Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår inte i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Janssen-Cilag AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Fass-texten är Lifs läkemedelsinformation som är särskilt framtagen för förskrivare och vårdpersonal. Texten är baserad på produktresumén som är godkänd av Läkemedelsverket eller motsvarande myndighet på EU-nivå.
Texten är baserad på produktresumé: 10/2022.
Texten är baserad på produktresumé: 10/2022.
INTELENCE, i kombination med en boostrad proteashämmare och andra antiretrovirala läkemedel, är indicerat för behandling av infektion med humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) hos vuxna patienter med antiretroviral behandlingserfarenhet och hos pediatriska patienter från 2 års ålder med antiretroviral behandlingserfarenhet (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik).
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Samtidig administrering med elbasvir/grazoprevir (se avsnitt Interaktioner).
Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.
Dosering
INTELENCE ska alltid ges i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
Vuxna
Den rekommenderade dosen av etravirin för vuxna är 200 mg (en 200 mg tablett eller två 100 mg tabletter) att intas oralt två gånger dagligen efter måltid (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population (2 år upp till och med 17 års ålder)
Den rekommenderade dosen av etravirin för pediatriska patienter (2 år upp till och med 17 års ålder och som väger minst 10 kg) baseras på kroppsvikt (se tabell nedan). INTELENCE tablett(er) ska intas oralt efter en måltid (se avsnitt Farmakokinetik).
Missad dos
Om en patient missat att ta en dos av INTELENCE, och det gått mindre än 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten ta dosen så snart som möjligt efter en måltid och därefter ta nästa dos vid den ordinarie tidpunkten. Om en patient missat att ta en dos, och det gått mer än 6 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.
För optimal verkan ska INTELENCE kombineras med andra antiretrovirala medel som uppvisar aktivitet mot patientens virus (se avsnitt Farmakodynamik).
Minskat virologiskt svar på etravirin observerades hos patienter med virusstammar innehållande 3 eller fler av följande mutationer: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V och G190A/S (se avsnitt Farmakodynamik).
Slutsatser i fråga om relevansen av särskilda mutationer eller mutationsmönster kan förändras när nya data tillkommer, och det rekommenderas att man alltid använder sig av aktuella tolkningssystem för att analysera resultaten av resistenstest.
Inga data utöver läkemedelsinteraktionsdata (se avsnitt Interaktioner) finns att tillgå när etravirin kombineras med raltegravir eller maravirok.
Svåra hud- och överkänslighetsreaktioner
Svåra hudbiverkningar har rapporterats vid användning av etravirin. I kliniska prövningar har Stevens‑Johnsons syndrom och erythema multiforme rapporterats i sällsynta fall (< 0,1 %). Behandlingen med INTELENCE ska avbrytas om en allvarlig hudreaktion utvecklas.
Kliniska data är begränsade och en ökad risk för hudreaktioner kan inte uteslutas hos patienter som tidigare haft NNRTI‑associerade hudreaktioner. Försiktighet ska iakttas i fråga om sådana patienter, i synnerhet om de tidigare har haft en allvarlig hudbiverkan.
Läkemedel som påverkar exponeringen för etravirin
Etravirin metaboliseras via CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19, varefter följer glukuronidering av metaboliterna med uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT). Läkemedel som inducerar CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 kan öka clearance av etravirin, vilket leder till sänkta plasmakoncentrationer av etravirin.
Samtidig administrering av etravirin och läkemedel som hämmar CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 kan minska clearance av etravirin och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av etravirin.
Läkemedel som påverkas av användning av etravirin
Etravirin är en svag inducerare av CYP3A4. Samtidig administrering av etravirin och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP3A4 kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekter.
Etravirin är en svag hämmare av CYP2C9 och CYP2C19. Etravirin är också en svag hämmare av P-glykoprotein. Samtidig administrering av läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 eller CYP2C19 eller transporteras av P-glykoprotein kan leda till ökade plasmakoncentrationer av sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt eller förändra deras biverkningsprofil.
Kända och teoretiskt möjliga interaktioner med ett urval av antiretrovirala och icke‑antiretrovirala läkemedel återfinns i tabell 2. Tabellen är inte heltäckande.
För att definiera säkerheten för fostret när det beslutas om användandet av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-infekterade gravida kvinnor, bör det som generell regel tas hänsyn till både data från djurstudier, samt klinisk erfarenhet av gravida kvinnor. Därmed minskas risken för vertikal överföring av hiv till det nyfödda barnet.
Överföring via placenta har observerats hos dräktiga råttor, men det är inte känt huruvida överföring av etravirin via placenta också sker hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på djurdata är risken för missbildningar inte sannolik hos människa. Befintlig klinisk data är mycket begränsad men visar inte på högre säkerhetsrisk.
Etravirin utsöndras i bröstmjölk.
Kvinnor bör instrueras att inte amma om de får INTELENCE på grund av risken för biverkningar hos ammande spädbarn. Det rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar, för att undvika överföring av hiv.
Data rörande effekten av etravirin på fertilitet hos människa saknas. Hos råtta observerades ingen effekt på parning eller fertilitet vid behandling med etravirin (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
INTELENCE har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Inga studier gällande läkemedlets effekt på förmågan att framföra fordon och hantera maskiner har utförts. Biverkningar i form av sömnighet och yrsel har rapporterats för patienter behandlade med etravirin och detta ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon eller hantera maskiner (se avsnitt Biverkningar).
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De mest frekventa (incidens ≥ 10 %) biverkningarna av etravirin, alla intensiteter inkluderade, var hudutslag, diarré, illamående och huvudvärk. I fas III-studierna var andelen behandlingsavbrott som berodde på någon biverkning 7,2 % hos patienter som fick etravirin. Den vanligaste biverkningen som ledde till behandlingsavbrott var hudutslag.
Biverkningstabell
Biverkningar rapporterade för etravirinbehandlade patienter sammanfattas i tabell 3. Biverkningarna anges enligt organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).
a Dessa biverkningar observerades i andra kliniska prövningar än DUET‑1 och DUET‑2.
b Dessa biverkningar har identifierats genom erfarenhet efter marknadsintroduktionen av etravirin.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Det finns inga data avseende symtom vid överdosering med etravirin, men det är möjligt att de vanligaste biverkningarna av etravirin, dvs. hudutslag, diarré, illamående och huvudvärk, skulle vara de vanligaste observerade symtomen. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering med INTELENCE. Behandling av överdosering med etravirin utgörs av allmänna stödjande åtgärder inklusive kontroll av vitaltecken och observation av patientens kliniska status. Eftersom etravirin i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen.
Verkningsmekanism
Etravirin är en NNRTI som fungerar som hämmare av humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1). Etravirin binder direkt till omvänt transkriptas (RT) och blockerar RNA beroende och DNA beroende DNA-polymerasaktivitet genom att förstöra enzymets katalytiska centrum.
Antiviral aktivitet in vitro
Etravirin uppvisar aktivitet mot HIV-1 av vildtyp i T-cellslinjer och primärceller med medianvärden för EC50 på mellan 0,9 och 5,5 nM. Etravirin uppvisar aktivitet mot primära isolat av HIV-1 grupp M (subtyper A, B, C, D, E, F, och G) och HIV-1 grupp O med EC50-värden mellan 0,3 och 1,7 nM respektive 11,5 och 21,7 nM. Även om etravirin uppvisar in vitro-aktivitet mot HIV-2 av vildtyp, med medianvärden för EC50 på mellan 5,7 och 7,2 µM, rekommenderas inte behandling av HIV 2-infektion med etravirin, då kliniska data saknas. Etravirin har bibehållen aktivitet mot HIV-1-virusstammar som är resistenta mot nukleosidanaloga omvända transkriptashämmare och/eller proteashämmare. Dessutom uppvisar etravirin fold change (FC) EC50 ≤ 3 mot 60 % av 6 171 NNRTI resistenta kliniska isolat.
Resistens
Etravirins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats på friska vuxna försökspersoner och vuxna och pediatriska behandlingserfarna HIV-1-infekterade patienter. Exponeringen för etravirin var lägre (35–50 %) hos HIV-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner.
Absorption
Det finns ingen intravenös formulering av etravirin, varför den absoluta biotillgängligheten för etravirin inte är känd. Efter oral administrering tillsammans med mat uppnås maximal plasmakoncentration för etravirin i allmänhet inom 4 timmar.
Hos friska försökspersoner påverkas inte absorptionen av etravirin av samtidig administrering av oralt ranitidin eller omeprazol, läkemedel som är kända för att höja pH-värdet i magsäcken.
Hur födointag påverkar absorptionen
Den systemiska exponeringen (AUC) för etravirin minskade med omkring 50 % när etravirin gavs under fastande betingelser, jämfört med när det gavs efter måltid. Därför ska INTELENCE tas efter måltid.
Distribution
Etravirin är till cirka 99,9 % bundet till plasmaproteiner, primärt till albumin (99,6 %) och surt alfa-1-glykoprotein (97,66 %–99,02 %)
Toxikologiska djurstudier har utförts med etravirin på mus, råtta, kanin och hund. Hos mus identifierades de viktigaste målorganen vara levern och koagulationssystemet. Hemorragisk kardiomyopati observerades endast hos hanmöss och bedömdes som sekundär till svår koagulopati medierad via vitamin K-systemet. Hos råtta identifierades de viktigaste målorganen vara levern, tyreoidea och koagulationssystemet. Exponeringen hos mus var ekvivalent med den hos människa, medan den hos råtta låg under den kliniska exponeringen vid den rekommenderade dosen. Hos hund observerades förändringar i lever och gallblåsa vid exponeringar omkring 8 gånger högre än den exponering som observerats hos människa vid den rekommenderade dosen (200 mg två gånger dagligen).
I en studie utförd på råtta fann man inga effekter på parning eller fertilitet vid exponeringsnivåer motsvarande dem hos människa vid den kliniskt rekommenderade dosen. Det förekom ingen teratogenicitet för etravirin hos råtta och kanin vid exponeringar motsvarande dem som observerats hos människa vid den kliniskt rekommenderade dosen. Etravirin hade ingen effekt på avkommans utveckling under laktation eller efter avvänjning vid maternella exponeringar motsvarande dem som observerats vid den kliniskt rekommenderade dosen.
Etravirin var inte karcinogent hos råttor eller hanmöss. Hos honmöss observerades en ökning av incidensen av hepatocellulära adenom och karcinom. De observerade hepatocellulära fynden hos honmöss bedöms generellt vara gnagarspecifika och relaterade till induktion av leverenzym, och har begränsad relevans hos människa. Vid de högsta testade doserna var den systemiska exponeringen (baserad på AUC) för etravirin 0,6-faldig (mus), och mellan 0,2- och 0,7-faldig (råtta) jämfört med exponeringen hos människa vid rekommenderad terapeutisk dos (200 mg två gånger dagligen). I in vitro- och in vivo-studier med etravirin framkom ingen evidens för någon mutagen potential.
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
INTELENCE 25 mg tabletter
Varje tablett innehåller 25 mg etravirin.
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje tablett innehåller 40 mg laktos (som monohydrat).
Varje tablett innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) och är näst intill natriumfri.
INTELENCE 100 mg tabletter
Varje tablett innehåller 100 mg etravirin.
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje tablett innehåller 160 mg laktos (som monohydrat).
Varje tablett innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) och är näst intill natriumfri.
Ej relevant.
Hållbarhet
INTELENCE 25 mg tabletter
2 år.
8 veckor efter att burken har öppnats.
INTELENCE 100 mg tabletter
2 år.
INTELENCE 200 mg tabletter
2 år.
6 veckor efter att burken har öppnats.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara i originalburken och tillslut burken väl. Fuktkänsligt. Avlägsna inte torkmedlet.
Om en patient kräks inom 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet, ska ytterligare en dos INTELENCE tas så snart som möjligt efter en måltid. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet, behöver patienten inte ta en ny dos förrän vid nästa ordinarie tidpunkt.
Äldre
Informationen gällande användning av INTELENCE till patienter > 65 år är begränsad (se avsnitt Farmakokinetik), varför försiktighet ska iakttas för denna population.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering föreslås för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A eller B); INTELENCE ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för etravirin har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C). Därför rekommenderas inte INTELENCE till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population (under 2 år)
INTELENCE ska inte användas till barn under 2 år. Tillgängliga data avseende användning till barn mellan 1–2 år beskrivs i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik, nytta har inte bedömts uppväga riskerna för denna åldersgrupp. Inga data finns tillgängliga för barn under 1 år.
Administreringssätt
Oral användning.
Patienter ska bli instruerade att svälja tabletten/tabletterna hela tillsammans med vätska såsom vatten. Patienter som inte kan svälja tabletten (tabletterna) hela kan lösa upp den (dem) i ett glas vatten (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Anvisningar om upplösning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Fall med svåra överkänslighetssyndrom, inklusive DRESS (läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom) och TEN (toxisk epidermal nekrolys), ibland dödliga, har rapporterats vid användning av etravirin (se avsnitt Biverkningar). DRESS-syndromet kännetecknas av utslag, feber, eosinofili och systemiskt engagemang (inklusive, men inte begränsat till, svåra utslag eller utslag förenat med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, hepatit och eosinofili). Tid till debut är vanligen cirka 3‑6 veckor och utgången är i de flesta fall god efter avbrytande av behandling och insättning av behandling med kortikosteroider.
Patienter ska informeras om att kontakta sjukvård om svåra hudutslag eller överkänslighetsreaktioner uppstår. Patienter som under behandlingen med INTELENCE diagnosticeras med en överkänslighetsreaktion måste avbryta behandlingen omedelbart.
Fördröjning av avbrytande av behandling med INTELENCE efter debut av svåra hudutslag kan resultera i en livshotande reaktion.
Patienter som har avbrutit behandlingen på grund av överkänslighetsreaktioner får inte återuppta behandling med INTELENCE.
Hudutslag
Hudutslag har rapporterats vid användning av etravirin. Hudutslagen var oftast lindriga till måttliga, uppträdde under andra behandlingsveckan och förekom sällan efter vecka 4. Hudutslagen var mestadels självbegränsande och gick i allmänhet över efter 1–2 veckors fortsatt behandling. Vid förskrivning av INTELENCE till kvinnliga patienter bör förskrivaren beakta att incidensen av hudutslag var högre hos kvinnor (se avsnitt Biverkningar).
Pediatrisk population
För barn som inte klarar att svälja tabletten/tabletterna hela, kan tabletten/tabletterna lösas upp i vätska. Detta ska bara göras om det är troligt att barnet kommer att inta hela tablettdosen i vätska (se avsnitt Dosering och Hållbarhet, förvaring och hantering). För att undvika för låg exponering och brist på virologiskt svar måste betydelsen av att få i sig hela dosen betonas för barnet och barnets vårdgivare. Vid minsta osäkerhet om barnet kommer att inta hela tablettdosen upplöst i vätska, ska behandling med annan antiretroviral produkt övervägas.
Äldre
Erfarenhet från geriatriska patienter är begränsad: i fas III-studierna var det 6 patienter i åldern 65 år och äldre, och 53 patienter i åldern 56–64 år, som fick etravirin. Typen och förekomsten av biverkningar hos patienter > 55 år liknade dem man ser hos yngre patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Graviditet
Med tanke på den ökade exponeringen för etravirin under graviditet ska försiktighet iakttas för gravida patienter som kräver samtidigt administrerade läkemedel eller har komorbiditeter som ytterligare ökar exponeringen för etravirin.
Patienter med andra samtidiga sjukdomar
Nedsatt leverfunktion
Etravirin metaboliseras och elimineras primärt via levern och är i hög grad bundet till plasmaproteiner. Effekter på obunden exponering skulle kunna förväntas (har inte studerats), varför försiktighet förordas hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Etravirin har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), och användning rekommenderas därför inte till denna patientgrupp (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Co-infektion med HBV (hepatit B-virus) eller HCV (hepatit C-virus)
Försiktighet ska iakttas i fråga om patienter co infekterade med hepatit B- eller C-virus, på grund av den begränsade mängd data som för närvarande finns att tillgå. En potentiellt ökad risk för leverenzymstegring kan inte uteslutas.
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Immunrekonstitutionssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci. Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov.
Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.
Läkemedelsinteraktioner
Kombination av etravirin och tipranavir/ritonavir rekommenderas inte, beroende på uttalad farmakokinetisk interaktion (76 % minskning av AUC för etravirin), vilket signifikant skulle kunna försämra det virologiska svaret på etravirin.
Kombination av etravirin och daklatasvir, atazanavir/kobicistat eller darunavir/kobicistat rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).
För ytterligare information om interaktioner med andra läkemedel, se avsnitt Interaktioner.
Laktosintolerans och laktasbrist
INTELENCE 25 mg tabletter
Varje tablett innehåller 40 mg laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
INTELENCE 100 mg tabletter
Varje tablett innehåller 160 mg laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Interaktionstabell
Interaktioner mellan etravirin och andra samtidigt administrerade läkemedel återfinns i tabell 2 (ökning anges med ”↑”, minskning med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, inte utförd med ”ND”, konfidensintervall med ”CI”).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Hudutslag var oftast lindriga till måttliga, vanligtvis makulära till makulopapulösa eller erytematösa, förekom för det mesta under den andra behandlingsveckan och var ovanliga efter vecka 4. Hudutslag var för det mesta självbegränsande och försvann vanligtvis inom 1‑2 veckor vid fortsatt behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet). Incidensen av hudsutslag var högre hos kvinnor än hos män i etravirin-armen i DUET-studierna (hudutslag ≥ grad 2 rapporterades hos 9/60 [15,0 %] kvinnor jämfört med 51/539 [9,5 %] hos män, och utsättande p.g.a. hudutslag rapporterades hos 3/60 [5,0 %] kvinnor jämfört med 10/539 [1,9 %] hos män) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det var ingen könsskillnad i allvarlighetsgrad eller utsättande av behandling p.g.a. hudutslag. Kliniska data är begränsade och en ökad risk för hudreaktioner hos patienter med tidigare hudreaktioner förknippade med NNRTI kan inte uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Immunrekonstitutionssyndrom
Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Pediatrisk population (1 år upp till och med 17 års ålder)
Säkerhetsbedömningen för barn och ungdomar är baserad på två enarmade studier. PIANO (TMC125-C213) är en fas II-studie där 101 HIV-1 infekterade, antiretroviralt behandlingserfarna pediatriska patienter från 6 år upp till och med 17 års ålder fick INTELENCE i kombination med andra antiretrovirala medel. TMC125-C234/IMPAACT P1090 är en fas I/II-studie där 26 HIV-1 infekterade, antiretroviralt behandlingserfarna pediatriska patienter från 1 år upp till och med 5 års ålder fick INTELENCE i kombination med andra antiretrovirala medel (se avsnitt Farmakodynamik).
I PIANO och TMC125-C234/IMPAACT P1090 var frekvensen, typen och allvarlighetsgraden av biverkningar i pediatriska patienter jämförbara med dem som observerats hos vuxna. I PIANO rapporterades hudreaktioner oftare hos kvinnliga patienter än hos manliga patienter (hudutslag ≥ grad 2 rapporterades hos 13/64 [20,3 %] kvinnor jämfört med 2/37 [5,4 %] män; utsättande p.g.a hudutslag rapporterades hos 4/64 [6,3 %] kvinnor jämfört med 0/37 [0 %] män) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Oftast var hudutslagen milda till måttliga, av makulär/papulös typ, och inträffade under den andra veckan av behandlingen. Hudutslagen var mestadels självbegränsande och försvann i allmänhet inom en vecka vid fortsatt behandling.
I en retrospektiv kohortstudie efter marknadsintroduktion vilken syftade till att dokumentera den långsiktiga säkerhetsprofilen för etravirin hos HIV‑1‑infekterade barn och ungdomar som fick etravirin med andra HIV‑1‑antiretrovirala medel (N = 182) rapporterades Stevens‑Johnsons syndrom ha en högre incidens (1 %) än vad som har rapporterats från kliniska prövningar på vuxna (< 0,1 %).
Särskilda patientgrupper
Patienter som är co‑infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus
I den sammanslagna analysen för DUET‑1 och DUET‑2 tenderade förekomsten av hepatiska händelser att vara högre hos co-infekterade patienter som behandlats med etravirin jämfört med co‑infekterade patienter i placebogruppen. INTELENCE ska användas med försiktighet till dessa patienter (se också avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).
Rapportering av misstänkta biverkningar
I fas III-studierna DUET‑1 och DUET‑2 var de vanligaste mutationerna som utvecklades hos patienter med virologisk svikt mot den etravirininnehållande regimen V108I, V179F, V179I, Y181C och Y181I, vilka vanligen uppträdde mot en bakgrund av ett flertal andra NNRTI-resistensassocierade mutationer (RAM). I samtliga övriga studier utförda med etravirin på HIV‑1-infekterade patienter var följande mutationer vanligast: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C och H221Y.
Korsresistens
För patienter med virologisk svikt på en etravirininnehållande regim rekommenderas inte behandling med efavirenz och/eller nevirapin.
Klinisk effekt och säkerhet
Behandlingserfarna vuxna patienter
Pivotala studier
Evidens för effekten av etravirin baseras på 48‑veckorsdata från de 2 fas III-studierna DUET‑1 och DUET‑2. Dessa studier hade identisk design, och i stort sett samma effekt av etravirin framkom i båda. Resultaten nedan utgörs av sammanslagna data från de båda studierna.
Studiekarakteristika
Design: randomiserad (1:1), dubbelblind, placebokontrollerad.
Behandling: etravirin mot placebo, som tillägg till en bakgrundsregim (BR) omfattande darunavir/ritonavir (DRV/rtv), av prövaren valda N(t)RTI-preparat och enfuvirtid (ENF) som möjligt tillval.
Huvudsakliga inklusionskriterier:
HIV‑1 virusmängd i plasma > 5 000 HIV‑1 RNA kopior/ml vid screening
1 eller flera NNRTI-resistensassocierade mutationer (RAM) vid screening eller i tidigare utförd genotypisk analys (dvs. ”arkiverad” (archived) resistens)
3 eller fler primära proteashämmarmutationer vid screening
stabil antiretroviral behandlingsregim sedan minst 8 veckor.
Stratifiering: randomiseringen stratifierades avseende användningen av ENF i bakgrundsregimen, tidigare användning av darunavir och virusmängden vid screening.
Virologiskt svar definierades som uppnående av en bekräftad odetekterbar virusmängd (< 50 kopior/ml av HIV‑1 RNA).
Sammanfattning av effektresultat
a Beräkning enligt algoritmen TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
b ”Non‑completer” räknas som svikt (NC = F).
c Behandlingsskillnader baseras på genomsnittliga minsta kvadratvärden från en ANCOVA-modell som inkluderar stratifieringsfaktorerna. P‑värde < 0,0001 för genomsnittlig minskning av HIV‑1 RNA; P‑värde = 0,0006 för genomsnittlig förändring av CD4-cellantal.
d Konfidensintervall för observerade skillnader i responsfrekvens; P‑värde < 0,0001 från logistisk regressionsmodell, inklusive stratifieringsfaktorer.
e Konfidensintervall för observerade skillnader i responsfrekvens; P‑värde = 0,0408.
f Konfidensintervall för observerade skillnader i responsfrekvens; P‑värde från CMH-test med kontroll av stratifieringsfaktorer = 0,0199 för de novo och < 0,0001 för ej de novo.
Eftersom det förelåg en signifikant interaktionseffekt mellan behandling och ENF, gjordes primäranalysen för 2 ENF-strata (patienter som återanvände eller inte använde ENF, mot patienter som använde ENF de novo). Sammanslagna 48-veckorsdata från studierna DUET-1 och DUET-2 visade att etravirinarmen var överlägsen placeboarmen oavsett om ENF användes de novo (p=0,0199) eller inte (p <0,0001). Resultaten av denna analys (48-veckorsdata) uppdelat per ENF-stratum framgår av tabell 4.
Signifikant färre patienter i etravirin-armen nådde en klinisk ändpunkt (AIDS-definierande sjukdom och/eller död) jämfört med i placeboarmen (p = 0,0408).
En subgruppsanalys av det virologiska svaret (definierat som virusmängd < 50 HIV-1 RNA kopior/ml vecka 48 i förhållande till baslinjevärden för virusmängd och CD4-antal (sammanslagna DUET-data) presenteras i tabell 5.
Observera: Beräkning enligt algoritmen TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
Analyser av baslinjegenotyp eller -fenotyp och virologiskt behandlingssvar
I DUET‑1 och DUET‑2 var förekomsten vid baslinjen av 3 eller fler av följande mutationer: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A samt G190S, (etravirin-RAM) associerade med ett minskat virologiskt svar på etravirin (se tabell 6). Dessa enskilda mutationer uppträdde i närvaro av andra NNRTI-RAM. V179F förekom aldrig utan Y181C.
Slutsatser i fråga om relevansen av särskilda mutationer eller mutationsmönster kan förändras när nya data tillkommer, och det rekommenderas att man alltid använder sig av aktuella tolkningssystem för att analysera resultaten av resistenstest.
Förekomsten av enbart K103N, vilket var den vanligast förekommande NNRTI-mutationen i DUET‑1 och DUET‑2 vid baslinjen, identifierades inte som en mutation associerad med resistens mot etravirin. Dessutom påverkade förekomsten av endast denna mutation inte behandlingssvaret i etravirin-armen. Ytterligare data krävs för att slutsatser ska kunna dras om påverkan av K103N i association med andra NNRTI-mutationer.
Data från DUET-studierna tyder på att baslinjevärdet för fold change (FC) vid EC50 för etravirin var en prediktiv faktor för virologiskt utfall, där gradvis minskande behandlingssvar observerades över FC 3 och FC 13.
FC-subgrupperna baseras på de utvalda patientpopulationerna i DUET‑1 och DUET‑2 och är inte avsedda att representera de definitiva brytpunkterna för klinisk känslighet för etravirin.
Explorativ head-to-head-jämförelse med proteashämmare hos proteashämmarnaiva patienter (prövning TMC125‑C227)
TMC125‑C227 var en explorativ, randomiserad, öppen prövning med aktiv kontroll, där man studerade effekt och säkerhet för etravirin i en behandlingsregim som inte är godkänd enligt den aktuella indikationen. I TMC125‑C227-studien administrerades etravirin (N = 59) med 2 av prövaren utvalda NRTI-preparat (dvs. utan ritonavir‑boostrad proteashämmare) och jämfördes med en av prövaren utvald kombination av en proteashämmare och 2 NRTI (N = 57). I prövningspopulationen ingick proteashämmarnaiva, NNRTI‑erfarna patienter med dokumenterad NNRTI-resistens.
Vecka 12 var det virologiska svaret större i proteashämmarkontrollarmen (‑2,2 log10 kopior/ml från baslinjen; n = 53) jämfört med etravirinarmen (‑1,4 log10 kopior/ml från baslinjen; n = 40). Denna skillnad mellan behandlingsarmarna var statistiskt signifikant.
Mot bakgrund av dessa prövningsresultat rekommenderas inte etravirin för användning i kombination med enbart N(t)RTI-preparat hos patienter som har haft virologisk svikt på en regim där NNRTI‑ och N(t)RTI‑preparat ingått.
Pediatrisk population
Behandlingserfarna pediatriska patienter (6 år upp till och med 17 års ålder)
PIANO är en enarmad fas-II studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt av etravirin hos 101 HIV-1 infekterade antiretroviralt behandlingserfarna pediatriska patienter från 6 år upp till och med 17 års ålder som väger minst 16 kg. I studien deltog patienter på en stabil men virologiskt sviktande antiretroviral behandlingsregim med en bekräftad HIV-1 RNA virusmängd i plasma ≥ 500 kopior/ml. Det var krav på att viruset var känsligt för etravirin vid screening.
Medianvärdet för plasma HIV-1 RNA vid baslinjen var 3,9 log10 kopior/ml, och medianantalet CD4-celler vid baselinjen var 385 x 106 celler/l.
Vid vecka 48 hade 53,5 % av alla pediatriska patienter en konfirmerad odetekterbar virusmängd < 50 HIV-1 RNA kopior/ml enligt TLOVR-alogritmen. Andelen barn med < 400 HIV 1 RNA kopior/ml var 63,4 %. Den genomsnittliga förändringen i HIV-1 RNA från baslinjen till vecka 48 var 1,53 log10 kopior/ml och medelvärdet för ökningen av CD4-cellstalen från baslinjen var 156 x 106 celler/l.
Behandlingserfarna pediatriska patienter (1 år upp till och med 5 års ålder)
TMC125‑C234/IMPAACT P1090 är en fas I/II-studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt av INTELENCE hos 20 HIV-1 infekterade, antiretroviralt behandlingserfarna pediatriska patienter från 2 år upp till och med 5 års ålder (kohort I) och 6 HIV-1 infekterade, antiretroviralt behandlingserfarna pediatriska patienter från 1 år upp till och med < 2 års ålder (kohort II). Inga patienter har registrerats i kohort III (från ≥ 2 månader upp till och med < 1 år). I studien deltog patienter som stod på en virologiskt sviktande antiretroviral behandlingsregim sedan minst 8 veckor, eller som befann sig i ett minst 4 veckor långt behandlingsavbrott efter en virologisk svikt under en pågående antiretroviral behandlingsregim, med en bekräftad HIV-1 RNA virusmängd i plasma större än 1 000 kopior/ml och utan bevis för fenotypisk resistens mot etravirin vid screeningen.
Tabell 8 sammanfattar de virologiska svarsresultaten för TMC125-C234/IMPAACT P1090-studien.
Undergruppsanalyser visade att för patienter i åldern 2 upp till och med 5 år var virologiskt svar [HIV‑RNA < 400 kopior/ml] 100,0 % [6/6] för försökspersoner som svalde etravirintabletten hel, 100 % [4/4] för patienter som tog en kombination av både etravirin upplöst i vätska och hela etravirintabletter samt 60 % [6/10] för patienter som tog etravirin upplöst i vätska. Av de 4 patienterna som inte visade virologiskt svar och tog etravirin upplöst i vätska visade 3 virologisk svikt och hade följsamhetsproblem, och en avbröt före vecka 48 av säkerhetsskäl.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för INTELENCE som definieras i gällande Paediatric Investigation Plan (PIP), för godkänd indikation för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för human immunbristvirusinfektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Graviditet och postpartum
Etravirin (200 mg två gånger dagligen) utvärderat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel i en studie med 15 gravida kvinnor under graviditetens andra och tredje trimester och postpartum, visade att exponeringen för totalt etravirin generellt var högre under graviditet jämfört med postpartum, och i mindre utsträckning för obundet etravirin (se avsnitt Farmakokinetik). Inga nya kliniskt relevanta säkerhetsresultat framkom hos mödrarna eller de nyfödda barnen i den här studien.
Metabolism
In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att etravirin primärt genomgår oxidativ metabolism via det hepatiska cytokrom CYP450-systemet (CYP3A), och i mindre utsträckning via CYP2C-familjen, med efterföljande glukuronidering.
Eliminering
Efter administrering av en radioaktivt märkt dos av 14C-etravirin kunde 93,7 % av den tillförda dosen 14C-etravirin återfinnas i feces och 1,2 % i urinen. Oförändrat etravirin stod för 81,2 % till 86,4 % av den tillförda dosen i feces. Det är sannolikt att oförändrat etravirin i feces utgörs av icke-absorberat läkemedel. Något oförändrat etravirin kunde inte påvisas i urin. Den terminala eliminationshalveringstiden för etravirin var cirka 30–40 timmar.
Särskilda patientgrupper
Pediatrisk population (1 år upp till och med 17 års ålder)
Farmakokinetiken hos etravirin i 122 behandlingserfarna HIV-1 infekterade pediatriska patienter 1 år upp till och med 17 års ålder visade att de administrerade viktbaserade doserna resulterade i en etravirinexponering jämförbar med den hos vuxna som fick etravirin 200 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). De populationsfarmakokinetiska estimaten för etravirin AUC12h och C0h finns summerade i tabellen nedan.
Äldre
En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för etravirin inte avsevärt skiljer sig inom det utvärderade åldersintervallet (18 till 77 år), där det fanns 6 patienter som var 65 år eller äldre (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Kön
Inga signifikanta farmakokinetiska skillnader mellan män och kvinnor har observerats. Ett begränsat antal kvinnor ingick i studierna.
Etnicitet
En populationsfarmakokinetisk analys av etravirin hos hiv-infekterade patienter visade ingen påtaglig skillnad i exponering för etravirin mellan kaukasiska, latinamerikanska och svarta patienter. Farmakokinetiken för andra etniska grupper har inte undersökts i tillräcklig omfattning.
Nedsatt leverfunktion
Etravirin metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en studie, där 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) jämfördes med 8 matchade kontroller, och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) jämfördes med 8 matchade kontroller, ändrades inte den farmakokinetiska dispositionen efter upprepade doser av etravirin hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Obundna koncentrationer har dock inte fastställts. Ökad obunden exponering skulle kunna förväntas. Ingen dosjustering föreslås men försiktighet rekommenderas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. INTELENCE har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och rekommenderas därför inte (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).
Co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus
Populationsfarmakokinetisk analys av DUET‑1- och DUET‑2-prövningarna visade minskad clearance (vilket potentiellt kan leda till ökad exponering och förändrad säkerhetsprofil) av etravirin hos HIV‑1-infekterade patienter med co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus. Med hänsyn till de begränsade data som finns att tillgå för patienter co-infekterade med hepatit B och/eller C, ska särskild försiktighet iakttas när INTELENCE används till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiken för etravirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Resultaten från en massbalansstudie med radioaktivt märkt 14C-etravirin visade att < 1,2 % av den administrerade dosen etravirin utsöndras i urinen. Inget läkemedel i oförändrad form kunde påvisas i urinen, varför påverkan av nedsatt njurfunktion på eliminationen av etravirin kan förväntas vara ytterst liten. Eftersom etravirin i hög grad är bundet till plasmaproteiner är det osannolikt att det kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt Dosering).
Graviditet och postpartum
I studie TMC114HIV3015 utvärderades etravirin 200 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel hos 15 gravida kvinnor under graviditetens andra och tredje trimester och postpartum. Den totala etravirinexponeringen efter intag av etravirin 200 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim var generellt högre under graviditet jämfört med postpartum (se tabell 11). Skillnaderna var mindre uttalade för exponering för obundet etravirin.
Hos kvinnor som fick etravirin 200 mg två gånger dagligen observerades högre medelvärden för Cmax, AUC12h och Cmin under graviditet jämfört med postpartum. Under graviditetens andra och tredje trimester var medelvärden för dessa parametrar jämförbara.
Varje patient fungerade som sin egen kontroll och med en intrainviduell jämförelse var totala etravirinvärden för Cmin, Cmax och AUC12h 1,2, 1,4 respektive 1,4 gånger högre under graviditetens andra trimester jämfört med postpartum, och 1,1, 1,4 respektive 1,2 gånger högre under graviditetens tredje trimester jämfört med postpartum.
INTELENCE 200 mg tabletter
Varje tablett innehåller 200 mg etravirin.
Hjälpämne med känd effekt
Varje tablett innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) och är näst intill natriumfri.
Förteckning över hjälpämnen
INTELENCE 25 mg tabletter
Hypromellos
Mikrokristallin cellulosa
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Laktosmonohydrat
INTELENCE 100 mg tabletter
Hypromellos
Mikrokristallin cellulosa
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Laktosmonohydrat
INTELENCE 200 mg tabletter
Hypromellos
Silicifierad mikrokristallin cellulosa
Mikrokristallin cellulosa
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Patienter som inte kan svälja tabletten (tabletterna) hela, kan lösa upp tabletten (tabletterna) i ett glas vatten. Patienten ska instrueras att göra följande:
placera tabletten (tabletterna) i 5 ml vatten (1 tesked), eller åtminstone tillräcklig mängd vätska för att täcka läkemedlet,
rör om väl tills vattnet ser mjölkaktigt ut,
om så önskas, tillsätt mer vatten eller alternativt apelsinjuice eller mjölk (patienten bör inte placera tabletterna i apelsinjuice eller mjölk utan att först tillsätta vatten),
drick omedelbart,
skölj glaset flera gånger med vatten, apelsinjuice eller mjölk och svälj all vätska efter varje sköljning för att säkerställa att patienten tar hela dosen.
INTELENCE tablett(er) upplösta i vätska ska tas före andra antiretrovirala vätskor som kan behöva tas samtidigt.
Patienten och patientens vårdgivare ska instrueras att kontakta den förskrivande läkaren om patienten inte kan svälja hela dosen när den har lösts upp i vätska (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Användning av varma (> 40 °C) eller kolsyrade drycker bör undvikas.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.