Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Recordati AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Signifor 10 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
Signifor 20 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
Signifor 30 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
Signifor 40 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
Signifor 60 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
Pulver och vätska till injektionsvätska, suspension (pulver till injektionsvätska).
Pulver: svagt gulaktigt till gulaktigt pulver.
Vätska: klar, färglös till svagt gul eller svagt brun lösning.
Recordati Rare Diseases
Tour Hekla
52 avenue du Général De Gaulle
92800 Puteaux
Frankrike
Första godkännandet: 24 april 2012
Förnyat godkännande: 18 november 2016
2024-11
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Signifor 10 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
En injektionsflaska innehåller 10 mg pasireotid (som pasireotidpamoat).
Signifor 20 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
En injektionsflaska innehåller 20 mg pasireotid (som pasireotidpamoat).
Signifor 30 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
En injektionsflaska innehåller 30 mg pasireotid (som pasireotidpamoat).
Signifor 40 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
En injektionsflaska innehåller 40 mg pasireotid (som pasireotidpamoat).
Signifor 60 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
En injektionsflaska innehåller 60 mg pasireotid (som pasireotidpamoat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Cushings sjukdom
Den rekommenderade startdosen vid behandling av Cushings sjukdom är 10 mg pasireotid genom djup intramuskulär injektion var fjärde vecka.
Den kliniska nyttan för patienten bör utvärderas efter första behandlingsmånaden och regelbundet därefter. Dosen kan justeras varannan till var fjärde månad baserat på behandlingssvar och tolerabilitet. Den högsta dosen av Signifor vid Cushings sjukdom är 40 mg var fjärde vecka. Om ingen klinisk nytta observeras vid den högsta tolererade dosen bör utsättande av behandlingen övervägas.
Dosen av Signifor kan behöva sänkas eller sättas ut tillfälligt eller permanent för att hantera misstänkta biverkningar eller ett alltför kraftigt svar på behandlingen (kortisol nivåer < nedre normalgränsen).
Byte från subkutan till intramuskulär formulering vid Cushings sjukdom
Det finns inga kliniska data tillgängliga vid byte från den subkutana till den intramuskulära pasireotidformuleringen. Om ett sådant byte skulle behövas, är den rekommenderade startdosen vid behandling av Cushings sjukdom 10 mg pasireotid genom djup intramuskulär injektion var fjärde vecka. Patienten ska övervakas med avseende på respons och tolerabilitet och ytterligare dosjusteringar kan behövas.
Missad dos
Om en dos av Signifor missas ska nästa injektion administreras så snart som möjligt. Efterföljande dos ska sedan planeras 4 veckor senare för att återgå till det normala doseringsschemat med en dos var 4:e vecka.
Särskilda populationer
Äldre patienter (≥65 år)
Data om användningen av Signifor till patienter äldre än 65 år är begränsade, men det finns inget som tyder på att dosen behöver justeras för dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A).
Akromegali: Den rekommenderade startdosen för patienter med akromegali och måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) är 20 mg var 4:e vecka. Den högsta rekommenderade dosen för dessa patienter är 40 mg var fjärde vecka (se avsnitt 5.2).
Cushings sjukdom: Den rekommenderade startdosen för patienter med Cushings sjukdom och måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) är 10 mg var fjärde vecka. Den högsta rekommenderade dosen för dessa patienter är 20 mg var fjärde vecka (se avsnitt 5.2).
Signifor ska inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Signifor för barn och ungdomar i åldrarna 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Signifor ska administreras som djup intramuskulär injektion av utbildad sjukvårdspersonal. Signifor suspension ska endast beredas omedelbart före administrering.
Vid upprepade intramuskulära injektioner bör man alternera mellan vänster och höger glutealmuskel.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).
Glukosmetabolism
Förändringar i blodglukosnivåer har rapporterats frekvent hos friska frivilliga och patienter som behandlats med pasireotid. Hyperglykemi och, mindre vanligt, hypoglykemi, har observerats hos deltagare i kliniska studier med pasireotid (se avsnitt 4.8).
Patienter som utvecklade hyperglykemi svarade i allmänhet på diabetesbehandling. Dosreduktioner eller utsättande av behandling med pasireotid på grund av hyperglykemi var ovanligt i kliniska studier med pasireotid.
Utvecklingen av hyperglykemi förefaller vara relaterad till en minskning av utsöndringen av insulin och av inkretinhormoner (dvs. glukagonliknande peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende insulinotropisk polypeptid [GIP]).
Glykemistatus (fasteplasmaglukos/hemoglobin A1c [FPG/HbA1c] ska bedömas innan behandling med pasireotid påbörjas. Övervakning av FPG/HbA1c bör följa etablerade riktlinjer. Självkontroll av blodglukos och/eller FPG-bedömning bör utföras varje vecka under de första tre månaderna och därefter med regelbundna, kliniskt lämpliga intervall, samt under de första fyra till sex veckorna efter en dosökning. Efter avslutad behandling bör dessutom FPG kontrolleras efter 4 veckor och HbA1c efter 3 månader.
Om en patient som behandlas med Signifor utvecklar hyperglykemi, bör diabetesbehandling sättas in eller justeras i enlighet med de etablerade riktlinjerna för behandling av hyperglykemi. Om okontrollerad hyperglykemi kvarstår trots lämplig medicinsk behandling, bör dosen av Signifor sänkas eller behandlingen med Signifor sättas ut (se även avsnitt 4.5).
Efter marknadsgodkännande har det förekommit fall av ketoacidos hos patienter med eller utan diabetes i anamnesen, som behandlas med Signifor. Patienter som uppvisar tecken och symtom som är förenliga med allvarlig metabolisk acidos ska utvärderas för ketoacidos oavsett tidigare diabeteshistorik.
Hos patienter med dålig glykemisk kontroll med pågående diabetesmedicinering (definierat som HbA1c värden >8 % (64mmol/mol)), bör kontroll och behandling av diabetes intensifieras innan pasireotid sätts in och under behandlingen.
Levertester
Milda, övergående förhöjningar av aminotransferaser observeras ofta hos patienter som behandlas med pasireotid. Sällsynta fall av samtidiga förhöjningar av ALAT (alaninaminotransferas) till över 3 x ULN och bilirubin till över 2 x ULN har också observerats (se avsnitt 4.8). Kontroll av leverfunktionen rekommenderas före behandling med pasireotid intramuskulär användning och efter de första två till tre veckorna och sedan varje månad under tre månader på behandling. Därefter bör leverfunktionen kontrolleras när det är kliniskt lämpligt.
Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer bör följas med täta kontroller till dess att värdena återgår till värdena före behandlingsstart. Behandling med pasireotid bör avbrytas om patienten utvecklar gulsot eller andra tecken som tyder på kliniskt signifikant leverdysfunktion, vid varaktig förhöjning av ASAT (aspartataminotransferas) eller ALAT till 5 x ULN eller mer, eller om ALAT- eller ASAT-förhöjningar till över 3 x ULN uppträder samtidigt med förhöjningar av bilirubin till över 2 x ULN. Efter utsättande av pasireotidbehandling bör patienten övervakas till dess att värdena har normaliserats. Behandlingen ska inte återupptas om förändringen i leverfunktionen misstänks vara relaterad till pasireotid.
Hjärt-kärlrelaterade händelser
Bradykardi har rapporterats vid användning av pasireotid (se avsnitt 4.8). Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med hjärtsjukdom och/eller riskfaktorer för bradykardi, som historia med kliniskt signifikant bradykardi eller akut hjärtinfarkt, höggradigt hjärtblock, kronisk hjärtsvikt (NYHA-klass III eller IV), instabil angina, ihållande ventrikulär takykardi, kammarflimmer. Det kan vara nödvändigt att justera dosen av läkemedel som betablockerare, kalciumkanalblockerare, eller läkemedel som reglerar elektrolytbalansen (se även avsnitt 4.5).
Pasireotid har visats förlänga QT-intervallet på EKG i två dedikerade studier på friska frivilliga som utförts med den subkutana formuleringen. Den kliniska betydelsen av denna förlängning är okänd. De kliniska fas III studierna på patienter med akromegali identifierade inte några kliniskt betydelsefulla skillnader i händelser med QT-förlängning mellan pasireotid intramuskulär användning och de somatostatinanaloger som testades som aktiv jämförelse. Alla QT-relaterade händelser var övergående och upphörde utan terapeutisk intervention.
Episoder av torsades de pointes observerades inte i någon klinisk studie med pasireotid.
Pasireotid ska användas med försiktighet och nyttan vägas noga mot risken för patienter som har eller som löper betydande risk att utveckla QTc-förlängning, exempelvis patienter:
med medfött långt QT-syndrom.
med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, inklusive nyligen genomgången hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt relevant bradykardi.
medicinering med antiarytmika eller andra substanser som är kända för att orsaka QT-förlängning (se avsnitt 4.4).
med hypokalemi och/eller hypomagnesemi.
Ett baseline EKG rekommenderas innan behandling med Signifor påbörjas. Övervakning för en effekt på QTc intervallet är tillrådligt 21 dagar efter start av behandling och därefter när det är kliniskt indicerat. Hypokalemi och/eller hypomagnesemi måste korrigeras innan Signifor administreras och bör kontrolleras regelbundet under behandling.
Hypokortisolism
Hämning av insöndringen av ACTH (adrenokortikotropt hormon) kan resultera i hyperkortisolism hos patienter som behandlas med Signifor. Det är därför nödvändigt att övervaka och instruera patienterna om de tecken och symtom som är associerade med hypokortisolism (t.ex. kraftlöshet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, hypotoni, hyperkalemi, hyponatremi, hypoglykemi). Vid dokumenterad hypokortisolism kan det vara nödvändigt att tillfälligt sätta in exogen steroid-(glukokortikoid)-ersättning och/eller sänka dosen eller avbryta behandlingen med Signifor. Hastiga reduktioner av kortisolnivåer kan vara associerat med minskning av antalet vita blodkroppar.
Gallblåsebesvär och relaterade händelser
Kolelitias (gallsten) är en erkänd biverkan associerad med användning av somatostatinanaloger och har rapporterats frekvent i kliniska studier med pasireotid (se avsnitt 4.8). Efter marknadsgodkännandet, har det förekommit fall av gallvägsinflammation hos patienter som behandlats med Signifor. I majoriteten av fallen har detta rapporterats som en komplikation till gallsten. Därför rekommenderas ultraljudsundersökning av gallblåsan före och med 6-12 månaders intervall under behandling med Signifor. Förekomst av gallstenar hos Signiforbehandlade patienter är till övervägande delen asymtomatisk; symtomgivande stenar bör behandlas i enlighet med klinisk praxis.
Hypofyshormoner
Eftersom den farmakologiska aktiviteten hos pasireotid härmar den hos somatostatin, går det inte att utesluta hämning av andra hypofyshormoner än GH och/eller IGF-1 hos patienter med akromegali och ACTH/kortisol hos patienter med Cushings sjukdom. Kontroll av hypofysfunktionen (t.ex. TSH/fritt T4) före och regelbundet under behandling med Signifor bör därför övervägas när det är kliniskt lämpligt.
Effekt på kvinnlig fertilitet
Som en följd av behandlingen kan en sänkning av tillväxthormonnivåer (GH) och normalisering av koncentrationen av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) hos kvinnliga patienter med akromegali samt en sänkning eller normalisering av serum kortisol nivåer hos kvinnliga patienter med Cushings sjukdom leda till att fertiliteten eventuellt återställs. Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska, om det är nödvändigt, rådas att använda ett säkert preventivmedel under behandling med Signifor (se avsnitt 4.6).
Koagulationsavvikelser
Patienter med signifikant ökade värden av protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) eller patienter som behandlades med antikoagulantia, i form av kumarinderivat eller heparinderivat, exkluderades från kliniska studier med pasireotid eftersom säkerheten av kombinationen med sådana antikoagulantia inte har fastställts. Om samtidig användning av antikoagulantia, i form av kumarinderivat eller heparinderivat, med Signifor inte kan undvikas ska patienterna övervakas kontinuerligt för förändringar i koagulationsparametrar (PT och PTT) och dosen av av antikoagulantia justeras därefter.
Nedsatt njurfunktion
På grund av ökad exponering av obundet läkemedel ska Signifor användas med försiktighet hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt (se avsnitt 5.2).
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Förutsedda farmakokinetiska reaktioner som leder till effekter på pasiretoid
Inverkan av P-gp hämmaren verapamil på farmakokinetiken för subkutant pasireotid testades i en interaktionsstudie på friska frivilliga. Ingen förändring av farmakokinetiken (hastighet eller grad av exponering) för pasireotid observerades.
Förutsedda farmakokinetiska reaktioner som leder till effekter på andra läkemedel
Pasireotid kan minska den relativa biotillgängligheten av ciklosporin. Vid samtidig administrering av pasireotid och ciklosporin kan ciklosporindosen behöva justeras för att terapeutiska nivåer ska upprätthållas.
Förutsedda farmakodynamiska interaktioner
Läkemedel som förlänger QT-intervallet
Pasireotid bör användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som förlänger QT-intervallet, som antiarytmika av klass I (t.ex. kinidin, prokainamid, disopyramid), antiarytmika av klass III (t.ex. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), vissa antibakteriella medel (intravenöst erytromycin, injicerat pentamidin, klaritromycin, moxifloxacin), vissa antipsykotika (t.ex. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadon), vissa antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin), malariamedel (t.ex. klorokin, halofantrin, lumefantrin), vissa antimykotika (ketokonazol, utom i schampo) (se även avsnitt 4.4).
Läkemedel som sänker hjärtfrekvensen
Klinisk övervakning av hjärtfrekvensen, särskilt i början av behandlingen, rekommenderas för patienter som får pasireotid samtidigt med hjärtfrekvenssänkande läkemedel, såsom betablockerare (t.ex. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), acetylkolinesterashämmare (t.ex. rivastigmin, fysostigmin), vissa kalciumkanalblockerare (t.ex. verapamil, diltiazem, bepridil), vissa antiarytmika (se även avsnitt 4.4).
Insulin och diabetesläkemedel
Dosjusteringar (sänkning eller höjning) av insulin och diabetesläkemedel (t.ex. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) kan krävas vid samtidig administrering med pasireotid (se även avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns begränsade data från användning av pasireotid hos gravida kvinnor. Djurstudier i vilka Signifor administrerats subkutant har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Pasireotid rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.4).
Amning
Det är okänt om pasireotid utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data för råtta där Signifor administrerats subkutant har visat att pasireotid utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). Amning ska avbrytas under behandling med Signifor.
Fertilitet
Studier på råtta där Signifor administrerats subkutant har visat effekter på reproduktionsparametrar hos honor (se avsnitt 5.3). Den kliniska relevansen av dessa effekter hos människa är okänd.
Signifor kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör uppmanas att vara försiktiga vid framförande av fordon eller användning av maskiner om de blir trötta, yra eller får huvudvärk under behandling med Signifor.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen för pasireotid intramuskulär användning överensstämmer med den för klassen somatostatinanaloger med undantag för den högre graden och frekvensen av hyperglykemi som ses med pasireotid intramuskulär användning. Säkerhetsprofilen för pasireotid intramuskulär användning var till stor del lika mellan indikationerna akromegali och Cushings sjukdom.
Akromegali
Säkerhetsanalysen för akromegali gjordes baserat på 491 patienter som fick pasireotid (419 patienter fick pasireotid intramuskulär användning och 72 fick pasireotid subkutan användning) i fas I, II och III studier. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) från poolade säkerhetsdata från fas III studierna C2305 och C2402 var (i fallande ordning): diarré (vanligast i studie C2305), gallsten, hyperglykemi (vanligast i studie C2402) och diabetes mellitus. Common Toxicity Criteria (CTC) biverkningar av grad 3 och 4 var huvudsakligen relaterade till hyperglykemi.
Cushings sjukdom
Säkerhetsanalysen för den intramuskulära formuleringen vid Cushings sjukdom gjordes baserat på 150 patienter som fick pasireotid i fas III studien G2304 (exponeringstid 57 veckor i median). Patienterna randomiserades i ett 1:1 förhållande till en startdos på antingen 10 mg eller 30 mg pasireotid, med möjlighet att höja till en maximal dos på 40 mg var 28:e dag. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) i fas III studien G2304 var hyperglykemi, diarré, kolestas och diabetes mellitus. Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar tenderade att öka med den högre startdosen på 30 mg, men detta var inte konsekvent för alla biverkningar.
Biverkningar i tabellform
Biverkningarna i tabell 1 inkluderar händelser rapporterade i de pivotala studierna med den intramuskulära formuleringen hos patienter med akromegali och Cushings sjukdom. Biverkningarna förtecknas enligt MeDRAs klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100,
<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1 Biverkningar efter föredragen term för pasireotid intramuskulär användning
Beskrivning av valda biverkningar
Beskrivning av valda biverkningar
Rubbningar i glukosmetabolismen
Akromegali
Hos patienter med akromegali var förhöjda fasteglukosnivåer den mest frekvent rapporterade laboratorieavvikelsen av grad 3/4 i de två fas III studierna. I studie C2305 rapporterades förhöjda fasteglukosnivåer av grad 3 hos 9,7 % och 0,6 % av patienterna med akromegali som behandlats med pasireotid intramuskulär användning respektive oktreotid intramuskulär användning. Förhöjda nivåer av grad 4 rapporterades hos 0,6 % respektive 0 %. I studie C2402 rapporterades förhöjda fasteglukosnivåer av grad 3 hos 14,3 % och 17,7 % av patienterna med akromegali som behandlats med pasireotid intramuskulär användning 40 mg respektive 60 mg och hos inga av patienterna i den aktiva kontrollgruppen. Två hyperglykemi-relaterade akuta fall (diabetiskt ketoacidos och hyperglykemiskt koma) rapporterades efter dosökning av pasireotid till 60 mg i medicinskt behandlingsnaiva patienter. Det ena fallet var en patient med obehandlad hyperglykemi och
HbA1c> 8 % innan initiering av pasireotid och det andra en patient med obehandlad hyperglykemi och ett fasteblodsocker i plasma på 359 mg/dl. I båda studierna var de genomsnittliga nivåerna av FPG och HbA1c som högst under de första tre månaderna av behandlingen med pasireotid intramuskulär användning. Hos behandlingsnaiva patienter (studie C2305) var den genomsnittliga absoluta ökningen av FPG och HbA1c likartad vid de flesta tidpunkter för alla patienter som behandlats med pasireotid intramuskulär användning oberoende av baselinevärdena.
I de två pivotala studierna med patienter med akromegali observerades att graden och frekvensen av hyperglykemi var högre för Signifor intramuskulär användning än för aktiv kontroll (oktreotid intramuskulär användning eller lanreotid djup subkutan injektion). I en poolad analys av de två pivotala studierna var den totala incidensen av hyperglykemi-relaterade biverkningar 58,6 % (alla grader) och 9,9 % (CTC grad 3 och 4) för Signifor intramuskulär användning kontra 18,0 % (alla grader) och 1,1 % (CTC grad 3 och 4) för den aktiva kontrollen. I den pivotala studien med patienter som var otillräckligt kontrollerade på en annan somatostatinanalog, var andelen patienter som inte tidigare behandlats med diabetesmedel men där det krävdes insättande av diabetesbehandling under studien 17,5 % och 16,1 % i Signifor 40 mg och 60 mg grupperna jämfört med 1,5 % i den aktiva kontrollgruppen; i den pivotala studien med patienter som inte fått medicinsk behandling tidigare, var andelen patienter där det krävdes insättande av diabetesbehandling under studien 36 % i Signifor- gruppen jämfört med 4,4 % i den aktiva kontrollgruppen.
Cushings sjukdom
Hos patienter med Cushings sjukdom var förhöjda FPG-nivåer den mest frekvent rapporterade laboratorieavvikelsen av CTC grad 3 (14,7 % av patienterna) i fas III studien G2304. Inga fall av grad 4 rapporterades. Genomsnittliga förhöjningar av HbA11c var mindre uttalade hos patienter med normala blodsockervärden vid studiestart jämfört med patienter med prediabetes eller diabetes. Genomsnittliga nivåer av FPG ökade vanligen under den första behandlingsmånaden för att sedan minska och stabiliseras under efterföljande månader. Ökning av FPG och HbA1c var dosberoende och värdena sjönk generellt efter utsättning av pasireotid intramuskulär användning men förblev högre än vid baseline. Den totala förekomsten av biverkningar relaterade till hyperglykemi var 75,3 % (alla grader) och 22,7 % (CTC grad 3). Biverkningar av hyperglykemi och diabetes mellitus ledde till att 3 (2,0 %) respektive 4 (2,7 %) patienter avbröt studien.
De förhöjningar av fasteplasmaglukos och HbA1c som observerats vid behandling med pasireotid intramuskulär användning är reversibla efter utsättande.
Övervakning av blodglukosnivåerna hos patienter som behandlas med Signifor rekommenderas (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalrubbningar
Magtarmbesvär var frekventa med Signifor. Dessa reaktioner var vanligen av låg grad, krävde ingen intervention och förbättrades vid fortsatt behandling. Magtarmbesvär var mindre frekventa hos patienter med akromegali om var otillräckligt kontrollerade jämfört med behandlingsnaiva patienter.
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner relaterade till injektionsstället (t.ex. smärta vid injektionsstället, obehag vid injektionsstället) var huvudsakligen av grad 1 eller 2 i svårighetsgrad i fas III studierna. Incidensen av sådana händelser var högst under de första tre månaderna av behandlingen. I akromegali studierna var händelserna jämförbara mellan patienter som behandlades med pasireotid intramuskulär användning och oktreotid intramuskulär användning och mindre frekventa hos otillräckligt kontrollerade patienter jämfört med behandlingsnaiva patienter.
QT-förlängning
I akromegali-studien C2305 var andelen patienter med noterbara nyligen tillstötta QT/QTc intervall jämförbar mellan grupperna pasireotid intramuskulär användning och oktreotid intramuskulär användning fram till cross-over, med få noterbara perifera värden. QTcF>480 ms rapporterades för 3 respektive 2 patienter i grupperna som fick pasireotid intramuskulär användning och oktreotid intramuskulär användning. Förlängt QTcF >60 ms från baseline rapporterades för 2 respektive
1 patient. I studie C2402 var den enda noterbara avvikelsen ett QTcF värde >480 ms hos 1 patient i gruppen som fick pasireotid intramuskulär användning 40 mg. I studien på Cushings sjukdom G2304, rapporterades ett QTcF värde >480 ms hos 2 patienter. Inga QTcF värden >500 ms sågs i någon av de pivotala studierna.
Leverenzymer
Övergående förhöjningar av leverenzymer har rapporterats vid användning av somatostatinanaloger och observerades också hos friska frivilliga och patienter som fick pasireotid i kliniska studier. Dessa förhöjningar var i de flesta fall asymtomatiska, av låg grad och reversibla vid fortsatt behandling. Ett fåtal fall av samtidiga förhöjningar av ALAT (alaninaminotransferas) till över 3 x ULN och bilirubin till över 2 x ULN har observerats med den subkutana formuleringen, med inte hos patienter som behandlats med pasireotid intramuskulär användning. Alla observerade fall av samtidiga förhöjningar identifierades inom tio dagar efter start av behandling. Patienterna återhämtade sig utan kliniska följdtillstånd och leverfunktionsvärdena återgick till baseline efter behandlingsavbrott.
Kontroll av leverenzymer rekommenderas före och under behandling med Signifor (se avsnitt 4.4), baserat på vad som är kliniskt lämpligt.
Pankreasenzymer
Asymtomatiska förhöjningar av lipas och amylas observerades hos patienter som fick pasireotid i kliniska studier. Dessa förhöjningar var i de flesta fall asymtomatiska, av låg grad och reversibla vid fortsatt behandling. På grund av kopplingen mellan gallsten och akut pankreatit är pankreatit en potentiell biverkning vid användning av somatostatinanaloger.
I händelse av överdosering rekommenderas att lämplig understödjande behandling sätts in, baserad på patientens kliniska status, till dess att symtomen försvinner.
Behandling av vuxna patienter med akromegali för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller inte varit botande och som är otillräckligt kontrollerade på behandling med annan somatostatinanalog.
Behandling av vuxna patienter med Cushings sjukdom för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller hos vilka kirurgi har misslyckats.
Styrkan 60 mg ska endast användas för behandling av akromegali.
Dosering
Akromegali
Den rekommenderade startdosen vid behandling av akromegali är 40 mg pasireotid var fjärde vecka.
Dosen kan ökas till maximalt 60 mg för patienter vars nivåer av tillväxthormon (GH) och/eller insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) inte är fullt kontrollerade efter 3 månaders behandling med Signifor vid 40 mg.
Dosen av Signifor kan behöva sänkas tillfälligt för att hantera misstänkta biverkningar eller ett alltför kraftigt svar på behandlingen (IGF-1< nedre normalgränsen). Dosen kan sänkas antingen temporärt eller permanent.
Cushings sjukdom
Den rekommenderade startdosen vid behandling av Cushings sjukdom är 10 mg pasireotid genom djup intramuskulär injektion var fjärde vecka.
Den kliniska nyttan för patienten bör utvärderas efter första behandlingsmånaden och regelbundet därefter. Dosen kan justeras varannan till var fjärde månad baserat på behandlingssvar och tolerabilitet. Den högsta dosen av Signifor vid Cushings sjukdom är 40 mg var fjärde vecka. Om ingen klinisk nytta observeras vid den högsta tolererade dosen bör utsättande av behandlingen övervägas.
Dosen av Signifor kan behöva sänkas eller sättas ut tillfälligt eller permanent för att hantera misstänkta biverkningar eller ett alltför kraftigt svar på behandlingen (kortisol nivåer < nedre normalgränsen).
Byte från subkutan till intramuskulär formulering vid Cushings sjukdom
Det finns inga kliniska data tillgängliga vid byte från den subkutana till den intramuskulära pasireotidformuleringen. Om ett sådant byte skulle behövas, är den rekommenderade startdosen vid behandling av Cushings sjukdom 10 mg pasireotid genom djup intramuskulär injektion var fjärde vecka. Patienten ska övervakas med avseende på respons och tolerabilitet och ytterligare dosjusteringar kan behövas.
Missad dos
Om en dos av Signifor missas ska nästa injektion administreras så snart som möjligt. Efterföljande dos ska sedan planeras 4 veckor senare för att återgå till det normala doseringsschemat med en dos var 4:e vecka.
Särskilda populationer
Äldre patienter (≥65 år)
Data om användningen av Signifor till patienter äldre än 65 år är begränsade, men det finns inget som tyder på att dosen behöver justeras för dessa patienter (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Dosen behöver inte justeras för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A).
Akromegali: Den rekommenderade startdosen för patienter med akromegali och måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) är 20 mg var 4:e vecka. Den högsta rekommenderade dosen för dessa patienter är 40 mg var fjärde vecka (se avsnitt 5.2).
Cushings sjukdom: Den rekommenderade startdosen för patienter med Cushings sjukdom och måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) är 10 mg var fjärde vecka. Den högsta rekommenderade dosen för dessa patienter är 20 mg var fjärde vecka (se avsnitt 5.2).
Signifor ska inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C) (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Signifor för barn och ungdomar i åldrarna 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Signifor ska administreras som djup intramuskulär injektion av utbildad sjukvårdspersonal. Signifor suspension ska endast beredas omedelbart före administrering.
Vid upprepade intramuskulära injektioner bör man alternera mellan vänster och höger glutealmuskel.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).
Glukosmetabolism
Förändringar i blodglukosnivåer har rapporterats frekvent hos friska frivilliga och patienter som behandlats med pasireotid. Hyperglykemi och, mindre vanligt, hypoglykemi, har observerats hos deltagare i kliniska studier med pasireotid (se avsnitt 4.8).
Patienter som utvecklade hyperglykemi svarade i allmänhet på diabetesbehandling. Dosreduktioner eller utsättande av behandling med pasireotid på grund av hyperglykemi var ovanligt i kliniska studier med pasireotid.
Utvecklingen av hyperglykemi förefaller vara relaterad till en minskning av utsöndringen av insulin och av inkretinhormoner (dvs. glukagonliknande peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende insulinotropisk polypeptid [GIP]).
Glykemistatus (fasteplasmaglukos/hemoglobin A1c [FPG/HbA1c] ska bedömas innan behandling med pasireotid påbörjas. Övervakning av FPG/HbA1c bör följa etablerade riktlinjer. Självkontroll av blodglukos och/eller FPG-bedömning bör utföras varje vecka under de första tre månaderna och därefter med regelbundna, kliniskt lämpliga intervall, samt under de första fyra till sex veckorna efter en dosökning. Efter avslutad behandling bör dessutom FPG kontrolleras efter 4 veckor och HbA1c efter 3 månader.
Om en patient som behandlas med Signifor utvecklar hyperglykemi, bör diabetesbehandling sättas in eller justeras i enlighet med de etablerade riktlinjerna för behandling av hyperglykemi. Om okontrollerad hyperglykemi kvarstår trots lämplig medicinsk behandling, bör dosen av Signifor sänkas eller behandlingen med Signifor sättas ut (se även avsnitt 4.5).
Efter marknadsgodkännande har det förekommit fall av ketoacidos hos patienter med eller utan diabetes i anamnesen, som behandlas med Signifor. Patienter som uppvisar tecken och symtom som är förenliga med allvarlig metabolisk acidos ska utvärderas för ketoacidos oavsett tidigare diabeteshistorik.
Hos patienter med dålig glykemisk kontroll med pågående diabetesmedicinering (definierat som HbA1c värden >8 % (64mmol/mol)), bör kontroll och behandling av diabetes intensifieras innan pasireotid sätts in och under behandlingen.
Levertester
Milda, övergående förhöjningar av aminotransferaser observeras ofta hos patienter som behandlas med pasireotid. Sällsynta fall av samtidiga förhöjningar av ALAT (alaninaminotransferas) till över 3 x ULN och bilirubin till över 2 x ULN har också observerats (se avsnitt 4.8). Kontroll av leverfunktionen rekommenderas före behandling med pasireotid intramuskulär användning och efter de första två till tre veckorna och sedan varje månad under tre månader på behandling. Därefter bör leverfunktionen kontrolleras när det är kliniskt lämpligt.
Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer bör följas med täta kontroller till dess att värdena återgår till värdena före behandlingsstart. Behandling med pasireotid bör avbrytas om patienten utvecklar gulsot eller andra tecken som tyder på kliniskt signifikant leverdysfunktion, vid varaktig förhöjning av ASAT (aspartataminotransferas) eller ALAT till 5 x ULN eller mer, eller om ALAT- eller ASAT-förhöjningar till över 3 x ULN uppträder samtidigt med förhöjningar av bilirubin till över 2 x ULN. Efter utsättande av pasireotidbehandling bör patienten övervakas till dess att värdena har normaliserats. Behandlingen ska inte återupptas om förändringen i leverfunktionen misstänks vara relaterad till pasireotid.
Hjärt-kärlrelaterade händelser
Bradykardi har rapporterats vid användning av pasireotid (se avsnitt 4.8). Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med hjärtsjukdom och/eller riskfaktorer för bradykardi, som historia med kliniskt signifikant bradykardi eller akut hjärtinfarkt, höggradigt hjärtblock, kronisk hjärtsvikt (NYHA-klass III eller IV), instabil angina, ihållande ventrikulär takykardi, kammarflimmer. Det kan vara nödvändigt att justera dosen av läkemedel som betablockerare, kalciumkanalblockerare, eller läkemedel som reglerar elektrolytbalansen (se även avsnitt 4.5).
Pasireotid har visats förlänga QT-intervallet på EKG i två dedikerade studier på friska frivilliga som utförts med den subkutana formuleringen. Den kliniska betydelsen av denna förlängning är okänd. De kliniska fas III studierna på patienter med akromegali identifierade inte några kliniskt betydelsefulla skillnader i händelser med QT-förlängning mellan pasireotid intramuskulär användning och de somatostatinanaloger som testades som aktiv jämförelse. Alla QT-relaterade händelser var övergående och upphörde utan terapeutisk intervention.
Episoder av torsades de pointes observerades inte i någon klinisk studie med pasireotid.
Pasireotid ska användas med försiktighet och nyttan vägas noga mot risken för patienter som har eller som löper betydande risk att utveckla QTc-förlängning, exempelvis patienter:
med medfött långt QT-syndrom.
med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, inklusive nyligen genomgången hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt relevant bradykardi.
medicinering med antiarytmika eller andra substanser som är kända för att orsaka QT-förlängning (se avsnitt 4.4).
med hypokalemi och/eller hypomagnesemi.
Ett baseline EKG rekommenderas innan behandling med Signifor påbörjas. Övervakning för en effekt på QTc intervallet är tillrådligt 21 dagar efter start av behandling och därefter när det är kliniskt indicerat. Hypokalemi och/eller hypomagnesemi måste korrigeras innan Signifor administreras och bör kontrolleras regelbundet under behandling.
Hypokortisolism
Hämning av insöndringen av ACTH (adrenokortikotropt hormon) kan resultera i hyperkortisolism hos patienter som behandlas med Signifor. Det är därför nödvändigt att övervaka och instruera patienterna om de tecken och symtom som är associerade med hypokortisolism (t.ex. kraftlöshet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, hypotoni, hyperkalemi, hyponatremi, hypoglykemi). Vid dokumenterad hypokortisolism kan det vara nödvändigt att tillfälligt sätta in exogen steroid-(glukokortikoid)-ersättning och/eller sänka dosen eller avbryta behandlingen med Signifor. Hastiga reduktioner av kortisolnivåer kan vara associerat med minskning av antalet vita blodkroppar.
Gallblåsebesvär och relaterade händelser
Kolelitias (gallsten) är en erkänd biverkan associerad med användning av somatostatinanaloger och har rapporterats frekvent i kliniska studier med pasireotid (se avsnitt 4.8). Efter marknadsgodkännandet, har det förekommit fall av gallvägsinflammation hos patienter som behandlats med Signifor. I majoriteten av fallen har detta rapporterats som en komplikation till gallsten. Därför rekommenderas ultraljudsundersökning av gallblåsan före och med 6-12 månaders intervall under behandling med Signifor. Förekomst av gallstenar hos Signiforbehandlade patienter är till övervägande delen asymtomatisk; symtomgivande stenar bör behandlas i enlighet med klinisk praxis.
Hypofyshormoner
Eftersom den farmakologiska aktiviteten hos pasireotid härmar den hos somatostatin, går det inte att utesluta hämning av andra hypofyshormoner än GH och/eller IGF-1 hos patienter med akromegali och ACTH/kortisol hos patienter med Cushings sjukdom. Kontroll av hypofysfunktionen (t.ex. TSH/fritt T4) före och regelbundet under behandling med Signifor bör därför övervägas när det är kliniskt lämpligt.
Effekt på kvinnlig fertilitet
Som en följd av behandlingen kan en sänkning av tillväxthormonnivåer (GH) och normalisering av koncentrationen av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) hos kvinnliga patienter med akromegali samt en sänkning eller normalisering av serum kortisol nivåer hos kvinnliga patienter med Cushings sjukdom leda till att fertiliteten eventuellt återställs. Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska, om det är nödvändigt, rådas att använda ett säkert preventivmedel under behandling med Signifor (se avsnitt 4.6).
Koagulationsavvikelser
Patienter med signifikant ökade värden av protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) eller patienter som behandlades med antikoagulantia, i form av kumarinderivat eller heparinderivat, exkluderades från kliniska studier med pasireotid eftersom säkerheten av kombinationen med sådana antikoagulantia inte har fastställts. Om samtidig användning av antikoagulantia, i form av kumarinderivat eller heparinderivat, med Signifor inte kan undvikas ska patienterna övervakas kontinuerligt för förändringar i koagulationsparametrar (PT och PTT) och dosen av av antikoagulantia justeras därefter.
Nedsatt njurfunktion
På grund av ökad exponering av obundet läkemedel ska Signifor användas med försiktighet hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt (se avsnitt 5.2).
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
Förutsedda farmakokinetiska reaktioner som leder till effekter på pasiretoid
Inverkan av P-gp hämmaren verapamil på farmakokinetiken för subkutant pasireotid testades i en interaktionsstudie på friska frivilliga. Ingen förändring av farmakokinetiken (hastighet eller grad av exponering) för pasireotid observerades.
Förutsedda farmakokinetiska reaktioner som leder till effekter på andra läkemedel
Pasireotid kan minska den relativa biotillgängligheten av ciklosporin. Vid samtidig administrering av pasireotid och ciklosporin kan ciklosporindosen behöva justeras för att terapeutiska nivåer ska upprätthållas.
Förutsedda farmakodynamiska interaktioner
Läkemedel som förlänger QT-intervallet
Pasireotid bör användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som förlänger QT-intervallet, som antiarytmika av klass I (t.ex. kinidin, prokainamid, disopyramid), antiarytmika av klass III (t.ex. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), vissa antibakteriella medel (intravenöst erytromycin, injicerat pentamidin, klaritromycin, moxifloxacin), vissa antipsykotika (t.ex. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadon), vissa antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin), malariamedel (t.ex. klorokin, halofantrin, lumefantrin), vissa antimykotika (ketokonazol, utom i schampo) (se även avsnitt 4.4).
Läkemedel som sänker hjärtfrekvensen
Klinisk övervakning av hjärtfrekvensen, särskilt i början av behandlingen, rekommenderas för patienter som får pasireotid samtidigt med hjärtfrekvenssänkande läkemedel, såsom betablockerare (t.ex. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), acetylkolinesterashämmare (t.ex. rivastigmin, fysostigmin), vissa kalciumkanalblockerare (t.ex. verapamil, diltiazem, bepridil), vissa antiarytmika (se även avsnitt 4.4).
Insulin och diabetesläkemedel
Dosjusteringar (sänkning eller höjning) av insulin och diabetesläkemedel (t.ex. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) kan krävas vid samtidig administrering med pasireotid (se även avsnitt 4.4).
Graviditet
Det finns begränsade data från användning av pasireotid hos gravida kvinnor. Djurstudier i vilka Signifor administrerats subkutant har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Pasireotid rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.4).
Amning
Det är okänt om pasireotid utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data för råtta där Signifor administrerats subkutant har visat att pasireotid utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). Amning ska avbrytas under behandling med Signifor.
Fertilitet
Studier på råtta där Signifor administrerats subkutant har visat effekter på reproduktionsparametrar hos honor (se avsnitt 5.3). Den kliniska relevansen av dessa effekter hos människa är okänd.
Signifor kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör uppmanas att vara försiktiga vid framförande av fordon eller användning av maskiner om de blir trötta, yra eller får huvudvärk under behandling med Signifor.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerhetsprofilen för pasireotid intramuskulär användning överensstämmer med den för klassen somatostatinanaloger med undantag för den högre graden och frekvensen av hyperglykemi som ses med pasireotid intramuskulär användning. Säkerhetsprofilen för pasireotid intramuskulär användning var till stor del lika mellan indikationerna akromegali och Cushings sjukdom.
Akromegali
Säkerhetsanalysen för akromegali gjordes baserat på 491 patienter som fick pasireotid (419 patienter fick pasireotid intramuskulär användning och 72 fick pasireotid subkutan användning) i fas I, II och III studier. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) från poolade säkerhetsdata från fas III studierna C2305 och C2402 var (i fallande ordning): diarré (vanligast i studie C2305), gallsten, hyperglykemi (vanligast i studie C2402) och diabetes mellitus. Common Toxicity Criteria (CTC) biverkningar av grad 3 och 4 var huvudsakligen relaterade till hyperglykemi.
Cushings sjukdom
Säkerhetsanalysen för den intramuskulära formuleringen vid Cushings sjukdom gjordes baserat på 150 patienter som fick pasireotid i fas III studien G2304 (exponeringstid 57 veckor i median). Patienterna randomiserades i ett 1:1 förhållande till en startdos på antingen 10 mg eller 30 mg pasireotid, med möjlighet att höja till en maximal dos på 40 mg var 28:e dag. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) i fas III studien G2304 var hyperglykemi, diarré, kolestas och diabetes mellitus. Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar tenderade att öka med den högre startdosen på 30 mg, men detta var inte konsekvent för alla biverkningar.
Biverkningar i tabellform
Biverkningarna i tabell 1 inkluderar händelser rapporterade i de pivotala studierna med den intramuskulära formuleringen hos patienter med akromegali och Cushings sjukdom. Biverkningarna förtecknas enligt MeDRAs klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100,
<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1 Biverkningar efter föredragen term för pasireotid intramuskulär användning
Beskrivning av valda biverkningar
Beskrivning av valda biverkningar
Rubbningar i glukosmetabolismen
Akromegali
Hos patienter med akromegali var förhöjda fasteglukosnivåer den mest frekvent rapporterade laboratorieavvikelsen av grad 3/4 i de två fas III studierna. I studie C2305 rapporterades förhöjda fasteglukosnivåer av grad 3 hos 9,7 % och 0,6 % av patienterna med akromegali som behandlats med pasireotid intramuskulär användning respektive oktreotid intramuskulär användning. Förhöjda nivåer av grad 4 rapporterades hos 0,6 % respektive 0 %. I studie C2402 rapporterades förhöjda fasteglukosnivåer av grad 3 hos 14,3 % och 17,7 % av patienterna med akromegali som behandlats med pasireotid intramuskulär användning 40 mg respektive 60 mg och hos inga av patienterna i den aktiva kontrollgruppen. Två hyperglykemi-relaterade akuta fall (diabetiskt ketoacidos och hyperglykemiskt koma) rapporterades efter dosökning av pasireotid till 60 mg i medicinskt behandlingsnaiva patienter. Det ena fallet var en patient med obehandlad hyperglykemi och
HbA1c> 8 % innan initiering av pasireotid och det andra en patient med obehandlad hyperglykemi och ett fasteblodsocker i plasma på 359 mg/dl. I båda studierna var de genomsnittliga nivåerna av FPG och HbA1c som högst under de första tre månaderna av behandlingen med pasireotid intramuskulär användning. Hos behandlingsnaiva patienter (studie C2305) var den genomsnittliga absoluta ökningen av FPG och HbA1c likartad vid de flesta tidpunkter för alla patienter som behandlats med pasireotid intramuskulär användning oberoende av baselinevärdena.
I de två pivotala studierna med patienter med akromegali observerades att graden och frekvensen av hyperglykemi var högre för Signifor intramuskulär användning än för aktiv kontroll (oktreotid intramuskulär användning eller lanreotid djup subkutan injektion). I en poolad analys av de två pivotala studierna var den totala incidensen av hyperglykemi-relaterade biverkningar 58,6 % (alla grader) och 9,9 % (CTC grad 3 och 4) för Signifor intramuskulär användning kontra 18,0 % (alla grader) och 1,1 % (CTC grad 3 och 4) för den aktiva kontrollen. I den pivotala studien med patienter som var otillräckligt kontrollerade på en annan somatostatinanalog, var andelen patienter som inte tidigare behandlats med diabetesmedel men där det krävdes insättande av diabetesbehandling under studien 17,5 % och 16,1 % i Signifor 40 mg och 60 mg grupperna jämfört med 1,5 % i den aktiva kontrollgruppen; i den pivotala studien med patienter som inte fått medicinsk behandling tidigare, var andelen patienter där det krävdes insättande av diabetesbehandling under studien 36 % i Signifor- gruppen jämfört med 4,4 % i den aktiva kontrollgruppen.
Cushings sjukdom
Hos patienter med Cushings sjukdom var förhöjda FPG-nivåer den mest frekvent rapporterade laboratorieavvikelsen av CTC grad 3 (14,7 % av patienterna) i fas III studien G2304. Inga fall av grad 4 rapporterades. Genomsnittliga förhöjningar av HbA11c var mindre uttalade hos patienter med normala blodsockervärden vid studiestart jämfört med patienter med prediabetes eller diabetes. Genomsnittliga nivåer av FPG ökade vanligen under den första behandlingsmånaden för att sedan minska och stabiliseras under efterföljande månader. Ökning av FPG och HbA1c var dosberoende och värdena sjönk generellt efter utsättning av pasireotid intramuskulär användning men förblev högre än vid baseline. Den totala förekomsten av biverkningar relaterade till hyperglykemi var 75,3 % (alla grader) och 22,7 % (CTC grad 3). Biverkningar av hyperglykemi och diabetes mellitus ledde till att 3 (2,0 %) respektive 4 (2,7 %) patienter avbröt studien.
De förhöjningar av fasteplasmaglukos och HbA1c som observerats vid behandling med pasireotid intramuskulär användning är reversibla efter utsättande.
Övervakning av blodglukosnivåerna hos patienter som behandlas med Signifor rekommenderas (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalrubbningar
Magtarmbesvär var frekventa med Signifor. Dessa reaktioner var vanligen av låg grad, krävde ingen intervention och förbättrades vid fortsatt behandling. Magtarmbesvär var mindre frekventa hos patienter med akromegali om var otillräckligt kontrollerade jämfört med behandlingsnaiva patienter.
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner relaterade till injektionsstället (t.ex. smärta vid injektionsstället, obehag vid injektionsstället) var huvudsakligen av grad 1 eller 2 i svårighetsgrad i fas III studierna. Incidensen av sådana händelser var högst under de första tre månaderna av behandlingen. I akromegali studierna var händelserna jämförbara mellan patienter som behandlades med pasireotid intramuskulär användning och oktreotid intramuskulär användning och mindre frekventa hos otillräckligt kontrollerade patienter jämfört med behandlingsnaiva patienter.
QT-förlängning
I akromegali-studien C2305 var andelen patienter med noterbara nyligen tillstötta QT/QTc intervall jämförbar mellan grupperna pasireotid intramuskulär användning och oktreotid intramuskulär användning fram till cross-over, med få noterbara perifera värden. QTcF>480 ms rapporterades för 3 respektive 2 patienter i grupperna som fick pasireotid intramuskulär användning och oktreotid intramuskulär användning. Förlängt QTcF >60 ms från baseline rapporterades för 2 respektive
1 patient. I studie C2402 var den enda noterbara avvikelsen ett QTcF värde >480 ms hos 1 patient i gruppen som fick pasireotid intramuskulär användning 40 mg. I studien på Cushings sjukdom G2304, rapporterades ett QTcF värde >480 ms hos 2 patienter. Inga QTcF värden >500 ms sågs i någon av de pivotala studierna.
Leverenzymer
Övergående förhöjningar av leverenzymer har rapporterats vid användning av somatostatinanaloger och observerades också hos friska frivilliga och patienter som fick pasireotid i kliniska studier. Dessa förhöjningar var i de flesta fall asymtomatiska, av låg grad och reversibla vid fortsatt behandling. Ett fåtal fall av samtidiga förhöjningar av ALAT (alaninaminotransferas) till över 3 x ULN och bilirubin till över 2 x ULN har observerats med den subkutana formuleringen, med inte hos patienter som behandlats med pasireotid intramuskulär användning. Alla observerade fall av samtidiga förhöjningar identifierades inom tio dagar efter start av behandling. Patienterna återhämtade sig utan kliniska följdtillstånd och leverfunktionsvärdena återgick till baseline efter behandlingsavbrott.
Kontroll av leverenzymer rekommenderas före och under behandling med Signifor (se avsnitt 4.4), baserat på vad som är kliniskt lämpligt.
Pankreasenzymer
Asymtomatiska förhöjningar av lipas och amylas observerades hos patienter som fick pasireotid i kliniska studier. Dessa förhöjningar var i de flesta fall asymtomatiska, av låg grad och reversibla vid fortsatt behandling. På grund av kopplingen mellan gallsten och akut pankreatit är pankreatit en potentiell biverkning vid användning av somatostatinanaloger.
Rapportering av misstänkta biverkningar
I händelse av överdosering rekommenderas att lämplig understödjande behandling sätts in, baserad på patientens kliniska status, till dess att symtomen försvinner.
Somatostatinreceptorer uttrycks i många vävnader, särskilt i neuroendokrina tumörer i vilka ett överskott av hormoner insöndras, däribland GH vid akromegali och ACTH vid Cushings sjukdom.
Studier in vitro visar att kortikotropa tumörceller från patienter med Cushings sjukdom uppvisar ett högt uttryck av hsst 5, medan de övriga receptorsubtyperna antingen inte uttrycks alls eller uttrycks i lägre grad. Pasireotid binder till och aktiverar fyra av de fem hsst-receptorerna, särskilt hsst 5, i kortikotropa celler hos ACTH-producerande adenom, vilket leder till hämning av insöndringen av ACTH.
På grund av sin breda bindningsprofil till somatostatinreceptorer har pasireotid potentialen att stimulera både hsst2 och hsst5 subtyp-receptorer relevanta för inhibering av GH och IGF-1 utsöndring och kan därför vara effektiv vid behandling av akromegali.
Glukosmetabolism
I en randomiserad dubbelblind mekanism studie utförd på friska frivilliga var utvecklingen av hyperglykemi, med pasireotid givet som pasireotid subkutan användning vid doser om 0,6 och 0,9 mg två gånger dagligen, relaterad till minskningar i utsöndring av insulin samt inkretinhormoner (d.v.s. glukagonlik peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende insulinotropisk polypeptid [GIP]). Pasireotid påverkade inte insulinkänsligheten.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av pasireotid intramuskulär användning har visats i två fas III multicenterstudier hos patienter med akromegali och i en fas III multicenter studie hos patienter med Cushings sjukdom.
Studie C2402 vid akromegali, otillräckligt kontrollerade patienter
Studie C2402 var en fas III, multicenter, randomiserad, parallell, tre-armad studie av dubbelblind behandling med pasireotid intramuskulär användning 40 mg och 60 mg, i jämförelse med open-label behandling med oktreotid intramuskulär användning 30 mg eller lanreotid djup subkutan injektion 120 mg i patienter med otillräckligt kontrollerad akromegali. Totalt 198 patienter randomiserades till behandling med pasireotid intramuskulär använding 40 mg (n=65), pasireotid intramuskulär användning 60 mg (n=65) eller aktiv kontroll (n=68). 192 patienter behandlades. Totalt 181 patienter fullföljde core-fasen (24 veckor) i studien.
Otillräckligt kontrollerade patienter i studie C2402 definieras som patienter med en genomsnittlig GH koncentration på en 5-gradig profil över en 2-timmars period>2,5 μg/L och IGF-1 justerat för kön och ålder >1,3 × ULN. Patienterna skulle vara behandlade med de högsta angivna doserna av oktreotid intramuskulär användning (30 mg) eller lanreotid djup subkutan injektion (120 mg) under minst 6 månader före randomisering. Tre fjärdedelar av patienterna hade behandlats med oktreotid intramuskulär användning tidigare och en fjärdedel med lanreotid djup subkutan injektion. Nästan hälften av patienterna hade behandlats med ytterligare läkemedel för akromegali utöver somatostatinanaloger. Två tredjedelar av alla patienter hade genomgått kirurgi. Genomsnittliga GH nivåer vid baseline var 17,6 µg/L, 12,1 µg/L och 9,5 µg/L i grupperna 40 mg, 60 mg respektive aktiva kontrollgrupper. Genomsnittliga värden för IGF-1 vid baseline var 2,6, 2,8 respektive 2,9 x ULN.
Det primära effektmåttet var att jämföra andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll (definierat som genomsnittliga nivåer av GH<2.5 μg/L och normalisering av IGF-1 justerat för kön och ålder) vecka 24 vid behandling med pasireotid intramuskulär användning 40 mg eller 60 mg kontra fortsatt behandling med aktiv kontroll (oktreotid intramuskulär användning 30 mg eller lanreotid djup subkutan injektion 120 mg). Studien uppnådde det primära effektmåttet för båda doserna av pasireotid intramuskulär användning. Andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll var 15,4 % (p-värde = 0,0006) och 20,0 % (p-värde <0,0001) för pasireotid intramuskulär användning 40 mg respektive 60 mg vid 24 veckor jämfört med noll i den aktiva kontrollgruppen (Tabell 3).
Tabell 3 Viktiga resultat vid vecka 24 (Studie C2402)
* Primärt effektmått (patienter med IGF-1< nedre normalgränsen (LLN) ansågs inte vara “responders”).
Hos patienter som behandlats med pasireotid intramuskulär användning för vilka minskningar av GH och IGF-1 nivåer observerades inträffade dessa under de första tre månaderna av behandling och bibehölls fram till vecka 24.
Andelen patienter med en reduktion eller oförändrad volym av hypofystumören vid vecka 24 var 81,0 % och 70,3 % för pasireotid intramuskulär användning 40 och 60 mg, och 50,0 % för den aktiva kontrollen. Dessutom uppnådde en högre andel patienter en reduktion i tumörvolym om minst 25 % vid pasireotid intramuskulär användning (18.5 % och 10.8 % för 40 mg respektive 60 mg) än med aktiv kontroll (1,5 %).
Hälsorelaterad livskvalitet mätt med AcroQol indikerade statistiskt signifikanta förbättringar från baseline till vecka 24 i Physical, Psychological-Appearance and Global scores för 60 mg gruppen och Physical sub.score för 40 mg-gruppen. Förändringar för grupperna oktreotid intramuskulär användning eller lanreotid djup subkutan injektion var inte statistiskt signifikanta. Förbättringen som observerats upp till vecka 24 mellan behandlingsgrupperna var inte heller statistiskt signifikant.
Studie C2305 vid akromegali, behandlingsnaiva patienter
En fas III multicenter, randomiserad, blindad studie utfördes för att utvärdera säkerheten och effekten av pasireotid intramuskulär användning kontra oktreotid intramuskulär användning hos behandlingsnaiva patienter med akromegali. Totalt 358 patienter randomiserades och behandlades. Patienter randomiserades i ett 1:1 förhållande till en av de två behandlingsgrupperna i en av följande två strata: 1) patienter som hade genomgått en eller flera operationer av hypofysen men ej behandlats medicinskt eller 2) de novo patienter med synligt hypofysadenom på MRI som nekat operation av hypofysen eller för vilka operation av hypofysen var kontraindicerat.
Det två behandlingsgrupperna var välbalanserade i termer om demografiska data vid baseline och sjukdomskarakteristika. Andelen patienter i behandlingsgrupperna pasireotid intramuskulär användning respektive oktreotid intramuskulär användning som inte hade genomgått operation av hypofysen (de novo) var 59,7 % respektive 56 %.
Startdosen var 40 mg för pasireotid intramuskulär användning och 20 mg för oktreotid intramuskulär användning. Dosökning för effekt var tillåtet efter bedömning av prövarna efter tre och sex månaders behandling, om biokemiska parametrar visade ett genomsnittligligt GH ≥2,5 mikrogram /L och/eller IGF-1> ULN (relaterade till ålder och kön). Högsta tillåtna dos var 60 mg för pasireotid intramuskulär användning och 30 mg för oktreotid intramuskulär användning.
Det primära effektmåttet var andelen patienter med en reduktion av genomsnittlig GH nivå till <2,5 μg/L och normalisering av IGF-1 till inom normala gränser (relaterade till ålder och kön) vid månad 12. Det primära effektmåttet uppnåddes; andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll var 31,3 % och 19,2 % för pasireotid intramuskulär användning respektive oktreotid intramuskulär användning, vilket visar ett statistikt signifikant överlägset resultat till fördel för pasireotid intramuskulär användning (p-värde 0,007) (Tabell 4).
Tabell 4 Viktiga resultat vid månad 12 – fas III studie i patienter med akromegali
* Primärt effektmått (patienter med IGF-1 <nedre normalgränsen (LLN) ansågs inte vara “responders”).
ULN = övre normalgränsen
En högre andel patienter uppnådde biokemisk kontroll tidigt i studien (d.v.s. månad 3) i behandlingsgruppen pasireotid intramuskulär användning än behandlingsgruppen oktreotid intramuskulär användning (30,1 % och 21,4 %) och den biokemiska kontrollen bibehölls i alla efterföljande utvärderingar under core-fasen.
Vid månad 12 var reduktionen i tumörvolym jämförbar mellan behandlingsgrupperna och hos patienter med eller utan tidigare operation av hypofysen. Andelen patienter med en reduktion i tumörvolym större än 20 % vid månad 12 var 80,8 % för pasireotid intramuskulär användning och 77,4 % för oktreotid intramuskulär användning.
Hälsorelaterad livskvalitet mätt med AcroQol indikerade statistiskt signifikanta förbättringar i Physical, Psychological-Appearance and Global scores för båda behandlingsgrupperna vid månad 12. Genomsnittliga förbättringar från baseline var större för pasireotid intramuskulär användning än för oktreotid intramuskulär användning utan statistisk signifikans.
Förlängningsfas
Vid slutet av core-fasen kunde patienter som uppnått biokemisk kontroll eller som bedömdes gynnas av behandling efter utvärdering av prövaren fortsätta med behandling i förlängningsfasen med det studieläkemedel som de initialt randomiserades till.
Under förlängningsfasen fortsatte 74 patienter behandling med pasireotid intramuskulär användning och 46 patienter fortsatte behandling med oktreotid intramuskulär användning. Vid månad 25 uppnådde 48,6 % av patienterna (36/74) i gruppen pasireotid intramuskulär användning biokemisk kontroll och 45,7 % (21/46) i gruppen oktreotid intramuskulär användning. Andelen patienter som hade genomsnittliga GH nivåer <2,5 µg/L och normaliserade IGF-1 vid samma tidpunkt var också jämförbar mellan de två behandlingsgrupperna.
Under förlängningsfasen fortsatte tumörvolymen att minska.
Crossover-fas
Vid slutet av core-fasen tilläts patienter som inte fått ett tillräckligt svar på deras initiala behandling att byta behandling. 81 patienter korsades över från oktreotid intramuskulär användning till pasireotid intramuskulär användning och 38 patienter korsades över från pasireotid intramuskulär användning till oktreotid intramuskulär användning.
Tolv månader efter crossover var andelen patienter som uppnått biokemisk kontroll 17,3 % (14/81) för pasireotid intramuskulär användning och 0 % (0/38) för oktreotid intramuskulär användning. Andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll inkluderat patienter med IGF-1<LLN var 25,9 % i gruppen pasireotid intramuskulär användning och 0 % i gruppen oktreotid intrmuskulär användning.
Ytterligare minskning i tumörvolym observerades vid månad 12 efter crossover i båda behandlingsgrupperna och var högre hos patienter som korsats till pasireotid intramuskulär användning (-24,7 %) än hos patienter som korsats till oktreotid intramuskulär användning (-17,9 %).
Studie G2304 vid Cushings sjukdom
Effekten och säkerheten av pasireotid intramuskulär användning utvärderades i en fas III, multicenter studie under en behandlingsperiod på 12 månader hos patienter med Cushings sjukdom med ihållande eller recidiverande sjukdom eller patienter med nydebuterad sjukdom för vilka kirurgi inte var indicerat eller som vägrade att genomgå operation. Kriterierna för deltagande innefattade ett genomsnittligt värde av fritt kortisol i urinen (mUFC) mellan 1,5 och 5 gånger övre normalvärdesgränsen vid screening. Studien inkluderade 150 patienter. Patienternas genomsnittliga ålder var 35,8 år och majoriteten var kvinnor (78,8 %). De flesta patienterna (82,0%) hade genomgått hypofysoperation och genomsnittligt mUFC vid baseline var 470 nmol/dygn (ULN: 166,5 nmol/dygn).
Patienterna randomiserades i ett 1:1 förhållande till en startdos på antingen 10 mg eller 30 mg pasireotid intramuskulär användning var fjärde vecka. Efter fyra månaders behandling fortsatte patienter med mUFC ≤1,5x ULN på den blindade dos de randomiserats till. För patienter med mUFC >1,5x ULN höjdes dosen, fortfarande blindat, från 10 mg till 30 mg eller från 30 mg till 40 mg under förutsättning att det inte förelåg några tolerabilitetsproblem. Ytterligare dosjusteringar (upp till högst 40 mg) tilläts vid månad 7 och 9 i studiens core-fas. Det primära effektmåttet var andelen patienter i vardera gruppen, som uppnått genomsnittliga dygnsnivåer av UFC ≤ULN efter 7 månaders behandling, oavsett om dosen ökats under behandlingsperioden. Sekundära effektmått inkluderade förändringar från baseline av dygns UFC, plasma-ACTH, serumkortisol och kliniska tecken och symtom på Cushings sjukdom. Alla analyser utfördes på basis av de randomiserade dosgrupperna.
Resultat
Det primära effektmåttet uppnåddes i båda dosgrupperna i studien (nedre gränsen för 95 % CI för svarsfrekvensen för varje behandlingsgrupp >15%). Vid månad 7 uppnåddes ett mUFC svar hos 41,9 % och 40,8 % av patienterna som randomiserats till startdoser på 10 mg respektive 30 mg. Andelen patienter som antingen uppnått mUFC ≤ULN eller en reduktion av mUFC från baseline på minst 50 %, var 50,0 % i gruppen som randomiserats till 10 mg och 56,6 % i dosgruppen 30 mg (Tabell 5).
I båda dosgrupperna resulterade Signifor i en sänkning av genomsnittligt UFC efter en 1 månads behandling och svaret upprätthölls över tid. Minskningar visades även av den totala procentuella förändringen av genomsnittliga nivåer och mediannivåer av mUFC från studiestart till månad 7 och 12. Sänkningar av serumkortisol och ACTH-nivån i plasma observerades också vid månad 7 och 12 för vardera dosgrupp.
Tabell 5 Viktiga resultat – fas III studie hos patienter med Cushings sjukdom (intramuskulär formulering)
* Primärt effektmått baserat på LOCF (last observation carried forward)
mUFC: genomsnittligt fritt kortisol i urinen; ULN: upper limit of normal (övre normalvärdesgränsen); CI: konfidensintervall
Sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck och i kroppsvikt observerades i båda dosgrupperna vid månad 7. Totala reduktioner i dessa parametrar tenderade att vara större hos patienter som svarat på mUFC. Liknande trender observerades månad 12.
Vid månad 7 påvisades antingen förbättring eller stabilisering av symtomen på Cushings sjukdom hos de flesta patienterna, såsom hirsutism, striae, blåmärken och muskelstyrka. Rodnader i ansiktet förbättrades hos 43,5 % (47/108) av patienterna och hos över en tredjedel påvisades förbättring av supraklavikulära (34,3 %) och dorsala (34,6 %) fettansamlingar. Liknande resultat sågs även
månad 12.
Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med ett sjukdomsspecifikt, patientrapporterat resultatmått (CushingQoL) och ett generiskt livskvalitetsmått (SF-12v2 General Health Survey). Förbättringar observerades i båda dosgrupperna för CushingQoL och av Mental Component Summary (MCS) i SF- 12v2, men inte av Physical Component Summary (PCS) i SF-12v2.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Signifor för alla grupper av den pediatriska populationen för akromegali och hypofysär gigantism och för hypofysberoende Cushings sjukdom, överproduktion av hypofysärt ACTH och hypofysberoende hyperadrenokorticism (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Pasireotid för intramuskulär användning är formulerat som mikrosfärer för långverkande frisättning. På injektionsdagen efter en singelinjektion av pasireotid ses en initial kraftig frisättning i plasmakoncentrationen av pasireotid, följt av en sänkning från dag 2 till 7 och därefter en långsam ökning till högsta koncentrationen runt dag 21. Efterföljande veckor ses en långsam nedgångsfas samtidigt med den slutliga nedbrytningen av den i läkemedelsformen ingående polymermatrisen.
Absorption
Den relativa biotillgängligheten av pasireotid intramuskulär användning över pasireotid subkutan användning är fullständig. Inga studier har utförts för att utvärdera den absoluta biotillgängligheten av pasireotid hos människa.
Distribution
Hos friska frivilliga distribuerades pasireotid intramuskulär användning brett med stor synbar distributionsvolym (Vz/F >100 liter). Distributionen mellan blod och plasma är koncentrationsoberoende och visar att pasireotid i första hand återfinns i plasma (91 %). Plasmaproteinbindningen är måttlig (88 %) och oberoende av koncentrationen.
Baserat på in vitro-data förefaller pasireotid vara ett substrat för effluxtransportören P-gp (P- glykoprotein). Baserat på in vitro-data är pasireotid inte ett substrat för effluxtransportören BCRP (bröstcancerresistent protein) eller influxtransportörerna OCT1 (organisk katjontransportör 1), OATP (organisk anjontransporterande polypeptid) 1B1, 1B3 eller 2B1. Vid rekommenderad dosering är pasireotid inte heller en hämmare av UGT1A1, OATP1B1 eller 1B3, OAT1 eller OAT3, OCT1 eller OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 och BSEP.
Metabolism
Pasireotid är metaboliskt mycket stabilt och in vitro-data visar att pasireotid inte är ett substrat, en hämmare eller inducerare av CYP450. Hos friska frivilliga återfinns pasireotid främst i oförändrad form i plasma, urin och feces.
Eliminering
Pasireotid elimineras huvudsakligen via hepatiskt clearance (biliär utsöndring) och till en liten del via njurarna. I en ADME-studie på människa återvanns 55,9±6,63 % av den radioaktiva subkutana pasireotid dosen under de första 10 dagarna efter administrering, varav 48,3±8,16 % av radioaktiviteten i feces och 7,63±2,03 % i urin.
Skenbar clearance (CL/F) av pasireotid intramuskulär användning hos friska frivilliga är i genomsnitt 4,5-8,5 liter/tim. Baserat på populations farmakokinetiska (PK) analyser var beräknad CL/F ungefär 4,8 till 6,5 liter/tim för typiska patienter med Cushings sjukdom och ungefär 5,6 till 8,2 liter/tim för typiska akromegali patienter.
Linjäritet och tidsberoende
Farmakokinetiskt steady state för pasireotid intramuskulär användning uppnås efter tre månader. Efter flera månatliga doser visar pasireotid intramuskulär användning farmakokinetisk exponering proportionell mot dosen i dosintervallet 10 mg till 60 mg var fjärde vecka.
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Inga studier har utförts på pediatriska patienter.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Njurclearance bidrar i liten grad till eliminationen av pasireotid hos människa. I en klinisk studie med subkutan administrering av 900 µg pasireotid i singeldos hos patienter med nedsatt njurfunktion, hade nedsatt njurfunktion av mild, måttlig eller svår grad, eller terminal njursvikt (end stage renal disease, ESRD) inte någon betydande påverkan på den totala exponeringen av pasireotid i plasma.
Exponeringen av obundet pasireotid i plasma (AUCinf,u) ökade hos deltagare med nedsatt njurfunktion (mild: 33%, måttlig: 25%, svår 99%, ESRD: 143%) i jämförelse med en kontrollgrupp.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga kliniska studier på patienter med nedsatt leverfuntkion har utförts med pasierotid intramuskulär användning, I en klinisk studie på en subkutan singeldos av pasireotid på deltagare med nedsatt leverfunktion observerades signifikanta skillnader hos deltagare med måttlig eller grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B eller C). Hos deltagare med måttlig respektive grav leverfunktionsnedsättning ökade AUCinf med 60 % och 79 %, Cmax ökade med 67 % och 69 % och CL/F minskade med 37 % och 44 %.
Äldre patienter (≥65 år)
Ålder är inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser av patienter.
Demografi
Populations-PK analyser av pasireotid intramuskulär användning tyder på att etnisk tillhörighet inte påverkar PK parametrar. PK exponeringar hade en liten korrelation med kroppsvikt i studien med behandlingsnaiva patienter, men inte i studien med otillräckligt kontrollerade patienter. Kvinnliga patienter med akromegali hade en högre exponering 32 % jämfört med 51 % hos manliga patienter i studier med behandlingsnaiva patienter respektive otillräckligt kontrollerade patienter; dessa skillnader i exponering var inte kliniskt relevant utifrån effekt- och säkerhetsdata.
Gängse säkerhetsdata från studier som utförts med pasireotid administrerat subkutant avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, visade inte några särskilda risker för människa. Dessutom har tolerabilitets- och upprepade dos toxicitetsstudier utförts på pasireotid givet intramuskulärt. De flesta fynd som observerades i studier av allmäntoxicitet var reversibla och kunde tillskrivas pasireotids farmakologi. Effekter i gängse studier observerades endast vid exponeringar som ansågs vara tillräckligt mycket högre än den maximala exponeringen hos människa vilket tyder på liten relevans för klinisk användning.
Pasireotid givet subkutant påverkade inte fertiliteten hos hanråttor men, som är att förvänta med tanke på pasireotids farmakologi, uppvisade honor avvikande reproduktionscykler eller uteblivna cykler och minskat antal gulkroppar och implantationsställen. Embryotoxicitet sågs hos råtta och kanin vid doser som orsakade maternell toxicitet men ingen teratogen potential påvisades. I den pre- och post-natala studien på råtta hade pasireotid ingen effekt på värkarbetet eller nedkomsten men orsakade en liten retardation i utvecklingen av lösgörandet av ytterörat och minskad kroppsvikt hos avkomman.
Tillgängliga toxikologiska data hos djur har visat att pasireotid utsöndras i mjölk.
Farmakoterapeutisk grupp: Hypofys- och hypotalamushormoner samt analoger, somatostatinanaloger, ATC-kod: H01CB05
Verkningsmekanism
Pasireotid är en cyklohexapeptidsomatostatinanalog för injektion. Liksom de naturliga peptidhormonerna somatostatin-14 och somatostatin-28 (även kallade SRIF, somatotropin release inhibiting factor) och andra somatostatinanaloger, utövar pasireotid sin farmakologiska aktivitet via bindning till somatostatinreceptorer. Fem humana subtyper av somatostatinreceptorer är kända: hsst1, 2, 3, 4 och 5. Dessa receptorsubtyper uttrycks i olika vävnader under normala fysiologiska förhållanden. Somatostatinanaloger binder till hsst-receptorer med olika potens (se tabell 2). Pasireotid binder med hög affinitet till fyra av de fem hsst-receptorerna.
Tabell 2 Bindningsaffinitet hos somatostatin (SRIF-14), pasireotid, oktreotid och lanreotid till de fem humana subtyperna av somatostatin-receptorer (hsst1‑5)
Resultaten är medelvärdet ±SEM av IC50-värden uttryckta som nmol/l.
Farmakodynamisk effekt
Somatostatinreceptorer uttrycks i många vävnader, särskilt i neuroendokrina tumörer i vilka ett överskott av hormoner insöndras, däribland GH vid akromegali och ACTH vid Cushings sjukdom.
Studier in vitro visar att kortikotropa tumörceller från patienter med Cushings sjukdom uppvisar ett högt uttryck av hsst 5, medan de övriga receptorsubtyperna antingen inte uttrycks alls eller uttrycks i lägre grad. Pasireotid binder till och aktiverar fyra av de fem hsst-receptorerna, särskilt hsst 5, i kortikotropa celler hos ACTH-producerande adenom, vilket leder till hämning av insöndringen av ACTH.
På grund av sin breda bindningsprofil till somatostatinreceptorer har pasireotid potentialen att stimulera både hsst2 och hsst5 subtyp-receptorer relevanta för inhibering av GH och IGF-1 utsöndring och kan därför vara effektiv vid behandling av akromegali.
Glukosmetabolism
I en randomiserad dubbelblind mekanism studie utförd på friska frivilliga var utvecklingen av hyperglykemi, med pasireotid givet som pasireotid subkutan användning vid doser om 0,6 och 0,9 mg två gånger dagligen, relaterad till minskningar i utsöndring av insulin samt inkretinhormoner (d.v.s. glukagonlik peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende insulinotropisk polypeptid [GIP]). Pasireotid påverkade inte insulinkänsligheten.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av pasireotid intramuskulär användning har visats i två fas III multicenterstudier hos patienter med akromegali och i en fas III multicenter studie hos patienter med Cushings sjukdom.
Studie C2402 vid akromegali, otillräckligt kontrollerade patienter
Studie C2402 var en fas III, multicenter, randomiserad, parallell, tre-armad studie av dubbelblind behandling med pasireotid intramuskulär användning 40 mg och 60 mg, i jämförelse med open-label behandling med oktreotid intramuskulär användning 30 mg eller lanreotid djup subkutan injektion 120 mg i patienter med otillräckligt kontrollerad akromegali. Totalt 198 patienter randomiserades till behandling med pasireotid intramuskulär använding 40 mg (n=65), pasireotid intramuskulär användning 60 mg (n=65) eller aktiv kontroll (n=68). 192 patienter behandlades. Totalt 181 patienter fullföljde core-fasen (24 veckor) i studien.
Otillräckligt kontrollerade patienter i studie C2402 definieras som patienter med en genomsnittlig GH koncentration på en 5-gradig profil över en 2-timmars period>2,5 μg/L och IGF-1 justerat för kön och ålder >1,3 × ULN. Patienterna skulle vara behandlade med de högsta angivna doserna av oktreotid intramuskulär användning (30 mg) eller lanreotid djup subkutan injektion (120 mg) under minst 6 månader före randomisering. Tre fjärdedelar av patienterna hade behandlats med oktreotid intramuskulär användning tidigare och en fjärdedel med lanreotid djup subkutan injektion. Nästan hälften av patienterna hade behandlats med ytterligare läkemedel för akromegali utöver somatostatinanaloger. Två tredjedelar av alla patienter hade genomgått kirurgi. Genomsnittliga GH nivåer vid baseline var 17,6 µg/L, 12,1 µg/L och 9,5 µg/L i grupperna 40 mg, 60 mg respektive aktiva kontrollgrupper. Genomsnittliga värden för IGF-1 vid baseline var 2,6, 2,8 respektive 2,9 x ULN.
Det primära effektmåttet var att jämföra andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll (definierat som genomsnittliga nivåer av GH<2.5 μg/L och normalisering av IGF-1 justerat för kön och ålder) vecka 24 vid behandling med pasireotid intramuskulär användning 40 mg eller 60 mg kontra fortsatt behandling med aktiv kontroll (oktreotid intramuskulär användning 30 mg eller lanreotid djup subkutan injektion 120 mg). Studien uppnådde det primära effektmåttet för båda doserna av pasireotid intramuskulär användning. Andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll var 15,4 % (p-värde = 0,0006) och 20,0 % (p-värde <0,0001) för pasireotid intramuskulär användning 40 mg respektive 60 mg vid 24 veckor jämfört med noll i den aktiva kontrollgruppen (Tabell 3).
Tabell 3 Viktiga resultat vid vecka 24 (Studie C2402)
* Primärt effektmått (patienter med IGF-1< nedre normalgränsen (LLN) ansågs inte vara “responders”).
Hos patienter som behandlats med pasireotid intramuskulär användning för vilka minskningar av GH och IGF-1 nivåer observerades inträffade dessa under de första tre månaderna av behandling och bibehölls fram till vecka 24.
Andelen patienter med en reduktion eller oförändrad volym av hypofystumören vid vecka 24 var 81,0 % och 70,3 % för pasireotid intramuskulär användning 40 och 60 mg, och 50,0 % för den aktiva kontrollen. Dessutom uppnådde en högre andel patienter en reduktion i tumörvolym om minst 25 % vid pasireotid intramuskulär användning (18.5 % och 10.8 % för 40 mg respektive 60 mg) än med aktiv kontroll (1,5 %).
Hälsorelaterad livskvalitet mätt med AcroQol indikerade statistiskt signifikanta förbättringar från baseline till vecka 24 i Physical, Psychological-Appearance and Global scores för 60 mg gruppen och Physical sub.score för 40 mg-gruppen. Förändringar för grupperna oktreotid intramuskulär användning eller lanreotid djup subkutan injektion var inte statistiskt signifikanta. Förbättringen som observerats upp till vecka 24 mellan behandlingsgrupperna var inte heller statistiskt signifikant.
Studie C2305 vid akromegali, behandlingsnaiva patienter
En fas III multicenter, randomiserad, blindad studie utfördes för att utvärdera säkerheten och effekten av pasireotid intramuskulär användning kontra oktreotid intramuskulär användning hos behandlingsnaiva patienter med akromegali. Totalt 358 patienter randomiserades och behandlades. Patienter randomiserades i ett 1:1 förhållande till en av de två behandlingsgrupperna i en av följande två strata: 1) patienter som hade genomgått en eller flera operationer av hypofysen men ej behandlats medicinskt eller 2) de novo patienter med synligt hypofysadenom på MRI som nekat operation av hypofysen eller för vilka operation av hypofysen var kontraindicerat.
Det två behandlingsgrupperna var välbalanserade i termer om demografiska data vid baseline och sjukdomskarakteristika. Andelen patienter i behandlingsgrupperna pasireotid intramuskulär användning respektive oktreotid intramuskulär användning som inte hade genomgått operation av hypofysen (de novo) var 59,7 % respektive 56 %.
Startdosen var 40 mg för pasireotid intramuskulär användning och 20 mg för oktreotid intramuskulär användning. Dosökning för effekt var tillåtet efter bedömning av prövarna efter tre och sex månaders behandling, om biokemiska parametrar visade ett genomsnittligligt GH ≥2,5 mikrogram /L och/eller IGF-1> ULN (relaterade till ålder och kön). Högsta tillåtna dos var 60 mg för pasireotid intramuskulär användning och 30 mg för oktreotid intramuskulär användning.
Det primära effektmåttet var andelen patienter med en reduktion av genomsnittlig GH nivå till <2,5 μg/L och normalisering av IGF-1 till inom normala gränser (relaterade till ålder och kön) vid månad 12. Det primära effektmåttet uppnåddes; andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll var 31,3 % och 19,2 % för pasireotid intramuskulär användning respektive oktreotid intramuskulär användning, vilket visar ett statistikt signifikant överlägset resultat till fördel för pasireotid intramuskulär användning (p-värde 0,007) (Tabell 4).
Tabell 4 Viktiga resultat vid månad 12 – fas III studie i patienter med akromegali
* Primärt effektmått (patienter med IGF-1 <nedre normalgränsen (LLN) ansågs inte vara “responders”).
ULN = övre normalgränsen
En högre andel patienter uppnådde biokemisk kontroll tidigt i studien (d.v.s. månad 3) i behandlingsgruppen pasireotid intramuskulär användning än behandlingsgruppen oktreotid intramuskulär användning (30,1 % och 21,4 %) och den biokemiska kontrollen bibehölls i alla efterföljande utvärderingar under core-fasen.
Vid månad 12 var reduktionen i tumörvolym jämförbar mellan behandlingsgrupperna och hos patienter med eller utan tidigare operation av hypofysen. Andelen patienter med en reduktion i tumörvolym större än 20 % vid månad 12 var 80,8 % för pasireotid intramuskulär användning och 77,4 % för oktreotid intramuskulär användning.
Hälsorelaterad livskvalitet mätt med AcroQol indikerade statistiskt signifikanta förbättringar i Physical, Psychological-Appearance and Global scores för båda behandlingsgrupperna vid månad 12. Genomsnittliga förbättringar från baseline var större för pasireotid intramuskulär användning än för oktreotid intramuskulär användning utan statistisk signifikans.
Förlängningsfas
Vid slutet av core-fasen kunde patienter som uppnått biokemisk kontroll eller som bedömdes gynnas av behandling efter utvärdering av prövaren fortsätta med behandling i förlängningsfasen med det studieläkemedel som de initialt randomiserades till.
Under förlängningsfasen fortsatte 74 patienter behandling med pasireotid intramuskulär användning och 46 patienter fortsatte behandling med oktreotid intramuskulär användning. Vid månad 25 uppnådde 48,6 % av patienterna (36/74) i gruppen pasireotid intramuskulär användning biokemisk kontroll och 45,7 % (21/46) i gruppen oktreotid intramuskulär användning. Andelen patienter som hade genomsnittliga GH nivåer <2,5 µg/L och normaliserade IGF-1 vid samma tidpunkt var också jämförbar mellan de två behandlingsgrupperna.
Under förlängningsfasen fortsatte tumörvolymen att minska.
Crossover-fas
Vid slutet av core-fasen tilläts patienter som inte fått ett tillräckligt svar på deras initiala behandling att byta behandling. 81 patienter korsades över från oktreotid intramuskulär användning till pasireotid intramuskulär användning och 38 patienter korsades över från pasireotid intramuskulär användning till oktreotid intramuskulär användning.
Tolv månader efter crossover var andelen patienter som uppnått biokemisk kontroll 17,3 % (14/81) för pasireotid intramuskulär användning och 0 % (0/38) för oktreotid intramuskulär användning. Andelen patienter som uppnådde biokemisk kontroll inkluderat patienter med IGF-1<LLN var 25,9 % i gruppen pasireotid intramuskulär användning och 0 % i gruppen oktreotid intrmuskulär användning.
Ytterligare minskning i tumörvolym observerades vid månad 12 efter crossover i båda behandlingsgrupperna och var högre hos patienter som korsats till pasireotid intramuskulär användning (-24,7 %) än hos patienter som korsats till oktreotid intramuskulär användning (-17,9 %).
Studie G2304 vid Cushings sjukdom
Effekten och säkerheten av pasireotid intramuskulär användning utvärderades i en fas III, multicenter studie under en behandlingsperiod på 12 månader hos patienter med Cushings sjukdom med ihållande eller recidiverande sjukdom eller patienter med nydebuterad sjukdom för vilka kirurgi inte var indicerat eller som vägrade att genomgå operation. Kriterierna för deltagande innefattade ett genomsnittligt värde av fritt kortisol i urinen (mUFC) mellan 1,5 och 5 gånger övre normalvärdesgränsen vid screening. Studien inkluderade 150 patienter. Patienternas genomsnittliga ålder var 35,8 år och majoriteten var kvinnor (78,8 %). De flesta patienterna (82,0%) hade genomgått hypofysoperation och genomsnittligt mUFC vid baseline var 470 nmol/dygn (ULN: 166,5 nmol/dygn).
Patienterna randomiserades i ett 1:1 förhållande till en startdos på antingen 10 mg eller 30 mg pasireotid intramuskulär användning var fjärde vecka. Efter fyra månaders behandling fortsatte patienter med mUFC ≤1,5x ULN på den blindade dos de randomiserats till. För patienter med mUFC >1,5x ULN höjdes dosen, fortfarande blindat, från 10 mg till 30 mg eller från 30 mg till 40 mg under förutsättning att det inte förelåg några tolerabilitetsproblem. Ytterligare dosjusteringar (upp till högst 40 mg) tilläts vid månad 7 och 9 i studiens core-fas. Det primära effektmåttet var andelen patienter i vardera gruppen, som uppnått genomsnittliga dygnsnivåer av UFC ≤ULN efter 7 månaders behandling, oavsett om dosen ökats under behandlingsperioden. Sekundära effektmått inkluderade förändringar från baseline av dygns UFC, plasma-ACTH, serumkortisol och kliniska tecken och symtom på Cushings sjukdom. Alla analyser utfördes på basis av de randomiserade dosgrupperna.
Resultat
Det primära effektmåttet uppnåddes i båda dosgrupperna i studien (nedre gränsen för 95 % CI för svarsfrekvensen för varje behandlingsgrupp >15%). Vid månad 7 uppnåddes ett mUFC svar hos 41,9 % och 40,8 % av patienterna som randomiserats till startdoser på 10 mg respektive 30 mg. Andelen patienter som antingen uppnått mUFC ≤ULN eller en reduktion av mUFC från baseline på minst 50 %, var 50,0 % i gruppen som randomiserats till 10 mg och 56,6 % i dosgruppen 30 mg (Tabell 5).
I båda dosgrupperna resulterade Signifor i en sänkning av genomsnittligt UFC efter en 1 månads behandling och svaret upprätthölls över tid. Minskningar visades även av den totala procentuella förändringen av genomsnittliga nivåer och mediannivåer av mUFC från studiestart till månad 7 och 12. Sänkningar av serumkortisol och ACTH-nivån i plasma observerades också vid månad 7 och 12 för vardera dosgrupp.
Tabell 5 Viktiga resultat – fas III studie hos patienter med Cushings sjukdom (intramuskulär formulering)
* Primärt effektmått baserat på LOCF (last observation carried forward)
mUFC: genomsnittligt fritt kortisol i urinen; ULN: upper limit of normal (övre normalvärdesgränsen); CI: konfidensintervall
Sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck och i kroppsvikt observerades i båda dosgrupperna vid månad 7. Totala reduktioner i dessa parametrar tenderade att vara större hos patienter som svarat på mUFC. Liknande trender observerades månad 12.
Vid månad 7 påvisades antingen förbättring eller stabilisering av symtomen på Cushings sjukdom hos de flesta patienterna, såsom hirsutism, striae, blåmärken och muskelstyrka. Rodnader i ansiktet förbättrades hos 43,5 % (47/108) av patienterna och hos över en tredjedel påvisades förbättring av supraklavikulära (34,3 %) och dorsala (34,6 %) fettansamlingar. Liknande resultat sågs även
månad 12.
Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med ett sjukdomsspecifikt, patientrapporterat resultatmått (CushingQoL) och ett generiskt livskvalitetsmått (SF-12v2 General Health Survey). Förbättringar observerades i båda dosgrupperna för CushingQoL och av Mental Component Summary (MCS) i SF- 12v2, men inte av Physical Component Summary (PCS) i SF-12v2.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Signifor för alla grupper av den pediatriska populationen för akromegali och hypofysär gigantism och för hypofysberoende Cushings sjukdom, överproduktion av hypofysärt ACTH och hypofysberoende hyperadrenokorticism (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
Pasireotid för intramuskulär användning är formulerat som mikrosfärer för långverkande frisättning. På injektionsdagen efter en singelinjektion av pasireotid ses en initial kraftig frisättning i plasmakoncentrationen av pasireotid, följt av en sänkning från dag 2 till 7 och därefter en långsam ökning till högsta koncentrationen runt dag 21. Efterföljande veckor ses en långsam nedgångsfas samtidigt med den slutliga nedbrytningen av den i läkemedelsformen ingående polymermatrisen.
Absorption
Den relativa biotillgängligheten av pasireotid intramuskulär användning över pasireotid subkutan användning är fullständig. Inga studier har utförts för att utvärdera den absoluta biotillgängligheten av pasireotid hos människa.
Distribution
Hos friska frivilliga distribuerades pasireotid intramuskulär användning brett med stor synbar distributionsvolym (Vz/F >100 liter). Distributionen mellan blod och plasma är koncentrationsoberoende och visar att pasireotid i första hand återfinns i plasma (91 %). Plasmaproteinbindningen är måttlig (88 %) och oberoende av koncentrationen.
Baserat på in vitro-data förefaller pasireotid vara ett substrat för effluxtransportören P-gp (P- glykoprotein). Baserat på in vitro-data är pasireotid inte ett substrat för effluxtransportören BCRP (bröstcancerresistent protein) eller influxtransportörerna OCT1 (organisk katjontransportör 1), OATP (organisk anjontransporterande polypeptid) 1B1, 1B3 eller 2B1. Vid rekommenderad dosering är pasireotid inte heller en hämmare av UGT1A1, OATP1B1 eller 1B3, OAT1 eller OAT3, OCT1 eller OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 och BSEP.
Metabolism
Pasireotid är metaboliskt mycket stabilt och in vitro-data visar att pasireotid inte är ett substrat, en hämmare eller inducerare av CYP450. Hos friska frivilliga återfinns pasireotid främst i oförändrad form i plasma, urin och feces.
Eliminering
Pasireotid elimineras huvudsakligen via hepatiskt clearance (biliär utsöndring) och till en liten del via njurarna. I en ADME-studie på människa återvanns 55,9±6,63 % av den radioaktiva subkutana pasireotid dosen under de första 10 dagarna efter administrering, varav 48,3±8,16 % av radioaktiviteten i feces och 7,63±2,03 % i urin.
Skenbar clearance (CL/F) av pasireotid intramuskulär användning hos friska frivilliga är i genomsnitt 4,5-8,5 liter/tim. Baserat på populations farmakokinetiska (PK) analyser var beräknad CL/F ungefär 4,8 till 6,5 liter/tim för typiska patienter med Cushings sjukdom och ungefär 5,6 till 8,2 liter/tim för typiska akromegali patienter.
Linjäritet och tidsberoende
Farmakokinetiskt steady state för pasireotid intramuskulär användning uppnås efter tre månader. Efter flera månatliga doser visar pasireotid intramuskulär användning farmakokinetisk exponering proportionell mot dosen i dosintervallet 10 mg till 60 mg var fjärde vecka.
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Inga studier har utförts på pediatriska patienter.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Njurclearance bidrar i liten grad till eliminationen av pasireotid hos människa. I en klinisk studie med subkutan administrering av 900 µg pasireotid i singeldos hos patienter med nedsatt njurfunktion, hade nedsatt njurfunktion av mild, måttlig eller svår grad, eller terminal njursvikt (end stage renal disease, ESRD) inte någon betydande påverkan på den totala exponeringen av pasireotid i plasma.
Exponeringen av obundet pasireotid i plasma (AUCinf,u) ökade hos deltagare med nedsatt njurfunktion (mild: 33%, måttlig: 25%, svår 99%, ESRD: 143%) i jämförelse med en kontrollgrupp.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga kliniska studier på patienter med nedsatt leverfuntkion har utförts med pasierotid intramuskulär användning, I en klinisk studie på en subkutan singeldos av pasireotid på deltagare med nedsatt leverfunktion observerades signifikanta skillnader hos deltagare med måttlig eller grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B eller C). Hos deltagare med måttlig respektive grav leverfunktionsnedsättning ökade AUCinf med 60 % och 79 %, Cmax ökade med 67 % och 69 % och CL/F minskade med 37 % och 44 %.
Äldre patienter (≥65 år)
Ålder är inte en signifikant kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser av patienter.
Demografi
Populations-PK analyser av pasireotid intramuskulär användning tyder på att etnisk tillhörighet inte påverkar PK parametrar. PK exponeringar hade en liten korrelation med kroppsvikt i studien med behandlingsnaiva patienter, men inte i studien med otillräckligt kontrollerade patienter. Kvinnliga patienter med akromegali hade en högre exponering 32 % jämfört med 51 % hos manliga patienter i studier med behandlingsnaiva patienter respektive otillräckligt kontrollerade patienter; dessa skillnader i exponering var inte kliniskt relevant utifrån effekt- och säkerhetsdata.
Gängse säkerhetsdata från studier som utförts med pasireotid administrerat subkutant avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, visade inte några särskilda risker för människa. Dessutom har tolerabilitets- och upprepade dos toxicitetsstudier utförts på pasireotid givet intramuskulärt. De flesta fynd som observerades i studier av allmäntoxicitet var reversibla och kunde tillskrivas pasireotids farmakologi. Effekter i gängse studier observerades endast vid exponeringar som ansågs vara tillräckligt mycket högre än den maximala exponeringen hos människa vilket tyder på liten relevans för klinisk användning.
Pasireotid givet subkutant påverkade inte fertiliteten hos hanråttor men, som är att förvänta med tanke på pasireotids farmakologi, uppvisade honor avvikande reproduktionscykler eller uteblivna cykler och minskat antal gulkroppar och implantationsställen. Embryotoxicitet sågs hos råtta och kanin vid doser som orsakade maternell toxicitet men ingen teratogen potential påvisades. I den pre- och post-natala studien på råtta hade pasireotid ingen effekt på värkarbetet eller nedkomsten men orsakade en liten retardation i utvecklingen av lösgörandet av ytterörat och minskad kroppsvikt hos avkomman.
Tillgängliga toxikologiska data hos djur har visat att pasireotid utsöndras i mjölk.
Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C). Får ej frysas.
Pulver: brunaktig injektionsflaska (glas) med gummipropp (klorbutylgummi), innehållande den aktiva substansen (pasireotid).
Spädningsvätska: färglös förfylld spruta (glas) med främre propp och kolvpropp (klorbutylgummi) innehållande 2 ml spädningsvätska.
Förpackningar (alla styrkor): Varje förpackning innehåller ett blistertråg med ett injektionskit (en injektionsflaska och, i en separat förseglad del, en förfylld spruta, en flaskadapter och en säkerhetskanyl för injektion).
Flerpack (enbart 40 mg och 60 mg): varje flerpack innehåller 3 mellanliggande kartonger, vardera innehållande ett blistertråg med ett injektionskit (en injektionsflaska och, i en separat förseglad del, en förfylld spruta, en flaskadapter och en säkerhetskanyl för injektion).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.
Det finns två kritiska steg vid beredning av Signifor. Om de inte följs kan det leda till att läkemedlet inte administreras på rätt sätt.
• Injektionsförpackningen måste inta rumstemperatur. Ta ut injektionsförpackningen ur kylen och låt den stå i rumstemperatur i minst 30 minuter innan beredningen, men överstig ej 24 timmar.
• Efter tillsats av spädningsvätskan, skaka injektionsflaskan måttligt under minst 30 sekunder tills dess att en jämn suspension bildats.
Inkluderat i injektionsförpackningen:
a En injektionsflaska som innehåller pulvret
b En förfylld spruta som innehåller spädningsvätskan
c En flaskadapter för beredning av läkemedel
d En säkerhetskanyl (20G x 1.5″)
Följ noggrant instruktionerna nedan för att säkerställa korrekt beredning av Signifor pulver och vätska till injektionsvätska, suspension innan intramuskulär injektion ges.
Signifor suspension ska endast beredas omedelbart före administrering.
Signifor ska ska endast ges av utbildad hälsovårdspersonal.
Följ nedanstående instruktioner för att bereda Signifor för djup intramuskulär injektion:
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Pulver
Poly(DL-laktid-co-glykolid) (40-60:40-50)
Poly(DL-laktid-co-glykolid) (50:50)
Spädningsvätska
Natriumkarmellos
Mannitol
Poloxamer 188
Vatten för injektionsvätskor
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
3 år
Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C). Får ej frysas.
Pulver: brunaktig injektionsflaska (glas) med gummipropp (klorbutylgummi), innehållande den aktiva substansen (pasireotid).
Spädningsvätska: färglös förfylld spruta (glas) med främre propp och kolvpropp (klorbutylgummi) innehållande 2 ml spädningsvätska.
Förpackningar (alla styrkor): Varje förpackning innehåller ett blistertråg med ett injektionskit (en injektionsflaska och, i en separat förseglad del, en förfylld spruta, en flaskadapter och en säkerhetskanyl för injektion).
Flerpack (enbart 40 mg och 60 mg): varje flerpack innehåller 3 mellanliggande kartonger, vardera innehållande ett blistertråg med ett injektionskit (en injektionsflaska och, i en separat förseglad del, en förfylld spruta, en flaskadapter och en säkerhetskanyl för injektion).
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.
Det finns två kritiska steg vid beredning av Signifor. Om de inte följs kan det leda till att läkemedlet inte administreras på rätt sätt.
• Injektionsförpackningen måste inta rumstemperatur. Ta ut injektionsförpackningen ur kylen och låt den stå i rumstemperatur i minst 30 minuter innan beredningen, men överstig ej 24 timmar.
• Efter tillsats av spädningsvätskan, skaka injektionsflaskan måttligt under minst 30 sekunder tills dess att en jämn suspension bildats.
Inkluderat i injektionsförpackningen:
a En injektionsflaska som innehåller pulvret
b En förfylld spruta som innehåller spädningsvätskan
c En flaskadapter för beredning av läkemedel
d En säkerhetskanyl (20G x 1.5″)
Följ noggrant instruktionerna nedan för att säkerställa korrekt beredning av Signifor pulver och vätska till injektionsvätska, suspension innan intramuskulär injektion ges.
Signifor suspension ska endast beredas omedelbart före administrering.
Signifor ska ska endast ges av utbildad hälsovårdspersonal.
Följ nedanstående instruktioner för att bereda Signifor för djup intramuskulär injektion:
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Signifor 10 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
EU/1/12/753/018
Signifor 20 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
EU/1/12/753/013
Signifor 30 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
EU/1/12/753/019
Signifor 40 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
EU/1/12/753/014-015
Signifor 60 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension
EU/1/12/753/016-017
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.