Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Läkemedel från Covis Pharma Europe omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Duaklir Genuair 340 mikrogram/12 mikrogram inhalationspulver
Varje avgiven dos (den dos som lämnar munstycket) innehåller 396 mikrogram aklidiniumbromid (motsvarande 340 mikrogram aklidinium) och 11,8 mikrogram formoterolfumaratdihydrat. Detta motsvarar en uppmätt dos på 400 mikrogram aklidiniumbromid (motsvarande 343 mikrogram aklidinium) och en uppmätt dos på 12 mikrogram formoterolfumaratdihydrat.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Varje avgiven dos innehåller ca 11 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Inhalationspulver.
Vitt eller nästan vitt pulver i en vit inhalator med en integrerad dosindikator och en orange doseringsknapp.
Covis Pharma Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 2
1082MA Amsterdam
Nederländerna
EU/1/14/964/001
EU/1/14/964/002
EU/1/14/964/003
Första godkännandet:
19 november 2014
Förnyat godkännande:
23 augusti 2019
2025-02-20
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.
Nedsatt leverfunktion
Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Duaklir Genuair för barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.
Administreringssätt
För inhalation.
Patienten ska instrueras om hur man administrerar produkten på rätt sätt eftersom Genuair-inhalatorn eventuellt fungerar annorlunda än de inhalatorer som patienten använt tidigare. Det är viktigt att patienten instrueras att läsa Bruksanvisningen i bipacksedeln.
Före den första användningen ska den förseglade påsen rivas upp och inhalatorn tas ut. Påsen och torkmedlet ska kastas.
Se avsnitt 6.6 för bruksanvisning.
Duaklir Genuair är indicerat som bronkvidgande underhållsbehandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL).
Dosering
Den rekommenderade dosen är en inhalation två gånger dagligen.
Om en dos missas ska den tas så snart som möjligt och nästa dos ska tas vid den vanliga tiden. En dubbeldos ska INTE tas för att ersätta den glömda dosen.
Äldre
Inga dosjusteringar behöver göras för äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Inga dosjusteringar behöver göras för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Duaklir Genuair för barn och ungdomar (under 18 år) för indikationen KOL.
Administreringssätt
För inhalation.
Patienten ska instrueras om hur man administrerar produkten på rätt sätt eftersom Genuair-inhalatorn eventuellt fungerar annorlunda än de inhalatorer som patienten använt tidigare. Det är viktigt att patienten instrueras att läsa Bruksanvisningen i bipacksedeln.
Före den första användningen ska den förseglade påsen rivas upp och inhalatorn tas ut. Påsen och torkmedlet ska kastas.
Se avsnitt 6.6 för bruksanvisning.
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Astma
Duaklir Genuair ska inte användas vid astma eftersom kliniska studier med Duaklir Genuair vid astma inte har utförts.
Paradoxal bronkospasm
Paradoxal bronkospasm har inte observerats i kliniska studier med rekommenderad dos av Duaklir Genuair. Dock har paradoxal bronkospasm observerats med andra inhalationsbehandlingar. Om detta inträffar ska behandling med läkemedlet sättas ut och andra behandlingar övervägas.
Inte för akut användning
Duaklir Genuair är inte avsett för behandling av akuta episoder av bronkospasm.
Kardiovaskulära effekter
β2-agonister kan ge förhöjd pulsfrekvens och förhöjt blodtryck, förändringar av elektrokardiogram (EKG) som t.ex. flack T-våg, sänkning av ST-segment och förlängning av QTc-intervallet hos vissa patienter. Om sådana effekter inträffar kan behandlingen behöva sättas ut. Långverkande β
KOL-läkemedel
Samtidig användning av Duaklir Genuair tillsammans med andra antikolinerga läkemedel och/eller långverkande β2-agonist-innehållande läkemedel har inte undersökts och rekommenderas inte.
Även om inga formella läkemedelsinteraktionsstudier in vivo har utförts med Duaklir Genuair, har det använts samtidigt med andra KOL-läkemedel, inklusive korttidsverkande β2-adrenerga bronkodilatatorer, metylxantiner samt orala och inhalerade steroider, utan kliniska bevis på läkemedelsinteraktioner.
Hypokalemibehandling
Samtidig behandling med derivat av metylxantin, steroider eller icke-kaliumsparande diuretika kan förstärka den möjliga hypokalemiska effekten av β2-agonister och därför ska försiktighet iakttas vid samtidig användning (se avsnitt 4.4).
β-adrenerga blockerare
β-adrenerga blockerare kan försvaga eller motverka effekten av β
Graviditet
Det finns inga tillgängliga data från användning av Duaklir Genuair hos gravida kvinnor.
Djurstudier har visat fostertoxicitet endast vid dosnivåer som är mycket högre än den maximala humana exponeringen för aklidinium. I reproduktionsstudier med formoterol har man sett negativa effekter, men endast vid mycket höga systemiska exponeringsnivåer (se avsnitt 5.3).
Duaklir Genuair bör endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna uppväger de potentiella riskerna.
Amning
Det är okänt om aklidinium (och/eller dess metaboliter) eller formoterol utsöndras i bröstmjölk. Eftersom studier på råttor har visat utsöndring av små mängder av aklidinium (och/eller dess metaboliter) och formoterol i mjölk, ska användning av Duaklir Genuair för ammande kvinnor endast övervägas om den förväntade fördelen för kvinnan är större än den potentiella risken för barnet.
Fertilitet
Duaklir Genuair har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomsten av biverkningar såsom dimsyn eller yrsel kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Presentationen av säkerhetsprofilen baseras på erfarenheten av såväl Duaklir Genuair som av de ingående substanserna givna var för sig.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Erfarenheten av säkerhet med Duaklir Genuair omfattar exponering i kliniska prövningar av den rekommenderade terapeutiska dosen i upp till 12 månader, samt rapporter efter godkännandet för försäljning.
Biverkningar associerade med Duaklir Genuair liknade biverkningarna för de enskilda komponenterna. Eftersom Duaklir Genuair innehåller både aklidinium och formoterol kan typen och svårighetsgraden av biverkningar som associeras med varje enskild ingående substans förväntas även med Duaklir Genuair.
De vanligaste rapporterade biverkningarna med Duaklir Genuair var nasofaryngit (7,9 %) och huvudvärk (6,8 %).
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Det kliniska utvecklingsprogrammet för Duaklir Genuair utfördes med patienter med måttlig eller svår KOL. Totalt 1 222 patienter behandlades med Duaklir Genuair 340 mikrogram/12 mikrogram. Biverkningsfrekvenserna baseras på incidens av biverkningar som observerades med Duaklir Genuair 340 mikrogram/12 mikrogram i den sammanslagna analysen av randomiserade och placebokontrollerade kliniska Fas III-studier med en tidslängd på minst sex månader, eller på erfarenheter av enskilda komponenter eller resultatet av studier efter godkännandet för försäljning.
Det finns begränsad dokumentation på hantering av överdosering med Duaklir Genuair. Höga doser av Duaklir Genuair skulle kunna leda till överdrivna antikolinerga och/eller β2-adrenerga tecken eller symtom. De vanligaste tecknen eller symtomen skulle i så fall vara dimsyn, muntorrhet, illamående, muskelspasm, tremor, huvudvärk, palpitationer och hypertoni.
Duaklir Genuair ska sättas ut i händelse av överdosering. Vid eventuella tecken och symtom, kan stödjande och symtomatisk behandling vara indicerad.
Formoterol är en potent selektiv β2-agonist och verkar direkt avslappnande på den glatta muskulaturen i luftvägarna som en konsekvens av ökningen av cykliskt AMP genom aktivering av adenylatcyklas. Formoterol har således en bronkodilaterande effekt. Utöver att förbättra lungfunktionen har formoterol dessutom visat sig förbättra symtom och livskvalitet hos patienter med KOL.
Farmakodynamisk effekt
Kliniska effektstudier visade att Duaklir Genuair gav kliniskt meningsfull förbättring av lungfunktion (mätt som forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund [FEV1]) över 12 timmar efter administrering.
Duaklir Genuair uppvisade en snabbt insättande effekt, inom 5 minuter, efter den första inhalationen jämfört med placebo (p<0,0001). Tiden till effekt hos Duaklir Genuair var jämförbar med effekten av snabbverkande β2-agonist formoterol 12 mikrogram. Maximal bronkodilatation (topp-FEV1) i förhållande till baslinjen var tydlig från dag ett (304 ml) och bibehölls under behandlingsperioden på 6 månader (326 ml).
Hjärtelektrofysiologi
Inga kliniskt relevanta effekter av Duaklir Genuair på EKG-parametrar (inklusive QT-intervall) jämfört med aklidinium, formoterol och placebo uppvisades i Fas III-studier på 6 till 12 månader som utfördes med cirka 4 000 patienter med KOL. Inga kliniskt signifikanta effekter av Duaklir Genuair på hjärtrytm observerades vid 24-timmars Holter-övervakning i en undergrupp av 551 patienter varav 114 fick Duaklir Genuair två gånger dagligen.
Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska utvecklingsprogrammet i Fas III omfattade cirka 4 000 patienter med en klinisk diagnos av KOL och utgjordes av två randomiserade, placebokontrollerade och aktivt kontrollerade studier under 6 månader (ACLIFORM–COPD och AUGMENT), en förlängning av AUGMENT-studien under 6 månader och ytterligare en randomiserad och kontrollerad studie på 12 månader. I dessa studier fick patienter fortsätta sin stabila behandling med inhalerade kortikosteroider, låga doser av orala kortikosteroider, syrgasbehandling (om mindre än 15 timmar/dag) eller metylxantiner och användning av salbutamol som akutmedicin.
Effekten bedömdes genom mätningar av lungfunktion, symtomatiska resultat, sjukdomsspecifik hälsostatus, användning av behandling vid behov och förekomst av exacerbationer. I de långsiktiga säkerhetsstudierna associerades Duaklir Genuair med bibehållen effekt vid administrering under en behandlingsperiod på 1 år utan tecken på takyfylaxi.
Effekter på lungfunktion
Duaklir Genuair 340/12 mikrogram två gånger dagligen gav konsekvent kliniskt meningsfulla förbättringar av lungfunktion (bedömd med FEV1, forcerad vitalkapacitet och inspiratorisk kapacitet) jämfört med placebo. I Fas III-studier observerades kliniskt meningsfulla bronkodilaterande effekter inom 5 minuter efter den första dosen och bibehölls över doseringsintervallet. Det förekom en bibehållen effekt över tid i Fas III-studierna under sex månader och ett år.
FEV1 vid 1 timme efter dos och dalvärdet av FEV1 (jämfört med aklidinium 400 mikrogram respektive formoterol 12 mikrogram) definierades som co-primära effektmått i de båda pivotala 6 månaders Fas III-studierna för att påvisa de bronkodilaterande bidragen från formoterol respektive aklidinium i Duaklir Genuair.
I ACLIFORM–COPD-studien uppvisade Duaklir Genuair förbättringar av FEV1 vid 1 timme efter dos jämfört med placebo och aklidinium på 299 ml respektive 125 ml (båda p<0,0001) och förbättringar av dalvärdet av FEV1 jämfört med placebo och formoterol på 143 ml respektive 85 ml (båda p<0,0001). I AUGMENT-studien uppvisade Duaklir Genuair förbättringar av FEV1 vid 1 timme efter dos jämfört med placebo och aklidinium på 284 ml respektive 108 ml (båda p<0,0001) och förbättringar av dalvärdet av FEV1 jämfört med placebo och formoterol på 130 ml (p<0,0001) respektive 45 ml (p = 0,01).
Fördelar beträffande symtomlindring och sjukdomsspecifik hälsostatus
Andfåddhet och andra symtomatiska effektparametrar:
Duaklir Genuair gav en kliniskt meningsfull förbättring av andfåddhet (bedömd med TDI – Transition Dyspnoea Index) med förbättrad TDI-fokalpoäng vid 6 månader, jämfört med placebo på 1,29 enheter i studien ACLIFORM–COPD (p<0,0001) och 1,44 enheter i AUGMENT-studien (p<0,0001). Procentandelen patienter med kliniskt meningsfull förbättring av TDI-fokalpoängen (definierad som en ökning på minst 1 enhet) var högre med Duaklir Genuair än med placebo i ACLIFORM-COPD (64,8 % jämfört med 45,5 %; p<0,001) och AUGMENT (58,1 % jämfört med 36,6 %; p<0,0001).
Den poolade analysen av dessa två studier visade att Duaklir Genuair förknippades med statistiskt signifikant större förbättringar av TDI-fokalpoäng jämfört med aklidinium (0,4 enheter, p = 0,016) eller formoterol (0,5 enheter, p = 0,009). Dessutom svarade en högre procentandel av patienter som fick Duaklir Genuair med en kliniskt signifikant förbättring av TDI-fokalpoäng jämfört med antingen aklidinium eller formoterol (61,9 % jämfört med 55,7 % respektive 57,0 %, p = 0,056 respektive p = 0,100).
Duaklir Genuair förbättrade dagliga symtom på KOL såsom ”andnöd” ”symtom i bröstet”, ”hosta och sputum”, (bedömt av total E–RS-poäng), så väl som totala symtom på natten, totala symtom tidigt på morgonen samt symtom som begränsar aktiviteter tidigt på morgonen jämfört med placebo, aklidinium och formoterol men förbättringarna var inte alltid statistiskt signifikanta. Aklidinium/formeterol reducerade inte statistiskt signifikant medelvärdet för antalet uppvaknande om natten på grund av KOL jämfört med placebo eller formoterol.
Hälsorelaterad livskvalitet:
Duaklir Genuair gav en meningsfull förbättring av sjukdomsspecifik hälsostatus (enligt utvärderingen utgående från St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) i studien AUGMENT, med en förbättring av SGRQ totalpoäng jämfört med placebo på -4,35 enheter (p<0,0001). Procentandelen patienter i AUGMENT som upplevde en kliniskt meningsfull förbättring av sina SGRQ totalpoäng (definierad som en minskning på minst 4 enheter) var högre med Duaklir Genuair än med placebo (58,2 % respektive 38,7 %; p<0,001). I studien ACLIFORM COPD observerades endast en liten minskning av SGRQ totalpoängen jämfört placebo på grund av den oväntat stora placeboresponsen (p=0,598) och procentandelen patienter som upplevde kliniskt meningsfulla förbättringar från baslinjen var 55,3 % med Duaklir Genuair och 53,2 % med placebo (p = 0,669).
I den poolade analysen av dessa två studier visade Duaklir Genuair större förbättringar av total SGRQ-poäng jämfört med formoterol (–1,7 enheter, p = 0,018) och aklidinium (–0,79 enheter, p = 0,273). Dessutom svarade en högre procentandel av patienter som fick Duaklir Genuair med en kliniskt meningsfull förbättring av total SGRQ-poäng jämfört med aklidinium och formoterol (56,6 % jämfört med 53,9 % respektive 52,2 %, p = 0,603 respektive p = 0,270).
Minskning av KOL-exacerbationer
Sammanslagen effektanalys av de två Fas III-studierna under 6 månader uppvisade en statistiskt signifikant minskning på 29 % av frekvensen av måttliga eller svåra exacerbationer (som kräver behandling med antibiotika eller kortikosteroider eller inläggning på sjukhus) med Duaklir Genuair jämfört med placebo (frekvens per patient och år: 0,29 jämfört med 0,42, p = 0,036).
Dessutom fördröjde Duaklir Genuair statistiskt signifikant tiden till första måttliga eller svåra exacerbationen jämfört med placebo (riskkvot = 0,70, p = 0,027).
Användning av akutmedicin
Duaklir Genuair minskade användningen av akutmedicin under 6 månader jämfört med placebo (med 0,9 inhalationer/dag [p<0,0001]), aklidinium (med 0,4 inhalationer/dag [p<0,001]) och formoterol (med 0,2 inhalationer/dag [p = 0,062]).
Lungvolymer, ansträngningstolerans och fysisk aktivitet
Effekten av Duaklir Genuair på lungvolymer, ansträngningstolerans och fysisk aktivitet undersöktes i en 8‑veckors parallell, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie på KOL-patienter med hyperinflation (funktionell residualkapacitet [FRC] >120 %).
Efter 4 veckors behandling medförde Duaklir Genuair förbättringar jämfört med placebo när det gällde förändring från baslinjen av FRC på morgonen före dos (dalvärde), det primära effektmåttet, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (-0,125 l; 95 % CI=(-0,259; 0,010); p=0,069*).
Duaklir Genuair visade förbättringar jämfört med placebo på lungvolymer 2‑3 timmar efter dos (FRC=-0,366 l [95 % CI=-0,515, -0,216; p<0,0001]; residualvolym [RV]=-0,465 l [95 % CI=-0,648, -0,281; p<0,0001] och inspiratorisk kapacitet [IC]= 0,293 l [95 % CI=0,208; 0,378; p<0,0001]).
Duaklir Genuair visade även förbättringar i tiden under vilken ansträngning kunde upprätthållas jämfört med placebo efter 8 veckors behandling (55 sekunder [95 % CI=5,6, 104,8; p=0,0292]; baslinjevärde: 456 sekunder).
Efter 4 veckors behandling hade Duaklir Genuair förbättrat antalet steg per dag jämfört med placebo (731 steg/dag; 95 % CI=279, 1 181; p=0,0016) och reducerat procentandel inaktiva patienter (<6 000 steg per dag) [40,8 % jämfört med 54,5 %; p<0,0001]. Förbättringar i den totala PROactive-skalan observerades hos patienter som behandlats med Duaklir Genuair jämfört med placebo (p=0,0002).
Ett beteendemässigt interventionsprogram lades till i båda behandlingsgrupperna i ytterligare 4 veckor. Antalet steg/dag i gruppen som behandlades med Duaklir Genuair upprätthölls vilket ledde till en behandlingseffekt jämfört med placebo på 510 steg/dag (p=0,1588) och en reduktion jämfört med placebo av procentandelen inaktiva patienter (<6 000 steg per dag) (41,5 % jämfört med 50,4 %; p=0,1134).
*Eftersom det primära effektmåttet inte uppnådde statistisk signifikans, testas alla p-värden för sekundära effektmått vid en nominell signifikansnivå på 0,05, och ingen formell statistisk slutsats kan dras.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Duaklir Genuair för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, adrenergika i kombination med antikolinergika, ATC kod: R03AL05
Verkningsmekanism
Duaklir Genuair innehåller två bronkodilatatorer: aklidinium, som är en långverkande muskarinantagonist (kallas även antikolinergikum), och formoterol, som är en långverkande β2-agonist. Kombinationen av dessa ämnen med olika verkningsmekanismer resulterar i additiv effekt jämfört med vad som uppnås med enbart endera substans. På grund av den differentiella densiteten av muskarinreceptorer och β2-adrenoceptorer i de centrala och perifera luftvägarna i lungorna bör muskarinantagonister vara effektivare för avslappning av de centrala luftvägarna och β2-agonister bör vara effektivare för avslappning av de perifera luftvägarna. Relaxationen av både de centrala och perifera luftvägarna med en kombinationsbehandling tros bidra till den positiva effekten på lungfunktionen. Mer information om dessa två substanser finns nedan.
Aklidinium är en kompetitiv och selektiv muskarinreceptorantagonist som uppehåller sig längre vid M3-receptorerna än M2-receptorerna. M3-receptorer medierar sammandragning av glatt muskulatur i luftvägarna. Inhalerad aklidiniumbromid verkar lokalt i lungorna för att motverka M3-receptorer i glatt muskulatur i luftvägarna och inducera bronkodilatation. Aklidinium har även uppvisat positiva effekter för patienter med KOL beträffande minskning av symtom, förbättring av sjukdomsspecifik hälsostatus (livskvalitet), minskning av exacerbationsfrekvenser och förbättringar av ansträngningstolerans. Eftersom aklidiniumbromid snabbt bryts ned i plasma är förekomsten av oönskade systemiska antikolinerga biverkningar låg.
Formoterol är en potent selektiv β2-agonist och verkar direkt avslappnande på den glatta muskulaturen i luftvägarna som en konsekvens av ökningen av cykliskt AMP genom aktivering av adenylatcyklas. Formoterol har således en bronkodilaterande effekt. Utöver att förbättra lungfunktionen har formoterol dessutom visat sig förbättra symtom och livskvalitet hos patienter med KOL.
Farmakodynamisk effekt
Kliniska effektstudier visade att Duaklir Genuair gav kliniskt meningsfull förbättring av lungfunktion (mätt som forcerad exspiratorisk volym på 1 sekund [FEV1]) över 12 timmar efter administrering.
Duaklir Genuair uppvisade en snabbt insättande effekt, inom 5 minuter, efter den första inhalationen jämfört med placebo (p<0,0001). Tiden till effekt hos Duaklir Genuair var jämförbar med effekten av snabbverkande β2-agonist formoterol 12 mikrogram. Maximal bronkodilatation (topp-FEV1) i förhållande till baslinjen var tydlig från dag ett (304 ml) och bibehölls under behandlingsperioden på 6 månader (326 ml).
Hjärtelektrofysiologi
Inga kliniskt relevanta effekter av Duaklir Genuair på EKG-parametrar (inklusive QT-intervall) jämfört med aklidinium, formoterol och placebo uppvisades i Fas III-studier på 6 till 12 månader som utfördes med cirka 4 000 patienter med KOL. Inga kliniskt signifikanta effekter av Duaklir Genuair på hjärtrytm observerades vid 24-timmars Holter-övervakning i en undergrupp av 551 patienter varav 114 fick Duaklir Genuair två gånger dagligen.
Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska utvecklingsprogrammet i Fas III omfattade cirka 4 000 patienter med en klinisk diagnos av KOL och utgjordes av två randomiserade, placebokontrollerade och aktivt kontrollerade studier under 6 månader (ACLIFORM–COPD och AUGMENT), en förlängning av AUGMENT-studien under 6 månader och ytterligare en randomiserad och kontrollerad studie på 12 månader. I dessa studier fick patienter fortsätta sin stabila behandling med inhalerade kortikosteroider, låga doser av orala kortikosteroider, syrgasbehandling (om mindre än 15 timmar/dag) eller metylxantiner och användning av salbutamol som akutmedicin.
Effekten bedömdes genom mätningar av lungfunktion, symtomatiska resultat, sjukdomsspecifik hälsostatus, användning av behandling vid behov och förekomst av exacerbationer. I de långsiktiga säkerhetsstudierna associerades Duaklir Genuair med bibehållen effekt vid administrering under en behandlingsperiod på 1 år utan tecken på takyfylaxi.
Effekter på lungfunktion
Duaklir Genuair 340/12 mikrogram två gånger dagligen gav konsekvent kliniskt meningsfulla förbättringar av lungfunktion (bedömd med FEV1, forcerad vitalkapacitet och inspiratorisk kapacitet) jämfört med placebo. I Fas III-studier observerades kliniskt meningsfulla bronkodilaterande effekter inom 5 minuter efter den första dosen och bibehölls över doseringsintervallet. Det förekom en bibehållen effekt över tid i Fas III-studierna under sex månader och ett år.
FEV1 vid 1 timme efter dos och dalvärdet av FEV1 (jämfört med aklidinium 400 mikrogram respektive formoterol 12 mikrogram) definierades som co-primära effektmått i de båda pivotala 6 månaders Fas III-studierna för att påvisa de bronkodilaterande bidragen från formoterol respektive aklidinium i Duaklir Genuair.
I ACLIFORM–COPD-studien uppvisade Duaklir Genuair förbättringar av FEV1 vid 1 timme efter dos jämfört med placebo och aklidinium på 299 ml respektive 125 ml (båda p<0,0001) och förbättringar av dalvärdet av FEV1 jämfört med placebo och formoterol på 143 ml respektive 85 ml (båda p<0,0001). I AUGMENT-studien uppvisade Duaklir Genuair förbättringar av FEV1 vid 1 timme efter dos jämfört med placebo och aklidinium på 284 ml respektive 108 ml (båda p<0,0001) och förbättringar av dalvärdet av FEV1 jämfört med placebo och formoterol på 130 ml (p<0,0001) respektive 45 ml (p = 0,01).
Fördelar beträffande symtomlindring och sjukdomsspecifik hälsostatus
Andfåddhet och andra symtomatiska effektparametrar:
Duaklir Genuair gav en kliniskt meningsfull förbättring av andfåddhet (bedömd med TDI – Transition Dyspnoea Index) med förbättrad TDI-fokalpoäng vid 6 månader, jämfört med placebo på 1,29 enheter i studien ACLIFORM–COPD (p<0,0001) och 1,44 enheter i AUGMENT-studien (p<0,0001). Procentandelen patienter med kliniskt meningsfull förbättring av TDI-fokalpoängen (definierad som en ökning på minst 1 enhet) var högre med Duaklir Genuair än med placebo i ACLIFORM-COPD (64,8 % jämfört med 45,5 %; p<0,001) och AUGMENT (58,1 % jämfört med 36,6 %; p<0,0001).
Den poolade analysen av dessa två studier visade att Duaklir Genuair förknippades med statistiskt signifikant större förbättringar av TDI-fokalpoäng jämfört med aklidinium (0,4 enheter, p = 0,016) eller formoterol (0,5 enheter, p = 0,009). Dessutom svarade en högre procentandel av patienter som fick Duaklir Genuair med en kliniskt signifikant förbättring av TDI-fokalpoäng jämfört med antingen aklidinium eller formoterol (61,9 % jämfört med 55,7 % respektive 57,0 %, p = 0,056 respektive p = 0,100).
Duaklir Genuair förbättrade dagliga symtom på KOL såsom ”andnöd” ”symtom i bröstet”, ”hosta och sputum”, (bedömt av total E–RS-poäng), så väl som totala symtom på natten, totala symtom tidigt på morgonen samt symtom som begränsar aktiviteter tidigt på morgonen jämfört med placebo, aklidinium och formoterol men förbättringarna var inte alltid statistiskt signifikanta. Aklidinium/formeterol reducerade inte statistiskt signifikant medelvärdet för antalet uppvaknande om natten på grund av KOL jämfört med placebo eller formoterol.
Hälsorelaterad livskvalitet:
Duaklir Genuair gav en meningsfull förbättring av sjukdomsspecifik hälsostatus (enligt utvärderingen utgående från St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) i studien AUGMENT, med en förbättring av SGRQ totalpoäng jämfört med placebo på -4,35 enheter (p<0,0001). Procentandelen patienter i AUGMENT som upplevde en kliniskt meningsfull förbättring av sina SGRQ totalpoäng (definierad som en minskning på minst 4 enheter) var högre med Duaklir Genuair än med placebo (58,2 % respektive 38,7 %; p<0,001). I studien ACLIFORM COPD observerades endast en liten minskning av SGRQ totalpoängen jämfört placebo på grund av den oväntat stora placeboresponsen (p=0,598) och procentandelen patienter som upplevde kliniskt meningsfulla förbättringar från baslinjen var 55,3 % med Duaklir Genuair och 53,2 % med placebo (p = 0,669).
I den poolade analysen av dessa två studier visade Duaklir Genuair större förbättringar av total SGRQ-poäng jämfört med formoterol (–1,7 enheter, p = 0,018) och aklidinium (–0,79 enheter, p = 0,273). Dessutom svarade en högre procentandel av patienter som fick Duaklir Genuair med en kliniskt meningsfull förbättring av total SGRQ-poäng jämfört med aklidinium och formoterol (56,6 % jämfört med 53,9 % respektive 52,2 %, p = 0,603 respektive p = 0,270).
Minskning av KOL-exacerbationer
Sammanslagen effektanalys av de två Fas III-studierna under 6 månader uppvisade en statistiskt signifikant minskning på 29 % av frekvensen av måttliga eller svåra exacerbationer (som kräver behandling med antibiotika eller kortikosteroider eller inläggning på sjukhus) med Duaklir Genuair jämfört med placebo (frekvens per patient och år: 0,29 jämfört med 0,42, p = 0,036).
Dessutom fördröjde Duaklir Genuair statistiskt signifikant tiden till första måttliga eller svåra exacerbationen jämfört med placebo (riskkvot = 0,70, p = 0,027).
Användning av akutmedicin
Duaklir Genuair minskade användningen av akutmedicin under 6 månader jämfört med placebo (med 0,9 inhalationer/dag [p<0,0001]), aklidinium (med 0,4 inhalationer/dag [p<0,001]) och formoterol (med 0,2 inhalationer/dag [p = 0,062]).
Lungvolymer, ansträngningstolerans och fysisk aktivitet
Effekten av Duaklir Genuair på lungvolymer, ansträngningstolerans och fysisk aktivitet undersöktes i en 8‑veckors parallell, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie på KOL-patienter med hyperinflation (funktionell residualkapacitet [FRC] >120 %).
Efter 4 veckors behandling medförde Duaklir Genuair förbättringar jämfört med placebo när det gällde förändring från baslinjen av FRC på morgonen före dos (dalvärde), det primära effektmåttet, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (-0,125 l; 95 % CI=(-0,259; 0,010); p=0,069*).
Duaklir Genuair visade förbättringar jämfört med placebo på lungvolymer 2‑3 timmar efter dos (FRC=-0,366 l [95 % CI=-0,515, -0,216; p<0,0001]; residualvolym [RV]=-0,465 l [95 % CI=-0,648, -0,281; p<0,0001] och inspiratorisk kapacitet [IC]= 0,293 l [95 % CI=0,208; 0,378; p<0,0001]).
Duaklir Genuair visade även förbättringar i tiden under vilken ansträngning kunde upprätthållas jämfört med placebo efter 8 veckors behandling (55 sekunder [95 % CI=5,6, 104,8; p=0,0292]; baslinjevärde: 456 sekunder).
Efter 4 veckors behandling hade Duaklir Genuair förbättrat antalet steg per dag jämfört med placebo (731 steg/dag; 95 % CI=279, 1 181; p=0,0016) och reducerat procentandel inaktiva patienter (<6 000 steg per dag) [40,8 % jämfört med 54,5 %; p<0,0001]. Förbättringar i den totala PROactive-skalan observerades hos patienter som behandlats med Duaklir Genuair jämfört med placebo (p=0,0002).
Ett beteendemässigt interventionsprogram lades till i båda behandlingsgrupperna i ytterligare 4 veckor. Antalet steg/dag i gruppen som behandlades med Duaklir Genuair upprätthölls vilket ledde till en behandlingseffekt jämfört med placebo på 510 steg/dag (p=0,1588) och en reduktion jämfört med placebo av procentandelen inaktiva patienter (<6 000 steg per dag) (41,5 % jämfört med 50,4 %; p=0,1134).
*Eftersom det primära effektmåttet inte uppnådde statistisk signifikans, testas alla p-värden för sekundära effektmått vid en nominell signifikansnivå på 0,05, och ingen formell statistisk slutsats kan dras.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Duaklir Genuair för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
När aklidinium och formoterol inhalerades i kombination uppvisade farmakokinetiken för varje komponent inga signifikanta skillnader från de som observerades när läkemedlen administrerades separat.
Absorption
Efter inhalation av en engångsdos av Duaklir Genuair 340/12 mikrogram absorberades aklidinium och formoterol snabbt i plasma och uppnådde maximala plasmakoncentrationer inom 5 minuter efter inhalation hos friska försökspersoner och inom 24 minuter efter inhalation hos patienter med KOL.
Maximal plasmakoncentration vid jämvikt (”steady state”) av aklidinium och formoterol hos patienter med KOL, som behandlats med Duaklir Genuair två gånger dagligen under 5 dagar, uppnåddes inom 5 minuter efter inhalation och var 128 pg/ml respektive 17 pg/ml.
Distribution
Deposition av inhalerad aklidinium via Genuair i lungorna var i genomsnitt cirka 30 % av den uppmätta dosen. Plasmaproteinbindningen av aklidinium fastställd in vitro motsvarade troligen proteinbindningen av metaboliterna på grund av den snabba hydrolysen av aklidinium i plasma. Plasmaproteinbindningen var 87 % för karboxylsyrametaboliten och 15 % för alkoholmetaboliten. Det huvudsakliga plasmaproteinet som binder aklidinium är albumin.
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa med aklidinium och formoterol.
Effekter av aklidinium vid icke-kliniska studier avseende reproduktionstoxicitet (fostertoxiska effekter) och fertilitet (liten minskning av konceptionsfrekvens, antal gulkroppar samt förluster före och efter implantation) observerades endast vid exponeringar som bedömdes vara mycket högre än den maximala humana exponeringen och därmed ha försumbar klinisk relevans.
Formoterol uppvisade minskad fertilitet (implantationsförluster) i råttor samt minskad tidig överlevnad efter födelsen och födelsevikt med hög systemisk exponering för formoterol. En marginell ökning av incidensen av leiomyom i livmodern har observerats i råttor och möss. En effekt som anses som en klasseffekt för gnagare efter långvarig exponering för höga doser av β2-agonister.
Icke-kliniska studier som undersökte effekterna av aklidinium/formoterol på kardiovaskulära parametrar påvisade ökade hjärtfrekvenser och arytmier vid exponeringar som bedömdes som så mycket högre än den maximala humana exponeringen att de hade försumbar klinisk relevans. Dessa effekter är välkända överdrivna farmakologiska svar som observerats med β2-agonister
Kartong innehållande 1 inhalator med 30 doser.
Kartong innehållande 1 inhalator med 60 doser.
Kartong innehållande 3 inhalatorer med vardera 60 doser.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Laktosmonohydrat.
Ej relevant.
3 år.
Använd inom 60 dagar efter att påsen öppnats.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvara Genuair-inhalatorn skyddad inuti den förseglade påsen tills behandlingsperioden börjar.
Genuair-inhalatorn är en multikomponentenhet tillverkad av plast (polykarbonat, akrylonitrilbutadienstyren, polyoxymetylen, polyesterbutylentereftalat, polypropen och polystyren) och rostfritt stål. Den är vit med en integrerad dosindikator och en orange doseringsknapp. Munstycket är täckt med ett avtagbart orange skyddslock. Inhalatorn levereras förseglad i en skyddande aluminiumlaminerad påse innehållande torkmedel av kiselgel och placerad i en papperskartong.
Kartong innehållande 1 inhalator med 30 doser.
Kartong innehållande 1 inhalator med 60 doser.
Kartong innehållande 3 inhalatorer med vardera 60 doser.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Bruksanvisning
Komma igång:
Läs denna Bruksanvisning innan du börjar använda inhalatorn.
Bekanta dig med Genuair-inhalatorns olika delar.
Före användning:
Före den första användningen river du upp den förseglade påsen och tar ut inhalatorn. Kasta påsen.
Tryck inte på den orange knappen förrän du är redo att ta en dos.
Hjärtarytmi, inklusive förmaksflimmer och paroxysmal takykardi, har observerats efter administrering av Duaklir Genuair (se avsnitt 4.8). Duaklir Genuair bör därför användas med försiktighet hos patienter med hjärtarytmi, hjärtarytmi i anamnesen eller med riskfaktorer för hjärtarytmi.
Systemiska effekter
Duaklir Genuair ska användas med försiktighet hos patienter med svåra kardiovaskulära sjukdomar, konvulsiva sjukdomar, tyreotoxikos och feokromocytom.
Metaboliska effekter av hyperglykemi och hypokalemi kan observeras med höga doser av β2-agonister. I kliniska Fas III-studier var frekvensen av märkbara ökningar av blodsocker med Duaklir Genuair låg (0,1 %) och liknande dem med placebo. Hypokalemi är vanligtvis övergående och kräver ingen kompletterande behandling. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemi förstärkas genom hypoxi och samtidig behandling (se avsnitt 4.5). Hypokalemi ökar känsligheten för hjärtarytmier.
På grund av den antikolinerga aktiviteten bör Duaklir Genuair användas med försiktighet hos patienter med symtomatisk prostatahyperplasi, urinvägsretention eller trångvinkelglaukom (även om direktkontakt av produkten med ögonen är mycket osannolik). Muntorrhet, som har observerats med antikolinerg behandling, kan på lång sikt leda till karies.
Laktosinnehåll
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Andra farmakodynamiska interaktioner
Duaklir Genuair bör administreras med försiktighet till patienter som behandlas med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet som t.ex. monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel, antihistaminer eller makrolider. Detta eftersom formoterol är en av komponenterna i Duaklir Genuair och dessa läkemedel kan förstärka formoterols påverkan på det kardiovaskulära systemet. Läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet är associerade med en ökad risk för kammararytmier.
Metaboliska interaktioner
Studier in vitro har visat att varken aklidinium eller dess metaboliter vid den terapeutiska dosen förväntas orsaka interaktioner med P-glykoprotein (P-gp) substrata läkemedel eller läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450)-enzymer och esteraser. Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer (se avsnitt 5.2).
Biverkningsfrekvenser har klassificerats enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Metabolism
Aklidinium hydrolyseras snabbt och i stor omfattning till dess farmakologiskt inaktiva alkohol- och karboxylsyraderivat. Syrametabolitens plasmanivåer är cirka 100 gånger högre än plasmanivåerna för alkoholmetaboliten och den oförändrade aktiva substansen efter inhalation. Hydrolysen sker både kemiskt (icke-enzymatiskt) och enzymatiskt av esteraser där butyrylkolinesteras är den huvudsakliga humana esterasen som är involverad i hydrolysen. Den låga absoluta biotillgängligheten av inhalerad aklidinium (< 5 %) beror på att aklidinium genomgår omfattande systemisk och pre-systemisk hydrolys och som antingen deponerats i lungorna eller svalts. Metabolism via CYP450-enzymer spelar en mindre roll vid total metabolisk clearance av aklidinium. Studier in vitro har visat att aklidinium vid den terapeutiska dosen eller dess metaboliter inte hämmar eller inducerar några av cytokrom P450 (CYP450)-enzymerna och inte hämmar esteraser (karboxylesteras, acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras). Studier in vitro har visat att aklidinium eller dess metaboliter inte är substrat eller hämmare av P-glykoprotein.
Formoterol elimineras huvudsakligen genom metabolism. Den huvudsakliga reaktionsvägen inbegriper direkt glukuronidering med O-demetylering följt av glukuronidkonjugering som en vidare metabolisk reaktionsväg. Cytokrom P450-isoenzymer CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 och CYP2A6 är involverade i O-demetyleringen av formoterol. Formoterol hämmar inte CYP450-enzymer vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.
Eliminering
Efter inhalation av Duaklir Genuair 340/12 mikrogram, med plasmaprovtagning upp till 24 timmar efter dosen, sågs en slutlig elimineringshalveringstid för aklidiniumbromid på 11‑33 timmar och för formoterol på 12‑18 timmar.
Genomsnittliga effektiva halveringstider* som sågs för både aklidinium och formoterol (baserat på ackumuleringskvoten) är cirka 10 timmar.
*Halveringstid förenlig med produktackumulering baserat på en känd dosregim.
Efter intravenös administrering av 400 mikrogram radioaktivt märkt aklidinium till friska försökspersoner utsöndrades cirka 1 % av dosen som oförändrad aklidiniumbromid i urinen. Upp till 65 % av dosen utsöndrades som metaboliter i urinen och upp till 33 % som metaboliter i feces. Efter inhalation av 200 mikrogram och 400 mikrogram aklidinium av friska försökspersoner eller patienter med KOL var utsöndring av oförändrad aklidinium i urinen mycket låg vid cirka 0,1 % av den administrerade dosen. Detta talar för att njurclearance spelar en mindre roll vid total clearance av aklidinium från plasma.
Den huvudsakliga delen av dosen av formoterol omvandlas genom metabolism i levern följt av eliminering via njurarna. Efter inhalation utsöndras 6 % till 9 % av den administrerade dosen av formoterol oförändrad eller som direkta konjugat av formoterol i urinen.
Särskilda populationer
Äldre patienter
Inga farmakokinetiska studier har utförts med aklidinium/formoterol hos äldre patienter. Ingen dosjustering behöver göras för aklidinium/formoterol för äldre patienter eftersom inga dosjusteringar behöver göras för läkemedel innehållande aklidinium eller formoterol för äldre patienter.
Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion
Det finns inga data beträffande den specifika användningen av aklidinium/formoterol hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Men ingen dosjustering behöver göras för aklidinium/formoterol, eftersom inga dosjusteringar behöver göras för läkemedel innehållande aklidinium eller formoterol för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.
Etnicitet
Efter upprepade inhalationer av Duaklir Genuair 340/12 mikrogram är den systemiska exponeringen för aklidinium och formoterol, uppmätt med AUC, likartad hos japanska och kaukasiska patienter.
Bild B
STEG 1: Förbered din dos
1.1 Titta in i öppningen på munstycket och försäkra dig om att inget blockerar det (bild C).
1.2 Titta på kontrollfönstret (ska vara rött, bild C).
1.3 Håll inhalatorn vågrätt med munstycket vänt mot dig och den orange knappen uppåt (bild D).
1.4 Tryck ned den orange knappen helt för att ladda din dos (bild E).
När du trycker ned knappen hela vägen ändras kontrollfönstret från rött till grönt.
1.5 Släpp den orange knappen (bild F).
Stanna upp och Kontrollera:
1.6 Kontrollera att kontrollfönstret nu är grönt (bild G).
Ditt läkemedel är klart att inhalera.
Gå till ”STEG 2: Inhalera ditt läkemedel”.
STEG 2: Inhalera ditt läkemedel
2.1 Håll inhalatorn på avstånd från munnen och andas ut helt. Andas aldrig ut i inhalatorn (bild I).
2.2 Håll huvudet upprätt, sätt munstycket mellan läpparna och slut läpparna tätt runt det (bild J).
2.3. Ta ett kraftigt, djupt andetag genom munnen. Fortsätt andas in så länge som möjligt.
2.4 Ta ut inhalatorn ur munnen.
2.5 Håll andan så länge som möjligt.
2.6 Andas ut långsamt på avstånd från inhalatorn.
Stanna upp och Kontrollera:
2.7 Kontrollera att kontrollfönstret nu är rött (bild K). Det betyder att du har inhalerat ditt läkemedel korrekt.
Sätt på skyddslocket på munstycket igen efter varje användning (bild M), för att förhindra att det kommer in damm eller annat material i inhalatorn. Kassera inhalatorn om du tappar bort locket.
Ytterligare information
Vad ska du göra om du råkar förbereda en dos av misstag?
Förvara inhalatorn med skyddslocket på tills det är dags att inhalera ditt läkemedel. Ta då av locket och börja med steg 1.6.
Hur fungerar dosindikatorn?
Dosindikatorn visar det totala antalet doser som är kvar i inhalatorn (se bild N).
Vid den första användningen innehåller varje inhalator minst 60 doser, eller minst 30 doser, beroende på förpackningsstorleken.
Varje gång du laddar en dos genom att trycka på den orange knappen, flyttar sig dosindikatorn lite i riktning mot nästa nummer (50, 40, 30, 20, 10 eller 0).
När bör du skaffa en ny inhalator?
Du bör skaffa en ny inhalator:
Om din inhalator är skadad eller om du tappar bort locket, eller
när ett rött band syns i dosindikatorn. Det visar att du närmar dig den sista dosen (bild N), eller
om din inhalator är tom (bild O).
Hur vet du att din inhalator är tom?
När den orange knappen inte återgår till sin fullständiga övre position utan är låst i en mellanposition, har du nått den sista dosen (bild O). Även om den orange knappen är låst, kan du ändå inhalera den sista dosen. Därefter går det inte att använda inhalatorn igen och du ska börja använda en ny inhalator.
Hur ska inhalatorn rengöras?
Använd ALDRIG vatten för att rengöra inhalatorn, eftersom det kan skada läkemedlet.
Om du vill rengöra inhalatorn ska du bara torka av utsidan av munstycket med en torr pappersnäsduk eller hushållspapper.
Produktresumén är företagets information till hälso- och sjukvårdspersonal. Godkänd av myndighet.