfunktionen. Det rekommenderas att njurfunktionen övervakas hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Hemofili
Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, som behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare, alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med hemofili skall därför göras uppmärksamma på risken för ökad blödning.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon särskild behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Pankreatit
Pankreatit bör övervägas vid kliniska symptom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (såsom förhöjda serumlipas- eller amylasvärden), vilka tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa tecken eller symptom bör utvärderas och behandlingen med Ritonavir Viatris avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt 4.8).
Immunrekonstitutionssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.
Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen påbörjats.
Leversjukdom
Ritonavir skall inte ges till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.2). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för svåra och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling mot hepatit B eller C, se även produktinformationen för dessa läkemedel.
Patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av avvikelser i leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga att avbryta behandlingen.
Njursjukdom
Eftersom renalt clearance av ritonavir är obetydligt, förväntas totalt clearance inte sjunka hos patienter med nedsatt njurfunktion (se även avsnitt 4.2).
Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulär skada (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats i samband med klinisk användning av tenofovirdisoproxilfumarat (DF) (se avsnitt 4.8).
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmassa), har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsterapi (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk och -smärta, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Förlängning av PR intervallet
Ritonavir har visat sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar av PR intervallet hos vissa friska frivilliga. Sällsynta rapporter av 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som har fått läkemedel kända för att förlänga PR intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir. Ritonavir Viatris ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).
Interaktioner med andra läkemedel
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Följande varningar och försiktighetsmått skall övervägas då ritonavir används som ett antiretroviralt medel. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare vid nivåerna 100 mg och 200 mg kan det inte antas att följande varningar och försiktighetsmått gäller. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare bör samtliga detaljer gällande varningar och försiktighet som är relevanta för den specifika proteashämmaren övervägas och därför bör produktresumén, avsnitt 4.4, för den specifika proteashämmaren läsas för att utvärdera ifall informationen nedan är aktuell.
PDE5 hämmare
Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som får ritonavir bör ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av ritonavir och dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan resultera i associerade biverkningar såsom hypotension och förlängd erektion (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av avanafil eller vardenafil med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (se avsnitt 4.3).
HMG-CoA reduktashämmare
HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin och lovastatin är i hög grad beroende av CYP3A-metabolism varför samtidig användning av ritonavir tillsammans med simvastatin eller lovastatin inte rekommenderas då det föreligger en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om ritonavir används samtidigt med atorvastatin som metaboliseras i mindre utsträckning av CYP3A. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Mekanismen för denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Då de ges tillsammans med ritonavir doserat som en farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt medel ska de lägsta doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A och interaktioner med ritonavir förväntas inte. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).
Kolkicin
Livshotande och dödliga interaktioner har rapporterats hos patienter som behandlas med kolkicin och starka CYP3A-hämmare såsom ritonavir (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Digoxin
Förskrivning av ritonavir till patienter som tar digoxin bör ske med särskild försiktighet eftersom samtidig administrering av ritonavir och digoxin förväntas öka digoxinnivåerna. De förhöjda digoxinnivåerna kan sjunka med tiden (se avsnitt 4.5).
Till patienter, som redan tar digoxin när ritonavir introduceras, skall digoxindosen reduceras till hälften av patientens normala dos och patienten behöver följas noggrannare än normalt under flera veckor efter initiering av samtidig behandling med ritonavir och digoxin.
Till patienter, som redan tar ritonavir när digoxin introduceras, skall digoxin introduceras mera gradvist än normalt. Digoxinnivåer skall övervakas oftare än normalt under denna period. Dosjusteringar ska utföras, om nödvändigt, baserat på kliniska och elektrokardiografiska resultat och på digoxinnivåerna.
Etinylestradiol
Eftersom ritonavir även vid terapeutiska eller låga doser kan minska effekten av samtidigt administrerade orala preventivmedel som innehåller östrogen och förändra blödningsprofilen i livmodern, bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas.
Glukokortikoider
Samtidig användning av ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte behandlingsnyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna, inklusive Cushing’s syndrom och adrenal suppression (se avsnitt 4.5).
Trazodon
Förskrivning av ritonavir till patienter som använder trazodon bör ske med särskild försiktighet. Trazodon är ett CYP3A4-substrat och vid samtidig administrering med ritonavir förväntas trazodonnivåerna att öka. Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats i interaktionsstudier med engångsdos på friska frivilliga (se avsnitt 4.5).
Rivaroxaban
Det rekommenderas inte att använda ritonavir till patienter som får rivaroxaban på grund av risken för ökad blödning (se avsnitt 4.5).
Riociguat
Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för riociguat (se avsnitt 4.5).
Vorapaxar
Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för vorapaxar (se avsnitt 4.5).
Bedakilin
Starka CYP3A4-hämmare, såsom proteashämmare, kan öka exponeringen för bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med ritonavir undvikas. Om nyttan ändå överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och övervakning av transaminaser rekommenderas (se avsnitt 4.5 och bedakilins produktresumé).
Delamanid
Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt 4.5 och produktresumén för delamanid).
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Interaktionsprofilerna av hiv-proteashämmare som administreras samtidigt med låga doser av ritonavir är beroende av den specifika proteashämmaren som administreras samtidigt.
För en förklaring av mekanismerna och de potentiella mekanismerna som bidrar till interaktionsprofilen för proteashämmaren, se avsnitt 4.5. Se även produktresumén för den specifika proteashämmaren som förstärks.
Saquinavir
Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen bör inte användas. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med en ökad frekvens av biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har lett till svåra biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar, särskilt hos patienter med redan föreliggande leversjukdom.
Saquinavir/ritonavir ska inte ges tillsammans med rifampicin, på grund av risken för svår levertoxicitet (yttrar sig som förhöjda levertransaminaser) om dessa tre läkemedel ges tillsammans (se avsnitt 4.5).
Tipranavir
Samtidig administrering av tipranavir med 200 mg ritonavir har associerats med rapporter av klinisk hepatit och dekompensation av levern inklusive några dödsfall. Extra övervakning skall ske hos patienter med kronisk hepatit B eller hepatit C-infektion, eftersom dessa patienter har större risk för levertoxicitet.
Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen bör inte användas då de kan påverka effekt-profilen av kombinationen.
Fosamprenavir
Samtidig administrering av fosamprenavir och ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av kombinationen och rekommenderas därför inte.
Atazanavir
Samtidig administrering av atazanavir och ritonavirdoser högre än 100 mg en gång dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av atazanavir (hjärteffekter, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast då atazanavir och ritonavir administreras tillsammans med efavirenz kan en dosökning till 200 mg ritonavir en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk övervakning nödvändig. Se produktresumén för atazanavir för ytterligare detaljer.
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller 87,75 mg natrium per tablett vilket motsvarar 4,4% av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g per vuxen.
Den maximal dagliga dosen av denna produkt motsvarar 53% av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag av natrium.
Ritonavir har högt natriuminnehåll. Detta ska särskilt tas beaktas för de som ordinerats en natriumfattig kost.
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel
Ritonavir har en hög affinitet för flera cytokrom P450 (CYP) isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska effekt eller biverkningar. För vissa specifika läkemedel (t.ex. alprazolam) kan den hämmande effekten av ritonavir på CYP3A4 minska med tiden. Ritonavir har också en hög affinitet för P-glykoprotein och kan hämma detta transportprotein. Ritonavirs hämmande effekt (med eller utan andra proteashämmare) på P-glykoproteins aktivitet kan minska med tiden (t.ex. digoxin och fexofenadin – se tabell nedan ”Ritonavirs effekter på icke-antiretrovirala läkemedel”). Ritonavir kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och därmed öka biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras på detta sätt och kan därmed resultera i minskad systemisk exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.
Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare finns även i produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.
Läkemedel som påverkar ritonavirnivåer
Serumnivåer av ritonavir kan minska vid samtidig användning av naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar enzymer som metaboliserar läkemedel. Naturläkemedel som innehåller johannesört får därför inte användas i kombination med ritonavir. Om en patient redan tar johannesört, sätt ut johannesört och kontrollera om möjligt virusnivåerna. Nivåerna av ritonavir kan öka vid utsättande av johannesört. Ritonavirdosen kan behöva justeras. Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor efter utsättandet av behandling med johannesört (se avsnitt 4.3).
Serumnivåer av ritonavir kan påverkas av vissa läkemedel som administreras samtidigt (t.ex. delavirdin, efavirenz, fenytoin och rifampicin). Dessa interaktioner finns beskrivna i läkemedelsinteraktionstabellen nedan.
Läkemedel som påverkas vid användning av ritonavir
Interaktioner mellan ritonavir och proteashämmare, andra antiretrovirala medel än proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.
Tabell 3. Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med proteashämmare
Tabell 4. Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med antiretrovirala läkemedel, andra än proteashämmare
Tabell 5. Effekter av ritonavir på icke-antiretrovirala läkemedel som administreras samtidigt
Kardiella och neurologiska händelser har rapporterats när ritonavir administrerats tillsammans med disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Eventuell läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas.
Eftersom ritonavir i hög grad är proteinbundet ska, förutom interaktionerna ovan, risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter beroende på undanträngning av andra samtidigt administrerade läkemedel från proteinbindningsställena beaktas.
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmokinetisk förstärkare finns även i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.
Protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister
Protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister (t.ex. omeprazol eller ranitidin) kan minska koncentrationerna för proteashämmare som ges samtidigt. För specifik information gällande påverkan vid samtidig administrering av syrareducerande medel, se produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt. Baserat på interaktionsstudier med proteashämmare (lopinavir/ritonavir, atazanavir) som förstärks av ritonavir, påverkar inte samtidig administrering av omeprazol eller ranitidin påtagligt ritonavirs effekt som farmakokinetisk förstärkare trots en liten förändring i exponering (ungefär 6–18 %).
Graviditet
Ett stort antal (6 100 levande födda barn) gravida kvinnor exponerades för ritonavir under graviditet. Av dessa exponerades 2 800 levande födda barn under den första trimestern. Dessa data refererar i huvudsakligen till exponeringar då ritonavir användes i kombinationsbehandling och inte i terapeutiska ritonavirdoser utan i lägre doser som farmakokinetisk förstärkare till andra proteashämmare. Dessa data antyder ingen ökning i antal missbildningar i jämförelse med observerad förekomst i populationsbaserade övervakningssystem över missbildningar. Djurdata har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Ritonavir Viatris kan användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.
Ritonavir påverkar orala preventivmedel negativt. Därför bör en alternativ, effektiv och säker preventivmetod användas under behandling.
Amning
En begränsad mängd publicerad data rapporterar förekomst av ritonavir i bröstmjölk hos människa.
Det finns ingen information om effekterna av ritonavir på ammande spädbarn eller effekterna av läkemedlet på mjölkproduktionen. På grund av risken för (1) överföring av hiv (till hiv-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos hiv-positiva spädbarn) och (3) allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn ska kvinnor som lever med hiv inte amma sina spädbarn om de får ritonavir.
Fertilitet
Uppgifter saknas om effekten av ritonavir på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ritonavir på fertilitet (se avsnitt 5.3).
Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel är en känd biverkning som bör beaktas vid bilkörning eller användning av maskiner.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Biverkningar i samband med användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare är beroende av den proteashämmare som administreras samtidigt. För information om biverkningar, se produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring
De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fått enbart ritonavir eller ritonavir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel var gastrointestinala (inklusive diarré, illamående, kräkningar, buksmärta [övre och nedre]), neurologiska störningar (inklusive parestesi och oral parestesi) samt trötthet/asteni.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar med måttlig till svår intensitet och med möjligt eller sannolikt samband med ritonavir har rapporterats. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga > 1/10; vanliga ≥ 1/100 till < 1/10; mindre vanliga ≥ 1/1000 till < 1/100; sällsynta > 1/10000 till < 1/1000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).
Biverkningar utan känd frekvens identifierades via uppföljning efter godkännande för försäljning.
Tabell 6. Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter
Beskrivning av utvalda biverkningar
Levertransaminashöjning över 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som får ritonavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Den rapporterade tiden till insjuknande varierar dock och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt 4.4).
Pankreatit har observerats hos patienter som får behandling med ritonavir, inklusive de patienter som utvecklade hypertriglyceridemi. Några fall med dödlig utgång har observerats. Patienter med avancerad hiv-sjukdom kan riskera att få förhöjda triglyceridnivåer samt pankreatit (se avsnitt 4.4).
Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhetsprofilen för ritonavir hos barn i ålder 2 år och äldre liknar den hos vuxna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom
Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1 500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesi som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats.
Tecken på toxicitet som observerades hos djur (mus och råtta) innefattade sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor.
Hantering
Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal eliminering föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol. Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och i hög grad är bundet till protein är det osannolikt att dialys skulle vara till nytta för att avlägsna läkemedlet.
Ritonavir var den första proteashämmaren (godkänd 1996) vars effekt bevisades i en studie med kliniska endpoints. Beroende på ritonavirs metaboliska inhiberingsegenskaper används den ändå kliniskt mest som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare (se avsnitt 4.2).
Effekter på elektrokardiogram
QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover-studie hos 45 friska vuxna med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95 % övre konfidensintervallet) från placebo var 5,5 (7,6) för ritonavir 400 mg två gånger dagligen. Exponering för ritonavir på dag 3 var ungefär 1,5 gånger högre än det som sågs med dosen 600 mg två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning av QTcF ≥ 60 msek från baslinjen eller ett QTcF-intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln på 500 msek.
Måttliga förlängningar av PR intervall sågs även hos personer som fick ritonavir i samma studie på dag 3. Under 12-timmarsperiod efter dosintag av ritonavir ökade PR-intervallet med i medeltal 11,0–24,0 msek. Högsta PR intervall var 252 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblockad sågs (se avsnitt 4.4).
Resistens
Ritonavir-resistenta isolat av hiv-1 har valts in vitro och isolerats från patienter som behandlats med terapeutiska doser av ritonavir.
En sänkning i den antiretrovirala aktiviteten av ritonavir är primärt associerad med proteasmutationerna V82A/F/T/S och I84V. Ackumulering av andra mutationer i proteasgenen (inklusive på positionerna 20, 33, 36, 46, 54, 71 och 90) kan också bidra till ritonavirresistens. Då mutationer associerade med ritonvirresistensen i allmänhet ackumuleras, kan känsligheten för vissa andra proteashämmare minska beroende på korsresistens. Produktresumén för andra proteashämmare eller officiella kontinuerliga uppdateringar skall kontrolleras för specifik information gällande proteasmutationer associerade med minskat svar på dessa medel.
Kliniska farmakodynamiska data
Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier med hiv-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste.
Användning hos vuxna
En kontrollerad studie avslutad 1996 med ritonavir som tilläggsterapi till hiv-1-infekterade patienter som tidigare behandlats med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤ 100 celler/ mikrol, visade en minskning i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för hiv-RNA-nivåerna var -0,79 log10 (maximal genomsnittlig sänkningen var 1,29 log10) i ritonavirgruppen mot -0,01 log10 i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin.
I en studie avslutad år 1996 där hiv-1-infekterade patienter i ett mindre avancerat stadium (CD4 200–500 celler/mikrol) och utan tidigare antiretroviral behandling rekryterades, gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbelastning i plasma och ökat antal CD4-celler. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 48 veckor för hiv-RNA-nivåerna var -0,88 log10 i ritonavirgruppen, mot -0,66 log10 i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log10 i zidovudingruppen.
Vid fortsatt behandling med ritonavir bör virusbördan följas med tanke på risken för uppkomsten av resistens som beskrivet under avsnitt 4.1.
Pediatrisk användning
En öppen studie avslutad år 1998 med hiv-infekterade, kliniskt stabila barn visade en signifikant skillnad (p = 0,03) i mätbara RNA-nivåer till förmån för trippelterapi (ritonavir, zidovudin och lamivudin) efter 48 veckors behandling.
I en studie avslutad år 2003 fick 50 hiv-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin-naiva barn i åldern 4 veckor till 2 år, ritonavir 350 eller 450 mg/m2 var 12:e timme tillsammans med zidovudin 160 mg/m2 var 8:e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. I behandlingsintentionsanalyser (ITT) uppnådde 72 % och 36 % av patienterna en sänkning av hiv-1 RNA i plasma med ≤ 400 kopior/ml vid vecka 16 respektive 104. Svaret var lika i båda dosregimerna och åldrarna.
I en studie avslutad år 2000, fick 76 hiv-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin och/eller stavudinnaiva barn i åldern 6 månader till 12 år, ritonavir 350 eller 450 mg/m2 var 12:e timme tillsammans med lamivudin och stavudin. I behandlingsintentionsanalyser (ITT) uppnådde 50 % och 57 % av patienterna i dosgrupperna 350 och 450 mg/m2 en sänkning av hiv-1 RNA i plasma till ≤ 400 kopior/ml vid vecka 48.
Absorption
Det finns ingen parenteral beredningsform av ritonavir. Därför har graden av absorption och absolut biotillgänglighet inte utvärderats. Farmakokinetiken för ritonavir vid upprepade doseringar studerades hos icke-fastande hiv-infekterade frivilliga vuxna. Vid upprepade doseringar är ackumuleringen av ritonavir något mindre än uppskattade från engångsdos. Detta beror på tidsmässig och dosrelaterad clearance-ökning (Cl/F). Minimikoncentrationen av ritonavir minskar över tiden, möjligtvis beroende på enzyminducering, men verkade stabiliseras vid slutet av 2 veckor. Tiden till maxkoncentration (Tmax) förblev konstant på ungefär 4 timmar med ökande dos. Medelvärdet på njurclearance blev lägre än 0,1 l/h och var relativt konstant för alla doser.
De observerade farmakokinetiska parametrarna med varierande doseringsschema av ensamt ritonavir visas i tabellen nedan. Plasmakoncentrationer av ritonavir efter administrering av engångsdos i form av en 100 mg tablett är likadana som för 100 mg mjuka gelatinkapslar då läkemedlet tas tillsammans med mat.
Tabell 7. Ritonavir-doseringsschema
1 Värden uttryckta som geometriska medelvärden. Notera: ritonavir doserades efter en måltid för alla beskrivna scheman.
Effekt av föda på oral absorption
Föda minskar biotillgängligheten för Ritonavir Viatris tabletter något. Administrering av en engångsdos 100 mg Ritonavir Viatris tabletter med en måttligt fet måltid (857 kcal, 31 % av kalorierna från fett) eller en måltid med hög fetthalt (907 kcal, 52 % av kalorierna från fett) associerades med en genomsnittlig minskning av ritonavir AUC och Cmax på 20–23 %.
Distribution
Den märkbara distributionsvolymen (VB/F) av ritonavir är ungefär 20–40 l efter en engångsdos på 600 mg. Proteinbindningen av ritonavir i human plasma är ungefär 98–99 % och är konstant för koncentrationerna 1,0–100 mikrog/ml. Ritonavir binder till både surt alfa-1-glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet.
Vävnadsdistributionsstudier med 14C‑märkt ritonavir hos råtta visade att de högsta koncentrationerna av ritonavir återfinns i levern, binjurarna, bukspottkörteln, njurarna och sköldkörteln. Förhållanden vävnad/plasma på ungefär 1 mätt i lymfnoder på råtta antyder att ritonavir fördelas i lymfvävnad. Ritonavir penetrerar hjärnan minimalt.
Metabolism
Ritonavir noterades i hög grad metaboliseras av cytokrom P450–systemet i levern, i huvudsak av CYP3A isoenzymfamiljen och till en mindre del av isoformen CYP2D6. Djurstudier likväl som in vitro experiment med humana levermikrosomer antyder att ritonavir i huvudsak genomgick oxidativ metabolism. Fyra metaboliter av ritonavir har identifierats i människa. Isopropyltiazoloxidationsmetaboliten (M‑2) är den huvudsakliga metaboliten och har antiviral aktivitet liknande den hos modersubstansen. AUC för M-2 metaboliten var dock ungefär 3 % av AUC för modersubstansen.
Låga doser av ritonavir har visat sig ha en djupgående effekt på andra proteashämmares farmakokinetik (och andra ämnen som metaboliseras via CYP3A4) och andra proteashämmare kan påverka farmakokinetiken av ritonavir (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Studier hos människa med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminering av ritonavir i huvudsak sker via lever och galla. Ungefär 86 % av det radiomärkta ämnet återfanns i avföring, delar av detta förväntas vara oupptaget ritonavir. I dessa studier var inte eliminering via njurarna en huvudsaklig väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden i djurstudier.
Särskilda patientgrupper
Inga kliniskt signifikanta skillnader i AUC eller Cmax sågs mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant påverkade av kroppsvikt eller kroppsmassa. Patienter som är 50–70 år och doseras 100 mg ritonavir tillsammans med lopinavir eller i högre doser i avsaknad av andra proteashämmare, uppvisar en liknande exponering av ritonavir i plasma som den som ses hos yngre vuxna.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Efter upprepade doseringar av ritonavir till friska frivilliga (500 mg två gånger dagligen) och försökspersoner med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Class A och B, 400 mg två gånger dagligen) var skillnaden mellan grupperna gällande ritonavirexponering efter dosnormalisering inte signifikant.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ritonavirs farmakokinetiska parametrar har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom renalt ritonavirclearance är försumbart, förväntas dock inga förändringar i totalt clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Pediatriska patienter
Ritonavirs farmakokinetiska parametrar vid steady-state utvärderades hos hiv-infekterade barn över 2 års ålder, som fick doser varierande från 250 mg/m2 två gånger dagligen till 400 mg/m2 två gånger dagligen. Uppnådda ritonavirkoncentrationer efter 350 till 400 mg/m2 två gånger dagligen hos pediatriska patienter var jämförbara med de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (cirka 330 mg/m2) två gånger dagligen. Över alla dosgrupper var oral clearance (CL/F/m2) ungefär 1,5 till 1,7 gånger snabbare hos pediatriska patienter över 2 år jämfört med vuxna försökspersoner.
Ritonavirs farmakokinetiska parametrar vid steady-state utvärderades hos hiv-infekterade barn yngre än 2 år som fick doser från 350 mg/m² till 450 mg/m² två gånger dagligen. Ritonavirkoncentrationer i denna studie var mycket varierande och något lägre än de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (ungefär 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över dosgrupperna sjönk oralt ritonavirclearance (CL/F/m2) med åldern, med medianvärden på 9,0 l/h/m2 hos barn yngre än 3 månader, 7,8 l/h/m2 hos barn mellan 3 och 6 månader och 4,4 l/h/m2 hos barn mellan 6 och 24 månader.
Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är levern, näthinnan, sköldkörteln och njurarna. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinneförändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när ritonavir utsattes.
Kliniska studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen vid utförda tester. Njurförändringar, inklusive tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier.
Utvecklingstoxicitet observerades hos råttor (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inklusive försenad testikelnedvandring) förekom huvudsakligen vid för modern toxisk dosering. Utvecklingstoxicitet hos kaniner (embryoletalitet, minskad kullstorlek och sänkt kroppsvikt hos fostret) sågs vid för modern toxisk dosering.
Ritonavir har inte visats vara mutagent eller clastogent i ett batteri av in vitro och in vivo tester inklusive Ames test (omvänt bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomaberrationer i humana lymfocyter.
Långtidscarcinogenicitetsstudier med ritonavir på möss och råttor har visat på en tumorgen potential specifikt för dessa arter, men anses sakna relevans för människor.
Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare ATC-kod: J05AE03
Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare
Farmakokinetisk förstärkning med ritonavir baseras på ritonavirs aktivitet som en potent hämmare av CYP3A-medierad metabolism. Graden av förstärkning påverkas av den samtidigt administrerade proteashämmarens metaboliseringsväg och av den samtidigt administrerade proteashämmaren påverkan på ritonavirs metabolism. Maximal inhibering av metabolismen av den samtidigt administrerade proteashämmaren nås generellt med ritonavirdoser på 100 mg dagligen till 200 mg två gånger dagligen och är beroende av den proteashämmare som administreras samtidigt. För ytterligare information om effekten av ritonavir på den samtidigt administrerade proteashämmarens metabolism, se avsnitt 4.5 och produktresumén för den samtidigt administrerade proteashämmaren.
Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel
Ritonavir är en peroralt aktiv peptidomimetisk hämmare av hiv-1 och hiv-2 aspartylproteaser. En hämning av hiv-proteas gör enzymet oförmöget att omsätta gag-pol-polyproteinprekursorn vilket leder till bildandet av morfologiskt omogna hiv-partiklar, som inte kan påbörja nya infektionscykler. Ritonavir har selektiv affinitet för hiv-proteas och bara liten hämmande effekt på humana aspartylproteaser.
Ritonavir var den första proteashämmaren (godkänd 1996) vars effekt bevisades i en studie med kliniska endpoints. Beroende på ritonavirs metaboliska inhiberingsegenskaper används den ändå kliniskt mest som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare (se avsnitt 4.2).
Effekter på elektrokardiogram
QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover-studie hos 45 friska vuxna med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95 % övre konfidensintervallet) från placebo var 5,5 (7,6) för ritonavir 400 mg två gånger dagligen. Exponering för ritonavir på dag 3 var ungefär 1,5 gånger högre än det som sågs med dosen 600 mg två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning av QTcF ≥ 60 msek från baslinjen eller ett QTcF-intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln på 500 msek.
Måttliga förlängningar av PR intervall sågs även hos personer som fick ritonavir i samma studie på dag 3. Under 12-timmarsperiod efter dosintag av ritonavir ökade PR-intervallet med i medeltal 11,0–24,0 msek. Högsta PR intervall var 252 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblockad sågs (se avsnitt 4.4).
Resistens
Ritonavir-resistenta isolat av hiv-1 har valts in vitro och isolerats från patienter som behandlats med terapeutiska doser av ritonavir.
En sänkning i den antiretrovirala aktiviteten av ritonavir är primärt associerad med proteasmutationerna V82A/F/T/S och I84V. Ackumulering av andra mutationer i proteasgenen (inklusive på positionerna 20, 33, 36, 46, 54, 71 och 90) kan också bidra till ritonavirresistens. Då mutationer associerade med ritonvirresistensen i allmänhet ackumuleras, kan känsligheten för vissa andra proteashämmare minska beroende på korsresistens. Produktresumén för andra proteashämmare eller officiella kontinuerliga uppdateringar skall kontrolleras för specifik information gällande proteasmutationer associerade med minskat svar på dessa medel.
Kliniska farmakodynamiska data
Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier med hiv-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste.
Användning hos vuxna
En kontrollerad studie avslutad 1996 med ritonavir som tilläggsterapi till hiv-1-infekterade patienter som tidigare behandlats med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤ 100 celler/ mikrol, visade en minskning i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för hiv-RNA-nivåerna var -0,79 log10 (maximal genomsnittlig sänkningen var 1,29 log10) i ritonavirgruppen mot -0,01 log10 i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin.
I en studie avslutad år 1996 där hiv-1-infekterade patienter i ett mindre avancerat stadium (CD4 200–500 celler/mikrol) och utan tidigare antiretroviral behandling rekryterades, gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbelastning i plasma och ökat antal CD4-celler. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 48 veckor för hiv-RNA-nivåerna var -0,88 log10 i ritonavirgruppen, mot -0,66 log10 i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log10 i zidovudingruppen.
Vid fortsatt behandling med ritonavir bör virusbördan följas med tanke på risken för uppkomsten av resistens som beskrivet under avsnitt 4.1.
Pediatrisk användning
En öppen studie avslutad år 1998 med hiv-infekterade, kliniskt stabila barn visade en signifikant skillnad (p = 0,03) i mätbara RNA-nivåer till förmån för trippelterapi (ritonavir, zidovudin och lamivudin) efter 48 veckors behandling.
I en studie avslutad år 2003 fick 50 hiv-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin-naiva barn i åldern 4 veckor till 2 år, ritonavir 350 eller 450 mg/m2 var 12:e timme tillsammans med zidovudin 160 mg/m2 var 8:e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. I behandlingsintentionsanalyser (ITT) uppnådde 72 % och 36 % av patienterna en sänkning av hiv-1 RNA i plasma med ≤ 400 kopior/ml vid vecka 16 respektive 104. Svaret var lika i båda dosregimerna och åldrarna.
I en studie avslutad år 2000, fick 76 hiv-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin och/eller stavudinnaiva barn i åldern 6 månader till 12 år, ritonavir 350 eller 450 mg/m2 var 12:e timme tillsammans med lamivudin och stavudin. I behandlingsintentionsanalyser (ITT) uppnådde 50 % och 57 % av patienterna i dosgrupperna 350 och 450 mg/m2 en sänkning av hiv-1 RNA i plasma till ≤ 400 kopior/ml vid vecka 48.
Absorption
Det finns ingen parenteral beredningsform av ritonavir. Därför har graden av absorption och absolut biotillgänglighet inte utvärderats. Farmakokinetiken för ritonavir vid upprepade doseringar studerades hos icke-fastande hiv-infekterade frivilliga vuxna. Vid upprepade doseringar är ackumuleringen av ritonavir något mindre än uppskattade från engångsdos. Detta beror på tidsmässig och dosrelaterad clearance-ökning (Cl/F). Minimikoncentrationen av ritonavir minskar över tiden, möjligtvis beroende på enzyminducering, men verkade stabiliseras vid slutet av 2 veckor. Tiden till maxkoncentration (Tmax) förblev konstant på ungefär 4 timmar med ökande dos. Medelvärdet på njurclearance blev lägre än 0,1 l/h och var relativt konstant för alla doser.
De observerade farmakokinetiska parametrarna med varierande doseringsschema av ensamt ritonavir visas i tabellen nedan. Plasmakoncentrationer av ritonavir efter administrering av engångsdos i form av en 100 mg tablett är likadana som för 100 mg mjuka gelatinkapslar då läkemedlet tas tillsammans med mat.
Tabell 7. Ritonavir-doseringsschema
1 Värden uttryckta som geometriska medelvärden. Notera: ritonavir doserades efter en måltid för alla beskrivna scheman.
Effekt av föda på oral absorption
Föda minskar biotillgängligheten för Ritonavir Viatris tabletter något. Administrering av en engångsdos 100 mg Ritonavir Viatris tabletter med en måttligt fet måltid (857 kcal, 31 % av kalorierna från fett) eller en måltid med hög fetthalt (907 kcal, 52 % av kalorierna från fett) associerades med en genomsnittlig minskning av ritonavir AUC och Cmax på 20–23 %.
Distribution
Den märkbara distributionsvolymen (VB/F) av ritonavir är ungefär 20–40 l efter en engångsdos på 600 mg. Proteinbindningen av ritonavir i human plasma är ungefär 98–99 % och är konstant för koncentrationerna 1,0–100 mikrog/ml. Ritonavir binder till både surt alfa-1-glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet.
Vävnadsdistributionsstudier med 14C‑märkt ritonavir hos råtta visade att de högsta koncentrationerna av ritonavir återfinns i levern, binjurarna, bukspottkörteln, njurarna och sköldkörteln. Förhållanden vävnad/plasma på ungefär 1 mätt i lymfnoder på råtta antyder att ritonavir fördelas i lymfvävnad. Ritonavir penetrerar hjärnan minimalt.
Metabolism
Ritonavir noterades i hög grad metaboliseras av cytokrom P450–systemet i levern, i huvudsak av CYP3A isoenzymfamiljen och till en mindre del av isoformen CYP2D6. Djurstudier likväl som in vitro experiment med humana levermikrosomer antyder att ritonavir i huvudsak genomgick oxidativ metabolism. Fyra metaboliter av ritonavir har identifierats i människa. Isopropyltiazoloxidationsmetaboliten (M‑2) är den huvudsakliga metaboliten och har antiviral aktivitet liknande den hos modersubstansen. AUC för M-2 metaboliten var dock ungefär 3 % av AUC för modersubstansen.
Låga doser av ritonavir har visat sig ha en djupgående effekt på andra proteashämmares farmakokinetik (och andra ämnen som metaboliseras via CYP3A4) och andra proteashämmare kan påverka farmakokinetiken av ritonavir (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Studier hos människa med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminering av ritonavir i huvudsak sker via lever och galla. Ungefär 86 % av det radiomärkta ämnet återfanns i avföring, delar av detta förväntas vara oupptaget ritonavir. I dessa studier var inte eliminering via njurarna en huvudsaklig väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden i djurstudier.
Särskilda patientgrupper
Inga kliniskt signifikanta skillnader i AUC eller Cmax sågs mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant påverkade av kroppsvikt eller kroppsmassa. Patienter som är 50–70 år och doseras 100 mg ritonavir tillsammans med lopinavir eller i högre doser i avsaknad av andra proteashämmare, uppvisar en liknande exponering av ritonavir i plasma som den som ses hos yngre vuxna.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Efter upprepade doseringar av ritonavir till friska frivilliga (500 mg två gånger dagligen) och försökspersoner med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Class A och B, 400 mg två gånger dagligen) var skillnaden mellan grupperna gällande ritonavirexponering efter dosnormalisering inte signifikant.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ritonavirs farmakokinetiska parametrar har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom renalt ritonavirclearance är försumbart, förväntas dock inga förändringar i totalt clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Pediatriska patienter
Ritonavirs farmakokinetiska parametrar vid steady-state utvärderades hos hiv-infekterade barn över 2 års ålder, som fick doser varierande från 250 mg/m2 två gånger dagligen till 400 mg/m2 två gånger dagligen. Uppnådda ritonavirkoncentrationer efter 350 till 400 mg/m2 två gånger dagligen hos pediatriska patienter var jämförbara med de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (cirka 330 mg/m2) två gånger dagligen. Över alla dosgrupper var oral clearance (CL/F/m2) ungefär 1,5 till 1,7 gånger snabbare hos pediatriska patienter över 2 år jämfört med vuxna försökspersoner.
Ritonavirs farmakokinetiska parametrar vid steady-state utvärderades hos hiv-infekterade barn yngre än 2 år som fick doser från 350 mg/m² till 450 mg/m² två gånger dagligen. Ritonavirkoncentrationer i denna studie var mycket varierande och något lägre än de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (ungefär 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över dosgrupperna sjönk oralt ritonavirclearance (CL/F/m2) med åldern, med medianvärden på 9,0 l/h/m2 hos barn yngre än 3 månader, 7,8 l/h/m2 hos barn mellan 3 och 6 månader och 4,4 l/h/m2 hos barn mellan 6 och 24 månader.
Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är levern, näthinnan, sköldkörteln och njurarna. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinneförändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när ritonavir utsattes.
Kliniska studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen vid utförda tester. Njurförändringar, inklusive tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier.
Utvecklingstoxicitet observerades hos råttor (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inklusive försenad testikelnedvandring) förekom huvudsakligen vid för modern toxisk dosering. Utvecklingstoxicitet hos kaniner (embryoletalitet, minskad kullstorlek och sänkt kroppsvikt hos fostret) sågs vid för modern toxisk dosering.
Ritonavir har inte visats vara mutagent eller clastogent i ett batteri av in vitro och in vivo tester inklusive Ames test (omvänt bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomaberrationer i humana lymfocyter.
Långtidscarcinogenicitetsstudier med ritonavir på möss och råttor har visat på en tumorgen potential specifikt för dessa arter, men anses sakna relevans för människor.
Gul järnoxid (E172)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Polysorbat 80
Ej relevant.
2 år.
För HDPE burk: Öppnad förpackning ska användas inom 45 dagar.
Förvaras vid högst 30 °C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
HDPE burk med skruvlock av polypropen med induktionsförslutning av aluminium, samt vadd och torkmedel.
Förpackningsstorlekar: 30, 90, 100 och multipack innehållande 90 (3 burkar med 30) filmdragerade tabletter.
Blisterförpackning av OPA/Alu/PVC-Alu innehållande 30 och 90 tabletter.
Perforerad endosblisterförpackning av OPA/Alu/PVC-Alu innehållande 30x1, 90x1 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar.
Tablett
Kopovidon
Sorbitanlaurat
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Natriumklorid
Natriumstearylfumarat
Filmdragering
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Makrogoler
Hydroxypropylcellulosa
Talk
Gul järnoxid (E172)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Polysorbat 80
Ej relevant.
2 år.
För HDPE burk: Öppnad förpackning ska användas inom 45 dagar.
Förvaras vid högst 30 °C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
HDPE burk med skruvlock av polypropen med induktionsförslutning av aluminium, samt vadd och torkmedel.
Förpackningsstorlekar: 30, 90, 100 och multipack innehållande 90 (3 burkar med 30) filmdragerade tabletter.
Blisterförpackning av OPA/Alu/PVC-Alu innehållande 30 och 90 tabletter.
Perforerad endosblisterförpackning av OPA/Alu/PVC-Alu innehållande 30x1, 90x1 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Inga särskilda anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.
