Signifor®, Injektionsvätska, lösning 0,9 mg

Behandling av vuxna patienter med Cushings sjukdom för vilka kirurgi inte är ett alternativ eller hos vilka kirurgi har misslyckats.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Dosering

Den rekommenderade startdosen är 0,6 mg pasireotid som subkutan injektion två gånger om dagen.

Två månader efter behandlingsstart med Signifor bör patienterna utvärderas med avseende på klinisk nytta. För patienter som får en signifikant sänkning av nivåerna av fritt kortisol i urinen (UFC) bör behandlingen med Signifor fortsätta så länge som nyttan kvarstår. Om patienten tolererar dosen 0,6 mg väl, kan en dosökning till 0,9 mg övervägas med utgångspunkt från behandlingssvaret. För patienter som inte har svarat på Signifor efter två månaders behandling bör utsättande övervägas.

Dosen av Signifor kan när som helst under behandling behöva sänkas tillfälligt för att hantera misstänkta biverkningar. Dossänkning i steg om 0,3 mg två gånger dagligen rekommenderas.

Om en dos av Signifor missas ska nästa injektion ges vid nästa inplanerade tidpunkt. Dubblera inte doser för att kompensera för en missad dos.

Byte från intramuskulär till subkutan formulering

Det finns inga kliniska data tillgängliga vid byte från den intramuskulära till den subkutana pasireotidformuleringen. Om ett sådant byte skulle behövas, rekommenderas att man håller ett intervall på minst 28 dagar mellan den sista intramuskulära injektionen och den första subkutana injektionen och inleder de subkutana injektionerna med en dos av 0,6 mg pasireotid två gånger om dagen. Patienten ska övervakas med avseende på respons och tolerabilitet och ytterligare dosjusteringar kan behövas.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Signifor för barn och ungdomar i åldrarna 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre patienter (≥65 år)

Data om användningen av Signifor till patienter äldre än 65 år är begränsade men det finns inga evidens som tyder på att dosen behöver justeras för dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Den rekommenderade startdosen för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) är 0,3 mg två gånger om dagen (se avsnitt Farmakokinetik). Den maximala rekommenderade dosen för dessa patienter är 0,6 mg två gånger om dagen. Signifor ska inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Kontraindikationer

och Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Signifor ska administreras subkutant genom självinjektion. Läkare eller annan sjukvårdspersonal bör visa patienten hur Signifor injiceras subkutant.

Samma injektionsställe bör inte användas två gånger i rad. Ställen som visar tecken på inflammation eller irritation bör undvikas. De injektionsställen som är att föredra för subkutana injektioner är övre delen av låren och buken (med undantag av naveln och midjan).

För mer information om hantering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Glukosmetabolism

Förändringar i blodglukosnivåer har rapporterats frekvent hos friska frivilliga och patienter som behandlats med pasireotid. Hyperglykemi och, mindre vanligt, hypoglykemi, har observerats hos deltagare i kliniska studier med pasireotid (se avsnitt Biverkningar).

Graden av hyperglykemi förefaller vara högre hos patienter med förstadier till diabetes eller etablerad diabetes mellitus. Under den pivotala studien ökade HbA_1c-nivåerna signifikant och stabiliserades men återgick inte till värdena vid baseline (se avsnitt Biverkningar). Fler fall av utsättande av behandling och en högre frekvens av rapporterade biverkningar på grund av hyperglykemi rapporterades hos patienter som behandlades med dosen 0,9 mg två gånger om dagen.

Utvecklingen av hyperglykemi förefaller vara relaterad till en minskning av utsöndringen av insulin (i synnerhet under perioden efter dosering) och av inkretinhormoner (dvs. glukagonliknande peptid-1 [GLP-1] och glukosberoende insulinotropisk polypeptid [GIP]).

Glykemistatus (fasteplasmaglukos/hemoglobin A_1c [FPG/HbA_1c] ska bedömas innan behandling med pasireotid påbörjas. Övervakning av FPG/HbA_1c bör följa etablerade riktlinjer. Självkontroll av blodglukos och/eller FPG-bedömning bör utföras varje vecka under de första två till tre månaderna och därefter med regelbundna, kliniskt lämpliga intervall, samt under de första två till fyra veckorna efter en dosökning. Efter avslutad behandling bör dessutom FPG kontrolleras efter 4 veckor och HbA_1c efter 3 månader.

Om en patient som behandlas med Signifor utvecklar hyperglykemi, bör diabetesbehandling sättas in eller justeras i enlighet med de etablerade riktlinjerna för behandling av hyperglykemi. Om okontrollerad hyperglykemi kvarstår trots lämplig medicinsk behandling, bör dosen av Signifor sänkas eller behandlingen med Signifor sättas ut (se även avsnitt Interaktioner).

Efter marknadsgodkännande har det förekommit fall av ketoacidos hos patienter med eller utan diabetes i anamnesen, som behandlas med Signifor. Patienter som uppvisar tecken och symtom som är förenliga med allvarlig metabolisk acidos ska utvärderas för ketoacidos oavsett tidigare diabeteshistorik.

Hos patienter med dålig glykemisk kontroll med pågående diabetesmedicinering (definierat som HbA1c värden >8 % (64mmol/mol)), bör kontroll och behandling av diabetes intensifieras innan pasireotid sätts in och under behandlingen.

Levertester

Milda, övergående förhöjningar av aminotransferaser observeras ofta hos patienter som behandlas med pasireotid. Sällsynta fall av samtidiga förhöjningar av ALAT (alaninaminotransferas) till över 3 x ULN och bilirubin till över 2 x ULN har också observerats (se avsnitt Biverkningar). Kontroll av leverfunktionen rekommenderas före behandling med pasireotid och efter en, två, fyra, åtta och tolv veckor under behandling. Därefter bör leverfunktionen kontrolleras när det är kliniskt lämpligt.

Patienter som utvecklar förhöjda transaminasnivåer bör kontrolleras med en andra utvärdering av leverfunktionen för att bekräfta fyndet. Om fyndet bekräftas, bör patienten följas med täta kontroller av leverfunktionen till dess att värdena återgår till värdena före behandlingsstart. Behandling med pasireotid bör avbrytas om patienten utvecklar gulsot eller andra tecken som tyder på kliniskt signifikant leverdysfunktion, vid varaktig förhöjning av ASAT (aspartataminotransferas) eller ALAT till 5 x ULN eller mer, eller om ALAT- eller ASAT-förhöjningar till över 3 x ULN uppträder samtidigt med förhöjningar av bilirubin till över 2 x ULN. Efter utsättande av pasireotidbehandling bör patienten övervakas till dess att värdena har normaliserats. Behandlingen ska inte återupptas.

Hjärt-kärlrelaterade händelser

Bradykardi har rapporterats vid användning av pasireotid (se avsnitt Biverkningar). Noggrann övervakning rekommenderas för patienter med hjärtsjukdom och/eller riskfaktorer för bradykardi, som historia med kliniskt signifikant bradykardi eller akut hjärtinfarkt, höggradigt hjärtblock, kronisk hjärtsvikt (NYHA-klass III eller IV), instabil angina, ihållande ventrikulär takykardi, kammarflimmer. Det kan vara nödvändigt att justera dosen av läkemedel som betablockerare, kalciumkanalblockerare, eller läkemedel som reglerar elektrolytbalansen (se även avsnitt Interaktioner).

Pasireotid har visats förlänga QT-intervallet på EKG i två dedikerade studier på friska frivilliga. Den kliniska betydelsen av denna förlängning är okänd.

I kliniska studier på patienter med Cushings sjukdom observerades QTcF >500 ms hos två av 201 patienter. Dessa episoder var sporadiska och förekom som enstaka händelser utan några observerade kliniska konsekvenser. Episoder med torsade de pointes observerades varken i dessa studier eller i kliniska studier på andra patientpopulationer.

Pasireotid ska användas med försiktighet och nyttan vägas noga mot risken för patienter som har eller som löper betydande risk att utveckla QTc-förlängning, exempelvis patienter:

• med medfött långt QT-syndrom.

• med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, inklusive nyligen genomgången hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt relevant bradykardi.

• medicinering med antiarytmika eller andra substanser som är kända för att orsaka QT-förlängning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• med hypokalemi och/eller hypomagnesemi.

Övervakning för en effekt på QTc-intervallet ska genomföras och EKG rekommenderas innan behandling med Signifor påbörjas, en vecka efter behandlingsstart och därefter när det är kliniskt indicerat. Hypokalemi och/eller hypomagnesemi måste korrigeras innan Signifor administreras och bör kontrolleras regelbundet under behandling.

Hypokortisolism

Behandling med Signifor leder till snabb hämning av insöndringen av ACTH (adrenokortikotropt hormon) hos patienter med Cushings sjukdom. Snabb, fullständig eller nästan fullständig hämning av ACTH kan leda till en sänkning av nivåerna av cirkulerande kortisol och potentiellt till hypokortisolism/hypoadrenalism.

Det är därför nödvändigt att övervaka och instruera patienterna om de tecken och symtom som är associerade med hypokortisolism (t.ex. kraftlöshet, trötthet, anorexi, illamående, kräkning, hypotoni, hyperkalemi, hyponatremi, hypoglykemi). Vid dokumenterad hypokortisolism kan det vara nödvändigt att tillfälligt sätta in exogen steroid-(glukokortikoid)-ersättning och/eller sänka dosen eller avbryta behandlingen med Signifor.

Gallblåsebesvär och relaterade händelser

Kolelitias (gallsten) är en erkänd biverkning associerad med långvarig användning av somatostatinanaloger och har rapporterats frekvent i kliniska studier med pasireotid (se avsnitt Biverkningar). Efter marknadsgodkännandet, har det förekommit fall av gallvägsinflammation hos patienter som behandlats med Signifor. I majoriteten av fallen har detta rapporterats som en komplikation till gallsten. Därför rekommenderas ultraljudsundersökning av gallblåsan före och med 6-12 månaders intervall under behandling med Signifor. Förekomst av gallstenar hos Signiforbehandlade patienter är till övervägande delen asymtomatisk; symtomgivande stenar bör behandlas i enlighet med klinisk praxis.

Hypofyshormoner

Eftersom den farmakologiska aktiviteten hos pasireotid härmar den hos somatostatin, går det inte att utesluta hämning av andra hypofyshormoner än ACTH. Kontroll av hypofysfunktionen (t.ex. TSH/fritt T4, GH/IGF-1) före och regelbundet under behandling med Signifor bör därför övervägas när det är kliniskt lämpligt.

Effekt på kvinnlig fertilitet

De terapeutiska fördelarna med en minskning eller normalisering av serumkortisolnivåerna hos kvinnliga patienter med Cushings sjukdom skulle potentiellt kunna återställa fertiliteten. Kvinnliga patienter i fertil ålder ska rådas att använda ett säkert preventivmedel under behandling med Signifor (se avsnitt Graviditet).

Nedsatt njurfunktion

På grund av ökad exponering av obundet läkemedel ska Signifor användas med försiktighet hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning eller terminal njursvikt (se avsnitt Farmakokinetik).

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".

Förutsedda farmakokinetiska reaktioner som leder till effekter på pasiretoid

Inverkan av P-gp hämmaren verapamil på farmakokinetiken för subkutant pasireotid testades i en interaktionsstudie på friska frivilliga. Ingen förändring av farmakokinetiken (hastighet eller grad av exponering) för pasireotid observerades.

Förutsedda farmakokinetiska reaktioner som leder till effekter på andra läkemedel

Pasireotid kan minska den relativa biotillgängligheten av ciklosporin. Vid samtidig administrering av pasireotid och ciklosporin kan ciklosporindosen behöva justeras för att terapeutiska nivåer ska upprätthållas.

Förutsedda farmakodynamiska interaktioner

Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Pasireotid bör användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som förlänger QT-intervallet, som antiarytmika av klass I (t.ex. kinidin, prokainamid, disopyramid), antiarytmika av klass III (t.ex. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), vissa antibakteriella medel (intravenöst erytromycin, injicerat pentamidin, klaritromycin, moxifloxacin), vissa antipsykotika (t.ex. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadon), vissa antihistaminer (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin), malariamedel (t.ex. klorokin, halofantrin, lumefantrin), vissa antimykotika (ketokonazol, utom i schampo) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Läkemedel som sänker hjärtfrekvensen

Klinisk övervakning av hjärtfrekvensen, särskilt i början av behandlingen, rekommenderas för patienter som får pasireotid samtidigt med hjärtfrekvenssänkande läkemedel, såsom betablockerare (t.ex. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), acetylkolinesterashämmare (t.ex. rivastigmin, fysostigmin), vissa kalciumkanalblockerare (t.ex. verapamil, diltiazem, bepridil), vissa antiarytmika (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Insulin och diabetesläkemedel

Dosjusteringar (sänkning eller höjning) av insulin och diabetesläkemedel (t.ex. metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) kan krävas vid samtidig administrering med pasireotid (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns begränsade data från användning av pasireotid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Pasireotid rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om pasireotid utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data för råtta har visat att pasireotid utsöndras i mjölk (se Prekliniska uppgifter). Amning ska avbrytas under behandling med Signifor.

Studier på råtta har visat effekter på reproduktionsparametrar hos honor (se Prekliniska uppgifter). Den kliniska relevansen av dessa effekter hos människa är okänd.

Signifor kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör uppmanas att vara försiktiga vid framförande av fordon eller användning av maskiner om de blir trötta, får yrsel eller huvudvärk under behandling med Signifor.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt 201 patienter med Cushings sjukdom fick Signifor i fas II- och fas III-studier. Säkerhetsprofilen för Signifor överensstämde med klassen somatostatinanloger, med undantag av förekomsten av hypokortisolism och graden av hyperglykemi.

Nedan beskrivna data speglar 162 Cushing-patienters exponering för Signifor i fas III-studien. Vid studiestarten randomiserades patienterna till att få två dagliga doser av antingen 0,6 mg eller 0,9 mg Signifor. Patienternas genomsnittliga ålder var ca 40 år och majoriteten (77,8 %) var kvinnor. De flesta (83,3 %) patienterna hade ihållande eller recidiverande Cushings sjukdom och ett fåtal (≤5 %) i vardera behandlingsgruppen hade tidigare behandlats med strålning mot hypofysen. Medianexponeringen för behandlingen fram till brytdatum för den primära analysen av effekt och säkerhet var 10,37 månader (0,03-37,8) och 66,0 % av patienterna hade exponerats i minst sex månader.

Biverkningar av grad 1 och 2 rapporterades hos 57,4 % av patienterna. Biverkningar av grad 3 observerades hos 35,8 % av patienterna och biverkningar av grad 4 hos 2,5 % av patienterna. De flesta biverkningarna av grad 3 och 4 var relaterade till hyperglykemi. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥10 %) var diarré, illamående, buksmärta, gallsten, reaktioner vid injektionsstället, hyperglykemi, diabetes mellitus, trötthet och förhöjt glykosylerat hemoglobin.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 inkluderar händelser rapporterade i de pivotala studierna med den intramuskulära formuleringen hos patienter med akromegali och Cushings sjukdom. Biverkningarna förtecknas enligt MeDRAs klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100,

<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar i fas III-studien på patienter med Cushings sjukdom

Beskrivning av valda biverkningar

Rubbningar i glukosmetabolismen

Förhöjt glukos var den mest frekvent rapporterade laboratorieavvikelsen av grad 3 (23,2 % av patienterna) i fas III-studien på patienter med Cushings sjukdom. Genomsnittliga HbA1c-ökningar var mindre uttalade hos patienter med normal glykemi (n=62 totalt) vid studiestart (dvs. 5,29 % och

5,22 % vid baseline och 6,50 % och 6,75 % månad 6 för dosgrupperna 0,6 mg respektive 0,9 mg två gånger dagligen) i förhållande till patienter med förstadier till diabetes (dvs. n=38 totalt; 5,77 % och 5,71 % vid baseline och 7,45 % och 7,13 % månad 6) eller patienter med diabetes (dvs. n=54 totalt; 6,50 % och 6,42 % vid baseline och 7,95 % och 8,30 % månad 6). Genomsnittliga plasmaglukosnivåer i fasta steg vanligen inom den första behandlingsmånaden och sjönk eller stabiliserades under efterföljande månader. Fasteplasmaglukos och HbA1c-värden sjönk i allmänhet över 28 dagar efter utsättande av pasireotid men låg kvar över baselinevärdena. Det finns inga data från långsiktig uppföljning. Patienter med HbA1c ≥7 % vid baseline eller som tog diabetesläkemedel före randomiseringen tenderade att ha högre genomsnittliga förändringar i fasteplasmaglukos och HbA1c jämfört med övriga patienter. Biverkningar i form av hyperglykemi och diabetes mellitus ledde till att studien avbröts för 5 (3,1 %) respektive 4 (2,5 %) patienter. Ett fall av ketos och ett fall av ketoacidos har rapporterats under användning av Signifor vid s.k. ”compassionate use”.

Övervakning av blodglukosnivåerna hos patienter som behandlas med Signifor rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Magtarmkanalrubbningar

Magtarmbesvär var frekventa med Signifor. Dessa reaktioner var vanligen av låg grad, krävde ingen intervention och förbättrades vid fortsatt behandling.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället rapporterades hos 13,6 % av patienterna som rekryterades till fas III-studien på Cushings sjukdom. Reaktioner vid injektionsstället rapporterades också i kliniska studier på andra populationer. Reaktionerna rapporterades oftast som lokal smärta, erytem, hematom, blödning och klåda. Dessa reaktioner försvann spontant och krävde ingen intervention.

Leverenzymer

Övergående förhöjningar av leverenzymer har rapporterats vid användning av somatostatinanaloger och observerades också hos patienter som fick pasireotid i kliniska studier. Dessa förhöjningar var i de flesta fall asymtomatiska, av låg grad och reversibla vid fortsatt behandling. Sällsynta fall av samtidiga förhöjningar av ALAT (alaninaminotransferas) till över 3 x ULN och bilirubin till över 2 x ULN har observerats. Alla fall av samtidiga förhöjningar identifierades inom tio dagar efter start av behandling med Signifor. Patienterna återhämtade sig utan kliniska följdtillstånd och leverfunktionsvärdena återgick till baseline efter behandlingsavbrott.

Kontroll av leverenzymer rekommenderas före och under behandling med Signifor (se avsnitt Varningar och försiktighet), baserat på vad som är kliniskt lämpligt.

Pankreasenzymer

Asymtomatiska förhöjningar av lipas och amylas observerades hos patienter som fick pasireotid i kliniska studier. Dessa förhöjningar var i de flesta fall asymtomatiska, av låg grad och reversibla vid fortsatt behandling. På grund av kopplingen mellan gallsten och akut pankreatit är pankreatit en potentiell biverkning vid användning av somatostatinanaloger.

Doser upp till 2,1 mg två gånger dagligen har använts på friska frivilliga, med diarré som en vanlig biverkning.

I händelse av överdosering rekommenderas att lämplig understödjande behandling sätts in, baserad på patientens kliniska status, till dess att symtomen försvinner.

Verkningsmekanism

Pasireotid är en ny cyklohexapeptidsomatostatinanalog för injektion. Liksom de naturliga peptidhormonerna somatostatin-14 och somatostatin-28 (även kallade SRIF, somatotropin release inhibiting factor) och andra somatostatinanaloger, utövar pasireotid sin farmakologiska aktivitet via bindning till somatostatinreceptorer. Fem humana subtyper av somatostatinreceptorer är kända: hsst1, 2, 3, 4 och 5. Dessa receptorsubtyper uttrycks i olika vävnader under normala fysiologiska förhållanden. Somatostatinanaloger binder till hsst-receptorer med olika potens (se tabell 2). Pasireotid binder med hög affinitet till fyra av de fem hsst-receptorerna.

Tabell 2 Bindningsaffinitet hos somatostatin (SRIF-14), pasireotid, oktreotid och lanreotid till de fem humana subtyperna av somatostatin-receptorer (hsst1‑5)

Resultaten är medelvärdet ±SEM av IC₅₀-värden uttryckta som nmol/l.

Farmakodynamisk effekt

Somatostatinreceptorer uttrycks i många vävnader, särskilt i neuroendokrina tumörer i vilka ett överskott av hormoner insöndras, däribland ACTH vid Cushings sjukdom.

Studier in vitro visar att kortikotropa tumörceller från patienter med Cushings sjukdom uppvisar ett högt uttryck av hsst 5, medan de övriga receptorsubtyperna antingen inte uttrycks alls eller uttrycks i lägre grad. Pasireotid binder till och aktiverar fyra av de fem hsst-receptorerna, särskilt hsst 5, i kortikotropa celler hos ACTH-producerande adenom, vilket leder till hämning av insöndringen av ACTH.

Klinisk effekt och säkerhet

En randomiserad multicenterstudie i fas III genomfördes för att utvärdera säkerheten och effekten med olika dosnivåer av Signifor under tolv månaders behandling av Cushingpatienter med ihållande eller recidiverande sjukdom eller patienter med nydebuterad sjukdom för vilka kirurgi inte var indicerat eller som vägrade att genomgå operation.

Studien rekryterade 162 patienter med UFC >1,5 x ULN vid baseline, som randomiserades i förhållandet 1:1 till att få en subkutan dos av antingen 0,6 mg eller 0,9 mg Signifor två gånger dagligen. Efter tre månaders behandling fortsatte patienter med ett genomsnittligt dygns-UFC ≤2 x ULN eller lika med värdet vid baseline med blindad behandling med den randomiserade dosen till månad 6. Patienter som inte uppfyllde dessa kriterier avblindades och dosen höjdes med 0,3 mg två gånger dagligen. Efter de första 6 månaderna i studien, gick patienterna in i en andra sexmånadersperiod med öppen behandling. Om svar inte hade uppnåtts vid månad 6 eller om svaret inte upprätthölls under perioden med öppen behandling, kunde dosen ökas med 0,3 mg två gånger dagligen. Vid intolerabilitet kunde dosen sänkas i steg om 0,3 mg två gånger dagligen när som helst under studien.

Det primära effektmåttet var andelen patienter i vardera arm som uppnådde normalisering av genomsnittliga dygnsnivåer av UFC (UFC ≤ULN) efter 6 månaders behandling och för vilka dosen inte hade ökats (i förhållande till den randomiserade dosen) under denna period. Sekundära effektmått inkluderade bland annat förändringar från baseline av: dygns-UFC, plasma-ACTH, serumkortisol och kliniska tecken och symtom på Cushings sjukdom. Alla analyser utfördes på basis av de randomiserade dosgrupperna.

Demografin vid baseline var välbalanserad mellan de två randomiserade dosgrupperna och överensstämde med sjukdomens epidemiologi. Patienternas genomsnittliga ålder var ca 40 år och majoriteten (77,8 %) var kvinnor. De flesta patienter (83,3 %) hade ihållande eller recidiverande Cushings sjukdom och ett fåtal (≤5 %) i vardera behandlingsgrupp hade tidigare behandlats med strålning mot hypofysen.

Karakteristika vid baseline var balanserade mellan de två randomiserade grupperna, med undantag av påtagliga skillnader i det genomsnittliga baselinevärdet för dygns-UFC (1156 nmol/dygn för gruppen som fick 0,6 mg två gånger dagligen och 782 nmol/dygn för gruppen som fick 0,9 mg två gånger dagligen; normalt intervall 30-145 nmol/dygn).

Resultat

Vid månad 6 observerades normalisering av UFC-nivåerna hos 14,6 % (95 % CI 7,0-22,3) och 26,3 % (95 % CI 16,6-35,9) av patienterna randomiserade till pasireotid 0,6 mg respektive 0,9 mg två gånger dagligen. Studien uppfyllde det primära effektmålet för gruppen som fick 0,9 mg två gånger dagligen eftersom den nedre gränsen för det 95-procentiga konfidensintervallet var högre än den förspecificerade gränsen på 15 %. Svaret i dosgruppen 0,9 mg föreföll vara högre för patienter med lägre genomsnittligt UFC vid baseline. Frekvensen svarande månad 12 var jämförbar med den månad 6, med 13,4 % i 0,6 mg-gruppen respektive 25,0 % i 0,9 mg-gruppen.

En supporterande effektanalys utfördes i vilken patienterna klassificerades ytterligare i 3 svarskategorier oavsett upptitrering vid månad 3: helt kontrollerade (UFC ≤1,0 x ULN), delvis kontrollerade (UFC >1,0 x ULN, men med en sänkning av UFC ≥50 % jämfört med baseline) och ej kontrollerade (sänkning av UFC <50 %). Den totala andelen patienter med antingen hel eller delvis kontroll av genomsnittligt UFC månad 6 var 34 % och 41 % av de patienter som randomiserats till dosen 0,6 mg respektive 0,9 mg. Patienter som inte hade uppnått kontroll månad 1 och månad 2 uppnådde sannolikt (90 %) inte kontroll månad 6 och 12.

I båda dosgrupperna resulterade Signifor i en sänkning av genomsnittligt UFC efter 1 månads behandling och svaret upprätthölls över tid.

Även den totala procentuella förändringen av genomsnittliga nivåer och mediannivåer av UFC månad 6 och 12 jämfört med baselinevärdena (se tabell 3) visade på sänkningar. Sänkningar av ACTH-nivån i plasma observerades också vid varje tidpunkt för vardera dosgrupp.

Tabell 3 Procentuell förändring i genomsnittlig nivå och mediannivå av UFC per randomiserad dosgrupp månad 6 och månad 12 jämfört med baselinevärdena

* Inbegriper en patient med signifikant perifert resultat som hade en procentuell förändring från baseline på +542,2 %.

Sänkningar i sittande systoliskt och diastoliskt blodtryck, kroppsmasseindex (BMI) och totalt kolesterol observerades i båda dosgrupperna månad 6. Totala reduktioner i dessa parametrar observerades hos patienter med hel eller delvis kontroll av genomsnittligt UFC men tenderade att vara större hos patienter med normaliserat UFC. Liknande trender observerades månad 12.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Signifor för alla grupper av den pediatriska populationen för hypofysberoende Cushings sjukdom, överproduktion av hypofysärt ACTH och hypofysberoende hyperadrenokorticism (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Hos friska frivilliga absorberas pasireotid snabbt och maximal plasmakoncentration uppnås inom 0,25-0,5 tim. C_max och AUC är ungefärligt dosproportionella efter administrering av en enkeldos och efter multipla doser.

Inga studier har utförts för att utvärdera pasireotids biotillgänglighet hos människa.

Distribution

Hos friska frivilliga distribuerades pasireotid brett med stor synbar distributionsvolym (V_z/F >100 liter). Distributionen mellan blod och plasma är koncentrationsoberoende och visar att pasireotid i första hand återfinns i plasma (91 %). Plasmaproteinbindningen är måttlig (88 %) och oberoende av koncentrationen.

Baserat på in vitro-data förefaller pasireotid vara ett substrat för effluxtransportören P-gp (P-glykoprotein). Baserat på in vitro-data är pasireotid inte ett substrat för effluxtransportören BCRP (bröstcancerresistent protein) eller influxtransportörerna OCT1 (organisk katjontransportör 1), OATP (organisk anjontransporterande polypeptid) 1B1, 1B3 eller 2B1. Vid rekommenderad dosering är pasireotid inte heller en hämmare av UGT1A1, OATP, 1B1 eller 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 och BSEP.

Metabolism

Pasireotid är metaboliskt mycket stabilt och in vitro-data visar att pasireotid inte är ett substrat, en hämmare eller inducerare av något av de viktigare CYP450-enzymerna. Hos friska frivilliga återfinns pasireotid främst i oförändrad form i plasma, urin och feces.

Eliminering

Pasireotid elimineras huvudsakligen via hepatiskt clearance (biliär utsöndring) och till en liten del via njurarna. I en ADME-studie på människa återvanns 55,9±6,63 % av den radioaktiva dosen under de första 10 dagarna efter administrering, varav 48,3±8,16 % av radioaktiviteten i feces och 7,63±2,03 % i urin.

Pasireotid uppvisar lågt clearance (CL/F ~7,6 liter/tim för friska frivilliga och ~3,8 liter/tim för patienter med Cushings sjukdom). Baserat på AUC:s ackumulationskvoter var den beräknade, effektiva halveringstiden (t_{1/2, eff}) hos friska frivilliga cirka 12 timmar.

Linjäritet och tidsberoende

Hos patienter med Cushings sjukdom uppvisar pasireotid en linjär och tidsoberoende farmakokinetik i dosintervallet 0,3 mg till 1,2 mg två gånger dagligen. Populationsfarmakokinetiska analyser tyder på att baserat på C_max och AUC uppnås 90 % av steady state hos patienter med Cushings sjukdom efter ca 1,5 respektive 15 dagar.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Inga studier har utförts på pediatriska patienter.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Njurclearance bidrar i liten grad till eliminationen av pasireotid hos människa. I en klinisk studie med subkutan administrering av 900 µg pasireotid i singeldos hos patienter med nedsatt njurfunktion, hade nedsatt njurfunktion av mild, måttlig eller svår grad, eller terminal njursvikt (end stage renal disease, ESRD) inte någon betydande påverkan på den totala exponeringen av pasireotid i plasma. Exponeringen av obundet pasireotid i plasma (AUC_inf,u) ökade hos deltagare med nedsatt njurfunktion (mild: 33%, måttlig: 25%, svår 99%, ESRD: 143%) i jämförelse med en kontrollgrupp.

Patienter med nedsatt leverfunktion

I en klinisk studie på deltagare med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, B eller C) observerades signifikanta skillnader hos deltagare med måttlig eller grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B eller C). Hos deltagare med måttlig respektive grav leverfunktionsnedsättning ökade AUC_inf med 60 % och 79 %, C_max ökade med 67 % och 69 % och CL/F minskade med 37 % och 44 %.

Äldre patienter (≥65 år)

Ålder har visats vara en kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser av patienter med Cushings sjukdom. Minskat totalt kroppsclearance och ökad farmakokinetisk exponering har setts med stigande ålder. I den studerade åldersgruppen 18-73 år förutses ytan under kurvan vid steady state för ett doseringsintervall på 12 timmar (AUC_ss) ligga i intervallet 86 % till 111 % av värdet för den typiska patienten på 41 år. Denna variation är måttlig och anses vara av mindre betydelse med tanke på det breda åldersintervall inom vilket effekten observerades.

Data om patienter med Cushings sjukdom över 65 år är begränsade men tyder inte på några kliniskt relevanta skillnader i säkerhet och effekt jämfört med yngre patienter.

Demografi

Populationsfarmakokinetiska analyser av Signifor tyder på att etnisk tillhörighet och kön inte påverkar farmakokinetiska parametrar.

Kroppsvikt har visats vara en kovariat i populationsfarmakokinetiska analyser av patienter med Cushings sjukdom. För ett intervall på 60-100 kg förutses AUC_ss minska med ca 27 % med ökande vikt, vilket anses vara måttligt och av liten klinisk betydelse.

Gängse säkerhetsstudier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. De flesta fynd som observerades i studier av allmäntoxicitet var reversibla och kunde tillskrivas pasireotids farmakologi. Effekter i gängse studier observerades endast vid exponeringar som ansågs vara tillräckligt mycket högre än den maximala exponeringen hos människa vilket tyder på liten relevans för klinisk användning.

Pasireotid var inte gentoxiskt i analyser in vitro och in vivo.

Karcinogenicitetsstudier utförda på råtta och transgen mus identifierade inte någon karcinogen potential.

Pasireotid påverkade inte fertiliteten hos hanråttor men, som är att förvänta med tanke på pasireotids farmakologi, uppvisade honor avvikande reproduktionscykler eller uteblivna cykler och minskat antal gulkroppar och implantationsställen. Embryotoxicitet sågs hos råtta och kanin vid doser som orsakade maternell toxicitet men ingen teratogen potential påvisades. I den pre- och post-natala studien på råtta hade pasireotid ingen effekt på värkarbetet eller nedkomsten men orsakade en liten retardation i utvecklingen av lösgörandet av ytterörat och minskad kroppsvikt hos avkomman.

Tillgängliga toxikologiska data hos djur har visat att pasireotid utsöndras i mjölk.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Signifor injektionsvätska, lösning, ska vara fri från synliga partiklar, klar och färglös. Använd inte Signifor om vätskan inte är klar eller om den innehåller partiklar.

För information om bruksanvisningen, se slutet av bipacksedeln ”Hur du injicerar Signifor”.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös lösning.